CN114699407B - 一种治疗十二指肠溃疡的药物制剂及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种辅助止吐的药物制剂及其制备工艺，所述的药物制剂包含奥美拉唑、麦冬提取物、药学上可接受的辅料。本发明采用奥美拉唑与麦冬提取物联合用药，起到协同增效的作用，另外，通过优化崩解剂和填充剂，解决了奥美拉唑难溶导致的溶出度低的问题，并提高了制剂的稳定性。

Description

一种治疗十二指肠溃疡的药物制剂及其制备工艺

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种辅助止吐的药物制剂及其制备工艺，具体涉及一种奥美拉唑制剂在治疗胃部疾病而辅助治疗呕吐的用途和制剂工艺。

背景技术

奥美拉唑主要用于十二指肠溃疡和卓-艾综合征，也可用于胃溃疡和反流性食管炎；静脉注射可用于消化性溃疡急性出血的治疗，是一种作用于胃壁细胞表面的胃酸质子泵，抑制胃酸分泌的最后通道，对各种方式刺激的胃酸分泌甚至于基础酸分泌，都有强而持久的抑制作用。奥美拉唑不仅能加速十二指肠溃疡(DU)，胃溃疡(GU)的愈合，使疗程缩短2-4周，而且症状缓解迅速，溃疡愈合率高，复发率低。对于组胺H2受体拮抗剂及其他药物治疗无效的佐埃综合症，奥美拉唑疗效突出，在很多时候可以替代手术治疗，使患者免除全胃切除术之苦。奥美拉唑治疗反流性食管炎，8周内愈合率超过80％，是组胺H2受体拮抗剂的两倍。

由于奥美拉唑是一个碱性的药物，它在酸中不稳定，会因酸破坏产生更多杂质，同样奥美拉唑容易受到光、热及湿度等影响，进而降解。目前虽采用增加肠溶衣减少服用过程中的胃酸破坏，但在长期存放过程中因处方中辅料的影响，仍存在部分破坏及杂质上升现象，导致产品的副反应增多。

中国专利CN101732282A公开了一种奥美拉唑肠溶胶囊制剂，由奥美拉唑、包合材料、肠溶性固体分散体载体、崩解剂、赋形剂等组成，采用环糊精包合法制备奥美拉唑包合物，再将包合物制成肠溶性固体分散体后装入胶囊壳。该胶囊剂虽然具有在小肠中快速释放的优点，然而其耐酸性和稳定性有待于进一步提高。

麦冬，主要活性成分为麦冬皂甙、麦冬酮、甲基麦冬黄酮、二氢麦冬黄酮等，有养阴生津，润肺清心的作用，用于肺燥干咳、虚痨咳嗽、津伤口渴、心烦失眠、内热消渴、肠燥便秘等，目前，仍未有奥美拉唑与麦冬联合用药的报道。

发明内容

克服了现有技术的不足，本发明提供了一种辅助止吐的药物制剂及其制备工艺，采用奥美拉唑与麦冬提取物联合用药，起到协同增效的作用，通过优化崩解剂和填充剂，解决了奥美拉唑难溶导致的溶出度低的问题，并提高了制剂的稳定性。

具体而言，本发明的技术方案如下：

本发明提供了一种奥美拉唑制剂，包含奥美拉唑、麦冬提取物、药学上可接受的辅料。

进一步的，所述麦冬提取物为麦冬皂甙A、麦冬皂甙B、麦冬皂甙B’、麦冬皂甙C、麦冬皂甙C’、麦冬皂甙D、麦冬皂甙D’、麦冬酮A、麦冬酮B、甲基麦冬黄酮A、甲基麦冬黄酮B、二氢麦冬黄酮A中的一种或多种。

优选的，所述麦冬提取物为麦冬酮B、麦冬酮A、甲基麦冬黄酮A、甲基麦冬黄酮B中的一种或多种。

尤其的，所述麦冬提取物为麦冬酮B。

进一步的，所述奥美拉唑与麦冬提取物的重量份比为2:0.1-0.5。

进一步的，所述药学上可接受的辅料包括但不限于填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂。

进一步的，所述填充剂选自糊精、微晶纤维素、预胶化淀粉、蔗糖、乳糖、甘露醇、碳酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙中的一种或多种；所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、海藻酸钠、泊洛沙姆中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、聚乙二醇、微粉硅胶、滑石粉中的一种或多种；所述粘合剂选自聚维酮、甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素中的一中或多种。

进一步的，各组分按重量比如下：

优选为，

尤其的，所述碳酸氢钙和甘露醇的重量比为1：2-5。

尤其的，所述低取代羟丙纤维素和海藻酸钠的重量比为1:0.5-1。

进一步优选的，所述各组分按重量比如下：

进一步的，所述奥美拉唑制剂还包含肠溶包衣。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

(1)本发明通过在配方中加入麦冬提取物，并优选麦冬提取物的种类和比例，惊奇的发现能与奥美拉唑产生协同增效的作用，通过大鼠实验验证大鼠十二指肠溃疡指数、血浆中GAS、MTL含量表达、血清中IL-1β、TNF-α的水平表达情况，显示本发明奥美拉唑制剂治疗大鼠十二指肠溃疡的疗效比普通市售制剂更好。

(2)本发明优选崩解剂的种类和比例，尤其是低取代羟丙纤维素和海藻酸钠重量比为1:0.5-1时，能够提高奥美拉唑在人工肠液中溶出度。

(3)本发明优选填充剂的种类和比例，尤其是碳酸氢钙和甘露醇的重量比为1:2-5范围内，提高了制剂的稳定性，降低了有关物质含量。

附图说明

图1：崩解剂对制剂在人工肠液中溶出度的影响

图2：填充剂对制剂稳定性的影响

图3：各组大鼠造模后十二指肠溃疡指数

图4：给药7d各组大鼠十二指肠溃疡指数

图5：给药7d各组大鼠血浆中GAS含量表达

图6：给药7d各组大鼠血浆中MTL含量表达

图7：给药7d各组大鼠血清中IL-1β的水平表达

图8：给药7d大鼠血清中TNF-α的水平表达

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明做进一步的说明，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例，实施例仅用于解释本发明。本领域技术人员应该理解的是，凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。

实施例1(奥美拉唑肠溶片1000片)

制备方法：采用干法制粒，将配方量的奥美拉唑、麦冬提取物、填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂分别粉碎、过筛后混合，压片，将压片后的素片包肠溶衣，即得。

实施例2(奥美拉唑肠溶胶囊1000颗)

制备方法：以适量的水作为湿润剂，将处方量的奥美拉唑、麦冬提取物、填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂分别粉碎、过筛后倒入湿法混合制粒机中，搅拌，得湿颗粒，包肠溶衣，装入胶囊，即得。

实施例3(奥美拉唑肠溶片1000片)

制备方法：采用干法制粒，将配方量的奥美拉唑、麦冬提取物、填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂分别粉碎、过筛后混合，压片，将压片后的素片包肠溶衣，即得。

实施例4(奥美拉唑肠溶片1000片)

制备方法：采用干法制粒，将配方量的奥美拉唑、麦冬提取物、填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂分别粉碎、过筛后混合，压片，将压片后的素片包肠溶衣，即得。

实施例5探究崩解剂对制剂溶出度的影响

A：干淀粉

B：低取代纤维素+交联聚维酮(重量份比1:1)

C：低取代纤维素+海藻酸钠(重量份比1:1)

D：低取代纤维素+海藻酸钠(重量份比1:0.5)

E：市售奥美拉唑肠溶片

崩解剂的配方量为10g，其他辅料、有效成分及制备方法同实施例1，设计单因素实验，研究崩解剂对制剂在人工肠液中溶出度的影响。

图1为崩解剂对制剂在人工肠液中溶出度的影响的实验结果，研究发现选择碳酸氢钙和甘露醇为崩解剂，并且控制比例，在重量份比为1:0.5-1范围内，溶出效果好，溶出度达到98％，释放完全且均匀。

实施例6探究填充剂对制剂稳定性的影响

A：淀粉

B：碳酸氢钙+蔗糖(重量份比1:4)

C：碳酸氢钙+甘露醇(重量份比1:4)

D：碳酸氢钙+甘露醇(重量份比1:2)

E：碳酸氢钙+甘露醇(重量份比1:5)

F：市售奥美拉唑肠溶片

填充剂的总量为200g，其他辅料、有效成分及制备方法同实施例1，设计单因素实验，研究填充剂对制剂稳定性的影响。

有关物质照高效液相色谱法(通则0512)测定。避光操作。

供试品溶液：取本品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液。

对照溶液：精密量取供试品溶液适量，用流动相定量稀释制成每1ml中约含2μg的溶液。

***适用性溶液：取奥美拉唑与杂质I对照品各约1mg，置10ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀。

色谱条件：用辛基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.01mol/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调节pH值至7.6)-乙腈(75∶25)为流动相；检测波长为280nm；进样体积20μl。

***适用性要求：理论板数按奥美拉唑峰计算不低于2000。奥美拉唑峰与杂质I峰之间的分离度应大于2.0。

测定法：精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。

限度：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.3倍(0.3％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)。

对A-F组制剂进行长期试验，实验条件为按市售包装，温度25±2℃，相对湿度60％±10％条件下放置，在试验期间的第0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月、36个月分别取样，按上述方法测定有关物质含量。

结果如图2所示，填充剂对制剂的稳定性有较大的影响，填充剂选用碳酸氢钙+甘露醇(重量份比1:4)效果最佳，本发明所制备的制剂稳定性更高，有关物质含量低，更有利于长期贮存。

急性毒性、长期毒性试验

1.急性毒性试验：将本发明实施例1奥美拉唑肠溶片按照半数致死量LD50给大鼠灌胃给药后，未发现明显急性毒性。

2.长期毒性试验：将本发明实施例1奥美拉唑肠溶片按照不同剂量(最高至半数致死量LD50)，给大鼠连续灌胃六个月，对大鼠的一般状况如体重增长、血液学、血液生化学、尿常规、心电图、***解剖、脏器系数和组织病理学进行监控，发现均无明显影响，未发现毒性反应，恢复期亦无延迟性毒性反应。

本发明奥美拉唑制剂对十二指肠溃疡模型大鼠的药效学试验

实验动物

SD大鼠，SPF级，180-220g，实验动物许可证号：SYXK(鲁)20180008，由鲁南制药集团股份有限公司提供，实验前在标准条件下适应性喂养1周。

造模方式

造模方式采用醋酸渗透法：用100％冰醋酸直接作用于十二指肠浆膜面，诱发十二指肠粘膜面溃疡。具体方法：取大鼠60只，给水，禁食48小时，置于钟罩内***麻醉，仰卧固定，剪去腹部被毛，自剑突下沿正中线作长2～3cm切口，剖开腹腔，将胃前壁向上置于载玻片上，用小玻管紧扣于十二指肠球部前壁浆膜上(避开血管)。向管内注入100％冰醋酸0.05ml，留置0.5分钟后，吸出醋酸，移去玻璃管，用滤纸吸干残留醋酸，再用火菌生理盐水反复冲洗三次，此时可见局部组织颜色灰白，如烧灼状。抽出玻片，用大网膜覆盖创面，缝合腹壁，常规饲养。5天后，断椎处死大鼠，检查溃疡大小、深度，求出溃疡指数(图3)。共有57只大鼠造模成功。

实验动物分组

57只大鼠造模成功大鼠中随机分为模型组、市售奥美拉唑肠溶片组、实施例1(高、中、低)三个剂量组、每组10只。空白组：10大鼠做假手术，仅做开关腹手术。

各组给药

市售奥美拉唑肠溶片组：1.8mg/kg(奥美拉唑)

实施例1(高剂量)：3.6mg/kg(奥美拉唑)

实施例1(中剂量)：1.8mg/kg(奥美拉唑)

实施例1(低剂量)：0.9mg/kg(奥美拉唑)

各给药组大鼠灌胃给予相应的药物，空白组及模型组灌胃给予等量的生理盐水，每天给药1次，持续给药7d。

大鼠十二指肠溃疡指数

如图4所示，给药7d后，各组大鼠的溃疡指数如下，市售奥美拉唑肠溶片组分别与实施例1(高剂量)、实施例1(中剂量)比较，P＜0.01，差异具有高度统计学意义。本发明保护的奥美拉唑制剂可以有效改善大鼠十二指肠溃疡，效果比市售奥美拉唑肠溶片更优。大鼠血浆中GAS、MTL含量水平表达

给药7d后，各组10只大鼠股动脉取血，制备血浆，用ELISA试剂盒按说明书测定血浆中GAS、MTL水平。

图5为各组大鼠血浆中GAS含量表达，GAS属于胃泌素，主要由胃窦和十二指肠黏膜开放型G细胞所分泌，十二指肠溃疡模型大鼠的GAS含量表达相比于正常大鼠明显降低，通过给药7天，市售奥美拉唑肠溶片组与本发明实施例各组均使大鼠血浆中的GAS含量水平有明显提升，且实施例1(高、中、低)剂量组的大鼠血浆GAS含量更接近于正常大鼠组，采用SPSS22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用表示，多组间比较采用单因素方差分析，两组间采用独立样本T检验方式分析可知，市售奥美拉唑肠溶片组分别与实施例1(高剂量)、实施例1(中剂量)比较，P＜0.01，差异具有高度统计学意义。

图6为各组大鼠血浆中MTL含量表达，MTL属于胃动素，能够促进胃肠运动。十二指肠溃疡模型大鼠的MTL含量表达相比于正常大鼠明显降低，通过给药7天，市售奥美拉唑肠溶片组与本发明实施例各组均使大鼠血浆中的MTL含量水平有明显提升，且实施例1(高、中、低)剂量组的大鼠血浆MTL含量更接近于正常大鼠组，市售奥美拉唑肠溶片组分别与实施例1(高剂量)、实施例1(中剂量)比较，P＜0.01，差异具有高度统计学意义。说明本发明奥美拉唑制剂能够促进血浆中GAS、MTL含量水平表达，相比于市售奥美拉唑制剂，效果更优。

大鼠血清中TNF-α、IL-1β水平表达

给药7d后，采用酶联免疫吸附测定(ELISA)法检测各组10只大鼠血清TNF-α、IL-1β。

图7为各组大鼠血清中IL-1β的水平表达，图8为大鼠血清中TNF-α的水平表达，与模型组相比，本发明实施例奥美拉唑制剂能够明显降低大鼠血清中TNF-α、IL-1β水平表达，效果优于市售奥美拉唑肠溶片组。

综上所述，本发明奥美拉唑制剂中加入麦冬提取物，能与奥美拉唑产生协同增效的作用，通过对大鼠十二指肠溃疡指数、血浆中GAS、MTL含量表达、血清中IL-1β、TNF-α的水平表达的测定显示本发明奥美拉唑制剂对治疗大鼠十二指肠溃疡的疗效比普通市售制剂更好。

值得注意的是，发明人也对实施例2-4制备的奥美拉唑制剂同样进行了十二指肠溃疡模型大鼠药效学试验，结果显示本发明实施例2-4制备的奥美拉唑制剂治疗大鼠十二指肠溃疡的作用也比普通市售制剂更好，说明在加入一定用量的麦冬提取物可以起到协同增效作用。

Claims (6)

1.一种治疗十二指肠溃疡的药物制剂，其特征在于，以重量比计算，所述的药物制剂由以下成分组成；

奥美拉唑                                    10-20份

麦冬提取物                                  1-5份

碳酸氢钙和甘露醇                            150-250份

低取代羟丙纤维素和海藻酸钠                  10-20份

润滑剂                                      10-20份

粘合剂                                      5-10份

所述的麦冬提取物为麦冬酮A、麦冬酮B、甲基麦冬黄酮A、甲基麦冬黄酮B中的一种或多种。

2.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述麦冬提取物为麦冬酮B。

3.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、聚乙二醇、微粉硅胶、滑石粉中的一种或多种；所述粘合剂选自聚维酮、甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述碳酸氢钙和甘露醇的重量比为1:2-5。

5.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述低取代羟丙纤维素和海藻酸钠的重量比为1:0.5-1。

6.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，以重量比计算，所述的药物制剂由以下成分组成；

奥美拉唑                     20份

麦冬提取物                   1.6份

碳酸氢钙                     40份

甘露醇                       160份

低取代羟丙纤维素             5份

海藻酸钠                     5份

润滑剂                       10份

粘合剂                       5份。

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