CN114685374A - 一种合成奥拉帕尼的新工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种合成奥拉帕尼的新工艺，具体包括如下步骤：
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种合成奥拉帕尼的新工艺。
背景技术
奥拉帕尼(Olaparib)是首个上市的PARP抑制剂，由美国阿斯利康公司开发于2014年12月在欧洲和美国上市，商品名LynparzaTM，用于治疗与BRCA基因缺陷相关的晚期卵巢癌。奥拉帕尼结构中含有双酰基哌嗪基团，目前合成方法中多采用先对一个哌嗪氨基进行保护，然后与酸或酰氯缩合的方法进行制备，这种方法不仅步骤冗长而且经常涉及价格较为昂贵的缩合剂，严重增加生产成本。鉴于以上，本发明提出一种快捷、简便地合成奥拉帕尼的新工艺。
发明内容
本发明提供一种合成奥拉帕尼的新工艺，其特征在于包括如下步骤：
有机溶剂中，式I化合物、哌嗪、环丙烷甲酸在酰氯、有机碱作用下反应得到奥拉帕尼。
所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙醇、THF、DMF中的一种或几种；所述酰氯选自三甲基乙酰氯、草酰氯、SOCl2中的一种；所述有机碱选自三乙胺、吡啶中的一种。上述反应优选加入催化量的DMAP(4-二甲氨基吡啶)。
本发明提供一种合成奥拉帕尼的新工艺，其特征在于包括如下步骤：
(1)将式I化合物溶于二氯甲烷中，加入三甲基乙酰氯和三乙胺，室温下搅拌10-15min后，得混合液A；
(2)将环丙烷甲酸溶于二氯甲烷中，加入三甲基乙酰氯和三乙胺，室温下搅拌15-20min后，得混合液B；
(3)将哌嗪溶于二氯甲烷中，室温搅拌下，同时滴加混合液A和混合液B，滴加完毕后继续室温搅拌反应即可得到奥拉帕尼。
步骤(1)中式I化合物、三甲基乙酰氯的摩尔比为1:1-1.5，优选1:1，三乙胺的用量为三甲基乙酰氯的2-3倍；
步骤(2)中环丙烷甲酸、三甲基乙酰氯的摩尔比为1:1.2-1.5，优选1:1.2，三乙胺的用量为三甲基乙酰氯的2-3倍；
式I化合物、环丙烷甲酸、哌嗪的摩尔用量为1:1:1-1.2，优选1:1:1。
步骤(3)中混合液A的滴加速度选自5-6ml/min；混合液B的滴加速度为混合液A滴加速度的1.5-2.5倍，优选1.8-2.0倍。步骤(3)中优选加入催化量的DMAP(4-二甲氨基吡啶)，DMAP的摩尔用量优选为式I化合物的0.05-0.1倍。
本发明步骤(1)、(2)、(3)中有机溶剂的用量以能充分溶解反应物为宜，步骤(1)、(2)中优选使用等体积的二氯甲烷。
步骤(3)的反应时间以TLC检测原料消失时，停止反应；优选反应时间为3-5小时。
上述合成奥拉帕尼的新工艺任选包括如下步骤(4)：将步骤(3)的反应液依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，二氯甲烷相减压浓缩后，用乙酸乙酯重结晶即得奥拉帕尼纯品。所述稀盐酸的浓度为1-4mol/L。
本发明所述奥拉帕尼纯品的HPLC纯度在99％以上，优选在99.6％以上。
与现有技术相比，本发明的优点在于：(1)本发明合成工艺不需对哌嗪氨基进行保护，两种羧酸经活化后直接与两个氨基同时裸露的哌嗪反应构建双酰基哌嗪基团；(2)本发明制备的奥拉帕尼纯品的HPLC纯度在99％以上，优选在99.6％以上。
附图说明
图1是实施例1制备的奥拉帕尼纯品的HPLC图。
具体实施方式
为了便于对本发明的进一步理解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。但是这些实施例仅供更好的理解发明而并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的实施方式不限于以下内容。
实施例1
(1)将式I化合物(1mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入三甲基乙酰氯(1mmol)和三乙胺(2mmol)，室温下搅拌15min后，得混合液A；
(2)将环丙烷甲酸(1mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入三甲基乙酰氯(1.2mmol)和三乙胺(2.4mmol)，室温下搅拌20min后，得混合液B；
(3)将哌嗪(1mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，室温搅拌下，同时滴加混合液A和混合液B(混合液A的滴加速度为5ml/min；混合液B的滴加速度为混合液A滴加速度的2.0倍)，滴加完毕后加入催化量的DMAP(0.1mmol)继续室温搅拌反应，直至TLC检测反应完全后停止反应(约3小时)，反应液依次用稀盐酸(1M)、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，二氯甲烷相减压浓缩后，用乙酸乙酯重结晶即得奥拉帕尼纯品(328.2mg，收率约为75.5％)(经NMR测试，其1H NMR、13C NMR数据与已知报道相符，HPLC纯度为99.61％，见图1)。
实施例2
(1)将式I化合物(1mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三甲基乙酰氯(1.5mmol)和三乙胺(4.5mmol)，室温下搅拌10min后，得混合液A；
(2)将环丙烷甲酸(1mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三甲基乙酰氯(1.5mmol)和三乙胺(4.5mmol)，室温下搅拌15min后，得混合液B；
(3)将哌嗪(1.2mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，室温搅拌下，同时滴加混合液A和混合液B(混合液A的滴加速度为5ml/min；混合液B的滴加速度为混合液A滴加速度的1.8倍)，滴加完毕后继续室温搅拌反应，直至TLC检测反应完全后停止反应(约5小时)，反应液依次用稀盐酸(1M)、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，二氯甲烷相减压浓缩后，用乙酸乙酯重结晶即得奥拉帕尼纯品(254.6mg，收率约为58.6％)(HPLC检测与实施例1制备的奥拉帕尼产品一致，HPLC纯度为99.53％)。
实施例3
(1)将式I化合物(1mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入草酰氯(1mmol)和三乙胺(2mmol)，室温下搅拌15min后，得混合液A；
(2)将环丙烷甲酸(1mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入草酰氯(1.2mmol)和三乙胺(2.4mmol)，室温下搅拌20min后，得混合液B；
(3)将哌嗪(1mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，室温搅拌下，同时滴加混合液A和混合液B(混合液A的滴加速度为5ml/min；混合液B的滴加速度为混合液A滴加速度的2.0倍)，滴加完毕后加入催化量的DMAP(0.1mmol)继续室温搅拌反应3小时后，TLC检测式I原料消失，但是反应体系较为复杂，停止反应，反应液依次用稀盐酸(1M)、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，二氯甲烷相减压浓缩后，经硅胶柱层析分离得到奥拉帕尼(81.3mg，收率约为18.7％)(HPLC检测与实施例1制备的奥拉帕尼产品一致，HPLC纯度为96.25％)。
实施例4
(1)将式I化合物(1mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入SOCl2(1.5mmol)和三乙胺(4.5mmol)，室温下搅拌15min后，得混合液A；
(2)将环丙烷甲酸(1mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入SOCl2(1.5mmol)和三乙胺(4.5mmol)，室温下搅拌20min后，得混合液B；
(3)将哌嗪(1.2mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，室温搅拌下，同时滴加混合液A和混合液B(混合液A的滴加速度为6ml/min；混合液B的滴加速度为混合液A滴加速度的1.8倍)，滴加完毕后继续室温搅拌反应5小时后，TLC检测式I原料消失，但是反应体系较为复杂，停止反应，反应液依次用稀盐酸(1M)、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，二氯甲烷相减压浓缩后，经硅胶柱层析分离得到奥拉帕尼(36.4mg，收率约为8.4％)(HPLC检测与实施例1制备的奥拉帕尼产品一致，HPLC纯度为96.32％)。
实施例5
(1)将式I化合物(1mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入三甲基乙酰氯(1mmol)和三乙胺(2mmol)，室温下搅拌15min后，得混合液A；
(2)将环丙烷甲酸(1mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入三甲基乙酰氯(1.2mmol)和三乙胺(2.4mmol)，室温下搅拌20min后，得混合液B；
(3)将哌嗪(1mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，室温搅拌下，同时滴加混合液A和混合液B(混合液A的滴加速度为5ml/min；混合液B的滴加速度为5ml/min)，滴加完毕后加入催化量的DMAP(0.1mmol)继续室温搅拌反应3小时后，TLC检测式I原料消失，但是反应体系较为复杂，停止反应，反应液依次用稀盐酸(1M)、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，二氯甲烷相减压浓缩后，经硅胶柱层析分离得到奥拉帕尼(192.3mg，收率约为44.3％)(HPLC检测与实施例1制备的奥拉帕尼产品一致，HPLC纯度为97.82％)。
实施例6
将式I化合物(1mmol)、环丙烷甲酸(1mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入三甲基乙酰氯(2.2mmol)和三乙胺(4.4mmol)，室温下搅拌20min后，加入哌嗪(1mmol)、催化量的DMAP(0.1mmol)，继续室温搅拌反应3小时后，TLC检测显示反应体系较为复杂，且未发现奥拉帕尼(TLC板上没有对应的奥拉帕尼的点)。
Claims (10)
1.一种合成奥拉帕尼的新工艺，其特征在于包括如下步骤：
有机溶剂中，式I化合物、哌嗪、环丙烷甲酸在酰氯、有机碱作用下反应得到奥拉帕尼。
2.权利要求1所述的新工艺，其特征在于所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙醇、THF、DMF中的一种或几种；所述酰氯选自三甲基乙酰氯、草酰氯、SOCl2中的一种；所述有机碱选自三乙胺、吡啶中的一种。
3.权利要求1-2任一项所述的新工艺，其特征在于反应优选加入催化量的DMAP。
4.权利要求1-3任一项所述的新工艺，其特征在于包括如下步骤：
(1)将式I化合物溶于二氯甲烷中，加入三甲基乙酰氯和三乙胺，室温下搅拌10-15min后，得混合液A；
(2)将环丙烷甲酸溶于二氯甲烷中，加入三甲基乙酰氯和三乙胺，室温下搅拌15-20min后，得混合液B；
(3)将哌嗪溶于二氯甲烷中，室温搅拌下，同时滴加混合液A和混合液B，滴加完毕后继续室温搅拌反应即可得到奥拉帕尼。
5.权利要求4所述的新工艺，其特征在于步骤(1)中式I化合物、三甲基乙酰氯的摩尔比为1:1-1.5，优选1:1，三乙胺的用量为三甲基乙酰氯的2-3倍。
6.权利要求4-5任一项所述的新工艺，其特征在于步骤(2)中环丙烷甲酸、三甲基乙酰氯的摩尔比为1:1.2-1.5，优选1:1.2，三乙胺的用量为三甲基乙酰氯的2-3倍。
7.权利要求4-6任一项所述的新工艺，其特征在于式I化合物、环丙烷甲酸、哌嗪的摩尔用量为1:1:1-1.2，优选1:1:1。
8.权利要求4-7任一项所述的新工艺，其特征在于步骤(3)中混合液A的滴加速度选自5-6ml/min；混合液B的滴加速度为混合液A滴加速度的1.5-2.5倍，优选1.8-2.0倍。
9.权利要求4-8任一项所述的新工艺，其特征在于步骤(3)中优选加入催化量的DMAP(4-二甲氨基吡啶)，DMAP的摩尔用量优选为式I化合物的0.05-0.1倍。
10.权利要求4-9任一项所述的新工艺，其特征在于任选包括如下步骤：将步骤(3)的反应液依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，二氯甲烷相减压浓缩后，用乙酸乙酯重结晶即得奥拉帕尼纯品。
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Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101810612A (zh) * | 2009-12-22 | 2010-08-25 | 北京欧凯纳斯科技有限公司 | 荜拔酰胺类化合物抗血小板聚集的用途 |
| WO2011151436A2 (en) * | 2010-06-04 | 2011-12-08 | Euroscreen S.A. | Novel compounds, method for use them and pharmaceutical composition containing them |
| CN102372698A (zh) * | 2010-08-10 | 2012-03-14 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| CN105820126A (zh) * | 2016-05-12 | 2016-08-03 | 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 | 一种奥拉帕尼的制备方法 |
| CN106928149A (zh) * | 2015-12-30 | 2017-07-07 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种奥拉帕尼的制备方法 |
| CN108129397A (zh) * | 2018-02-11 | 2018-06-08 | 北京耀诚惠仁科技有限公司 | 一种奥拉帕尼的合成方法 |
| CN110790710A (zh) * | 2019-11-07 | 2020-02-14 | 东南大学 | 奥拉帕尼的合成方法 |
| CN112047890A (zh) * | 2020-10-20 | 2020-12-08 | 连云港杰瑞药业有限公司 | 一种奥拉帕尼制备方法 |
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- 2020-12-28 CN CN202011584050.0A patent/CN114685374B/zh active Active
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101810612A (zh) * | 2009-12-22 | 2010-08-25 | 北京欧凯纳斯科技有限公司 | 荜拔酰胺类化合物抗血小板聚集的用途 |
| WO2011151436A2 (en) * | 2010-06-04 | 2011-12-08 | Euroscreen S.A. | Novel compounds, method for use them and pharmaceutical composition containing them |
| CN102372698A (zh) * | 2010-08-10 | 2012-03-14 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| CN106928149A (zh) * | 2015-12-30 | 2017-07-07 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种奥拉帕尼的制备方法 |
| CN105820126A (zh) * | 2016-05-12 | 2016-08-03 | 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 | 一种奥拉帕尼的制备方法 |
| CN108129397A (zh) * | 2018-02-11 | 2018-06-08 | 北京耀诚惠仁科技有限公司 | 一种奥拉帕尼的合成方法 |
| CN110790710A (zh) * | 2019-11-07 | 2020-02-14 | 东南大学 | 奥拉帕尼的合成方法 |
| CN112047890A (zh) * | 2020-10-20 | 2020-12-08 | 连云港杰瑞药业有限公司 | 一种奥拉帕尼制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 张克勋等: ""环丙烷甲酰氯的合成", 化工时刊, vol. 17, no. 7, pages 36 * |
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