CN114681671A - 组织修复膜 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种组织修复膜,所述修复膜为一种纤维膜,所述纤维膜包括基体层和改性层,其中,所述改性层中至少部分区域经过能量线照射而产生熔覆、交联和/或收缩;所述纤维膜中包括源自于含有天然亲水性材料的组合物的纤维。本发明通过对组织修复膜至少一个改性层的异构化处理,能够缓解或抑制组织修复膜在使用时由于发生溶胀而导致尺寸或形状出现变化的问题,而且无需引入其他组分,同时又能维持组织修复膜内部的纤维结构。
Description
技术领域
本发明属于医用材料领域,具体涉及一种生物医用修复性材料,更具体而言,涉及一种人体组织修复用纤维膜以及包括该纤维膜的医用修复类产品。
背景技术
针对因创伤、意外、癌症等原因造成的组织缺损,外科手术实践中已经尝试使用各种临床修复产品。通常作为可以进行组织修复的产品,不仅要求具有良好的生物相容性、适当的可降解性以及一定的强度,同时为了促进创伤后组织的再生长或者加速创伤面的愈合,还可以在组织修复用医疗产品中增加便于细胞粘附或生长的组分。
通常这样的组织修复产品可以为支架或修复膜的方式提供。其中,修复膜通常可以纺丝工艺、尤其是通过静电纺丝工艺由纳米纤维来形成。并且静电纺丝工艺以其纳米尺度、高比表面积、模拟细胞外基质等优势在组织修复领域具有良好的应用效果。
进一步,由于人体组织结构和功能的特殊性,理想的组织修复用纤维膜需具备以下性能:生物相容性好,能引导组织生长,达到理想修复;便于细胞黏附、爬行和生长,实现组织再生;一定的强度,能够抵抗机械应力,在健康组织没有完全形成之前要能够提供足够的力学支撑,如应用于腹膜、韧带、肌腱等组织的修复;质地柔软,降低病人的不适感、提高手术的效果;临床实用性强,便于裁剪、不脱散,易于与组织缝合或与组织解剖结构贴合;植入人体后能够保持良好的尺寸稳定性,不发生收缩和变形;防止细菌躲藏滋生,避免因使用人工生物合成材料而引起的感染;更优选地,组织修复膜片在修复完成后在体内降解吸收。
引用文献1公开了一种壳聚糖基神经纤维膜及制备方法。所述壳聚糖基神经纤维膜由若干取向排列的复合纳米纤维形成;每根复合纳米纤维均为芯壳结构,其壳层中包含可降解功能材料、亲水官能团修饰的碳纳米管、枸杞多糖、以及壳聚糖和/或壳聚糖衍生物,其芯层中包含神经生长因子和稳定剂。
引用文献2公开了一种功能化引导肌组织修复膜及其制备方法和应用。该修复膜以聚己内酯和胶原蛋白为基体材料,通过静电纺丝制备而成的纤维直径为1~10μm且膜厚为50~500μm的无规则排列的微米级纤维膜,还可以包括负载在所述修复膜上具有凝血功能的蛋白质的水凝胶以及结合在所述水凝胶上的促进细胞生长的蛋白质。
引用文献3公开了一种组织修复用纤维膜,所述组织修复用纤维膜由直径为10nm~100μm的纤维丝交织而成,并且通过静电纺丝而形成,其纤维丝的材料为选自以下聚合物材料或其衍生物的一种或多种:胶原蛋白、纤维素、硫酸软骨素、壳聚糖、改性壳聚糖、纤维蛋白、丝蛋白、弹力蛋白拟态的肽聚合物、肝素、琼脂、葡聚糖、褐藻酸、改性纤维素、海藻酸、淀粉、多元醇类、嵌段聚醚类、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚己内酯、聚羟基乙酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、1,3-丙二醇聚合物、聚乳酸-己内酯共聚物或聚乳酸等。
进一步,在现有的静电纺丝膜材应用于组织修复的领域中,如前所述,为了提高膜材的生物相容性及组织修复性能,通常会加入胶原、明胶、多糖等天然亲水材料与聚乳酸等合成材料进行复合电纺,以促进组织细胞与膜材的黏附生长。但在一些组织液体或其他液体较多并长期存在的情况下,静电纺丝后的膜材中胶原、明胶、多糖等亲水材料会发生溶胀,导致纤维滑移或膜材形变等结构变化,而这种变化通常会导致膜材植入后的移位或失去原有的孔隙屏障作用。
为保持胶原、明胶等易溶胀的亲水性材料的原有结构以及提高结构使用时的稳定性,现在通用方式是通过交联剂对其进行交联固定。但是交联剂的引入后,有些交联剂在多空膜材中的残留去除难度大,有可能增加了新的物质残留风险的担忧。如果采用热压等传统融合方式,容易破坏静电纺丝膜材整体的纤维孔结构,使得整个膜材变得致密而导致柔韧性变差以及和人体的贴服性不佳。
可见,本领域中对于提供使用性更为良好的修复用医疗产品而言,仍然存在以进一步提升的空间。
引用文献:
引用文献1:CN111632193A
引用文献2:CN110404117A
引用文献3:CN106492272B
发明内容
发明要解决的问题
现有技术中通常使用的组织修复用纤维膜,尤其是通过静电纺丝方法制备该纤维膜时,通常使用天然亲水性材料复合聚乳酸等人工合成材料作为纺丝材料,由此,在静电纺丝后得到的膜状材料在溶液中容易产生溶胀、形变等问题而影响纤维膜的尺寸稳定性。
针对该问题,本发明提供了一种基于纤维膜的组织修复膜,通过对该修复膜中至少部分结构进行异构化处理,使得修复膜材该部分结构中纤维被异构化改性而其他部位的纤维则保持原有状态不变,异构化改性的纤维能够维持静电纺丝膜材、尤其是通过静电纺丝而得到膜材在液体环境下不发生溶胀形变。
另外,通过本发明提供的修复膜,不增加新的物质残留风险,同时又能维持膜材内部纤维结构不发生变化。
用于解决问题的方案
进过本发明发明人长期研究,发现通过如下技术方案的实施能够解决上述技术问题:
本发明首先提供一种组织修复膜,其中,所述修复膜为一种纤维膜,
所述纤维膜包括基体层和至少一个改性层,其中,所述改性层中至少部分区域经过能量线照射而产生熔覆、交联或收缩;
所述纤维膜中包括源自于含有天然亲水性材料的组合物的纤维。
其中,所述改性层至少存在于所述纤维膜的一个主表面中或者所述改性层形成了所述纤维膜的至少一个主表面。
进一步地,以所述纤维膜的平均厚度100%计,每个所述改性层的平均厚度为10%以下。
进一步地,所述改性层经过能量线照射的区域形成网格状、条纹状、交错状或阵列点状中的一种或它们的组合图案。
进一步地,所述能量线包括能量粒子流或光子束流。
优选地,所述能量线为激光,所述激光功率W与激光扫描速度V之间的比值为0.15~0.25。
进一步地,所述纤维膜的平均厚度为0.5mm以下,优选为0.1mm~0.3mm。
进一步地,所述纤维膜的平均孔隙率为85%以下,优选为40%~80%。
进一步地,所述含有天然亲水性材料的组合物中还包括人工合成材料。
优选地,所述含有天然亲水性材料的组合物中天然亲水性材料选自明胶、胶原、多糖类中的一种或两种以上,所述人工合成材料包括聚酯类材料中的一种或两种以上;优选地,所述人工合成材料与天然亲水性材料之间的质量比为(20%:80%)~(80%:20%)
进一步地,本发明还提供了一种用于组织修复的层叠体,该层叠体中的至少一层包括上述的组织修复膜。
发明的效果
通过本发明上述技术方案的实施,能够获得如下的技术效果:
1)通过对组织修复膜至少一个改性层的异构化处理,能够缓解或抑制组织修复膜在使用时由于发生溶胀而导致尺寸或形状出现变化,从而影响与人体组织的贴合或固定,进而导致使用性降低的问题;
2)本发明的所提供的组织修复膜的改性层的异构化处理,不仅能够抑制使用时的尺寸变化问题,优选的情况中,也能够为修复膜提供改进的机械性能,或有利于增加修复膜的自支撑性,同时也可以在将该修复膜进行裁剪时提供更好的便利性;
3)通过组织修复膜的改性层的异构化处理,无需引入其他组分而实现上述效果,避免了新的物质的引入而导致的物质残留风险。
4)本发明提供的组织修复膜具有易于加工和低成本的优势,有利于工业大规模应用。
附图说明
图1:本发明一个具体实施方案中激光表面处理前后样品干态显微镜透射图;
图2:本发明一个具体实施方案中激光表面处理后样品湿态显微镜透射图;
图3:本发明一个具体实施方案中激光表面处理前后样品湿态显微镜反射图;
图4:本发明一个具体实施方案中激光表面处理后样品湿态显微镜反射图;
图5:本发明一个具体实施方案中激光表面处理后样品电镜SEM图(400倍);
图6:本发明一个具体实施方案中激光表面处理样品电镜SEM图(1000倍);图7:本发明一个具体实施方案中激光表面处理前后修复膜表面的亲水性对比;
图8:本发明一个具体实施方案中激光表面处理前后样品动物实验植入时照片;
图9:本发明一个具体实施方案中激光表面处理后样品动物实验植入14天后照片;
图10:本发明一个具体实施方案中激光表面处理前样品动物实验植入4天后照片。
图11:本发明一个具体实施方案中修复膜的结构示意图(A:改性层、B:基体层)
图12:本发明一个具体实施方案中术后7天拆线观察示意图。
具体实施方式
以下对本发明的实施方式进行说明,但本发明不限定于此。本发明不限于以下说明的各构成,在发明请求保护的范围内可以进行各种变更,而适当组合不同实施方式、实施例中各自公开的技术手段而得到的实施方式、实施例也包含在本发明的技术范围中。另外,本说明书中记载的文献全部作为参考文献在本说明书中进行援引。
除非另有定义,本发明所用的技术和科学术语具有与本发明所属技术领域中的普通技术人员所通常理解的相同含义。
本说明书中,使用“数值A~数值B”或“数值A-数值B”表示的数值范围是指包含端点数值A、B的范围。
本说明书中,使用“可以”表示的含义包括了进行某种处理以及不进行某种处理两方面的含义。本说明书中,“任选的”或“任选地”是指接下来描述的事件或情况可发生或可不发生,并且该描述包括该事件发生的情况和该事件不发生的情况。
本说明书中,出现“%”时,表示质量或重量百分含量,即“质量%”或“重量%”,除非有其他特殊说明。
本说明书中,“平均厚度”通过如下方法得到,取单位面积(例如1cm2)的待测膜,并测量该单位面积膜中任意10点进行测量,该10个点的厚度的平均值即为“平均厚度”。
本说明书中,使用“基本上”或“实质上”表示考虑了工业误差或实验误差范围内的情况。
本说明书中,所提及的“一些具体/优选的实施方式”、“另一些具体/优选的实施方式”、“一些具体/优选的技术方案”、“另一些具体/优选的技术方案”等是指所描述的与该实施方式有关的特定要素(例如,特征、结构、性质和/或特性)包括在此处所述的至少一种实施方式中,并且可存在于其它实施方式中或者可不存在于其它实施方式中。另外,应理解,所述要素可以任何合适的方式组合在各种实施方式中。
本发明的说明书和权利要求书及上述附图中的术语“包括”以及它们任何变形,意图在于覆盖不排他的包含。例如包含一系列步骤或单元的过程、方法或***、产品或设备没有限定于已列出的步骤或单元,而是可选地还包括没有列出的步骤或单元,或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。
<第一方面>
本发明的第一方面中提供了一种人体组织修复用的修复膜。
本发明所述修复膜为一种纤维膜,所述纤维膜包括基体层和至少一个改性层,其中,所述改性层中至少部分区域经过能量线照射而产生熔覆、交联和/或收缩;所述纤维膜中包括源自于含有天然亲水性材料的组合物的纤维。
人体组织
本发明所针对的人体组织,通常是由于外部意外创伤或手术等原因造成破坏、缺失或其他损伤的组织。对于这样的组织,可以通过使用本发明的修复膜而得到修复、治疗或愈合。
这样的组织包括但不限于以下组织:皮组织、骨组织、软骨组织、脂肪组织、致密***、疏松***、肌组织以及神经组织等。因此,本发明所提供的修复膜既可以用于人体皮肤表面,也可以用于人体内部。
纤维原料
本发明的修复膜为由纤维形成的纤维膜。对于形成纤维的原材料,通常应当具有生物相容性良好以及可降解性,同时,材料应当柔软但具有一定的强度,以满足与人体组织的贴合性以及支撑性等。
因此,在本发明一些具体的实施方案中,这样的纤维原料可以包括天然亲水性材料,另外,还优选包括具有降解性、生物相容性等的人工合成材料。
对于所述的天然亲水性材料,在本发明一些具体的实施方案中,可以选选自亲水胶体、蛋白类或多糖类等物质。在一些优选的实施方案中,可以选自明胶、原蛋白、人源重组胶原蛋白、纤维素、硫酸软骨素、壳聚糖、改性壳聚糖、纤维蛋白、丝蛋白、弹力蛋白拟态的肽聚合物、肝素、琼脂、葡聚糖、褐藻酸、改性纤维素、海藻酸、淀粉等以及它们的改性(例如交联等)物中的一种或多种。
对于具有降解性、生物相容性的人工合成材料,没有特别的限制,可以选自本领域常规的合成材料。在本发明一些具体的实施方案中,对于这样的材料,例如可以选自聚乳酸、聚己内酯、聚羟基丁酸戊酸共聚酯、聚二氧六环酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚己内酯、聚羟基乙酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、1,3-丙二醇聚合物、聚乳酸-己内酯共聚物、聚乙烯醇等中的一种或多种。优选的,所述人工合成材料中包括聚酯类材料。
此外,对于上述纤维原料,除了含有以上的天然亲水性材料以及人工合成材料以外,在不影响本发明技术效果的前提下,还可以使用其他的辅助性成分。对于这样的成分,没有特别限制,可以选自:
i)无机成分,例如,纳米金属氧化物颗粒、羟基磷灰石及其改性物、氧化石墨烯等;
ii)生物活性成分,例如,生物生长因子(包括表皮生长因子、成纤维细胞生长因子等能够促进创伤快速愈合、防粘连等的成分)生物活性改性的无机成分;
iii)药物成分,例如,各种抗生素等成分;
iv)助剂成分,例如,分散剂、引发剂、交联剂等。
本发明中,可以通过上述纤维原料的任意混合形成原料组合物来制备纤维膜用纤维。在本发明一些具体的实施方案中,这样的纤维可以具有基本相同的组成,或者说,是通过相同组成的纤维材料进行加工而得的纤维;在本发明另外一些具体的实施方案中,这样的纤维也可以具有不同的组成,或者说,形成纤维膜中的纤维是来自于组成不同的纤维原料进行加工得到的混合纤维。
进一步,对于本发明纤维原料或原料组合物的组成而言,可以根据各种实际需要进行调整。在本发明优选的实施方案中,以纤维膜中人工合成材料与天然亲水性材料的总质量100%计,纤维膜中包括的人工合成材料与天然亲水性材料的质量比为20%:80%~80%:20%,优选为30%:70%~70%:30%,进一步优选为35%:65%~65%:35%。
纤维膜
本发明的纤维膜通过上述纤维原料所得到的纤维而形成。
对于通过形成纤维膜的方式,没有特别限制,可以通过无纺、纺织等方式进行。
在本发明一些优选的实施方案中,从可控性以及可加工性的角度考虑,使用静电纺丝方法得到本发明的纤维膜。
静电纺丝的原理是在静电纺丝过程中,对聚合物液体施加高电压,使电荷引入液体。当液体中的电荷聚集到一定量的时候,液体会在喷头形成泰勒锥,在外加电场力的作用下克服表面张力形成液体射流,然后射流在静电斥力、库伦力(Coulomb)和表面张力的共同作用下,聚合物射流沿不规则螺旋状轨迹运动。射流在极短时间内被牵引拉伸,随着溶剂挥发或者热量散失,聚合物射流固化形成微米/纳米纤维。静电纺丝过程中,很多参数会对最终静电纺丝纤维产生影响,通过控制过程参数,可以制备获得不同尺寸、形态和不同结构的微米/纳米纤维。
在本发明一些具体的实施方案中,所述的静电纺丝方法的主要包括以下的静电纺丝成膜的步骤、溶剂去除的步骤以及其他后续处理步骤等:
(静电纺丝成膜)
静电纺丝成膜的步骤中,主要通过将纤维原料与溶剂混合,并通过静电纺丝方式获得纤维膜。
具体而言,预先准备纤维原料,将纤维原料溶于合适的溶剂中,制备成一定浓度的纤维原料的纺丝原液。
对于形成溶液的溶剂种类的具体浓度没有特别的限定,只要能够满足后续静电纺丝工艺的要求即可。举例而言,合适的溶剂可以为三氟乙醇、六氟异丙醇、三氟乙酸、环己酮、丙酮、丁酮、四氢呋喃、氯仿、冰乙酸、甲酸、丙酸或水中的一种或两种以上的组合,在本发明一些优选的实施方案中,从溶解性以及溶液粘度的角度考虑,使用含有氟原子的溶剂。
在本发明一些具体的实施方案中,含有纤维原料的静电纺丝溶液中,所述人工成材料与天然亲水性材料的在该静电纺丝溶液中的总质量体积百分比浓度为5g/100mL至10g/100mL范围内,优选地,在6g/100mL至9g/100mL范围内。
其中,所述纤维原料可以准备组成相同的原料,也可以准备两种或多种组成不同的原料,将它们各自形成原料液。
进一步,对于静电纺丝成膜中所使用的电纺设备没有特别要求,可以使用本领域通常使用的单纺或共纺设备。静电纺丝成膜过程中可以通过调节这些设备中纺丝参数制备所需的(纳米级)纤维材料。例如电压、挤出流量和电场接收距离、纺丝环境等。在一些具体的实施方案中,本发明中所述静电纺丝工艺参数可以为:
料液的推进速度为3~8mL/h,优选为3.5~7mL/h;
纺丝的电压为10~40kV,优选为20~40kV,进一步优选为22~38kV,更优选为26~36KV;
溶液挤出流量为0.1~15mL/h,优选为0.3~10mL/h;
电场接收距离为5~30cm,优选为10~25cm;
另外,对于静电纺丝的环境条件,没有特别限定,可以根据实际需要进行调整,例如可以将纺丝环境相对温度控制在60%以下,环境温度控制为10~40℃。
可以在纺制得到的纤维膜的厚度满足需要时停止纺丝,例如可以在纤维膜的平均厚度在不超过0.5mm的任意时刻停止静电纺丝。
(溶剂去除)
在停止纺丝后,将得到的纤维膜的溶剂去除。在本发明一些具体的实施方案中,可以采用直接对静电纺丝得到的纤维膜进行加热干燥或冷冻干燥的方式进行,或者将该纤维膜浸渍于有机溶剂后再干燥等方式进行溶剂的去除。
在本发明一些优选的实施方案中,可以静电纺丝得到的含有溶剂的纤维膜浸渍于含有中、低沸点(沸点不超过100℃,优选不超过90℃)的醇类物质(例如甲醇或乙醇等)的溶液中进行清洗,以溶解出纤维膜中含有的溶剂。
对于这样的溶液,以溶液总质量计,所述醇类物质的含量优选为70质量%以上,进一步优选为80质量%以上,更优选为90质量%以上。清洗之后进行干燥以进一步去除这些含有醇类物质溶液。对于这样的干燥可以在加热和/或减压的条件下进行。
(其他步骤)
本发明中,在静电纺丝步骤中进行以上处理以外,还可以根据任选的需要使用其他的处理步骤。
例如,可以根据需要在所述溶剂除去的步骤之前或之后对静电纺丝得到的纤维膜进行交联处理以使得纤维膜材料至少部分的交联以提供必要的力学性能。另外,可以通过调控交联程度,从而满足不同创伤或临床手术对修复膜使用周期的要求。需要说明的是,这样的交联应当控制在一定的交联度以下,以不影响纤维膜的可降解性。
需要说明的是,本发明中的交联处理或者交联剂的使用并非是必要的,仅仅为在不影响本发明技术效果的前提下可以选用的手段或组分。
对于交联的方法,在本发明一些具体的实施方案中,可以在经过静电纺丝成膜步骤而得到纤维膜以后,对得到的纤维膜直接进行加热、干燥处理。这样的方法适合于纤维原料中已经包含了或添加了交联剂和/或引发剂的情况。通常在这样的情况下,有利的是可以在交联处理的同时进行上述溶剂去除的步骤。这是考虑到溶剂去除步骤中由于醇类物质的浸渍可能导致交联剂和/或引发剂的溢出。
在本发明另外一些具体的实施方案中,也可以使用另外的方式以在溶剂的去除步骤中同时完成交联处理。在这种情况下,可以将静电纺丝成膜得到的纤维膜浸渍于前述含有中、低沸点(沸点不超过100℃,优选不超过90℃)的醇类物质(例如甲醇或乙醇等)的溶液中。并且,这样的溶液中,还包含能够引起纤维膜交联的交联剂。对于这样的交联剂可以包括碳化二亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺、京尼平、醛类化合物中的一种或两种以上的组合。进一步地,可以通过调整交联处理的反应条件、交联剂的用量从而控制交联的情况。例如交联处理温度、交联处理时间、交联剂与纤维膜的质量比、交联剂的质量与上述溶液的质量之比等。本发明中这样的交联步骤中的反应条件可以是,交联处理温度在1~50℃之间,优选在4~30℃之间。交联处理时间在1~72h之间,优选在6~24h之间。所述化学交联剂的质量与纤维膜中纤维原料(或纤维膜干重)的质量比为0.1~3:1,优选为0.5~2:1。
本发明中,通过上文所述的方法,得到了(干燥的)纤维膜,其中,其纤维膜中的纤维的平均直径为0.5μm~1.0μm,优选为0.6μm~1.0μm。
纤维膜的改性
进一步,通过对纤维膜至少部分结构进行异构化改性以得到改性层和基体层(以下为了表述的方便,有时也将改性层使用A层表示,将基体层使用B层进行表示)。本发明中,所述基体层即为纤维膜中没有进行异构化改性的部分或层。
本发明中,对于异构化处理,在一些具体的实施方案中,通过异构化处理,能够使得纤维膜改性层与基体层存在以下的i~iv中至少一个条件:
i)改性层的表观密度高于基体层的表观密度;
ii)改性层的交联度高于基体层的交联度;
iii)改性层的机械强度不同于(即,高于或低于)基体层的机械强度;
iv)改性层的孔隙率低于基体层的孔隙率。
对于本发明所述的异构化处理,可以通过能量线照射而进行。所述的能量线可以包括高能射线、紫外光或激光。可以通过这样的能量线的照射以使得改性层中至少部分被照射的区域产生熔覆、交联和/或收缩。
此外,在每个改性层中,以该层的总面积计,被异构化处理或被能量线照射的面积为总面积的20%以上,优选为40%以上,更优选为50%以上;对于异构化处理或被能量线照射的面积的上限,没有特别限制,但从加工性、使用性、强度以及可降解性的角度考虑,可以为80%以下,优选为70%以下,进一步优选为60%以下。
在本发明一些具体的实施方案中,所述照射可以是对纤维膜的至少一个主表面进行照射,从而使得纤维膜的至少部分的主表面区域得到异构化改性。这样得到的改性后纤维膜具有A层/B层的结构。另外,也可以与纤维膜的两个主表面均进行照射,这样得到的改性后纤维膜具有A层/B层/A层的结构。
在本发明另外一些具体的实施方案中,也可以通过能量线的照射以在纤维膜中形成A层/(B层/A层)x/B层/(A层)y结构。其中,x为大于1的整数,优选为1~5,进一步优选为1~3;y为0或1。
典型地,可以形成A层/B层/A层/B层或A层/B层/A层/B层/A层的结构。对于这样的在作为基体层的B层中间内嵌改性层A层的方法,可以通过在上文所述的静电纺丝成膜的步骤中通过辅助能量线照射设备而进行加工得到。
具体而言,可以在静电纺丝进行到一定设定厚度后,使用能量线照射设备进行照射,被照射部分进行了异构化的改性,之后,继续进行静电纺丝。在这样的工艺中,能量线的照射尽可能地控制在较短的时间,以避免对静电纺丝工序产生影响。进一步,在静电纺丝成膜以及后续处理结束以得到纤维膜后,再经过对该纤维膜的至少一个表面进行能量照射以对纤维膜该表面至少部分区域进行异构化改性。
另外,本发明中,当一个经过异构化改性的纤维膜具有多个改性层A时,这些改性层的性质(改性层的表观密度、交联度或机械强度中的至少一个性质)可以是相同的,也可以是不同的。
在本发明一些优选的实施方案中,当改性后的纤维膜具有A层/B层/A层的结构时,两个A层具有相同的性质。
在本发明另外一些优选的实施方案中,当改性后的纤维膜具有A层/(B层/A层)x/B层/(A层)y结构时,处于纤维膜表层的A层与处于纤维膜内部的A层具有不同的性质。更优选的是,处于纤维膜表层的A层与处于纤维膜内部的A层相比,处于纤维膜表层的A层具有更高的表观密度或交联度。
此外,通过能量线的照射,可以在纤维膜的被照射面形成一定的图案,对于这样的图案,没有特别限制,可以包括网格状、条纹状、交错状或阵列点状中的一种或它们的组合图案。在本发明一些优选的实施方案中,所述图案包括横竖交错的直线,两条相邻平行直线间的间距为0.2mm~1.0mm。对于形成图案的其他辅助方法,没有特别限制,必要时可以使用掩膜或透镜。
本发明中,处于操作的便利性以及加工的可靠性角度考虑,所述能量线优选为激光。在使用激光进行照射时,可以具有一个或多个激光光源。通过激光光源的扫描而形成所需的图案,或者通过对多个光源的排列或组合可以直接照射而形成图案。
对于可以适用于本发明的激光设备,没有特别限定。另外从有利于赋予改性层更可靠的性能,可以将激光功率W与激光扫描速度V之间的比值控制在0.15~0.25的范围内,优选为控制在0.18~0.23的范围内。如该比值过低,则存在被加工面改性程度不够的担忧,如该比值过高,则有可能造成被加工面的损伤的担忧。
进一步,对于改性层以及基体层的厚度,在本发明一些具体的实施方案中,以含有改性层的纤维膜的平均厚度100%计,所述每个改性层的平均厚度为10%以下,优选为8%以下,进一步优选为5%以下,更优选为3%以下。另外,对于每个改性层的平均厚度的下限,可以为0.5%以上,优选为1%以上。
依据本发明得到的最终的具有改性层的纤维膜平均孔径为0.5μm~1.5μm,优选为0.6μm~1.2μm;平均孔隙率为85%以下,优选为40%~80%;平均厚度为0.5mm以下,优选为0.4mm以下,进一步优选为0.35mm以下,另外,对于平均厚度的下限没有特别限制,但从作为修复膜而使用时的修复性、使用性的角度考虑,可以为0.05mm以上,优选为0.1mm以上。
<第二方面>
本发明的第二方面,提供了一种人体组织修复用医疗产品。
本发明中,可以将上文第一方面所公开的具有改性层的纤维膜直接作为修复膜而使用。此外,根据任何需要可以在该修复膜中复合或负载其他的活性成分、药性成分等,对于这些其他成分,没有特别的限定,可以根据实际需要而进行使用。
此外,在本发明一些具体的实施方案中,本发明的修复膜还可以与具有支撑作用的层进行复合而得到层叠体。典型地,可以使用编织网片作为支撑层。在这样的情况下,本发明进一步可以提供一种层叠体,其包括具有改性层的纤维膜、编织网片和黏附层,其中,所述黏附层位于所述纳米纤维膜与所述编织网片之间。述黏附材料包括亲水性物质,所述纤维膜和所述编织网片通过所述黏附层相结合,且所述黏附层至少部分地嵌入到所述纤维膜和所述编织网片的孔隙中。所述亲水性物质包括:经碳化二亚胺、碳化二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺、京尼平、醛类化合物中的一种或多种改性的蛋白质类化合物及其衍生物、经醛类化合物改性的纤维素类化合物及其衍生物、经丙三醇和水改性的壳聚糖类化合物及其衍生物中的一种或多种;所述纤维膜与所述编织网片之间的剥离强度为20~75cN/mm;所述复合组织修复补片的断裂强度为8~12.5Mpa;所述纳米纤维膜与编织网片之间的距离为0.1~3mm。
在本发明另外的一些具体实施方案中,本发明的修复膜还可以与可剥离层进行复合以得到层叠体。对于可剥离层材质,没有特别限制,可以使用本领用常规的热塑性树脂,尤其是聚烯烃树脂和聚酯树脂等。可剥离层可以与本发明的修复膜通过静电结合;此外,也可以在可剥离层与本发明的修复膜相结合的一侧涂覆有粘合剂。
实施例
以下将通过具体实施例对本发明做出进一步的说明。
实施例1
(1)将明胶和PLLA按照质量比1:3的比例溶于一定体积的六氟异丙醇溶剂中,使得明胶与PLLA的总质量体积百分比浓度为8g/100mL;
(2)将该高分子溶液装入静电纺丝注射器中,调节微量注射泵的速率为5毫升/小时,调节高压发生器的电压差为30KV,调节接收装置的接收距离为20厘米,通过静电纺丝制备出错综交叉的纤维膜,当纤维膜厚度达到0.15mm之后关闭静电纺丝,取下纤维膜;
(3)将电纺后的纤维膜材在95%乙醇溶液中多次反复浸泡除去六氟异丙醇,然后烘干。制备得出如图7中激光表面处理前的样品。
(4)将烘干后的膜材平放于激光切割设备(Laser Tools&TechnicsCoporation,ILS IIINM-25W)平台进行激光表面处理。设置激光功率22%,激光速度为100%,即激光功率与激光扫描速度的比值为0.22,设置扫描CAD图形为间距为0.5mm的横竖交错的运行轨迹。对膜材表面进行激光表面处理得出如图7中激光表面处理后的样品。样品的显微镜图片如图1~图4所示,电镜SEM图片如图5-图6所示。测试激光表面处理后的样品平均孔径为0.86μm,平均纤维直径为0.74μm,平均孔隙率为66.30%。
表面处理后的膜材表面亲疏水性发生了明显的变化,如图7所示。能明显减缓液体的溶胀作用。
(5)将激光表面处理前和激光表面处理后的样品进行辐照灭菌后,用于拔牙后下颌缺损动物模型的修复。
即比格犬术前12h禁食,用3%浓度戊巴比妥钠按1ml/kg静脉注射麻醉。麻醉后将下颌术部周围的毛发去除。用碘伏对口腔内部及周围皮肤消毒并铺巾。分离第1、2、3、4前臼齿周边牙龈瓣,保证骨膜完整,拔除下颌两侧的第1、2、3、4前臼齿。然后重新缝合牙龈瓣,待动物苏醒后放回饲养室观察饲养,术后3天动物注射抗生素防止感染。
为防止缝合处牙龈开裂,动物术后前15天喂以流食,每周进行愈合评估,直至完全愈合。拔牙后3个月,制作下颌缺损动物模型。具体操作为:自下颚外侧面切入,用牙龈分离器分离拔牙处颊侧牙龈至牙槽嵴,保证骨膜完整。在左右侧拔牙部位用牙科钻分别制造2个三壁箱型缺损(边磨边用大量生理盐水冷却),两个缺损相隔5mm,手术过程中不损伤下牙槽神经和血管,缺损尺寸长、宽、高为9mm×5mm×7mm。在拔牙窝内放置用自体血液混匀的骨粉,适当挤压,使骨粉高度与缺损面平齐,在骨粉上方覆盖激光表面处理修复膜样品,四角钉上骨钉固定。然后缝合牙龈,如图8所示。术后14天解剖观察,材料无溶胀、无脱落和移位,膜上面可见软组织生长,牙龈开始愈合,如图9所示。而激光处理前的样品在植入后第4天就出现膜材溶胀、移位暴露的现象,如图10所示。
实施例2
(1)将明胶和PLLA按照质量比7:3的比例溶于一定体积的六氟异丙醇溶剂中,使得明胶与PLLA的总质量体积百分比浓度为8g/100mL;
(2)将该高分子溶液装入静电纺丝注射器中,调节微量注射泵的速率为6毫升/小时,调节高压发生器的电压差为30KV,调节接收装置的接收距离为22厘米,通过静电纺丝制备出错综交叉的纤维膜,当纤维膜厚度达到0.2mm之后关闭静电纺丝,取下纤维膜;
(3)将电纺后的纤维膜材在95%乙醇溶液中多次反复浸泡除去六氟异丙醇,然后烘干。制备得出激光表面处理前的样品。
(4)将烘干后的膜材平放于激光切割设备(Laser Tools&TechnicsCoporation,ILS IIINM-25W)平台进行激光表面处理。设置激光功率18%,激光速度为100%,即激光功率与激光速度的比值为0.18:设置扫描CAD图形为间距为0.2mm的横竖交错的运行轨迹。对膜材表面进行激光表面处理得出激光表面处理后的样品。测试激光表面处理后的样品平均孔径为0.63μm,平均纤维直径为0.61μm,平均孔隙率为73.1%
(5)将激光表面处理前和激光表面处理后的样品进行辐照灭菌后,用于拔牙后下颌缺损动物模型的修复。
即比格犬术前12h禁食,用3%浓度戊巴比妥钠按1ml/kg静脉注射麻醉。麻醉后将下颌术部周围的毛发去除。用碘伏对口腔内部及周围皮肤消毒并铺巾。分离第1、2、3、4前臼齿周边牙龈瓣,保证骨膜完整,拔除下颌两侧的第1、2、3、4前臼齿。然后重新缝合牙龈瓣,待动物苏醒后放回饲养室观察饲养,术后3天动物注射抗生素防止感染。
为防止缝合处牙龈开裂,动物术后前15天喂以流食,每周进行愈合评估,直至完全愈合。拔牙后3个月,制作下颌缺损动物模型。具体操作为:自下颚外侧面切入,用牙龈分离器分离拔牙处颊侧牙龈至牙槽嵴,保证骨膜完整。在左右侧拔牙部位用牙科钻分别制造2个三壁箱型缺损(边磨边用大量生理盐水冷却),两个缺损相隔5mm,手术过程中不损伤下牙槽神经和血管,缺损尺寸长、宽、高为9mm×5mm×7mm。在拔牙窝内放置用自体血液混匀的骨粉,适当挤压,使骨粉高度与缺损面平齐,在骨粉上方覆盖激光表面处理修复膜样品,四角钉上骨钉固定。然后缝合牙龈,术后7天拆线观察材料无暴露脱落和移位,牙龈愈合良好,参见如图12。
实施例3
(1)将明胶和PLLA按照质量比2:5的比例溶于一定体积的六氟异丙醇溶剂中,使得明胶与PLLA的总质量体积百分比浓度为8g/100mL;
(2)将该高分子溶液装入静电纺丝注射器中,调节微量注射泵的速率为6毫升/小时,调节高压发生器的电压差为30KV,调节接收装置的接收距离为22厘米,通过静电纺丝制备出错综交叉的纤维膜,当纤维膜厚度达到0.3mm之后关闭静电纺丝,取下纤维膜;
(3)将电纺后的纤维膜材在95%乙醇溶液中多次反复浸泡除去六氟异丙醇,然后烘干。制备得出激光表面处理前的样品。
(4)将烘干后的膜材平放于激光切割设备(Laser Tools&TechnicsCoporation,ILS IIINM-25W)平台进行激光表面处理。设置激光功率20%,激光速度为100%,即激光功率与激光速度的比值为0.20:设置扫描CAD图形为间距为0.3mm的横竖交错的运行轨迹。对膜材表面进行激光表面处理得出激光表面处理后的样品。测试激光表面处理后的样品平均孔径为0.75μm,平均纤维直径为0.68μm,平均孔隙率为75.3%
(5)将激光表面处理前和激光表面处理后的样品进行辐照灭菌后,用于拔牙后下颌缺损动物模型的修复。
即比格犬术前12h禁食,用3%浓度戊巴比妥钠按1ml/kg静脉注射麻醉。麻醉后将下颌术部周围的毛发去除。用碘伏对口腔内部及周围皮肤消毒并铺巾。分离第1、2、3、4前臼齿周边牙龈瓣,保证骨膜完整,拔除下颌两侧的第1、2、3、4前臼齿。然后重新缝合牙龈瓣,待动物苏醒后放回饲养室观察饲养,术后3天动物注射抗生素防止感染。
为防止缝合处牙龈开裂,动物术后前15天喂以流食,每周进行愈合评估,直至完全愈合。拔牙后3个月,制作下颌缺损动物模型。具体操作为:自下颚外侧面切入,用牙龈分离器分离拔牙处颊侧牙龈至牙槽嵴,保证骨膜完整。在左右侧拔牙部位用牙科钻分别制造2个三壁箱型缺损(边磨边用大量生理盐水冷却),两个缺损相隔5mm,手术过程中不损伤下牙槽神经和血管,缺损尺寸长、宽、高为9mm×5mm×7mm。在拔牙窝内放置用自体血液混匀的骨粉,适当挤压,使骨粉高度与缺损面平齐,在骨粉上方覆盖激光表面处理修复膜样品,四角钉上骨钉固定。然后缝合牙龈,术后14天拆线观察材料无暴露脱落和移位,牙龈愈合良好。
需要说明的是,尽管以具体实例介绍了本发明的技术方案,但本领域技术人员能够理解,本公开应不限于此。
以上已经描述了本公开的各实施例,上述说明是示例性的,并非穷尽性的,并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下,对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。本文中所用术语的选择,旨在最好地解释各实施例的原理、实际应用或对市场中的技术的改进,或者使本技术领域的其它普通技术人员能理解本文披露的各实施例。
产业上的可利用性
本发明所提供基于纤维膜的组织修复膜可以在工业上作为医疗修复用产品而制备和使用。
Claims (11)
1.一种组织修复膜,其特征在于,所述修复膜为一种纤维膜,
所述纤维膜包括基体层和至少一个改性层,其中,所述改性层中至少部分区域经过能量线照射而产生熔覆、交联和/或收缩;
所述纤维膜中包括源自于含有天然亲水性材料的组合物的纤维。
2.根据权利要求1的修复膜,其特征在于,所述改性层至少存在于所述纤维膜的一个主表面中或者所述改性层形成了所述纤维膜的至少一个主表面。
3.根据权利要求1或2所述的修复膜,其特征在于,以所述纤维膜的平均厚度100%计,所述每个改性层的平均厚度为10%以下。
4.根据权利要求1~3任一项所述的修复膜,其特征在于,在所述纤维膜的改性层经过能量线照射的区域形成有网格状、条纹状、交错状或阵列点状一种或它们的组合图案。
5.根据权利要求1~4任一项所述的修复膜,其特征在于,所述能量线包括能量粒子流或光子束流。
6.根据权利要求1~5任一项所述的修复膜,其特征在于,所述能量线为激光,所述激光功率W与激光扫描速度V之间的比值为0.15~0.25。
7.根据权利要求1~6任一项所述的修复膜,其特征在于,所述纤维膜的平均厚度为0.5mm以下,优选为0.1mm~0.3mm。
8.根据权利要求1~7任一项所述的修复膜,其特征在于,所述纤维膜的平均孔隙率为85%以下,优选为40%~80%。
9.根据权利要求1~8任一项所述的修复膜,其特征在于,所述含有天然亲水性材料的组合物中还包括人工合成材料。
10.根据权利要求9所述的修复膜,其特征在于,所述含有天然亲水性材料的组合物中天然亲水性材料选自明胶、胶原、多糖类中的一种或两种以上,所述人工合成材料包括聚酯类材料中的一种或两种以上;优选地,所述人工合成材料与天然亲水性材料之间的质量比为(20%:80%)~(80%:20%)。
11.一种用于组织修复的层叠体,其特征在于,该层叠体中的至少一层包括根据权利要求1~10任一项所述的组织修复膜。
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