CN114652714B - 大环内酯在抗胰腺癌中的应用 - Google Patents

大环内酯在抗胰腺癌中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了大环内酯在抗胰腺癌中的应用。本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗胰腺癌的药物以及胰腺癌细胞抑制剂中的应用。式(Ⅰ)所示化合物与吉西他滨等临床应用药物具有完全不同的化学结构，对人胰腺癌细胞具有较强的抑制活性。因此，式(Ⅰ)所示化合物可作为新型的胰腺癌治疗药物被广泛应用。

Description

大环内酯在抗胰腺癌中的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及大环内酯在抗胰腺癌中的应用。
背景技术
胰腺癌是一种恶性程度极高的消化***肿瘤，整体5年生存率仅约为5％，在所有癌症中具有最高的致死率。预计到2030年，胰腺癌致死将成为癌症死亡的第二大因素。胰腺癌肿瘤发生的机制目前仍然模糊不清。80％的胰腺癌患者在诊断时出现局部晚期或晚期转移性疾病，无法进行手术，对于无法进行手术的患者，使用抗癌药物进行化学治疗是首选治疗方法。对于可进行手术切除的胰腺癌患者，手术是首选治疗方法；然而，即使肿瘤完全切除，其预后也令人较为失望；因此，对于这部分患者，化疗也是必不可少的治疗方式。吉西他滨(Gemcitabine)是目前用于胰腺癌治疗的一线临床药物，但是由于胰腺癌肿瘤对吉西他滨会产生抗性，导致吉西他滨治疗胰腺癌的效果仍不理想，临床获益并不能转化为更大的生存率。因此，亟需寻找发现新型的抗胰腺癌药物。
发明内容
本发明的目的是提供大环内酯在抗胰腺癌中的应用。
本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗胰腺癌的药物中的应用。
本发明还提供了式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备胰腺癌细胞抑制剂中的应用。
本发明还提供了式(Ⅰ)所示化合物的制备方法，包括如下步骤：发酵培养Penicillium kewense CPCC 401423，得到式(Ⅰ)所示化合物。
所述发酵培养具体采用大米培养基。
示例性的，所述发酵培养的方法如下：取Penicillium kewense CPCC 401423的种子液，接种至大米培养基，28℃静置培养30天，得到固体发酵培养物。
示例性的，所述发酵培养的方法如下：取15ml Penicillium kewense CPCC401423的种子液，接种至大米培养基，28℃静置培养30天，得到固体发酵培养物。
示例性的，所述种子液的制备方法如下：挑取菌丝块接种至100ml PDB培养基，28-30℃、220rpm振荡培养3天，得到种子液。
示例性的，大米培养基的原料组成如下：80g大米和100ml去离子水。
所述制备方法还包括分离纯化的步骤。
所述分离纯化包括如下步骤：
(1)取固体发酵培养物，进行乙酸乙酯萃取(萃取过程中可以进行超声)并收集有机相，除去乙酸乙酯，得到产物；
(2)取步骤(1)得到的产物，用水分散，然后进行正己烷萃取并弃除有机相，剩余水相进行乙酸乙酯萃取并收集有机相，除去乙酸乙酯，得到产物；
(3)取步骤(2)得到的产物，溶解，然后加入硅胶H均匀搅拌，然后蒸发至干燥，将干燥物填充到样品柱，进行硅胶柱层析分离，收集目标流份，除去溶剂，得到目标组分；
(4)取步骤(3)得到的目标组分，溶解，然后进行凝胶柱层析分离，收集目标流份，除去溶剂，得到目标组分；
(5)取步骤(4)得到的目标组分，溶解，然后进行高效液相色谱分离纯化，得到化合物A。
步骤(3)中硅胶柱层析的具体参数如下：
色谱仪：Combiflash RF中低压制备液相色谱仪；
色谱柱规格：6.5cm×28cm；
色谱柱中的填充介质：柱层析硅胶(200-300目)；
流动相流速：30ml/min；
洗脱程序：0-125min，流动相全部为二氯甲烷；125-126min，二氯甲烷占流动相的体积分数由100％线性下降至95％，相应的甲醇占流动相的体积分数由0％线性上升至5％；126-290min，二氯甲烷占流动相的体积分数为95％，相应的甲醇占流动相的体积分数为5％；290-291min，二氯甲烷占流动相的体积分数由95％线性下降至70％，相应的甲醇占流动相的体积分数由5％线性上升至30％；291-360min，二氯甲烷占流动相的体积分数为70％，相应的甲醇占流动相的体积分数为30％。
整个洗脱过程持续收集过柱后的洗脱液，每250mL收集1瓶。第10-15瓶中的液相合并，然后采用旋转蒸发仪除去溶剂，得到组分Fr1.10-15。
步骤(4)中，凝胶柱层析的具体参数如下：
柱子规格：3.5cm(内径)×130cm(长度)；
填充介质：Sephadex LH-20；
流动相：甲醇。
整个洗脱过程持续收集过柱后的洗脱液，每15ml收集一管，共收集90管(依次为流份Fr2.1至Fr2.90)。将流份Fr2.14和流份Fr2.15合并，即为流份Fr2.14-15。
取流份Fr2.14-15，采用旋转蒸发仪除去溶剂，即为组分Fr2.14-15。
步骤(5)中，高效液相色谱的具体参数如下：
色谱仪：由江苏汉邦NP7000型高效液相色谱仪串联日本昭和电工Shodex RID 101型示差折光检测器组成；
色谱柱规格：内直径为8mm，长度为250mm(安捷伦Agilent Eclipse XDB-C18色谱柱)；
色谱柱中的填充介质：十八烷基硅烷键合硅胶填料(RP-C18)，填料的粒径为5μm；
流动相：由90体积份甲醇和10体积份甲酸水溶液(甲酸水溶液中，甲酸的体积百分含量为0.05％)组成；
流动相流速：4.0mL/min。
柱温：35℃。
步骤(2)中目标组分为组分Fr1.10-15；步骤(3)中，目标组分为组分Fr2.14-15；步骤(5)中，收集峰值对应的保留时间为14.5min的洗脱峰的过柱后洗脱液，采用旋转蒸发仪(温度：40℃)浓缩至恒重，得到产物，即为化合物A。
所述分离纯化包括如下步骤：
(1)取固体发酵培养物，进行乙酸乙酯萃取(萃取过程中可以进行超声)并收集有机相，除去乙酸乙酯，得到产物；
(2)取步骤(1)得到的产物，用水分散，然后进行正己烷萃取并弃除有机相，剩余水相进行乙酸乙酯萃取并收集有机相，除去乙酸乙酯，得到产物；
(3)取步骤(2)得到的产物，溶解，然后加入硅胶H均匀搅拌，然后蒸发至干燥，将干燥物填充到样品柱，进行硅胶柱层析分离，收集目标流份，除去溶剂，得到目标组分；
(4)取步骤(3)得到的目标组分，溶解，然后加入硅胶H均匀搅拌，然后蒸发至干燥，将干燥物填充到样品柱，进行硅胶柱层析分离，收集目标流份，除去溶剂，得到目标组分；
(5)取步骤(4)得到的目标组分，溶解，然后进行高效液相色谱分离纯化，得到化合物B。
步骤(3)中硅胶柱层析的具体参数如下：
色谱仪：Combiflash RF中低压制备液相色谱仪；
色谱柱规格：6.5cm×28cm；
色谱柱中的填充介质：柱层析硅胶(200-300目)；
流动相流速：30ml/min；
洗脱程序：0-125min，流动相全部为二氯甲烷；125-126min，二氯甲烷占流动相的体积分数由100％线性下降至95％，相应的甲醇占流动相的体积分数由0％线性上升至5％；126-290min，二氯甲烷占流动相的体积分数为95％，相应的甲醇占流动相的体积分数为5％；290-291min，二氯甲烷占流动相的体积分数由95％线性下降至70％，相应的甲醇占流动相的体积分数由5％线性上升至30％；291-360min，二氯甲烷占流动相的体积分数为70％，相应的甲醇占流动相的体积分数为30％。
整个洗脱过程持续收集过柱后的洗脱液，每250mL收集1瓶。第16-19瓶中的液相合并，然后采用旋转蒸发仪除去溶剂，得到组分Fr1.16-19。
步骤(4)中硅胶柱层析的具体参数如下：
色谱仪：Combiflash RF中低压制备液相色谱仪；
色谱柱规格：6.5cm(内径)×20cm(长度)；
色谱柱中的填充介质：柱层析硅胶(200-300目)；
流动相流速：50ml/min；
洗脱程序：0-440min，石油醚占流动相的体积分数由80％线性下降至50％，相应的乙酸乙酯占流动相的体积分数由20％线性上升至50％。
整个洗脱过程持续收集过柱后的洗脱液，每250ml收集一瓶，共收集88瓶。第44-57瓶中的液相合并，然后采用旋转蒸发仪除去溶剂，得到组分Fr3.44-57。
步骤(5)中，高效液相色谱的具体参数如下：
色谱仪：由江苏汉邦NP7000型高效液相色谱仪串联日本昭和电工Shodex RID 101型示差折光检测器组成；
色谱柱规格：内直径为8mm，长度为250mm(安捷伦Agilent Eclipse XDB-C18色谱柱)；
色谱柱中的填充介质：十八烷基硅烷键合硅胶填料(RP-C18)，填料的粒径为5μm；
流动相：由87体积份甲醇和13体积份甲酸水溶液(甲酸水溶液中，甲酸的体积百分含量为0.05％)组成；
流动相流速3.5mL/min；
柱温：35℃。
步骤(2)中目标组分为组分Fr1.16-19；步骤(3)中，目标组分为组分Fr3.44-57；步骤(5)中，收集峰值对应的保留时间为12.2min的洗脱峰的过柱后洗脱液，采用旋转蒸发仪(温度：40℃)浓缩至恒重，得到产物，即为化合物B。
所述分离纯化包括如下步骤：
(1)取固体发酵培养物，进行乙酸乙酯萃取(萃取过程中可以进行超声)并收集有机相，除去乙酸乙酯，得到产物；
(2)取步骤(1)得到的产物，用水分散，然后进行正己烷萃取并弃除有机相，剩余水相进行乙酸乙酯萃取并收集有机相，除去乙酸乙酯，得到产物；
(3)取步骤(2)得到的产物，溶解，然后加入硅胶H均匀搅拌，然后蒸发至干燥，将干燥物填充到样品柱，进行硅胶柱层析分离，收集目标流份，除去溶剂，得到目标组分；
(4)取步骤(3)得到的目标组分，溶解，然后加入硅胶H均匀搅拌，然后蒸发至干燥，将干燥物填充到样品柱，进行硅胶柱层析分离，收集目标流份，除去溶剂，得到目标组分；
(5)取步骤(4)得到的目标组分，溶解，然后进行开放ODS柱层析分离，收集目标流份，除去溶剂，得到目标组分；
(6)取步骤(5)得到的目标组分，溶解，然后进行高效液相色谱分离纯化，得到化合物C。
步骤(3)中硅胶柱层析的具体参数如下：
色谱仪：Combiflash RF中低压制备液相色谱仪；
色谱柱规格：6.5cm×28cm；
色谱柱中的填充介质：柱层析硅胶(200-300目)；
流动相流速：30ml/min；
洗脱程序：0-125min，流动相全部为二氯甲烷；125-126min，二氯甲烷占流动相的体积分数由100％线性下降至95％，相应的甲醇占流动相的体积分数由0％线性上升至5％；126-290min，二氯甲烷占流动相的体积分数为95％，相应的甲醇占流动相的体积分数为5％；290-291min，二氯甲烷占流动相的体积分数由95％线性下降至70％，相应的甲醇占流动相的体积分数由5％线性上升至30％；291-360min，二氯甲烷占流动相的体积分数为70％，相应的甲醇占流动相的体积分数为30％。
整个洗脱过程持续收集过柱后的洗脱液，每250mL收集1瓶。第16-19瓶中的液相合并，然后采用旋转蒸发仪除去溶剂，得到组分Fr1.16-19。
步骤(4)中硅胶柱层析的具体参数如下：
色谱仪：Combiflash RF中低压制备液相色谱仪；
色谱柱规格：6.5cm(内径)×20cm(长度)；
色谱柱中的填充介质：柱层析硅胶(200-300目)；
流动相流速：50ml/min；
洗脱程序：0-440min，石油醚占流动相的体积分数由80％线性下降至50％，相应的乙酸乙酯占流动相的体积分数由20％线性上升至50％。
整个洗脱过程持续收集过柱后的洗脱液，每250ml收集一瓶，共收集88瓶。第72-79瓶中的液相合并，然后采用旋转蒸发仪除去溶剂，得到组分Fr3.72-79。
步骤(5)中开放ODS柱层析的具体参数如下：
色谱柱规格：2.5cm(内径)×25cm(长度)；
色谱柱中的填充介质为：十八烷基硅烷键合硅胶填料(ODS)；
流动相：由75体积份甲醇和25体积份水组成；
整个洗脱过程持续收集过柱后的洗脱液，每100ml收集一瓶，共收集3瓶(依次为流份Fr4.1、Fr4.2、Fr4.3)。取流份Fr4.1，采用旋转蒸发仪除去溶剂，即为组分Fr4.1。
步骤(6)中，高效液相色谱的具体参数如下：
色谱仪：由江苏汉邦NP7000型高效液相色谱仪串联日本昭和电工Shodex RID 101型示差折光检测器组成；
色谱柱规格：内直径为8mm，长度为250mm(安捷伦Agilent Eclipse XDB-C18色谱柱)；
色谱柱中的填充介质：十八烷基硅烷键合硅胶填料(RP-C18)，填料的粒径为5μm；
流动相：由75体积份甲醇和25体积份甲酸水溶液(甲酸水溶液中，甲酸的体积百分含量为0.05％)组成；
流动相流速3mL/min。
柱温：35℃。
步骤(2)中目标组分为组分Fr1.16-19；步骤(3)中，目标组分为组分Fr3.72-79；步骤(5)中目标组分为组分组分Fr4.1；步骤(6)中，收集峰值对应的保留时间为12.8min的洗脱峰的过柱后洗脱液，采用旋转蒸发仪(温度：40℃)浓缩至恒重，得到产物，即为化合物C。
本发明还提供了Penicillium kewense CPCC 401423在制备式(Ⅰ)所示化合物中的应用。
本发明还保护式(Ⅰ)所示化合物。
本发明还保护一种治疗胰腺癌的药物，其含有式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还保护一种胰腺癌细胞抑制剂，其含有式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐。
R1为或者/>
R2为H或者CH3；
R3为H或者OH。
式(Ⅰ)所示化合物具体可为式(Ⅱ)所示化合物或式(Ⅲ)所示化合物或式(Ⅳ)所示化合物。
本发明还保护Penicillium kewense CPCC 401423。
Penicillium kewense CPCC 401423，已于2022年3月03日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(简称CGMCC，地址为：北京市朝阳区北辰西路1号院3号，中国科学院微生物研究所)，保藏登记号为CGMCC No.40089。
本发明还保护一种产品的制备方法，包括如下步骤：将(a)或(b)或(c)作为产品的成分，得到所述产品；
(a)Penicillium kewense CPCC 401423；
(b)Penicillium kewense CPCC 401423的培养物；
(c)Penicillium kewense CPCC 401423的培养物的提取物；
所述产品为治疗胰腺癌的药物或胰腺癌细胞抑制剂。
本发明还保护(a)或(b)或(c)在制备产品中的应用；
(a)Penicillium kewense CPCC 401423；
(b)Penicillium kewense CPCC 401423的培养物；
(c)Penicillium kewense CPCC 401423的培养物的提取物；
所述产品为治疗胰腺癌的药物或胰腺癌细胞抑制剂。
本发明还保护一种产品，其含有(a)或(b)或(c)；
(a)Penicillium kewense CPCC 401423；
(b)Penicillium kewense CPCC 401423的培养物；
(c)Penicillium kewense CPCC 401423的培养物的提取物；
所述产品为治疗胰腺癌的药物或胰腺癌细胞抑制剂。
以上任一所述Penicillium kewense CPCC 401423的培养物的制备方法包括如下步骤：发酵培养Penicillium kewense CPCC 401423，得到固体发酵培养物。
所述发酵培养具体采用大米培养基。
示例性的，所述发酵培养的方法如下：取Penicillium kewense CPCC 401423的种子液，接种至大米培养基，28℃静置培养30天，得到固体发酵培养物。
示例性的，所述发酵培养的方法如下：取15ml Penicillium kewense CPCC401423的种子液，接种至大米培养基，28℃静置培养30天，得到固体发酵培养物。
示例性的，所述种子液的制备方法如下：挑取菌丝块接种至100ml PDB培养基，28-30℃、220rpm振荡培养3天，得到种子液。
示例性的，大米培养基的原料组成如下：80g大米和100ml去离子水。
上文中，所述治疗胰腺癌的药物，除含有式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐，还可含有适宜的载体或赋形剂。这里的载体材料包括但不限于水溶性载体材料(如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、有机酸等)、难溶性载体材料(如乙基纤维素、胆固醇硬脂酸酯等)、肠溶性载体材料(如醋酸纤维素酞酸酯和羧甲乙纤维素等)。其中优选的是水溶性载体材料。使用这些材料可以制成多种剂型，包括但不限于片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、脂质体、透皮剂、***片、栓剂、冻干粉针剂等。可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药***。为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、***胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯、山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将单位给药剂型制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂如***胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。为了将单位给药剂型制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。为了将单位给药剂型制成注射用制剂，如溶液剂、乳剂、冻干粉针剂和混悬剂，可以使用本领域常用的所有稀释剂，例如，水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。使用上述剂型可以经注射给药，包括皮下注射、静脉注射、肌肉注射和腔内注射等；腔道给药，如经直肠和***；呼吸道给药，如经鼻腔；粘膜给药。
式(Ⅱ)所示化合物或式(Ⅲ)所示化合物或式(Ⅳ)所示化合物对胰腺癌细胞均有抑制作用，并且均高于阳性对照药物吉西他滨。化合物A对人胰腺癌细胞的IC50是吉西他滨的0.14倍、化合物A对人胰腺癌细胞的IC50是吉西他滨的0.56倍、化合物A对人胰腺癌细胞的IC50是吉西他滨的0.49倍。
式(Ⅰ)所示化合物与吉西他滨等临床应用药物具有完全不同的化学结构，对人胰腺癌细胞具有较强的抑制活性。因此，式(Ⅰ)所示化合物可作为新型的胰腺癌治疗药物被广泛应用。
附图说明
图1所示为化合物A的13C-NMR谱。
图2所示为化合物B的13C-NMR谱。
图3所示为化合物C的13C-NMR谱。
图4所示为化合物对人胰腺癌细胞系MIA PaCa2抑制作用曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。以下提供的实施例可作为本技术领域普通技术人员进行进一步改进的指南，并不以任何方式构成对本发明的限制。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。MIA PaCa-2细胞：人胰腺癌细胞系。CCK-8：上海碧云天生物技术有限公司。
如无特殊说明，以下实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，结果取平均值。
实施例1、菌株的发现、鉴定和保藏
一、菌株的分离
菌株分离自药用植物透骨草(Phryma leptostachya L.)的根部组织。植物样品2018年6月采集于新疆自治区伊犁自治州昭苏县。将表面消毒的植物组织无菌条件下粉碎，并接种于PDA分离培养基，28℃培养5天。从分离培养基上挑取菌落，并划线纯化，得到纯培养的菌株，其中一株真菌编号为CPCC 401423。
二、菌株的鉴定
1、形态特征
菌株CPCC 401423的形态特征：菌落在PDA上25℃培养7天，菌落近于平坦，质地绒状兼有絮状，菌丝体白色，渗出液缺乏；反面白色或近于浅黄色。
2、分子鉴定
收集菌株CPCC 401423的菌体，提取基因组DNA，通过PCR反应分别扩增ITS、LSU、RPB2、TUB，回收纯化扩增产物并测序，然后在GenBank数据库中进行序列比对。4个基因区段的扩增产物的测序结果依次如序列表的序列1、序列表的序列2、序列表的序列3和序列表的序列4所示。菌株CPCC 401423与Penicillium kewense亲缘关系最近，其中ITS序列与Penicillium kewense CBS 344.61(模式菌株)相似性为99.82％，LSU序列与Penicilliumkewense CBS 344.61(模式菌株)相似性为100.00％，RPB2序列与Penicillium kewenseCBS 344.61(模式菌株)相似性为99.02％，TUB序列与Penicillium kewense CBS 183.72(模式菌株)相似性为99.52％。
综上所述，菌株CPCC 401423鉴定为Penicillium kewense。
三、菌株的保藏
Penicillium kewense CPCC 401423，已于2022年3月03日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(简称CGMCC，地址为：北京市朝阳区北辰西路1号院3号，中国科学院微生物研究所)，保藏登记号为CGMCC No.40089。
实施例2、发酵Penicillium kewense CPCC 401423制备化合物
一、培养与发酵
1、Penicillium kewense CPCC 401423接种至PDA培养基斜面，28℃培养5天。
2、完成步骤1后，挑取菌丝块接种至装有100ml PDB培养基(BD Difco/BBL)的500ml三角瓶中，28-30℃、220rpm振荡培养3天，得到种子液。
3、取15ml步骤2得到的种子液，接种至装有大米培养基的500ml三角瓶中，28℃静置培养30天，得到固体发酵培养物。
装有大米培养基的500ml三角瓶：取500ml广口三角瓶，加入80g大米和100ml去离子水，然后121℃灭菌30分钟。
同时进行多个重复处理，得到16kg固体发酵培养物。
固体发酵培养物，指的是完成培养后三角瓶中的所有内容物。
二、化合物的分离纯化
1、取16kg步骤一制备的固体发酵培养物，搅碎，加入20L乙酸乙酯，室温下超声提取30min(超声频率20KHz)，收集有机相；向剩余的固相中再加入20L乙酸乙酯，室温下超声提取30min，收集有机相；将两次提取的有机相合并，采用旋转蒸发仪除去乙酸乙酯，得到的产物即为乙酸乙酯提取物(浸膏状)。
2、取65g步骤1得到的乙酸乙酯提取物，用1000ml水分散，然后加入等体积正己烷室温萃取，弃除有机相；在剩余的水相中再加入等体积正己烷室温萃取，弃除有机相；在剩余的水相中再加入等体积正己烷室温萃取，弃除有机相；在剩余的水相中再加入等体积乙酸乙酯室温萃取，收集有机相；在剩余的水相中再加入等体积乙酸乙酯室温萃取，收集有机相；在剩余的水相中再加入等体积乙酸乙酯室温萃取，收集有机相；将三次乙酸乙酯萃取收集的有机相合并并采用旋转蒸发仪除去乙酸乙酯，得到浸膏状产物。
3、进行硅胶柱层析分离。
取步骤2得到的全部浸膏状产物，用100ml甲醇溶解于蒸发皿中，加入100g硅胶H均匀搅拌，然后置于70℃水浴锅上直至蒸发皿中的物质完全干燥，将干燥物填充到样品柱，进行硅胶柱层析分离。
色谱仪：Combiflash RF中低压制备液相色谱仪。
色谱柱规格：6.5cm(内径)×28cm(长度)，柱体积约为930mL。
色谱柱中的填充介质：柱层析硅胶(200-300目)。
流动相流速：30ml/min。
洗脱程序：0-125min，流动相全部为二氯甲烷；125-126min，二氯甲烷占流动相的体积分数由100％线性下降至95％，相应的甲醇占流动相的体积分数由0％线性上升至5％；126-290min，二氯甲烷占流动相的体积分数为95％，相应的甲醇占流动相的体积分数为5％；290-291min，二氯甲烷占流动相的体积分数由95％线性下降至70％，相应的甲醇占流动相的体积分数由5％线性上升至30％；291-360min，二氯甲烷占流动相的体积分数为70％，相应的甲醇占流动相的体积分数为30％。
整个洗脱过程持续收集过柱后的洗脱液，每250mL收集1瓶，共收集43瓶。第1-2瓶中的液相合并，然后采用旋转蒸发仪除去溶剂，得到组分Fr1.1-2。第3-5瓶中的液相合并，然后采用旋转蒸发仪除去溶剂，得到组分Fr1.3-5。第6-9瓶中的液相合并，然后采用旋转蒸发仪除去溶剂，得到组分Fr1.6-9。第10-15瓶中的液相合并，然后采用旋转蒸发仪除去溶剂，得到组分Fr1.10-15。第16-19瓶中的液相合并，然后采用旋转蒸发仪除去溶剂，得到组分Fr1.16-19。第20-24瓶中的液相合并，然后采用旋转蒸发仪除去溶剂，得到组分Fr1.20-24。第25-35瓶中的液相合并，然后采用旋转蒸发仪除去溶剂，得到组分Fr1.25-35。第36-43瓶中的液相合并，然后采用旋转蒸发仪除去溶剂，得到组分Fr1.36-43。
4、取步骤3得到的组分Fr1.10-15，用10ml甲醇溶解，然后上样并通过凝胶柱层析分离。凝胶柱层析的柱子规格为3.5cm(内径)×130cm(长度)，填充介质为Sephadex LH-20。流动相为甲醇。整个洗脱过程持续收集过柱后的洗脱液，每15ml收集一管，共收集90管(依次为流份Fr2.1至Fr2.90)。将流份Fr2.14和流份Fr2.15合并，即为流Fr2.14-15。
取流份Fr2.14-15，采用旋转蒸发仪除去溶剂，即为组分Fr2.14-15。
5、取组分Fr2.14-15，溶于适量流动相(配方为本步骤中流动相的配方)，然后采用制备型高效液相色谱进行分离纯化。
色谱仪：由江苏汉邦NP7000型高效液相色谱仪串联日本昭和电工Shodex RID 101型示差折光检测器组成。
色谱柱规格：内直径为8mm，长度为250mm(安捷伦Agilent Eclipse XDB-C18色谱柱)。
色谱柱中的填充介质：十八烷基硅烷键合硅胶填料(RP-C18)，填料的粒径为5μm。
流动相：由90体积份甲醇和10体积份甲酸水溶液(甲酸水溶液中，甲酸的体积百分含量为0.05％)组成。
流动相流速：4.0mL/min。
柱温：35℃。
收集峰值对应的保留时间为14.5min的洗脱峰的过柱后洗脱液，采用旋转蒸发仪(温度：40℃)浓缩至恒重，得到9.9mg产物，即为化合物A。
6、取步骤3得到的组分Fr1.16-19，用100ml甲醇溶解于蒸发皿中，加入100g硅胶H均匀搅拌，然后置于70℃水浴锅上直至蒸发皿中的物质完全干燥，将干燥物填充到样品柱，进行硅胶柱层析分离。
色谱仪：Combiflash RF中低压制备液相色谱仪。
色谱柱规格：6.5cm(内径)×20cm(长度)(柱体积约为660mL)。
色谱柱中的填充介质：柱层析硅胶(200-300目)。
流动相流速：50ml/min。
洗脱程序：0-440min，石油醚占流动相的体积分数由80％线性下降至50％，相应的乙酸乙酯占流动相的体积分数由20％线性上升至50％。
整个洗脱过程持续收集过柱后的洗脱液，每250ml收集一瓶共收集88瓶。第1-2瓶中的液相合并，然后采用旋转蒸发仪除去溶剂，得到组分Fr3.1-2。第3-8瓶中的液相合并，然后采用旋转蒸发仪除去溶剂，得到组分Fr3.3-8。第9-30瓶中的液相合并，然后采用旋转蒸发仪除去溶剂，得到组分Fr3.9-30。第31-43瓶中的液相合并，然后采用旋转蒸发仪除去溶剂，得到组分Fr3.31-43。第44-57瓶中的液相合并，然后采用旋转蒸发仪除去溶剂，得到组分Fr3.44-57。第58-65瓶中的液相合并，然后采用旋转蒸发仪除去溶剂，得到组分Fr3.58-65。第66-71瓶中的液相合并，然后采用旋转蒸发仪除去溶剂，得到组分Fr3.66-71。第72-79瓶中的液相合并，然后采用旋转蒸发仪除去溶剂，得到组分Fr3.72-79。第80-88瓶中的液相合并，然后采用旋转蒸发仪除去溶剂，得到组分Fr3.80-88。
7、取步骤6得到的组分Fr3.44-57，溶于适量流动相(配方为本步骤中流动相的配方)，然后采用制备型高效液相色谱进行分离纯化。
色谱仪：由江苏汉邦NP7000型高效液相色谱仪串联日本昭和电工Shodex RID 101型示差折光检测器组成。
色谱柱规格：内直径为8mm，长度为250mm(安捷伦Agilent Eclipse XDB-C18色谱柱)。
色谱柱中的填充介质：十八烷基硅烷键合硅胶填料(RP-C18)，填料的粒径为5μm。
流动相：由87体积份甲醇和13体积份甲酸水溶液(甲酸水溶液中，甲酸的体积百分含量为0.05％)组成。
流动相流速3.5mL/min。
柱温：35℃。
收集峰值对应的保留时间为12.2min的洗脱峰的过柱后洗脱液，采用旋转蒸发仪(温度：40℃)浓缩至恒重，得到657.3mg产物，即为化合物B。
8、取步骤6得到的组分Fr3.72-79，用20ml 75％甲醇水溶液溶解，然后上样并通过开放ODS柱层析分离。
色谱柱规格：2.5cm(内径)×25cm(长度)。
色谱柱中的填充介质为：十八烷基硅烷键合硅胶填料(ODS)。
流动相：由75体积份甲醇和25体积份水组成。
整个洗脱过程持续收集过柱后的洗脱液，每100ml收集一瓶共收集3瓶(依次为流份Fr4.1、Fr4.2、Fr4.3)。
取流份Fr4.1，采用旋转蒸发仪除去溶剂，即为组分Fr4.1。
9、取步骤8得到的组分Fr4.1，溶于适量流动相(配方为本步骤中流动相的配方)，然后采用制备型高效液相色谱进行分离纯化。
色谱仪：由江苏汉邦NP7000型高效液相色谱仪串联日本昭和电工Shodex RID 101型示差折光检测器组成。
色谱柱规格：内直径为8mm，长度为250mm(安捷伦Agilent Eclipse XDB-C18色谱柱)。
色谱柱中的填充介质：十八烷基硅烷键合硅胶填料(RP-C18)，填料的粒径为5μm。
流动相：由75体积份甲醇和25体积份甲酸水溶液(甲酸水溶液中，甲酸的体积百分含量为0.05％)组成。
流动相流速3mL/min。
柱温：35℃。
收集峰值对应的保留时间为12.8min的洗脱峰的过柱后洗脱液，采用旋转蒸发仪(温度：40℃)浓缩至恒重，得到152.6mg产物，即为化合物C。
三、化合物的鉴定
1、化合物A的鉴定结果
形态：淡棕色胶状固体。
分子式：C29H45NO4。
ESI-MS m/z 470.3[M-H]-。
13C-NMR(CD3OD，150MHz)δ：176.2(C-1)，37.2(C-2)，26.0(C-3)，24.7(C-4)，34.6(C-5)，30.6(C-6)，28.4(C-7)，35.0(C-8)，76.5(C-9)，29.5(C-10)，26.2(C-11)，32.8(C-12)，23.6(C-13)，14.4(C-14)，20.9(C-15)，172.8(C-1′)，55.4(C-2′)，36.6(C-3′)，130.8(C-4′)，131.3(C-5′)，115.7(C-6′)，159.1(C-7′)，115.7(C-8′)，131.3(C-9′)，130.8(C-10′)，121.4(C-11′)，138.4(C-12′)，18.2(C-13′)，25.9(C-14′)。化合物A的13C-NMR谱见图1。
以上数据与文献[Alkaloids fromtheendophyticfungus Penicilliumbrefeldianum andtheir cytotoxicactivities.ChineseChemicalLetters.2017,28:1194–1199.]对比，鉴定为化合物大环内酯类化合物N-demethylmelearoride A。
化合物A的结构式如式(Ⅱ)所示。
2、化合物B的鉴定结果
形态：淡棕色胶状固体。
分子式：C27H43NO5。
ESI-MS m/z 460.3[M-H]-。核磁数据提示化合物B为化合物A的同系物。
在化合物B的碳谱中，关键核磁信号δ70.5(C-10′)和61.8(C-11′)，提示结构中7′-O连接1-羟基-乙烷结构片段(基团R2)[PF1163A and B,new antifungal antibioticsproduced by Penicillium kewense II.Physico-chemical properties and structureelucidation.JournalofAntibiotic.2000,53:38-44]。化合物B的13C-NMR谱见图2。
经检索，化合物B为大环内酯类化合物PF1163B。
化合物B的结构式如式(Ⅲ)所示。
3、化合物C的鉴定结果
形态：淡棕色胶状固体。
分子式：C27H43NO6。
ESI-MS m/z 476.3[M-H]-。核磁数据提示化合物C为化合物A的同系物。
在化合物C的碳谱中，关键核磁信号δ70.6(C-10′)和61.8(C-11′)，提示结构中7′-O位连接1-羟基-乙烷结构片段(基团R2)。另外，关键核磁信号δ69.0(C-11)提示结构中11-OH取代(基团R3)[PF1163A and B,new antifungal antibiotics produced byPenicillium kewense II.Physico-chemical properties and structure elucidation.JournalofAntibiotic.2000,53:38-44]。化合物C的13C-NMR谱见图3。
经检索，化合物C为大环内酯类化合物PF1163A。
化合物C的结构式如式(Ⅳ)所示。
实施例2、化合物对人胰腺癌细胞的抑制作用
细胞培养条件：37℃、5％CO2及饱和湿度。
供试药物：实施例1制备的化合物A或化合物B或化合物C或吉西他滨。
1、取96孔板，接种MIA PaCa-2细胞，采用含10％胎牛血清的DMEM培养基培养24h。
2、完成步骤1后，弃除上清，加入新鲜配制的含供试药物和10％胎牛血清的DMEM培养基，培养48小时。
培养体系中，供试药物设置不同的工作浓度。每种浓度设置至少三个重复处理。设置不加入供试药物的对照。
3、完成步骤2后，弃除上清，加入新鲜配制的含10％CCK-8的DMEM培养基，培养1小时。
4、完成步骤3后，用酶标仪测定各孔450nm条件下的吸光度，计算IC50值。
结果见图4和表1。化合物A，B和C对胰腺癌细胞均有抑制作用，并且均高于阳性对照吉西他滨。化合物A对人胰腺癌细胞系MIA PaCa-2的IC50是8.9μM，是吉西他滨的0.14倍；化合物B对人胰腺癌细胞系MIA PaCa-2的IC50是36.5μM，是吉西他滨的0.56倍；化合物C对人胰腺癌细胞系MIA PaCa-2的IC50是31.8μM，是吉西他滨的0.49倍。
表1化合物A、B、C抗对人胰腺细胞MIA PaCa2增殖的抑制活性结果
化合物编号 IC50(μM)
A 8.9
B 36.5
C 31.8
吉西他滨 65.0
以上对本发明进行了详述。对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明的宗旨和范围，以及无需进行不必要的实验情况下，可在等同参数、浓度和条件下，在较宽范围内实施本发明。虽然本发明给出了特殊的实施例，应该理解为，可以对本发明作进一步的改进。总之，按本发明的原理，本申请欲包括任何变更、用途或对本发明的改进，包括脱离了本申请中已公开范围，而用本领域已知的常规技术进行的改变。按以下附带的权利要求的范围，可以进行一些基本特征的应用。
序列表
<110> 中国医学科学院医药生物技术研究所
<120> 大环内酯在抗胰腺癌中的应用
<130> GNCYX213643
<160> 4
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 560
<212> DNA
<213> Penicillium kewense
<400> 1
gaggtcacct ataaaaattg gggttgatcg gcaagcgccg gccgggccta cagagcgggt 60
gacaaagccc catacgctcg aggaccggac gcggtgccgc cgctgccttt cgggcccgtc 120
ccccgggatc ggaggacggg gcccaacaca caagccgggc ttgagggcag taatgacgct 180
cggacaggca tgccccccgg aataccaggg ggcgcaatgt gcgttcaaag actcgatgat 240
tcactgaatt tgcaattcac attacgtatc gcatttcgct gcgttcttca tcgatgccgg 300
aaccaagaga tccgttgttg aaagttttaa ataatttata ttttcactca gactacaatc 360
ttcagacaga gttcgagggt gtcttcggcg ggcgcgggcc cgggggcgtg agccccccgg 420
cggccagtta aggcgggccc gccgaagcaa caaggtaaaa taaacacggg tgggaggttg 480
gacccagagg gccctcactc ggtaatgatc cttccgcagg ttcacctacg gaaaccttgt 540
tacgactttt acttcctcaa 560
<210> 2
<211> 866
<212> DNA
<213> Penicillium kewense
<400> 2
gggattgccc cagtaacggc gagtgaagcg gcaagagctc aaatttgaaa gctggctcct 60
tcggggtccg cattgtaatt tgcagaggat gcttcgggag cggtccccat ctaagtgccc 120
tggaacggga cgtcatagag ggtgagaatc ccgtatggga tggggtgtcc gcgcccgtgt 180
gaagctcctt cgacgagtcg agttgtttgg gaatgcagct ctaaatgggt ggtaaatttc 240
atctaaagct aaatattggc cggagaccga tagcgcacaa gtagagtgat cgaaagatga 300
aaagcacttt gaaaagagag ttaaaaagca cgtgaaattg ttgaaaggga agcgcttgcg 360
accagactcg ctcgcggggt tcagccggca ttcgtgccgg tgtacttccc cgcgggcggg 420
ccagcgtcgg tttgggcggt cggtcaaagg ccctcggaag gtaacgcccc tcggggcgtc 480
ttatagccga gggtgcaatg cgacctgccc agaccgagga acgcgcttcg gctcggacgc 540
tggcataatg gtcgtaaacg acccgtcttg aaacacggac caaggagtct aacatctacg 600
cgagtgttcg ggtgtcaaac ccgtgcgcga agtgaaagcg aacggaggtg ggaaccctca 660
cgggtgcacc atcgaccgat cctgaagtct tcggatggat ttgagtaaga gcgtagctgt 720
tgggacccga aagatggtga actatgcctg aatagggcga agccagagga aactctggtg 780
gaggctcgta gcggttctga cgtgcaaatc gatcgtcgaa tttgggtata ggggcgaaag 840
actaatcgaa ccatctggta gctggt 866
<210> 3
<211> 868
<212> DNA
<213> Penicillium kewense
<400> 3
ggtcgctttt ggcagtcttt tccggactct tttcacccga gtcacgaagg atctccagcg 60
ttacgtgcag cgatgcgttg agaccaatcg cgaaatctat ctcaacattg gtattaaggc 120
tagcacattg accggtggat tgaagtatgc tcttgctact ggtaactggg gcgagcagaa 180
gaaggcggct tccgccaagg ctggtgtgtc ccaggtgctg agtcgttaca catttgcttc 240
ctccttgtct catctgcgcc ggacgaacac ccccatcggc agagatggaa agattgccaa 300
accccgccag ctccataata ctcattgggg tctggtctgc ccggctgaga cacctgaagg 360
tcaagcttgt ggtctggtca agaacctggc attgatgtgt tacataactg ttggtacacc 420
tgccgaacct atcgtggact tcatgattca gcggaacatg gaagttctcg aggagtttga 480
accgcaagtg acgcctaatg cgacgaaggt gtttgttaat ggtgtctggg tgggtattca 540
ccgggaccct tcgcatcttg ttactacgat gcagaatctg cgtcgacgaa acatgatctc 600
tcacgaagtc agtttgattc gtgacatccg tgaacgagag ttcaaaatct tcaccgatac 660
tggacgtgtc tgccggccac tcttcgttat cgataatgat cccaagagtg agaactcggg 720
tggattggtc cttaacaaag aacacattcg gaagctcgag tccgacaaag acttgccaac 780
agacttagcc ccagaagaaa cgtcgtgaac atacttcgga tgggatggtc tggtgcgttc 840
tggagcagtt gagtatgtcg acgctgaa 868
<210> 4
<211> 420
<212> DNA
<213> Penicillium kewense
<400> 4
tttcgcgttg ggtatcaatt gacaagttac taactggatt acaggcaaac catctctggc 60
gagcacggtc tcgatggcga tggacagtaa gtttaacagt gatggggttt ccggtggatc 120
acacgtctga tatcttgcta ggtacaatgg tacctccgac ctccagctcg agcgtatgaa 180
cgtctacttc aaccatgtga gtacaacggc tggggattga ttaatcgcgc atcatctgat 240
cggatgtttt tgataatcta ggccagcggt gacaagtacg ttccccgtgc cgttctggtc 300
gatttggagc ccggtaccat ggacgctgtc cgctccggtc ccttcggcaa gcttttccgc 360
cccgacaact tcgtcttcgg tcagtctggt gctggtaaca actgggccaa gggtcactaa 420

Claims (2)

1.式（Ⅰ）所示化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗胰腺癌的药物中的应用；
式（Ⅰ）；
R1为或者/>；
R2为H或者CH3；
R3为H或者OH。
2.式（Ⅰ）所示化合物或其药学上可接受的盐在制备胰腺癌细胞抑制剂中的应用；
式（Ⅰ）；
R1为或者/>；
R2为H或者CH3；
R3为H或者OH。
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