CN114763342A - 一种高纯度4-甲基哌嗪-1-甲酸酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种高纯度4‑甲基哌嗪‑1‑甲酸酯的合成方法，所述方法步骤如下，1)将4‑甲基哌嗪‑1‑甲酰氯盐酸盐、二氯甲烷混合，然后加入脂肪醇后降温，分批次加入***，加毕恢复室温搅拌；2)加入水后调节pH至6‑7，室温搅拌、分液，保留水相；3)水相再用碳酸钠水溶液调节pH至8‑10，用二氯甲烷萃取2‑3次，合并有机相并干燥，有机相真空旋干，得到淡黄色透明油状物4‑甲基哌嗪‑1‑甲酸酯；所述方法反应式如下：
Description
技术领域
本发明涉及化学药物合成领域，具体涉及一种制备4-甲基哌嗪-1-甲酸酯的方法。
技术背景
佐匹克隆是由法国罗纳普朗克乐安公司(Rhono-Poulene Rorer)开发的第三代镇静催眠药，用于治疗睡眠紊乱。右佐匹克隆(Eszopiclone)是由美国Seprator公司开发的快速短效非苯二氮类镇静***，于2005年4月在美国上市。其消旋体佐匹克隆已在近百个国家和地区上市，右佐匹克隆是第一个能长期用于入睡困难、维持质量的药物，与其消旋体相比，右佐匹克隆具有药效快、副作用小、毒性低等优点。
佐匹克隆结构如下：
其合成方法通常以6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪为原料与4-甲基哌嗪-1-甲酰氯盐酸盐经过缩合得佐匹克隆。其中，4-甲基哌嗪-1-甲酰氯盐酸盐(A)结构如下：
由此可知，4-甲基哌嗪-1-甲酰氯盐酸盐是合成佐匹克隆的关键原料。
该原料通常从市场上购买，面临纯度不高，含有杂质的问题，在合成佐匹克隆过程中可能被带入，有关杂质经过研究包括4-甲基哌嗪-1-甲酸酯(本发明文中简称化合物C)，
式中：R为CH3，CH3CH2，(CH3)2CH。
当R为CH3时，该化合物是4-甲基哌嗪-1-羧酸甲酯(CAS号为7560-85-2)，为CH2CH3时，该化合物是4-甲基-1哌嗪羧酸乙酯(CAS号为59325-11-0)，为(CH3)2CH时，该化合物是4-甲基-1哌嗪羧酸异丙酯。
化合物C在佐匹克隆的质量研究中为基因毒性杂质，因此，迫切需要提供一种简便的、低成本的制备化合物C的方法，为佐匹克隆的质量控制提供高纯度的杂质对照品。
已知化合物C中的4-甲基哌嗪-1-甲酸酯的制备方法如下：4-甲基哌嗪与氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯反应，得到4-甲基哌嗪-1-羧酸甲酯或4-甲基-1哌嗪羧酸乙酯。
上述制备方法中，原料氯甲酸甲酯和氯甲酸乙酯均属于有毒成分，对操作人员有危害，反应条件中需要强碱、***的参加，反应剧烈，反应不易控制，且副产物较多。TLC显示副产物与主产物之间Rf值比较接近，难于用色谱柱层析的方法分离。
在后处理过程中，结合该类化合物的结构特点，发明人发现通过调节体系的pH方法可以有效的除去反应的副产物，从而得到高纯度化合物C。
发明内容
本发明提供了一种高纯度佐匹克隆杂质化合物C的合成方法，该方法操作简单、分离纯化容易、得到的产品纯度高。
本发明提供的一种高纯度佐匹克隆杂质化合物C合成方法，所述方法反应式如下：
式中：R为CH3，CH3CH2，(CH3)2CH。
具体操作方法如下，
1)将4-甲基哌嗪-1-甲酰氯盐酸盐、二氯甲烷混合，然后加入脂肪醇后降温，分批次加入***，加毕恢复室温搅拌；
2)加入水后调节pH至6-7，室温搅拌、分液，保留水相；
3)水相再用碳酸钠水溶液调节pH至8-10，用二氯甲烷萃取2-3次，合并有机相并干燥，有机相真空旋干，得到淡黄色透明油状物化合物C。
上述方法中：
步骤1)中：
所述4-甲基哌嗪-1-甲酰氯盐酸盐、二氯甲烷、脂肪醇、***的比5-15g：40-60ml：3-6ml：1-3g，优选为10g：50ml：5ml：2g(包括但不限于g、kg和ml、L)；
所述脂肪醇选自：甲醇、乙醇或异丙醇。
步骤2)中：
所述水的加入量与步骤1)加入的二氯甲烷等体积。
加入水的目的：一是为了分层萃取，二是调节pH值需要水的参与。
所述pH值为6-6.6，优选为6.4-6.6。
调pH溶剂是4M稀盐酸。
步骤3)中：
所述pH是8.5-9.1。
调节pH值所用溶剂为碳酸钠水溶液的(浓度为25％)。
本发明还提供了化合物C的应用，即为佐匹克隆及其原料质量方面研究提供对照品。
在上述含量检测方法中，可以将本发明方法合成的杂质化合物C作为标准对照品，应用于佐匹克隆及其原料及其制剂中杂质含量的检测中，以便对佐匹克隆及其原料进行定性定量分析。
本发明提供的方法具有以下优点：
1、与传统方法相同：
传统方法使用了有毒原料，反应要用强碱、强酸，反应剧烈不易控制，收率为59％左右，副产物较多，要采用柱色谱纯化。本发明方法反应物无毒，其次，反应条件温和。
2、本发明提供的方法收率在65％以上，纯度在98.3％以上，因此本方法具有更高的经济性。
3、本发明提供的方法操作简单、反应时间短、收率高等特点，为佐匹克隆基因毒性杂质的研究提供了基础。
附图说明
图1：4-甲基哌嗪-1-甲酸甲酯质谱图；
图2：4-甲基哌嗪-1-甲酸甲酯核磁共振图；
图3：4-甲基哌嗪-1-甲酸乙酯质谱图；
图4：4-甲基哌嗪-1-甲酸乙酯核磁共振图；
图5：4-甲基哌嗪-1-甲酸异丙酯质谱图；
图6：4-甲基哌嗪-1-甲酸异丙酯核磁共振图。
具体实施方案
下述实施例是为了进一步说明本发明专利，并不构成对本发明的任何限制。
实施例1：4-甲基哌嗪-1-甲酸甲酯的制备方法
1、将-1-甲酰氯盐酸盐10g，二氯甲烷50ml加入反应瓶中，再加入甲醇5ml后降温至0-5℃，分批次加入***2g，加毕恢复室温搅拌2h。
2、体系加入水后(50ml)，用4M稀盐酸调节pH至6.4，室温搅拌、分液，保留水相。
3、水相再用碳酸钠水溶液调节pH至9，用二氯甲烷50ml萃取2次，合并有机相并干燥，有机相于40℃真空旋干，得到淡黄色透明油状物4-甲基哌嗪-1-甲酸甲酯6.6g。收率82.5％，纯度98.3％。
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4-甲基哌嗪-1-甲酸甲酯质谱图和核磁共振图具体见图1、2。
实施例2：4-甲基哌嗪-1-甲酸乙酯的制备方法
1、将4-甲基哌嗪-1-甲酰氯盐酸盐10g，二氯甲烷50ml加入反应瓶中，再加入乙醇5ml后降温至0-5℃，分批次加入***2g，加毕恢复室温搅拌2h。
2、体系加入水50ml后用4M稀盐酸调节pH至6.4，室温搅拌、分液，保留水相。
3、水相再用碳酸钠水溶液调节pH至9，用二氯甲烷50ml萃取2次，合并有机相并干燥，有机相于40℃真空旋干，得到淡黄色透明油状物4-甲基哌嗪-1-甲酸乙酯酯5.7g。收率65.5％，纯度98.8％。
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4-甲基哌嗪-1-甲酸乙酯质谱图和核磁共振图，分别见图3、4。
实施例3：4-甲基哌嗪-1-甲酸异丙酯的制备方法
1、将4-甲基哌嗪-1-甲酰氯盐酸盐10g，二氯甲烷50ml加入反应瓶中，再加入异丙醇5ml后，室温下分批次加入***2g，加毕恢复于40℃下搅拌2h。
2、体系加入水50ml后用4M稀盐酸调节pH至6.6，室温搅拌、分液，保留水相。
3、水相再用碳酸钠水溶液调节pH至9,用二氯甲烷50ml萃取2次，合并有机相并干燥，有机相于40℃真空旋干得到淡黄色透明油状物4-甲基哌嗪-1-甲酸甲酯6.1g。收率64.9％，纯度98.6％。
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4-甲基哌嗪-1-甲酸异丙酯质谱图和核磁共振图，分别见图5、6。
Claims (8)
1.一种高纯度4-甲基哌嗪-1-甲酸酯的制备方法，所述制备方法反应式如下：
式中：4-甲基哌嗪-1-甲酸酯即式C，R为CH3，CH3CH2，(CH3)2CH。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法，步骤如下，
1)将4-甲基哌嗪-1-甲酰氯盐酸盐、二氯甲烷混合，然后加入脂肪醇后降温，分批次加入***，加毕恢复室温搅拌；所述脂肪醇选自：甲醇、乙醇或异丙醇；
2)加入水后调节pH至6-7，室温搅拌、分液，保留水相；
3)水相再用碳酸钠水溶液调节pH至8-10，用二氯甲烷萃取2-3次，合并有机相并干燥，有机相真空旋干，得到淡黄色透明油状物。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中：所述4-甲基哌嗪-1-甲酰氯盐酸盐、二氯甲烷、脂肪醇、***的比5-15g：40-60ml：3-6ml：1-3g。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中：所述水的加入量与步骤1)加入的二氯甲烷等体积，所述pH值为6-6.6。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中：所述pH是8.5-9.1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中：所述4-甲基哌嗪-1-甲酰氯盐酸盐、二氯甲烷、脂肪醇、***的比为10g：50ml：5ml：2g。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中：所述pH值为6.4-6.6；调pH溶剂是4M稀盐酸。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中：调节pH值所用溶剂为浓度为25％碳酸钠水溶液。
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| CN (1) | CN114763342A (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101195624A (zh) * | 2007-12-19 | 2008-06-11 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 佐匹克隆的制备方法 |
| CN101272685A (zh) * | 2005-09-27 | 2008-09-24 | Irm责任有限公司 | 包含二芳基胺的化合物和组合物以及它们作为c-kit受体调节剂的用途 |
| CN114685401A (zh) * | 2020-12-28 | 2022-07-01 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种二（4-甲基哌嗪-1-基）甲酮的合成方法 |
| CN114685448A (zh) * | 2020-12-25 | 2022-07-01 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种佐匹克隆杂质吡嗪-2-羧酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺的合成方法 |
-
2021
- 2021-01-09 CN CN202110026638.2A patent/CN114763342A/zh active Pending
Patent Citations (4)
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