CN114656460A - 一种新型吡嗪结构fxr激动剂、制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型吡嗪结构FXR激动剂、其制备方法及应用，具体涉及一种如下通式的化合物，其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其拆分的单一异构体，其具有治疗非酒精性脂肪肝的作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物化合物的制备方法，特别涉及一种新型吡嗪结构FXR激动剂、制备方法及应用。
背景技术
自1999年发现胆汁酸能激活FXR产生多种生理功能以来，具有选择性和高活性的FXR激动剂相继被发现，这些FXR激动剂按结构可分为甾体类和非甾体类。甾体类主要为鹅脱氧胆碱(chenodeoxycholic acid，CDCA，胆汁酸其中一种)及其衍生物和Merck公司开发的FXR激动剂MFA-1；非甾体类包括异噁唑类化合物GW4064及其类似物，Fexaramine类化合物，氮杂并吲哚类化合物XL335及其衍生物，苯咪唑基酰胺类化合物，吡唑啶二酮类化合物等。
非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease NAFLD)是一组无过量饮酒史，肝组织学改变与酒精性肝病相类似，以肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝以及由其演变的脂肪性肝炎和肝硬化。现今NAFLD已成为仅次于乙肝的影响人类健康的第二类慢性肝脏疾病。NASH是一种肝内脂肪积聚而导致的慢性进展性肝病，可导致肝硬化、肝衰竭及肝细胞癌，确切的说，NASH只是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)病程发展的一个阶段。
临床在研药物中，奥贝胆酸是一种FXR激动剂。在2016年5月被FDA批准，用于治疗原发性胆汁酸肝硬化(PBC)，也是第一个进入III期临床的NASH药物。奥贝胆酸针对伴有2～3级肝纤维化的NASH患者的关键III期REGENERATE研究的期中分析取得积极结果。
其他的FXR激动剂如PX-104已经进入II期临床，主要适应症也是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。
2000年Maloney等报道了第一个具有高活性和高选择性的异噁唑类FXR激动剂GW4064，其胞外活性为EC50＝15nmol·L-1，在细胞水平的EC50值为90nmol·L-1，可以完全激动FXR靶点蛋白；但在药代动力学方面，在t1/2＝3.5小时的口服利用度只有10％，不具备成药的条件，所以作为研究FXR功能和相关疾病的工具化合物。随后GSK、Novartis、Roche、Lilly、Phenex等公司分别对GW4064的结构进行了改造，以求得到活性更高，口服利用度更好，更具成药性质的新化合物。到目前为止，数目众多的异噁唑类化合物被成功合成，但在活性、水溶性及口服生物利用度等成药性方面均有不足，
中国专利CN103702719A公开了新型FXR(NR1H4)结合及活性调节化合物，其中具体公开了如下化合物：
以及这些化合物在治疗非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)等疾病中的应用。这些化合物是在WO2011/020615公开的化合物的基础上进行的改进，通过替换1,2-环亚丙基的1,3-环亚丁基或1,3-亚氮杂环丁烷基上引入极性羟基实现的。结果表明，所得化合物保持了在FXR受体上的活性，而且显现出改进的物化性能，例如较高的水溶性和/或膜渗透性。而更好的水溶性和膜渗透性导致更高的口服生物利用度。但是，上述化合物在法尼醇核受体FXR靶点的激活活性相对较低。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐，水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其拆分的单一异构体：
其中，R1选自：卤素、-COOH、
R2选自：C1-C6的烃基、环烃基、芳香基、取代烃基或取代芳香基；
R3选自：-H或C1～C3的烃基、环烃基、取代烃基；
X为C或N。
优选的，其中，
R1选自-Br；
R2选自C1-C3的烃基、环烃基；
R3选自-CH3；
X为C或N。
更优选的，其中，
R2选自
最优选的选自以下化合物为：
本发明进一步提供以所述的化合物作为活性成分的药物组合物。
所述的药物组合物，根据需要，还可含有药学上可接受的载体。
本发明进一步提供所述的化合物的制备方法，包括如下步骤：
本发明所述的化合物在制备治疗非酒精性脂肪肝的药物中的用途。
其中所述非酒精性脂肪肝，为非酒精性脂肪肝炎。
本发明所述药物组合物在制备治疗非酒精性脂肪肝的药物中的用途，优选非酒精性脂肪肝炎。
本发明所述化合物包括其所有异构体形式和异构体混合物的形式。也可以以溶剂化物的形式存在。
本发明的药物组合物，优选的是单位剂量的药物制剂形式，在制成药物制剂时可以制成任何可药用的剂型，这些剂型选自：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、***剂、颗粒剂、混悬剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、贴剂。优选的是口服制剂形式，最佳优选的是片剂，胶囊剂。
可以采用制剂学常规技术制备该药物制剂，所述药学上可接受的的载体包括但不限于：甘露醇、山梨醇、山梨酸或钾盐、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素A、维生素C、维生素E、维生素D、氮酮、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、富马酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、丙二醇、乙醇、吐温60-80、司盘-80、蜂蜡、羊毛脂、液体石蜡、十六醇、没食子酸酯类、琼脂、三乙醇胺、碱性氨基酸、尿素、尿囊素、碳酸钙、碳酸氢钙、聚乙二醇、环糊精(如β-环糊精)、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明的药物组合物，在制成药剂时，单位剂量的药剂可含有本发明的药物活性物质0.1-1000mg，其余为药学上可接受的载体。药学上可接受的载体以重量计可以是制剂总重量的0.1-99.9％。
本发明的药物组合物在使用时根据病人的情况确定用法用量。
本发明优选的制备方法包括以下步骤：
1)异噁唑中间体合成方法为，苯甲醛1a与盐酸羟胺在碱性条件下缩合得到苯甲醛肟1b，肟1b在NCS/DMF条件下生成氯代苯甲醛肟1c；接着与酮酸酯通过1,3-偶极环加成反应得到三取代异噁唑环1d-1f；氮气保护下加入DIBAL-H，还原酯键为羟基，得到中间体1-a-1-c；
2)异噁唑中间体与二溴吡嗪在碱性条件下发生亲核取代反应，得到吡嗪中间体2-a-2-c；控制温度保持在零下78℃，用正丁基锂进行锂溴交换与四元环2a-d进行碳-碳键的连接，生成末端酯基产物3-a-3-g，最后碱性条件下发生酯水解反应得到目标化合物TM。
本发明的有益效果：本发明的化合物尤其是TM-01和TM-09对肝脏甘油三酯和胆固醇水平有明显的降低作用，提高了小鼠肝重和肝脏体重比，降低了病理评分和肝脏中的胶原沉积，对非酒精性脂肪肝有改善效果。
本发明的化合物对法尼醇核受体FXR靶点的具有较强激动活性，并表现出了在细胞膜间的高通透性，且在高脂饲喂小鼠模型中，对脂肪富集的肝脏重量呈现剂量依赖影响，预测在肥胖、糖尿病和非酒精性脂肪肝(NASH)等代谢类疾病的治疗中表现出较好的用途，以下通过实验数据说明本发明的有益效果。
试验例一、本发明化合物对FXR受体的激动活性研究
实验步骤：FXR(是GST标记的重组人FXR蛋白，厂家Invitroren，货号PV4835)和SRC-1(类固醇受体共激活因子-1)在冰上进行融化，用缓冲液配制ABC三种溶液，A液，0.4nM FXR和30nM SRC-1；B液，10ug/ml Acceptor Beads(受体微珠)；C液，10ug/ml DonorBeads(供体微珠)。将A液加入到板中，每孔15uL。室温孵育1小时。将B液加入到板中，每孔7.5uL。室温孵育1小时。将C液加入板中，每孔7.5uL。室温孵育1小时。酶标仪Envision读数。数据用Prism 5.0进行曲线拟合，计算出EC50。结果见表1。
表1
根据表1中的样品活性结果，去除活性较差的去除TM-05、TM-07、TM-10，选择其余7个样品进行了细胞内FXR-TR-FRET实验。
试验例二、细胞内FXR-TR-FRET实验
1、细胞培养：a、用适当的密度在10ml完整的胰蛋白酶中胰蛋白酶消化皿和种子细胞中在37℃。b、5％的CO2和潮湿条件下培养细胞24小时。
2、细胞接种和转染：FuGENE HD转染试剂用作转染试剂。
a根据以下流程准备转染混合物：
b用力敲打试管以混合内容物。将混合物在室温下孵育15分钟。
c用胰蛋白酶消化盘并确定细胞密度。
d将细胞浆以500,000个细胞/ml的密度稀释至所需的体积(对于96孔板，为100ul/孔)。
e将所需体积的先前制备的转染混合物添加到两个细胞浆液中，然后将100ul/孔的细胞浆液分配到测定板上。
f在加湿条件下于37℃，5％CO2下将测定板孵育24小时。
3、化合物配制：
a、准备FXR工作浓度为10mM的化合物库存，然后在100％DMSO中稀释3倍。
b、将10ul化合物添加到90ul完全培养基中。
c、向每个孔中加入5ul化合物溶液。
d、将板在37℃，5％CO2和湿润条件下孵育18小时。
4、双重荧光素酶测定：萤火虫和海肾荧光素酶信号通过Promega的DualLuciferase Reporter Assay System进行分析。Envision用作光度计。
5、结果计算：通过将萤火虫信号除以海肾信号来归一化数据值。“F/R”表示“萤火虫/Renilla”。这种标准化消除了每个孔中不同细胞数量和转染效率的差异。计算％Activation(活性)值。通过以下公式计算％Activation值。
X是每个浓度点的“F/R”值。最小值是无化合物对照的平均“F/R”值。最大值是参考化合物对照的平均值“F/R”值。
6、活性结果见表2，
表2：活性结果
| 样品编号 | EC<sub>50</sub>(μM) |
| TM-01 | 1.28 |
| TM-02 | 3.14 |
| TM-03 | >5000 |
| TM-04 | >5000 |
| TM-06 | 1.79 |
| TM-08 | 1.51 |
| TM-09 | 0.26 |
| GW4064 | 0.30 |
| M3 | 1.49 |
对受试化合物对于FXR-TR-FRET的活性进行了研究，此类含吡嗪结构的化合物，相比对照品GW4064和M3，多数表现出了细胞水平上较好的激动活性。
根据FXR-TR-FRET实验结果，去除TM-03和TM-04，对剩余部分化合物进行Caco-2单层细胞膜转运实验。
试验例三、Caco-2单层细胞膜转运实验
利用人源性结肠腺癌细胞系Caco-2单层细胞模型研究目标化合物由绒毛面侧(apical,AP)到基底面侧(basolateral,BL)以及从BL侧到AP侧的双向转运情况，应用高效液相色谱法定量分析，计算转运参数和表观渗透系数(apparentpermeabilitycoefficient,Papp)以及外排率(efflux ratio)，以M3为阳性对照，以P-gp的作用底物地高辛为参照物，选取这5个细胞内活性较高的样品进行试验，来预测这类吡嗪结构异噁唑类衍生物的体内口服生物利用度以及与P-gp的亲和作用情况。
结果见表3、4、5
表3：在Caco-2细胞模型中的A-to-B的表观渗透系数
表4：在Caco-2细胞模型中的透膜质量回收率
表5在Caco-2细胞模型中的外排率
注：a外排率＝Papp B-A/Papp A-B
实验结果如表3所示，本发明的这一系列吡嗪结构异噁唑类化合物A-to-B的Papp值都高于P-gp的底物地高辛(Papp A-to-B<0.04)，优于M3(Papp A-to-B<0.15)，特别是TM-01、TM-02，TM-06和TM-09这四个化合物的Papp，A-to-B值>2.5×10-6cm/s，属于高通透性底物。这些数据表明这类吡嗪结构异噁唑类化合物具有良好的通膜能力，预测在体内的吸收优于M3。
表4中显示的是这些含吡嗪结构化合物的透膜后的回收率情况。对这5个化合物对其双向转运情况进行评价，结果如表5所示，从外排率上可以看到相对于M3来说，这类衍生物都很大程度上减弱了外排情况，其外排率均远远小于对照品地高辛(外排率>262.93)，预测在体内的口服吸收也会相应得到提高。
根据试验例三结果，去除效果较差的TM-08，保留其他化合物进行动物实验，关于对照组：M3因为透膜效果较差，被排除。GW4064因为报道成药性较差，生物口服利用度较低，目前作为前期研究的一个工具分子，被排除。M2也是作为前期一个对照化合物，在首次蛋白水平的筛选中活性低于本专利中化合物，被排除。奥贝胆酸是目前非酒精性脂肪领域处在临床研究的药物，接近获批，选取作为动物试验的对照品。
试验例四：高脂饲料饲喂(MCD)模拟非酒精性脂肪肝的药效试验
奥贝胆酸是目前非酒精性脂肪领域处在临床研究的药物，接近获批，选取作为动物试验的对照品。
1、实验动物
动物品系：C57/BL6，动物等级：SPF级，性别：雄性，动物年龄：8周龄，动物接受日期：2018年09月28日，动物来源：上海灵畅生物科技有限公司，动物合格证号：SCXK(沪)2013-00182013001836799，小鼠饲养环境：温度20-26℃，湿度40-70％，12小时昼夜循环。
2、试验设计与方法
2.1药物配置
2.1.1溶媒配制：
5％Solutol HS15/生理盐水：Solutol HS15(聚乙二醇15羟硬脂酸酯增溶剂)在37℃水浴锅中溶化后，取5ml溶于100ml生理盐水中，充分搅拌后备用。
2.1.2给药溶液配制：
奥贝胆酸/5％Solutol HS15/生理盐水：精确称取12mg奥贝胆酸，加入0.15mlSolutol HS15使之充分溶解，加入2.85ml生理盐水，剧烈涡旋，超声助溶使其充分溶解。
TM-01组/5％Solutol HS15/生理盐水：取2.5ml 6mg/ml的TM-01悬浮液，加入2.5ml 5％Solutol HS15/生理盐水，充分混匀。
TM-02组/5％Solutol HS15/生理盐水：取2.5ml 6mg/ml的TM-02悬浮液，加入2.5ml 5％Solutol HS15/生理盐水，充分混匀。
TM-06组/5％Solutol HS15/生理盐水：取2.5ml 6mg/ml的TM-06悬浮液，加入2.5ml 5％Solutol HS15/生理盐水，充分混匀。
TM-09组/5％Solutol HS15/生理盐水：取2.5ml 6mg/ml的TM-09悬浮液，加入2.5ml 5％Solutol HS15/生理盐水，充分混匀。
所有药物给药前新鲜配制。
2.2给药途径及给药容积
溶媒与测试物灌胃给药，给药体积为10ml/kg；
2.3实验过程、分组和具体给药方式
70只8周龄的C57/BL6小鼠到达动物房后，进行适应喂养，待平均体重到达23g后，根据体重将小鼠随机分成7组，并更换成模型饲料。第一组给予对照饲料MCS，其余组给予MCD粮食，同时各组小鼠按以下方式接受化合物处理：
组1对照组：MCS，溶媒，每天一次灌胃给药；
组2模型组：MCD，溶媒，每天一次灌胃给药；
组3奥贝胆酸组：MCD，40mpk奥贝胆酸，每天一次灌胃给药；
组4.TM-01组：MCD，30mpk TM-01，每天一次灌胃给药；
组5.TM-02组：MCD，30mpk TM-02，每天一次灌胃给药；
组6.TM-06组：MCD，30mpk TM-06，每天一次灌胃给药；
组7.TM-09组：MCD，30mpk TM-09，每天一次灌胃给药；
2.4实验方法
在实验过程中，每周测定体重和摄食量。给药21天后，用微量毛细管进行尾尖取血进行AST，ALT测定。给药28天后，终止小鼠，心脏取血，收集肝组织，称重，一部分用液氮速冻用于后续分析，另一部分固定进行病理学分析。
2.4.1血液指标测定
小鼠血液在5000rpm离心10分钟，收集上清，用于TG(甘油三酯)，TC(总胆固醇)，HDL(高密度脂蛋白)，LDL(低密度脂蛋白)，AST(谷草转氨酶)和ALT(谷丙转氨酶)的测定。
给药三周和四周后的AST和ALT按试剂盒说明书进行测定；给药4周后的血液脂质指标送艾迪康医学检验所有限公司检测。
2.4.2血液细胞因子的测定
小鼠血液在5000rpm离心10分钟，收集上清，用于细胞因子(mKC和MCP1)的检测。检测前血清储存于-80℃。
mKC和MCP1的测定按试剂盒说明书进行。
2.4.3肝脏TC和TG的测定
肝脏从-80℃取出后，PBS(磷酸盐缓冲生理盐水)中匀浆，氯仿甲醇有机相抽提后，用试剂盒进行TC和TG的测定，用蛋白量进行归一化。
2.4.4组织收集
给药4周后，麻醉小鼠，心脏取血后，分离肝脏称重，取右侧叶用液氮速冻，保存于-80℃用于肝脏脂质分析。分离左侧叶，于10％***中固定，用于后续的HE和Sirius Red染色。
2.5结果处理和数据分析
试验结果以均数±标准误(Mean±SEM)表示，用T-Test进行显著性分析。与模型组比较，*表示p<0.05为有显著性差异，**表示p<0.01为有强显著性差异，***p<0.001为有极显著性差异。
3试验结果
3.1化合物对小鼠体重和摄食量的影响
小鼠经MCD喂养后，体重即如预期显著性下降。并且随着时间的延长，体重持续下降。经化合物处理的各实验组较模型组体重也略有下降(表6)。
表6：化合物对小鼠体重的影响
表7：化合物对小鼠摄食量的影响
3.2化合物对血液指标的影响
MCD和化合物处理3周后，取尾尖血进行AST和ALT测定。结果表明，模型组的ALT较对照组升高了约3倍，AST升高了2倍以上，奥贝胆酸组导致了比模型组更高的AST和ALT水平。TM-01组、TM-06组和TM-09组的ALT和AST较模型组有显著下降，TM-02组与奥贝胆酸组表现一致。(表8)
MCD和化合物处理4周后，模型组中动物血脂水平略高于对照组。奥贝胆酸处理降低了血液中的胆固醇含量。TM-01组、TM-02组、TM-06组和TM-09组对血脂有不同的降低作用(表9)。
表8：化合物处理3周和4周后AST和ALT变化
表9：化合物处理4周后血脂水平变化
| 组别 | TG(mmol/L) | TC(mmol/L) | LDL(mmol/L) | HDL(mmol/L) |
| 组1-control | 0.52±0.10* | 0.77±0.09*** | 2.05±0.06*** | 0.34±0.03** |
| 组2-model+vehicle | 0.60±0.03 | 1.12±0.08 | 2.90±0.04 | 0.60±0.01 |
| 组3-obeticholic acid | 0.56±0.02 | 0.86±0.04** | 2.80±0.03 | 0.55±0.01** |
| 组4-TM-01:30mpk | 0.53±0.10 | 0.95±0.44* | 2.61±0.26* | 0.59±0.11 |
| 组5-TM-02:30mpk | 0.57±0.06 | 1.25±0.14 | 2.93±0.12 | 0.61±0.02* |
| 组6-TM-06:30mpk | 0.59±0.02 | 0.97±0.16 | 3.01±0.09* | 0.42±0.06*** |
| 组7-TM-09:30mpk | 0.54±0.04* | 0.86±0.09* | 2.52±0.07** | 0.56±0.02* |
3.3化合物对肝脂含量的影响
MCD和化合物处理4周后，收集肝脏测定脂质，肝脂含量用蛋白进行均一化。在模型组中，肝脏甘油三酯和胆固醇显著高于对照组。奥贝胆酸处理后，这两个指标均略有所下降。TM-01组、TM-02组、TM-06组和TM-09组对肝脏甘油三酯(liver TC)和总胆固醇的含量(liver TG)有不同的降低效果，其中TM-01组和TM-09组表现出显著降低水平。(表10)。
表10：化合物处理后肝脏脂含量变化
| 组别 | liver TG(mol/g protein) | liver TC(mol/g protein) |
| 组1-control | 112.55±8.59*** | 21.47±1.29*** |
| 组2-model+vehicle | 339.42±40.24 | 44.94±5.50 |
| 组3-obeticholic acid | 298.46±36.25 | 35.7±3.38 |
| 组4-TM-01:30mpk | 246.69±54.09* | 34.85±8.20 |
| 组5-TM-02:30mpk | 307.38±26.30 | 41.67±5.73 |
| 组6-TM-06:30mpk | 303.5±46.52 | 38.23±5.04 |
| 组7-TM-09:30mpk | 231.73±18.4* | 37.67±3.65* |
3.4化合物对小鼠肝重的影响
MCD和化合物处理4周后，收集肝脏，称重。模型组小鼠的肝重和肝脏体重比均显著低于对照组。分析结果时意外的发现此类化合物对肝重有明显的影响，其中TM-01组、TM-02组、TM-06组和TM-09组均显著提高了小鼠肝重(liver weight)和肝脏体重比(即liver/body weight)。(表11)。
表11：化合物处理对肝重的影响
3.5化合物肝脏病理的影响
小鼠肝脏固定后，进行HE和Sirius Red染色。染色结束后，全片扫描。随机选取6个20x视野。HE染色的6个20x视野综合进行病理评分(即HE score)。病理评分标准如表12。Sirius Red染色的6个20x视野图像用Image J计算Sirius Red的阳性染色面积与总面积比(即Sirius red staining area)。
表12：病理评分标准
经MCD喂养4周后，模型组肝脏中有脂肪细胞堆积，间或可见炎性细胞浸润。奥贝胆酸处理后，脂肪细胞堆积和炎性细胞浸润更为显著。病理评分显示，MCD喂养后，模型组病理评分在2左右，奥贝胆酸处理后评分有所升高，而化合物处理后，病理状况有一定的减轻(表13)。
表13：病理评分结果
3.4结论：MCD喂养小鼠4周后，诱导了血液中AST，ALT和脂质的上升，促使脂肪在肝脏中的堆积和炎性灶的生成，建模具有非酒精性脂肪肝的各项指标特征。
本发明提供的化合物尤其是TM-01和TM-09对肝脏甘油三酯和胆固醇水平有明显的降低作用，提高了小鼠肝重和肝脏体重比，并在一定程度上降低了病理评分和肝脏中的胶原沉积，初步判定在动物体内对非酒精性脂肪肝有改善效果。
说明书附图
图1为本发明化合物TM-1的1H-NMR谱图；
图2为本发明化合物TM-1的质谱图；
图3为本发明化合物TM-2的1H-NMR谱图；
图4为本发明化合物TM-2的质谱图；
图5为本发明化合物TM-3的1H-NMR谱图；
图6为本发明化合物TM-3的13C-NMR谱图；
图7为本发明化合物TM-3的质谱图；
图8为本发明化合物TM-4的1H-NMR谱图；
图9为本发明化合物TM-4的质谱图；
图10为本发明化合物TM-5的1H-NMR谱图；
图11为本发明化合物TM-5的质谱图；
图12为本发明化合物TM-6的1H-NMR谱图；
图13为本发明化合物TM-6的13C-NMR谱图；
图14为本发明化合物TM-6的质谱图；
图15为本发明化合物TM-7的1H-NMR谱图；
图16为本发明化合物TM-7的质谱图；
图17为本发明化合物TM-8的1H-NMR谱图；
图18为本发明化合物TM-8的13C-NMR谱图；
图19为本发明化合物TM-8的质谱图；
图20为本发明化合物TM-9的1H-NMR谱图；
图21为本发明化合物TM-9的13C-NMR谱图；
图22为本发明化合物TM-9的质谱图；
图23为本发明化合物TM-10的1H-NMR谱图；
图24为本发明化合物TM-10的13C-NMR谱图；
图25为本发明化合物TM-10的质谱图。
具体实施方式
以下结合具体实施例详细地解释本发明，使得本领域技术人员更全面地理解本专利。具体实施例仅用于说明本发明的技术方案，并不以任何方式限定本发明。
1(3-(2,6-二氯苯基)-4-羟甲基-5-环丙基异噁唑)中间体的合成路线如下：
合成方法如下：
1.1 2,6-二氯苯甲醛肟的合成
将盐酸羟氨(11g，1eq)和氢氧化钠(6.3g，1.2eq)溶于水中，室温下加入2,6-二氯苯甲醛(25g,0.14mmol,1.2eq)的乙醇(200mL)溶液，90℃下搅拌1小时，冷却至室温后减压蒸馏除去乙醇，抽滤，水洗涤滤饼(2×100mL)，干燥后得白色固体(2,6-二氯苯甲醛肟)9.46g，收率84％。
1.2 2,6-二氯-N-羟基-氯代苯甲醛肟的合成
于40℃下，将N-氯代丁二酰亚胺(16.08g,0.12mol,1eq)的DMF(90mL)溶液缓慢滴加到2,6-二氯苯甲醛肟(22.8g,0.12mol,1eq)的DMF(90mL)溶液中，搅拌，TLC监测，反应完全后冷却到室温，将溶液倒入冰水(200mL)中，甲基叔丁基醚萃取3次(3×100mL)，合并有机相后用水(3×100mL)、饱和食盐水(100mL)洗涤。无水硫酸钠干燥酯层后抽滤，减压蒸馏除去有机溶剂得黄色油状粗品，硅胶柱层析法梯度洗脱分离纯化(PE：EA＝5:1,v/v)得白色固体(2,6-二氯-N-羟基-氯代苯甲醛肟)26g，收率97％。
1.3 3-(2,6-二氯苯基)-5-环丙基异噁唑-4-甲酸甲酯的合成
将3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(637.7mg,4.49mmol,1eq)加入到100mL反应瓶，胶塞密闭，用针管把三乙胺(907.9mg,8.97mmol,2eq)加入到反应瓶内，室温下剧烈搅拌30min，反应液冰浴冷却低于10℃，搅拌下缓慢滴加2,6-二氯-N-羟基-氯代苯甲醛肟(1.0g,4.49mmol,1eq)的乙醇溶液(监测内温＜24℃)，缓慢升至室温，剧烈搅拌过夜，减压蒸馏除去乙醇，加入乙酸乙酯萃取3次(3×100mL)，有机层用水(3×100mL)、饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥除去溶剂得油状粗品。硅胶柱层析法梯度洗脱分离纯化(PE：EA＝40:1,v/v)得白色固体(3-(2,6-二氯苯基)-5-环丙基异噁唑-4-甲酸甲酯)0.89g，收率55％。
1.4 3-(2,6-二氯苯基)-4-羟甲基-5-环丙基异噁唑的合成
氮气保护和冰浴条件下将二异丁基氢化铝的甲苯溶液(4.0mL,6.0mmol,2.1eq,1.5M的甲苯溶液)缓慢滴加至3-(2,6-二氯苯基)-5-环丙基异噁唑-4-甲酸甲酯(0.89g,2.8mmol，1eq)的无水THF中，升至室温剧烈搅拌过夜。重新将反应液冷却至0℃，缓慢滴加甲醇(2mL)搅拌10min，反应液倒入50mL冰水混合物中，生成凝胶状悬浮物。硅藻土过滤，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取三次，合并酯层，用水(3×100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去溶剂得白色固体。硅胶柱层析法梯度洗脱分离纯化(PE：EA＝20:1,v/v)得到白色固体(3-(2,6-二氯苯基)-4-羟甲基-5-环丙基异噁唑)0.45g，收率56％。
2、3-(2，6-二氯苯基)-4-羟甲基-5-异丙基异噁唑的合成
2.1 3-(2，6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-甲酸甲酯的合成
将异丁酰乙酸甲酯(16.6mL，0.12mol，1eq)加入到100mL反应瓶，胶塞密闭，用针管把三乙胺(33.25mL，0.24mol，2eq)加入到反应瓶内，室温下剧烈搅拌30min，反应液冰浴冷却低于10℃，搅拌下缓慢滴加2，6-二氯-N-羟基-氯代苯甲醛肟(26.6g，0.12mol,1eq)的乙醇溶液(监测内温＜24℃)，缓慢升至室温，剧烈搅拌过夜，减压蒸馏除去乙醇，加入乙酸乙酯萃取3次(3×100mL)，有机层用水(3×100mL)、饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥除去溶剂得油状粗品。硅胶柱层析法梯度洗脱分离纯化(PE：EA＝40：1，v/v)得白色固体(3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-甲酸甲酯)21g，收率56％。
2.2 3-(2,6-二氯苯基)-4-羟甲基-5-异丙基异噁唑的合成
氮气保护和冰浴条件下将二异丁基氢化铝的甲苯溶液(92mL,0.14mol,2.1eq,1.5Μ的甲苯溶液)缓慢滴加至3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-甲酸甲酯(20g,0.06mol,1eq)的无水THF中，升至室温剧烈搅拌过夜。重新将反应液冷却至0℃，缓慢滴加甲醇(20mL)搅拌10min，反应液倒入200mL冰水混合物中，生成凝胶状悬浮物。硅藻土过滤，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取三次，合并酯层，用水(3×100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去溶剂得白色固体。硅胶柱层析法梯度洗脱分离纯化(PE：EA＝40:1,v/v)得到白色固体(3-(2,6-二氯苯基)-4-羟甲基-5-异丙基异噁唑)18g，收率94％。
3 3-(2,6-二氯苯基)-4-羟甲基-5-苯基异噁唑的合成
3.1 3-(2,6-二氯苯基)-5-苯基异噁唑-4-甲酸乙酯的合成
将苯甲酰乙酸乙酯(5.7mL,50mmol,1eq)加入到100mL反应瓶，胶塞密闭，用针管把三乙胺(13.86mL,100mmol,2eq)加入到反应瓶内，室温下剧烈搅拌30min，反应液冰浴冷却低于10℃，搅拌下缓慢滴加2,6-二氯-N-羟基-氯代苯甲醛肟(10g,50mmol,1eq)的乙醇溶液(监测内温＜24℃)，缓慢升至室温，剧烈搅拌过夜，减压蒸馏除去乙醇，加入乙酸乙酯萃取3次(3×100mL)，有机层用水(3×100mL)、饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥除去溶剂得油状粗品。硅胶柱层析法梯度洗脱分离纯化(PE：EA＝40:1,v/v)得白色固体(3-(2,6-二氯苯基)-5-苯基异噁唑-4-甲酸甲酯)11.7g，收率65％。
3.2 3-(2,6-二氯苯基)-4-羟甲基-5-苯基异噁唑的合成
氮气保护和冰浴条件下将二异丁基氢化铝的甲苯溶液(18mL,27mmol,2.1eq,1.5M的甲苯溶液)缓慢滴加至3-(2,6-二氯苯基)-5-苯基异噁唑-4-甲酸甲酯(4.72g,13mmol,1eq)的无水THF中，升至室温剧烈搅拌过夜。重新将反应液冷却至0℃，缓慢滴加甲醇(20mL)搅拌10min，反应液倒入200mL冰水混合物中，生成凝胶状悬浮物。硅藻土过滤，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取三次，合并酯层，用水(3×100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去溶剂得白色固体。硅胶柱层析法梯度洗脱分离纯化(PE：EA＝20:1,v/v)得到白色固体(3-(2,6-二氯苯基)-4-羟甲基-5-苯基异噁唑)9.1g，收率70％。
实施例1：化合物TM-1合成路线
试验步骤：
3-(3-溴苯基)环丁酮
在-15℃条件下，向N,N-二甲基甲酰胺(2.1g,24.6mmol)的1,2-二氯乙烷(40mL),溶液中，缓慢滴加三氟甲磺酸酐(11.6g,41.0mmol)，在-15℃搅拌30分钟。然后加入3-溴苯乙烯(3.0g,16.4mmol)和2,4,6-三甲基吡啶(2.9g,24.6mmol)，室温搅拌过夜。加水猝灭反应，室温搅拌过夜，加入二氯甲烷稀释分离有机相，分别用水和饱和食盐水(200ml)洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，硅胶柱层析法梯度洗脱分离纯化(PE：EA＝15:1,v/v)得到黄色固体3-(3-溴苯基)环丁酮1.3g,产率35％。
3-(3-氧代环丁基)苯甲酸甲酯
在室温，一氧化碳气球环境中，将三乙胺(2.2g,21.3mmol)加入3-(3-氧代环丁基)苯甲酸甲酯(1.6g,7.1mmol)和(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(520mg,0.7mmol)在甲醇(20mL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合溶剂中，加热到55℃反应18小时，减压蒸馏除去溶剂并溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，硅胶柱层析法梯度洗脱分离纯化(PE：EA＝3:1，v/v)得到黄色油状固体3-(3-氧代环丁基)苯甲酸甲酯1.1g，产率75％。
4-(5-溴吡嗪-2-亚甲氧基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑
在100ml的圆底烧瓶中，放入氢化钠(4.9g,121.6mmol)，加入少量石油醚，洗涤氢化钠表面的煤油层，洗涤两次。加入四氢呋喃(30ml)，反应瓶置于0℃冰浴下冷却，将2,5-二溴吡嗪(13.1g,55.3mmol)溶于四氢呋喃(10ml)，搅拌下滴加到圆底烧瓶中。反应20min后，将1(5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲醇(15.7g,55.3mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中，针管缓慢滴加到反应瓶中，升至室温反应12h。反应完毕，将反应液倒入100ml冰水混合物中，然后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，合并有机相后用水、饱和食盐水洗涤。无水MgSO4进行干燥。硅胶柱层析法梯度洗脱分离纯化(PE：EA＝10:1,v/v)得到白色固体6(4-(5-溴吡嗪-2-亚甲氧基)-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑)20.2g，产率为83﹪。
3-(3-(5-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)-3-羟基环丁基)苯甲酸甲酯
100ml三颈烧瓶氮气保护，将6(20.2g,45.8mmol)溶于四氢呋喃(80ml)加入反应瓶，然后将温度降到-78℃，缓慢滴加正丁基锂(1.6M in hexane,30.0mL,48.0mmol)，搅拌10min后，缓慢滴加溶于四氢呋喃(20ml)中的3-(3-氧代环丁基)苯甲酸甲酯2(9.0g,43.6mmol)溶液，-78℃反应2h后升至室温反应过夜。反应完毕后，用饱和氯化铵猝灭反应，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水(200ml)洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸馏除去有机溶剂，硅胶柱层析法梯度洗脱分离纯化(PE：EA＝15:1,v/v)得到黄色固体3-(3-(5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)-3-羟基环丁基)苯甲酸甲酯5.6g，产率为19﹪。
3-(3-(5-(5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-亚甲氧基)-2-吡嗪)-1-羟基环丁烷)苯甲酸
将3-(3-(5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)-3-羟基环丁基)苯甲酸甲酯(5.6g,10.1mmol)溶解于THF(10mL)和甲醇(10mL)混合溶剂中，35℃下加入LiOH·H2O(1.8g,42.6mmol)的水(5ml)溶液，搅拌过夜。减压蒸馏除去有机溶剂，用1N盐酸调节pH至5，加入乙酸乙酯萃取三次，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，经高压制备液相色谱仪分离纯化(乙腈:水＝3:4,v/v)得白色固体TM-1 3-(3-(5-(5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-亚甲氧基)-2-吡嗪)-1-羟基环丁烷)苯甲酸3.28g，收率57％。
图1所示、1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)：δ12.95(s,1H),8.22-8.21(m,1H),8.12-8.11(m,1H),7.95-7.94(m,1H),7.72(d,J＝2Hz,1H),7.66-7.49(m，4H),7.48-7.37(m，1H),6.06(s,1H)，5.24(s，2H)，3.57-3.37(m，1H),2.94-2.89(m，2H),2.55-2.42(m，3H),1.21(d，J＝24Hz，2H),1.15(d，J＝16Hz，2H)
图2所示，SI-MS:m/z[M+H]+:Calcd.for C28H23Cl2N3O5:551.1，Found:552.2
实施例2：化合物TM-2合成路线
合成步骤：
3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸甲酯3b的合成
向3-碘苯甲酸甲酯3a(5.0g，19.1mmol)在DMSO-D6(70mL)的溶液中加入3-氮杂环环丁烷-3-醇盐酸盐(2.5g.22.9mmol)、Cs2CO3(15.5g,47.7mmol)、CuI(726mg,3.8mmol)和L-脯氨酸(878mg,7.6mmol)，然后将该混合物在氩气气氛下在90℃加热18小时。溶液用乙酸乙酯和水稀释，然后将有机层用盐水洗涤三次，减压浓缩，用硅胶柱层析色谱分离纯化(DCM/MeOH＝10/1,v/v)，得到白色固体产物3b(2.7g,68％)。
3-(3-氧代氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸甲酯3的合成
将二甲亚砜(1.6g,20.3mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，在-78℃下，加入草酰氯(1.3g,10.1mmol)，并在-78℃搅拌30分钟，然后加入3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸甲酯(1.4g,6.8mmol)溶于二氯甲烷，在-78℃下缓慢滴加到反应液中，并控制时间在30分钟，然后在-78℃搅拌30分钟，随后加入三乙胺(4.1g,40.5mmol)，在-78℃反应1小时，升至室温并在室温下反应2小时。反应液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，用硅胶柱层析色谱分离纯化(PE/EA＝2/1)得到白色固体产物3(0.9g,65％)。
3-(3-(5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸甲酯
100ml三颈烧瓶氮气保护，将6(1.9g,4.4mmol)溶于四氢呋喃(25ml)加入反应瓶，然后将温度降到-78℃，缓慢滴加正丁基锂(2.5M in hexane,2.6mL,6.6mmol)，搅拌10min后，缓慢滴加溶于四氢呋喃(5ml)中的3-(3-氧代氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸甲酯3(0.9g,4.4mmol)溶液，-78℃反应2h后升至室温反应过夜。反应完毕后，用饱和氯化铵猝灭反应，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水(200ml)洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸馏除去有机溶剂，硅胶柱层析法梯度洗脱分离纯化(PE：EA＝15:1,v/v)得到黄色固体7 3-(3-(5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)-3-羟基环丁基)苯甲酸甲酯560mg，产率为22﹪
3-(3-(5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸
将3-(3-(5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)-3-羟基环丁基)苯甲酸甲酯(270mg,0.5mmol)溶解于THF(3mL)和甲醇(3mL)混合溶剂中，35℃下加入LiOH·H2O(60mg,1.5mmol)的水(3ml)溶液，搅拌过夜。减压蒸馏除去有机溶剂，用1N盐酸调节pH至5，加入乙酸乙酯萃取三次，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，经高压制备液相色谱仪分离纯化(乙腈:水＝3:4，v/v)得白色固体3-(3-(5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)-3-羟基环丁基苯甲酸)40mg，收率15％。
图3所示、1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):δ8.22-8.21(m,1H),8.08-8.08(m,1H),7.59-7.51(m,4H),7.27-7.25(m,2H),7.00(s,1H),6.67(s,1H),5.24(s,2H),4.21(d,J＝16Hz,2H),3.98(d,J＝16Hz,2H),2.51-2.50(m,1H),1.22-1.18(m,2H),1.15-1.12(m,2H)。
图4所示、ESI-MS：m/z[M+H]+:Calcd.for C27H22Cl2N4O5:552.1,Found:553.1(注，数值在图的右侧)。
实施例3：化合物TM-3合成路线
3-(3-溴苯基)-1-(5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)环丁醇
100mL三颈烧瓶氮气保护，将4-(5-溴吡嗪-2-亚甲氧基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(1.14g，2.3mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)打入反应瓶，然后将乙醇与液氮加入500mL低温杜瓦瓶使温度降到-78℃，缓慢滴加正丁基锂(1.7ml,2.7mmol)，搅拌10min后，缓慢滴加溶于四氢呋喃(10mL)中的3-(3-氧代环丁酮)苯甲酸甲酯(0.56g,2.5mmol)溶液，-78℃反应2h后升至室温反应过夜。反应完毕将反应液缓慢倒入冰水混合物中，用乙酸乙酯萃取，水(100mL)洗涤酯层，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸馏除去有机溶剂，硅胶柱层析法梯度洗脱分离纯化(PE：EA＝10:1，v/v)得到白色固体3-(3-溴苯基)-(5-(5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)环丁烷-1-醇，567mg,产率为42﹪。
图5所示、1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.30(1H,s),8.06(1H,d,J＝4Hz),7.45(1H,s),7.42(1H,d,J＝1.6Hz),7.40(1H,s),7.36-7.32(2H,m,J＝16Hz),7.22-7.18(2H,m,J＝16Hz),5.23(2H,s),3.35-3.26(1H,m),2.99-2.93(2H,m),2.63-2.57(2H,m),2.36-2.29(1H,m),1.33-1.29(2H,d,J＝24Hz),1.21-1.16(2H,d,J＝16Hz)；
图6所示、13C-NMR(100MHz,DMSO-D6):173.0,159.6,158.4,150.9,147.1,130.0,129.8,129.3,128.0,127.9,125.3,122.6,110.3,71.0,56.8,44.5,29.8,8.5,7.8。
图7所示、ESI-MS：m/z[M+2+H]+:Calcd.forC27H22BrCl2N3O3:585.0222,Found:588.0300
实施例4：化合物TM-4合成路线
1-(5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)环丁醇
向3-(3-溴苯基)-1-(5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)环丁醇(500mg,0.85mmol)在DMSO-D6中的溶液中，加入甲烷亚磺酸钠(130mg,1.28mmol)、CuI(50.2mg,0.26mmol)、L-脯氨酸(97.9mg,0.85mmol)和二异丙基乙胺(DIEA)(109.9mg,0.85mmol)。将该混合物在95℃搅拌过夜，然后用水稀释并用EA萃取。有机相合并，用水洗涤并用Na2SO4干燥。减压浓缩至干经高压制备液相色谱仪分离纯化(乙腈:水＝3:4,v/v)得白色固体1-(5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)环丁醇324mg，收率65％。
图8所示、1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.15(s,1H),7.92(s,1H),7.72-7.65(m,2H),7.42-7.40(m,2H),7.28-7.12(m,2H)，5.08(s，2H)，3.33-3.29(m，1H)，2.93-2.85(m，5H)，2.51-2.46(m，2H)，2.21-2.18(m，1H)，1.15(d,J＝16Hz，2H)，1.05(d,J＝16Hz,2H)
图9所示、ESI-MS:m/z[M+H]+:Calcd.for C28H25Cl2N3O5S：585.1,Found:586.3
实施例5：化合物TM-5合成路线
1-(5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)-3-(3-(苯硫基)苯基)环丁醇
在氩气保护下，向3-(3-溴苯基)-1-(5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)环丁醇(1.0g,1.7mmol)在甲苯中的溶液中加入DIEA(0.44g,3.41mmol)、苯甲硫醇(0.21g,1.7mmol)、Pd2(dba)3(0.34g,0.37mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.16g,0.27mmol)。然后将混合物在115℃搅拌4小时。冷却至室温，用水稀释并用EA萃取。有机相合并，用水洗涤并用Na2SO4干燥。减压浓缩至干经高压制备液相色谱仪分离纯化(乙腈:水＝3:4,v/v)得白色固体1-(5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)-3-(3-(苯硫基)苯基)环丁醇367mg,收率35％。
图10所示、1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(s,1H),8.01(s,1H),7.46-7.54(m,3H),7.23-7.33(m,8H),7.14(br d,J＝7.6Hz,1H),5.28(s,2H),3.31-3.34(m,1H),4.85(H2O),4.58(HDO),3.30(CD3OD)，2.92-3.02(m,2H),2.41-2.50(m,2H),1.23(s,1H),1.21(br d,J＝2.0Hz,2H),1.19(br d,J＝2.0Hz,2H)
图11所示、ESI-MS:m/z[M+H]+:Calcd.for C33H27Cl2N3O3S:615.1150，Found:616.1421。
实施例6：化合物TM-6的合成
4-(5-溴吡嗪-2-亚甲氧基)-5-异丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑的合成
在100mL的圆底烧瓶中，放入氢化钠(60％，0.83g，21mmol)，加入少量石油醚，洗涤NaH表面的煤油层，洗涤两次。加入30mL四氢呋喃，反应瓶置于0℃冰浴下冷却。将2，5-二溴吡嗪(833mg，3.5mmol)溶于10mL四氢呋喃，搅拌下滴加到圆底烧瓶中。反应20min后，将3-(2,6-二氯苯基)-4-羟甲基-5-异丙基异噁唑(1g,3.5mmol)溶于10mL四氢呋喃中，针管缓慢滴加到反应瓶中。升至室温反应12h。反应完毕，将反应液倒入100mL冰水混合物中，然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有机相后用水、饱和食盐水洗涤。无水MgSO4进行干燥。硅胶柱层析法梯度洗脱分离纯化(PE：EA＝10:1,v/v)得到白色固体4-(5-溴吡嗪-2-亚甲氧基)-5-异丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑0.7g，产率为53﹪。
3-(3-(5-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)-3-羟基环丁基)苯甲酸甲酯的合成
100mL三颈烧瓶氮气保护，将4-(5-溴吡嗪-2-亚甲氧基)-5-异丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(1g,2.3mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)打入反应瓶，然后将乙醇与液氮加入500mL低温杜瓦瓶使温度降到-78℃，缓慢滴加正丁基锂(1.7ml,2.7mmol)，搅拌10min后，缓慢滴加溶于四氢呋喃(10mL)中的3-(3-氧代环丁酮)苯甲酸甲酯(0.51g,2.5mmol)溶液，-78℃反应2h后升至室温反应过夜。反应完毕将反应液缓慢倒入冰水混合物中，用乙酸乙酯萃取，水(100mL)洗涤酯层，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸馏除去有机溶剂，硅胶柱层析法梯度洗脱分离纯化(PE：EA＝10:1,v/v)得到白色固体3-(3-(5-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)-3-羟基环丁基)苯甲酸甲酯549mg,产率为42﹪。
3-(3-(5-(5-异丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-亚甲氧基)-2-吡嗪)-1-羟基环丁烷)苯甲酸的合成
将3-(3-(5-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)-3-羟基环丁基)苯甲酸甲酯(319mg,0.6mmol,1eq)溶解于20mL THF中，35℃下LiOH·H2O(99mg,2.4mmol,4.2eq)的水(5mL)溶液，搅拌过夜。减压蒸馏除去有机溶剂，用1N盐酸调节pH至5，加入乙酸乙酯萃取三次，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，使用高压制备液相色谱仪分离纯化，采用Waters XBridge C18柱(150nm*4.6nm*3.5um)，流动相为乙腈和水，流速18mL/min，收集梯度为45％-75％的馏分，浓缩除掉大部分乙腈，用冻干机冻干得白色粉末状固体(3-(3-(5-(5-异丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-亚甲氧基)-2-吡嗪)-1-羟基环丁烷)苯甲酸)126mg,收率38％。
图12所示1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):δ12.97(s,1H),8.20(d,J＝1.3Hz,1H),8.09(d,J＝1.3Hz,1H),7.95(s,1H),7.79-7.77(d,J＝7.7Hz,1H),7.63-7.61(m,2H),7.55-7.53(m,2H),7.44(t,J＝7.7Hz,1H),6.09(s，1H),5.19(s,2H)，3.61-3.54(m，1H)，3.42-3.33(m,1H),2.90(td,J＝8.9,2.5Hz,2H),2.47-2.42(m,2H),1.37(d,J＝7.0Hz，6H)；
图13所示、13C-NMR(100MHz,CDCl3):176.8,171.0,159.3,158.4,150.9，145.2，131.2,129.4,128.7,128.4,128.2,128.1,128.0,109.1,71.1,56.8,44.5,29.9,27.0,20.9,1.0；
图14所示、ESI-MS:m/z[M+H]+:Calcd.for C28H25Cl2N3O5:553.1171,Found:554.1211.
实施例7：化合物TM-7的合成
4-(5-溴吡嗪-2-亚甲氧基)-5-苯基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑的合成
在100mL的圆底烧瓶中，放入氢化钠(60％,0.83g,21mmol)，加入少量石油醚，洗涤NaH表面的煤油层，洗涤两次。加入30mL四氢呋喃，反应瓶置于0℃冰浴下冷却。将2,5-二溴吡嗪(833mg,3.5mmol)溶于10mL四氢呋喃，搅拌下滴加到圆底烧瓶中。反应20min后，将3-(2,6-二氯苯基)-4-羟甲基-5-苯基异噁唑(1.12g,3.5mmol)溶于10mL四氢呋喃中，针管缓慢滴加到反应瓶中。升至室温反应12h。反应完毕，将反应液倒入100mL冰水混合物中，然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有机相后用水、饱和食盐水洗涤。无水MgSO4进行干燥。硅胶柱层析法梯度洗脱分离纯化(PE：EA＝10:1,v/v)得到白色固体(4-(5-溴吡嗪-2-亚甲氧基)-5-苯基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑)，752mg，产率为45﹪。
3-(3-(5-((3-(2,6-二氯苯基)-5-苯基异噁唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)-3-羟基环丁基)苯甲酸甲酯的合成
100mL三颈烧瓶氮气保护，将4-(5-溴吡嗪-2-亚甲氧基)-5-苯基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(1g,2.1mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)打入反应瓶，然后将乙醇与液氮加入500mL低温杜瓦瓶使温度降到-78℃，滴加正丁基锂溶液(1.1N环己烷溶液,1.75ml,2.8mmol)，搅拌10min后，缓慢滴加溶于四氢呋喃(10mL)中的3-(3-氧代环丁酮)苯甲酸甲酯(0.47g，2.3mmol)溶液，-78℃反应2h后升至室温反应过夜。反应完毕将反应液缓慢倒入冰水混合物中，用乙酸乙酯萃取，水(100mL)洗涤酯层，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸馏除去有机溶剂，硅胶柱层析法梯度洗脱分离纯化(PE：EA＝10:1,v/v)得到白色固体3-(3-(5-((3-(2,6-二氯苯基)-5-苯基异噁唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)-3-羟基环丁基)苯甲酸甲酯329mg，产率为26﹪。
3-(3-(5-(5-苯基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-亚甲氧基)-2-吡嗪)-1-羟基环丁烷)苯甲酸的合成
将3-(3-(5-((3-(2,6-二氯苯基)-5-苯基异噁唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)-3-羟基环丁基)苯甲酸甲酯(118mg,0.2mmol,1eq)溶解于20mL THF中，35℃下LiOH·H2O(35mg,0.8mmol,4.2eq)的水(5mL)溶液，搅拌过夜。减压蒸馏除去有机溶剂，用1N盐酸调节pH至5，加入乙酸乙酯萃取三次，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，使用高压制备液相色谱仪分离纯化，采用Waters X Bridge C18柱(150nm*4.6nm*3.5um)，流动相为乙腈和水，流速18mL/min，收集梯度为45％-75％的馏分，浓缩除掉大部分乙腈，用冻干机冻干得白色粉末状固体(3-(3-(5-(5-苯基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-亚甲氧基)-2-吡嗪)-1-羟基环丁烷)苯甲酸)39mg，收率33％。
图15所示、1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):δ12.97(s,1H),8.15(d,J＝1.3Hz,1H),8.10(d,J＝1.3Hz,1H)，7.99-7.95(m,J＝16Hz,3H),7.79-7.78(d,J＝4Hz,1H),7.67-7.65(m,J＝8Hz,5H),7.61-7.55(m,J＝8Hz,2H),7.46-7.42(m,1H),6.08(s,1H),5.38(s,2H),5.39-3.33(m,1H),2.94-2.88(m,2H),2.47-2.42(m,2H)；
图16所示，ESI-MS:m/z[M+H]+:Calcd.for C31H23Cl2N3O5：587.1015,Found:588.1062
实施例8：化合物TM-8的合成
3-甲基-5-乙烯基苯甲酸甲酯
100mL圆底烧瓶，加入3-溴苯甲酸甲酯(1.12g,5mmol)，乙烯三氟硼酸钾(820mg,6.12mmol)，PdCl2(17.5mg,0.1mmol)，PPh3(80mg,0.3mmol)和Cs2CO3(5g,15mmol)，然后在N2下加入THF(18mL)和H2O(2mL)。混合物在80℃下搅拌反应22h，冷却至室温后，用水洗涤、无水硫酸镁干燥、抽滤。减压蒸馏，用硅胶柱层析法梯度洗脱分离纯化(PE：EA＝60:1,v/v)得到浅粉色油状液体(3-甲基-5-乙烯基苯甲酸甲酯)164mg，产率30％。
3-(2,2-二氯-3-氧环丁酮)-5-甲基苯甲酸甲酯
氮气保护下，将3-甲基-5-乙烯基苯甲酸甲酯(5.46g，31mmol,1eq)溶解于***(150mL)中。加入锌粉(6g,93mmol,3eq)，超声30min后，滴加一种三氯乙酰氯(8.7mL,77.5mmol,2.5eq)的Et2O溶液(50mL)，继续超声30分钟。混合物加热到35℃。持续超声2.5h，反应完成后冷却至室温，缓慢滴加水(50mL)淬灭。混合物倒入水中搅拌20min后，过滤，再用Et2O漂洗。有机层用水(250mL)、饱和碳酸氢钠(250mL)和饱和氯化钠(250mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤后减压蒸馏除去溶剂得黄色油状粗品。硅胶柱层析法梯度洗脱分离纯化(PE：EA＝50:1,v/v)得到黄色油状液体3-(2,2-二氯-3-氧环丁酮)-5-甲基苯甲酸甲酯3.56g，产率40％。
3-甲基-5-(3-氧环丁基)苯甲酸甲酯
混合3-(2,2-二氯-3-氧环丁酮)-5-甲基苯甲酸甲酯(2.79g,9.7mmol,1eq)与锌粉(2.54g,38.8mmol,4eq)溶于60mL乙酸中，室温下搅拌1h。然后在油浴80℃下回流3.5h，反应完毕后冷却至室温。用100mL水稀释溶剂乙酸，用***(3×40mL)萃取。合并有机相后依次用饱和碳酸钠溶液(3×40mL)、水(100mL)、饱和食盐水(100mL)洗涤。用一定量的无水MgSO4进行干燥。硅胶柱层析法梯度洗脱分离纯化(PE：EA＝50:1,v/v)得到化合物(3-(3-氧代环丁酮)苯甲酸甲酯)1.38g，产率65％。
3-(3-(5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)-3-羟基环丁基)-5-甲基苯甲酸甲酯的合成
100mL三颈烧瓶氮气保护，将4-(5-溴吡嗪-2-亚甲氧基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(1.02g,2.3mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)打入反应瓶，然后将乙醇与液氮加入500mL低温杜瓦瓶使温度降到-78℃，缓慢滴加正丁基锂(1.7ml,2.7mmol)，搅拌10min后，缓慢滴加溶于四氢呋喃(10mL)中的3-甲基-5-(3-氧环丁基)苯甲酸甲酯(0.55g,2.5mmol)溶液，-78℃反应2h后升至室温反应过夜。反应完毕将反应液缓慢倒入冰水混合物中，用乙酸乙酯萃取，水(100mL)洗涤酯层，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸馏除去有机溶剂，硅胶柱层析法梯度洗脱分离纯化(PE：EA＝10:1,v/v)得到白色固体3-(3-(5-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)-3-羟基环丁基)-5-甲基苯甲酸甲酯，产率为47﹪。
3-(3-(5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)-3-羟基环丁基)-5-甲基苯甲酸
将3-(3-(5-((3-(2,6-二氯苯基)-5-环丙基异恶唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)-3-羟基环丁基)苯甲酸甲酯(116mg,0.2mmol,1eq)溶解于20mL THF中，35℃下LiOH·H2O(35mg,0.8mmol,4.2eq)的水(5mL)溶液，搅拌过夜。减压蒸馏除去有机溶剂，用1N盐酸调节pH至5，加入乙酸乙酯萃取三次，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，使用高压制备液相色谱仪分离纯化，采用Waters XBridge C18柱(150nm*4.6nm*3.5um)，流动相为乙腈和水，流速18mL/min，收集梯度为45％-75％的馏分，浓缩除掉大部分乙腈，用冻干机冻干得白色粉末状固体3-(3-(5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)-3-羟基环丁基)-5-甲基苯甲酸，37mg，收率33％。
图17所示、1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):δ12.90(1H,s),8.21(1H,d,J＝1.2Hz),8.11(1H,d,J＝1.2Hz),7.74(1H,s)，7.62-7.60(3H,m),7.56-7.52(1H,m),7.37(1H,s),6.06(1H,s),5.24(2H,s),3.38-3.29(1H,m),2.92-2.87(2H,m),2.59-2.53(1H,m),2.46-2.41(2H，m),2.35(3H,s),1.24-1.18(2H,m),1.16-1.14(2H,m)；
图18所示、13C-NMR(400MHz,DMSO-D6):δ176.9,168.9,168.0,159.3,157.9,153.5,146.2,135.1,133.4,133.0,128.9,127.6,125.1,109.9,70.9,56.3，45.5，29.8，26.5，21.3,21.1；
图19所示、ESI-MS:m/z[M+H]+:Calcd.for C29H25Cl2N3O5:565.1171,Found:566.1234
实施例9：化合物TM-9的合成
3-(3-(5-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)-3-羟基环丁基)-5-甲基苯甲酸甲酯的合成
100mL三颈烧瓶氮气保护，将4-(5-溴吡嗪-2-亚甲氧基)-5-异丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(1.02g,2.3mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)打入反应瓶，然后将乙醇与液氮加入500mL低温杜瓦瓶使温度降到-78℃，缓慢滴加正丁基锂(1.7ml,2.7mmol)，搅拌10min后，缓慢滴加溶于四氢呋喃(10mL)中的3-甲基-5-(3-氧环丁基)苯甲酸甲酯(0.55g,2.5mmol)溶液，-78℃反应2h后升至室温反应过夜。反应完毕将反应液缓慢倒入冰水混合物中，用乙酸乙酯萃取，水(100mL)洗涤酯层，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸馏除去有机溶剂，硅胶柱层析法梯度洗脱分离纯化(PE：EA＝10:1,v/v，PE是石油醚，EA是乙酸乙酯)得到白色固体(3-(3-(5-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)-3-羟基环丁基)-5-甲基苯甲酸甲酯)643mg，产率为48﹪。
3-(3-(5-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异恶唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)-3-羟基环丁基)-5-甲基苯甲酸的合成
将3-(3-(5-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异恶唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)-3-羟基环丁基)-5-甲基苯甲酸甲酯(117mg,0.2mmol,1eq)溶解于20mL THF中，35℃下LiOH·H2O(35mg,0.8mmol,4.2eq)的水(5mL)溶液，搅拌过夜。减压蒸馏除去有机溶剂，用1N盐酸调节pH至5，加入乙酸乙酯萃取三次，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，使用高压制备液相色谱仪分离纯化，采用Waters X Bridge C18柱(150nm*4.6nm*3.5um)，流动相为乙腈和水，流速18mL/min，收集梯度为45％-75％的馏分，浓缩除掉大部分乙腈，用冻干机冻干得白色粉末状固体(3-(3-(5-((3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异恶唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)-3-羟基环丁基)-5-甲基苯甲酸)，46mg，收率40％。
图20所示、1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):δ12.88(1H，brs)，8.20(1H,d,J＝1.2Hz),8.08(1H,d,J＝1.2Hz),7.73(1H,s),7.63-7.60(3H,m),7.56-7.52(1H,s),7.37(1H,s),6.06(1H,brs),5.19(2H,s),3.61-3.54(1H,m)，2.91-2.85(2H,m)，2.45-2.40(2H，m)，2.35(3H,s),1.38-1.36(6H,d,J＝8Hz)；
图21所示、13C-NMR(100MHz,DMSO-D6):176.9,168.0,159.3,157.9,153.5,146.2,135.1,133.4,133.0,128.9,127.6,125.1,109.9,70.9,56.3,45.5,29.8,26.5,21.3,21.1；
图22所示、ESI-MS:m/z[M+H]+:Calcd.for C29H27Cl2N3O5:567.1328,Found:568.1412
实施例10：化合物TM-10的合成
3-(3-(5-((3-(2,6-二氯苯基)-5-苯基异噁唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)-3-羟基环丁基)-5-甲基苯甲酸甲酯的合成
100mL三颈烧瓶氮气保护，将4-(5-溴吡嗪-2-亚甲氧基)-5-苯基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(1.03g,2.3mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)打入反应瓶，然后将乙醇与液氮加入500mL低温杜瓦瓶使温度降到-78℃，缓慢滴加正丁基锂(1.7ml,2.7mmol)，搅拌10min后，缓慢滴加溶于四氢呋喃(10mL)中的3-甲基-5-(3-氧环丁基)苯甲酸甲酯(0.55g,2.5mmol)溶液，-78℃反应2h后升至室温反应过夜。反应完毕将反应液缓慢倒入冰水混合物中，用乙酸乙酯萃取，水(100mL)洗涤酯层，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸馏除去有机溶剂，硅胶柱层析法梯度洗脱分离纯化(PE：EA＝10:1,v/v)得到白色固体(3-(3-(5-((3-(2,6-二氯苯基)-5-苯基异噁唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)-3-羟基环丁基)-5-甲基苯甲酸甲酯)496mg，产率为35﹪。
3-(3-(5-((3-(2,6-二氯苯基)-5-苯基异恶唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)-3-羟基环丁基)-5-甲基苯甲酸的合成
将3-(3-(5-((3-(2,6-二氯苯基)-5-苯基异恶唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)-3-羟基环丁基)-5-甲基苯甲酸甲酯(123mg,0.2mmol,1eq)溶解于20mL THF中，35℃下LiOH·H2O(35mg,0.8mmol,4.2eq)的水(5mL)溶液，搅拌过夜。减压蒸馏除去有机溶剂，用1N盐酸调节pH至5，加入乙酸乙酯萃取三次，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，使用高压制备液相色谱仪分离纯化，采用Waters XBridge C18柱(150nm*4.6nm*3.5um)，流动相为乙腈和水，流速18mL/min，收集梯度为45％-75％的馏分，浓缩除掉大部分乙腈，用冻干机冻干得白色粉末状固体(3-(3-(5-((3-(2,6-二氯苯基)-5-苯基异恶唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)-3-羟基环丁基)-5-甲基苯甲酸)，37mg，收率31％。
图23所示、1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):δ12.89(1H，s)，8.14(1H，d，J＝1.6Hz)，8.09(1H，d，J＝1.6Hz)，7.99-7.96(3H,m),7.73(1H,s),7.67-7.65(5H,m),7.61-7.57(2H,m),7.37(1H,s),6.06(1H,s),5.38(2H,s),3.33-3.28(1H,m),2.91-2.86(2H,m),2.45-2.40(2H,m),2.35(3H,s)；
图24所示、13C-NMR(100MHz,DMSO-D6):168.4,168.0,160.4,157.8,153.7,146.2,135.2,133.3,131.6,130.0,129.0,127.7,127.2,125.1,111.5,70.9,57.0,45.5,29.8,21.3；
图25所示、ESI-MS:m/z[M+H]+:Calcd.for C32H25Cl2N3O5:601.1171,Found:602.1249。
Claims (10)
1.一种具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其拆分的单一异构体：
其中，
R1选自：卤素、-COOH、
R2选自：C1～C6的烃基、环烃基、芳香基、取代烃基或取代芳香基；
R3选自：-H或C1～C3的烃基、环烃基、取代烃基；
X为C或N。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
其中，
R1选自-Br；
R2选自C1～C3的烃基、环烃基；
R3选自-CH3。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
其中，
R2选自
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，选自以下化合物或其药学上可接受的盐
5.一种药物组合物，其特征在于，以权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
6.如权利要求5所述的药物组合物，根据需要，还可含有药学上可接受的载体。
7.权利要求1所述的化合物的制备方法，包括如下步骤：
8.权利要求1～4任一所述的化合物在制备治疗非酒精性脂肪肝的药物中的用途。
9.如权利要求8所述的用途，其中所述非酒精性脂肪肝，为非酒精性脂肪肝炎。
10.如权利要求5所述的药物组合物在制备治疗非酒精性脂肪肝的药物中的用途，优选非酒精性脂肪肝炎。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116283810A (zh) * | 2023-03-28 | 2023-06-23 | 上海麦克林生化科技股份有限公司 | 一种异恶唑类化合物的制备方法 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013037482A1 (en) * | 2011-09-15 | 2013-03-21 | Phenex Pharmaceuticals Ag | Farnesoid x receptor agonists for cancer treatment and prevention |
| CN103702719A (zh) * | 2011-07-13 | 2014-04-02 | 菲尼克斯药品股份公司 | 新型fxr（nr1h4）结合及活性调节化合物 |
| WO2017128896A1 (zh) * | 2016-01-26 | 2017-08-03 | 江苏豪森药业集团有限公司 | Fxr激动剂及其制备方法和应用 |
| WO2017201150A1 (en) * | 2016-05-18 | 2017-11-23 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole analogs as fxr agonists and methods of use thereof |
| CN107973790A (zh) * | 2016-10-22 | 2018-05-01 | 合帕吉恩治疗公司 | 杂环fxr调节剂 |
| CN109311849A (zh) * | 2016-06-13 | 2019-02-05 | 吉利德科学公司 | 调节fxr(nr1h4)的化合物 |
| CN109476636A (zh) * | 2016-06-13 | 2019-03-15 | 吉利德科学公司 | 调节fxr(nr1h4)的化合物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106995416A (zh) * | 2016-01-26 | 2017-08-01 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | Fxr激动剂及其制备方法和应用 |
| EP3833434B1 (en) * | 2018-08-08 | 2021-12-15 | Inorbit Therapeutics Ab | Compounds useful in modulating the farnesoid x receptor and methods of making and using the same |
-
2020
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-
2021
- 2021-12-21 TW TW110148017A patent/TW202225160A/zh unknown
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103702719A (zh) * | 2011-07-13 | 2014-04-02 | 菲尼克斯药品股份公司 | 新型fxr（nr1h4）结合及活性调节化合物 |
| WO2013037482A1 (en) * | 2011-09-15 | 2013-03-21 | Phenex Pharmaceuticals Ag | Farnesoid x receptor agonists for cancer treatment and prevention |
| WO2017128896A1 (zh) * | 2016-01-26 | 2017-08-03 | 江苏豪森药业集团有限公司 | Fxr激动剂及其制备方法和应用 |
| WO2017201150A1 (en) * | 2016-05-18 | 2017-11-23 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole analogs as fxr agonists and methods of use thereof |
| CN109311849A (zh) * | 2016-06-13 | 2019-02-05 | 吉利德科学公司 | 调节fxr(nr1h4)的化合物 |
| CN109476636A (zh) * | 2016-06-13 | 2019-03-15 | 吉利德科学公司 | 调节fxr(nr1h4)的化合物 |
| CN107973790A (zh) * | 2016-10-22 | 2018-05-01 | 合帕吉恩治疗公司 | 杂环fxr调节剂 |
| CN110049982A (zh) * | 2016-10-22 | 2019-07-23 | 合帕吉恩治疗公司 | 杂环fxr调节剂 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| OLAF KINZEL等: "Novel substituted isoxazole FXR agonists with cyclopropyl, hydroxycyclobutyl and hydroxyazetidinyl linkers: Understanding and improving key determinants of pharmacological properties", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》, vol. 26, 24 May 2016 (2016-05-24), pages 3746 - 3753, XP055745290, DOI: 10.1016/j.bmcl.2016.05.070 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116283810A (zh) * | 2023-03-28 | 2023-06-23 | 上海麦克林生化科技股份有限公司 | 一种异恶唑类化合物的制备方法 |
| CN116283810B (zh) * | 2023-03-28 | 2024-04-19 | 上海麦克林生化科技股份有限公司 | 一种异恶唑类化合物的制备方法 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
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