CN114763328A - 一种2-氰基-2-丙戊酸的制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化学结构式式Ⅱ所示的2‑氰基‑2‑丙戊酸的制备方法：选择氰基乙酸乙酯与1‑氯丙烷，在碳酸钾作用下，复合催化二丙基化制得Ⅰ所示的2‑氰基‑2‑丙戊酸乙酯；2‑氰基‑2‑丙戊酸乙酯经氢氧化钾催化水解制得2‑氰基‑2‑丙戊酸，其制备反应如下：
Figure DDA0003502986800000011
催化剂由催化剂A和催化剂B组成；催化剂A选择：R4NX，其中R＝C1～C5直链烷基，X＝F、Cl、Br、I或HSO4；催化剂B选择：KX，其中X＝Br或I；溶剂选择：THF、DMF、DMC、DMSO、乙腈、丙腈、丁腈、1,4‑二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二***、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二***、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的一种或二种。2‑氰基‑2‑丙戊酸(Ⅱ)在制备丙戊酰胺中的应用。

Description

一种2-氰基-2-丙戊酸的制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种2-氰基-2-丙戊酸的相转移复合催化制备方法及其在制备丙戊酰胺中的应用。
背景技术
1984年李辛缘等[固液相转移催化反应合成丙戊酸类抗癫痫药物.医药工业，1984，5：4-6；李辛缘.新型抗癫痫药物—丙缬草酰胺的合成，医药工业，1981，(11)：1-2]选择氰乙酸甲酯、1-溴丙烷和固体碳酸钾，在季铵盐催化下二丙烷基化，再经水解、脱羧和成盐制备丙戊酸钠/镁或丙戊酰胺。
Figure BDA0003502986790000011
该工艺路线及其类似方法中使用甲醇钠或乙醇钠，同时还使用了价格较贵的1-溴丙烷；并且反应中可能有副产物生成：
Figure BDA0003502986790000012
发明内容
本发明的目的一方面是提供化学结构式Ⅱ所示的2-氰基-2-丙戊酸的制备方法：其特征在于氰基乙酸乙酯与1-氯丙烷，在K2CO3作用下，复合催化二丙基化制得Ⅰ所示的2-氰基-2-丙戊酸乙酯；2-氰基-2-丙戊酸乙酯经氢氧化钾催化水解制得Ⅱ所示的2-氰基-2-丙戊酸，其制备反应如下：
Figure BDA0003502986790000013
催化剂由催化剂A和催化剂B组成；催化剂A选择：R4NX，其中R＝C1～C5直链烷基，X＝F、Cl、Br、I或HSO4；催化剂B选择：KX，其中X＝Br或I；
溶剂选择：THF、DMF、DMC、DMSO、乙腈、丙腈、丁腈、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二***、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二***、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的一种或二种。
K2CO3选择：粉状K2CO3、100目K2CO3、150目K2CO3、200目K2CO3、250目K2CO3、300目K2CO3或350目K2CO3。
R4NX选自：TBAF、TBAC、TBAB、TBAI、TEAF、TEAC、TEAB、TEAI、TMAF、TMAC、TMAB、TMAI、TEAHSO4、TMAHSO4或TBAHSO4；TBAF、TBAC、TBAB、TBAI或TBAHSO4分别为四丁基氟化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵或四丁基硫酸氢铵；TEAF、TEAC、TEAB、TEAI或TEAHSO4分别为四乙基氟化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四乙基碘化铵或四乙基硫酸氢铵；TMAF、TMAC、TMAB、TMAI或TMAHSO4分别为四甲基氟化铵、四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四甲基碘化铵或四甲基硫酸氢铵。
反应温度选择：60℃～120℃；反应时间选择：1.0h～12h；
催化用量选择：氰基乙酸乙酯∶R4NX∶KX＝1∶0.01～0.10∶0.005～0.050摩尔比；
本发明的目的第二方面是提供式Ⅱ所示的2-氰基-2-丙戊酸在制备丙戊酰胺中应用，Ⅱ所示的2-氰基-2-丙戊酸经二步反应制得丙戊酰胺，其制备反应如下：
Figure BDA0003502986790000021
酸选自：盐酸或硫酸。
本发明的目的第三方面是提供了将丙基化分离得到的无机盐(KCl和KHCO3)碱性固体加入到中和的滤液——废酸水(KCl和HCl)中，调pH7～7.5，蒸水至适量，加入活性炭和硅藻土脱色，过滤，真空带式干燥，得到的氯化钾为白色结晶性粉末，纯度高(≥95％)，达到工业氯化钾优级品标准。
本发明的目的第四方面是提供二丙基化反应分离过滤无机盐的滤液经旋蒸回收溶剂，循环使用，安全环保。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
1.本发明中，采用氰基乙酸乙酯和1-氯丙烷的复合催化二丙基化方法：1-氯丙烷供应充足，来源丰富，且价廉；该关键性二丙基化反应完全，为最终产品高质量提供保障！
Figure BDA0003502986790000022
2.本发明生产工艺路线中不使用强碱甲醇钠、乙醇钠或叔丁钾，也不使用价格较贵的1-溴丙烷；创造性地避免了如下副产物的产生：
Figure BDA0003502986790000023
3.将丙基化分离得到的无机盐(KCl和KHCO3)碱性固体加入到中和的滤液——废酸水(KCl和HCl)中，调pH7～7.5，蒸水至适量，加入活性炭和硅藻土脱色，过滤，真空带式干燥，得到白色结晶性粉末氯化钾。
4.二丙基化反应分离过滤无机盐的滤液经旋蒸回收溶剂，循环使用，安全环保。
5.工艺中的中间体和产品纯度高，分离简单；原料药生产成本低，质量好。具有很好的社会效益与经济效益。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步的详细说明。
实施例1
2-氰基-2-丙戊酸乙酯的制备
Figure BDA0003502986790000031
2.26g(20mmol)氰乙酸乙酯、1mmolTBAC、0.5mmolKI、6.08g(44mmol)K2CO3(200目)、8ml DMF和3.93g(50mmol)1-氯丙烷，80℃搅拌反应6h，过滤回收无机盐；有机相经旋蒸回收DMF，残留的有机相用水洗涤至水相无色，有机相真空干燥得3.74g 2-氰基-2-丙戊酸乙酯，收率94.9％(以氰乙酸乙酯计)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ:4.22(q，J＝7.2Hz，2H，OCH2)，1.84–1.75(m，4H，CH2×2)，1.52–1.39(m，2H，CH2)，1.31–1.18(m，5H，CH2+CH3)，0.91(t，J＝7.2Hz，6H，CH3×2)。
实施例2
2-氰基-2-丙戊酸的制备
Figure BDA0003502986790000032
2.26g(20mmol)氰乙酸乙酯、1mmol TBAC，6.08g(44mmol)K2CO3(100目)，2ml DMF、6ml乙酸丁酯和0.5mmol溴化钾，3.93g(50mmol)1-氯丙烷，80℃搅拌反应6h，过滤回收无机盐；有机相经旋蒸回收乙酸丁酯和DMF，在残留的淡黄色透明液体(2-氰基-2-丙戊酸乙酯)中，加15ml 15％KOH，升温水解3h，加浓盐酸中和，析出固体，干燥得白色固体3.13g 2-氰基-2-丙戊酸，收率92.60％(以氰乙酸乙酯计)，熔点49～50℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:13.76(s，1H，CO2H)，1.84–1.67(m，4H，CH2×2)，1.54–1.41(m，2H，CH2)，1.36–1.21(m，2H，CH2)，0.92(t，J＝7.2Hz，6H，CH3×2)。
实施例3
2-氰基-2-丙戊酸的制备
Figure BDA0003502986790000033
22.6g(20mmol)氰乙酸乙酯、8mmol TBAB，60.8g(440mmol)K2CO3(200目)，20mlDMF、60ml乙酸丁酯和5mmol溴化钾，39.3g(500mmol)1-氯丙烷，90℃搅拌反应4.0h，过滤回收无机盐；有机相经旋蒸回收乙酸丁酯和DMF，在残留的淡黄色透明液体(2-氰基-2-丙戊酸乙酯)中，加100ml 15％KOH，升温水解3h，加浓盐酸中和，析出固体，干燥得白色固体32.3g2-氰基-2-丙戊酸，收率95.56％(以氰乙酸乙酯计)，熔点49～50℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:13.76(s，1H，CO2H)，1.84–1.67(m，4H，CH2×2)，1.54–1.41(m，2H，CH2)，1.36–1.21(m，2H，CH2)，0.92(t，J＝7.2Hz，6H，CH3×2)。
实施例4
氯化钾的回收
参见“一种从丙戊酸高盐废水中回收氯化钾的方法CN112174169B，2022.01.28”。
将实施例3中二丙基化反应过滤分离得到的碱性固体——无机盐(KCl和KHCO3)加入到实施例3中和反应工艺中的滤液——废酸水中，调pH为7～7.5；蒸水至适量，加入活性炭和硅藻土脱色，过滤，真空带式干燥，得到46.74g白色结晶性粉末氯化钾，回收率95.0％。
实施例5
溶剂的回收
2.26g(20mmol)氰乙酸乙酯、1mmolTBAC、0.5mmolKI、6.08g(44mmol)K2CO3(200目)、8ml DMF和3.93g(50mmol)1-氯丙烷，80℃搅拌反应6h，过滤回收无机盐；反应液经旋蒸[见Org.Process Res.Dev.2020，DOI：10.1021/acs.oprd.9b00368]回收DMF，循环使用。残留的有机相用水洗涤至水相无色，有机相真空干燥得3.74g 2-氰基-2-丙戊酸乙酯，收率94.9％(以氰乙酸乙酯计)。
实施例6
2-氰基-2-丙戊酸的制备
Figure BDA0003502986790000041
22.6g(20mmol)氰乙酸乙酯、7mmol TBAB，60.8g(440mmol)K2CO3(200目)，80ml回收的DMF-乙酸丁酯和5mmol碘化钾，39.3g(500mmol)1-氯丙烷，90℃搅拌反应4.0h，过滤回收无机盐；有机相经旋蒸回收乙酸丁酯和DMF，在残留的淡黄色透明液体(2-氰基-2-丙戊酸乙酯)中，加100ml 15％KOH，升温水解3h，加浓盐酸中和，析出固体，干燥得白色固体31.97g2-氰基-2-丙戊酸，收率94.6％(以氰乙酸乙酯计)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:13.76(s，1H，CO2H)，1.84–1.67(m，4H，CH2×2)，1.54–1.41(m，2H，CH2)，1.36–1.21(m，2H，CH2)，0.92(t，J＝7.2Hz，6H，CH3×2)。
实施例7
丙戊酰胺的制备
Figure BDA0003502986790000051
按文献[李辛缘.新型抗癫痫药物—丙缬草酰胺的合成，医药工业，1981，(11)：1-2]方法制备：
(1)2-丙基戊腈的制备
83g 2-氰基-2-丙戊酸(实施例2或7方法制备)加入250ml圆底烧瓶中，升温至145～150℃，回流3h，分馏，收集165～175℃馏分，得无色油状物2-丙基戊腈，折纯收率70％。
(2)丙戊酰胺的制备
500ml三颈圆底烧瓶中，加62g 2-丙基戊腈，搅拌下，加入145g 80％硫酸，80～82℃反应3h，反应液降至室温，倒入640ml冰水中，搅匀，1℃放置1h，滤出丙戊酰胺粗品，10％碳酸钠液洗涤至中性，干燥后得65g丙戊酰胺。
(3)精制
65g丙戊酰胺粗品和97ml乙醇，升温至70℃溶解，加入0.1g活性炭脱色，抽滤，滤液倒入900ml蒸馏水中，搅匀，1℃放置2h，滤出丙戊酰胺白色针状结晶，干燥后得53.5g丙戊酰胺。从母液中还可取得1.3g丙戊酰胺，共计54.8g丙戊酰胺，总收率57.2％。丙戊酰胺熔点125.5～126℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ:7.26(s，1H，CONH2)，6.71(s，1H，CONH2)，2.18–2.10(m，1H，CH)，1.47–1.36(m，2H，CH2)，1.28–1.17(m，6H，CH2+CH2×2)，0.85(t，J＝5.8Hz，6H，CH3×2)。
在本说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书应被认为是说明性的而非限制性的。

Claims (8)

1.化学结构式Ⅱ所示的2-氰基-2-丙戊酸的制备方法：其特征在于选择氰基乙酸乙酯与1-氯丙烷，在碳酸钾作用下，复合催化二丙基化制得式Ⅰ所示的2-氰基-2-丙戊酸乙酯；2-氰基-2-丙戊酸乙酯经氢氧化钾催化水解制得式Ⅱ所示的2-氰基-2-丙戊酸，其制备反应如下：
Figure FDA0003502986780000011
催化剂由催化剂A和催化剂B组成；催化剂A选择：R4NX，其中R＝C1～C5直链烷基，X＝F、Cl、Br、I或HSO4；催化剂B选择：KX；
溶剂选择：THF、DMF、DMC、DMSO、乙腈、丙腈、丁腈、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二***、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二***、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的一种或二种；2-氰基-2-丙戊酸的制备具体操作如下：
(1)选择氰基乙酸乙酯与1-氯丙烷，在碳酸钾作用下，R4NX和KX二种复合催化二丙基化制得式Ⅰ所示的2-氰基-2-丙戊酸乙酯；反应毕，稍冷后过滤回收无机盐(KCl和KHCO3)；有机相经旋蒸回收溶剂，在残留的2-氰基-2-丙戊酸乙酯淡黄色透明液体中，加15％KOH，升温水解3h，加浓盐酸中和，析出固体，干燥得2-氰基-2-丙戊酸(Ⅱ)；
(2)二丙基化反应后处理中过滤分离得到的含KCl和KHCO3的无机盐加入到中和反应工艺中的滤液——废酸水中，调pH7～7.5；蒸水至适量，加入活性炭和硅藻土脱色，过滤，真空带式干燥，得到白色结晶性粉末氯化钾；
(3)二丙基化反应分离过滤无机盐的滤液经旋蒸回收溶剂，循环使用。
2.如权利要求1所述的2-氰基-2-丙戊酸的制备方法，其特征在于K2CO3选择：粉状K2CO3、100目K2CO3、150目K2CO3、200目K2CO3、250目K2CO3、300目K2CO3或350目K2CO3。
3.如权利要求1所述的2-氰基-2-丙戊酸的制备方法，其特征在于R4NX选自：四丁基氟化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵或四丁基硫酸氢铵；四乙基氟化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四乙基碘化铵或四乙基硫酸氢铵；四甲基氟化铵、四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四甲基碘化铵或四甲基硫酸氢铵。
4.如权利要求1所述的2-氰基-2-丙戊酸的制备方法，其特征在于KX选自：KBr或KI。
5.如权利要求1所述的2-氰基-2-丙戊酸的制备方法，其特征在于反应温度选择：60℃～120℃。
6.如权利要求1所述的2-氰基-2-丙戊酸的制备方法，其特征在于反应时间选择：1.0h～12h。
7.如权利要求1所述的2-氰基-2-丙戊酸的制备方法，其特征在于催化用量选择：氰基乙酸乙酯∶R4NX∶KX＝1∶0.01～0.10∶0.005～0.050摩尔比。
8.一种丙戊酰胺的制备方法，其特征在于经权利要求1～7任意一项所述方法制备2-氰基-2-丙戊酸(Ⅱ)，2-氰基-2-丙戊酸经二步反应制得丙戊酰胺，丙戊酰胺的制备反应如下：
Figure FDA0003502986780000012
Figure FDA0003502986780000021
酸选自：盐酸或硫酸；溶剂、催化剂的定义如权利要求1所述。
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