CN114652366B - 一种心脏封堵器用可降解复合膜及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种可降解的复合膜及其制备方法和应用。该可降解的复合膜包括高分子材料膜，在所述高分子材料膜的上表面和下表面分别覆盖有水凝胶膜，所述高分子材料膜和所述水凝胶膜通过共价键连接；所述高分子材料膜中的高分子材料选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸‑羟基乙酸共聚物、聚羟基脂肪酸脂、聚对二氧环己酮、聚己内酯、聚氨酯膜；所述水凝胶膜中含有两性离子聚合物，交联剂为明胶衍生物修饰的金属氧化物纳米颗粒，所述金属氧化物纳米颗粒与明胶衍生物通过配位键或者离子键连接；所述明胶衍生物中同时含有邻苯二酚基团和不饱和双键基团。该复合膜抗凝血性能和X光显影能力好，能够促进内皮细胞的粘附和生长，有利于正常新生组织在膜表面生成。
Description
技术领域
本发明涉及生物材料技术领域，特别是涉及一种心脏封堵器用可降解复合膜及其制备方法和应用。
背景技术
房间隔缺损、室间隔缺损、动脉导管未闭、卵圆孔未闭是几种最为常见的先天性心脏病，导致血液在患者心脏中的流动路径发生异常，增加心脏负荷，严重时引起心脏衰竭甚至死亡。心房颤动简称房颤，是临床最常见的心律失常，致使心房中血液无法正常泵出，血液淤积会形成血栓，血栓经循环***到达脑部血管会导致脑卒中，其中80％的血栓在左心耳部位产生。为了阻止以上部位血流的异常流动，介入心脏封堵器是临床上最为有效和安全的治疗方法。由于各类心脏封堵器的植入部位的几何结构存在显著差异，其外观有较大差异，但其组成部件和工作原理大致相同。目前临床应用的心脏封堵器结构主要由金属骨架和阻流膜组成，其中金属骨架是网状结构并且具有一定刚性，可以固定在心脏组织上或者血管壁上，主要由镍钛合金制备，阻流膜则是薄而且柔软的膜，大部分由不可降解聚合物制备，如聚对苯二甲酸乙二醇酯支撑等，阻流膜被缝合在金属骨架内部和表面，起到阻止血流通过的作用。
目前大部分临床使用的心脏封堵器的骨架和阻流膜均不可降解，植入后会作为异物永久留存于病人体内，诱发长期炎症反应，甚至会损害心脏的正常发育和生理功能。此外，心脏封堵器在植入人体后，细胞会在封堵器表面进行生长，形成新的组织，从而起到封堵作用，这时则无需封堵器继续提供封堵功能。基于以上原因，可降解封堵器的概念被提出，其可在植入初期提供物理封堵功能，当封堵器被新生组织覆盖时，封堵器逐渐降解被机体吸收，仅留下自身组织封堵器血流通过，避免了不可降解封堵器的远期并发症风险。目前可降解封堵器的阻流膜大部分使用可降解高分子制成，例如聚乳酸、聚对二氧环己酮和异种组织等。但是目前的可降解阻流膜还存在以下问题：1.可降解阻流膜在体内降解时会导致氧化应激反应，诱发局部炎症反应，妨碍正常新生组织的生成。2.可降解阻流膜具有血栓原性，植入血液后容易诱发血栓。3.可降解阻流膜X光显影性差，不利于观察封堵器的植入和形态观察。
发明内容
基于此，本发明的目的之一在于提供一种可降解的复合膜，该复合膜抗凝血性能好，能够促进内皮细胞的粘附和生长，有利于正常新生组织在膜表面生成，并且具有良好的X光显影能力，可用于心脏封堵器。
为达到上述目的，本发明包括以下技术方案。
一种可降解的复合膜，包括高分子材料膜，在所述高分子材料膜的上表面和下表面分别覆盖有水凝胶膜，所述高分子材料膜和所述水凝胶膜通过共价键连接；
所述高分子材料膜中的高分子材料选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚羟基脂肪酸脂、聚对二氧环己酮、聚己内酯、聚氨酯膜；
所述水凝胶膜中含有两性离子聚合物，交联剂为明胶衍生物修饰的金属氧化物纳米颗粒，所述金属氧化物纳米颗粒与明胶衍生物通过配位键或者离子键连接；
所述明胶衍生物中同时含有邻苯二酚基团和不饱和双键基团。
在其中一些实施例中，所述可降解的复合膜是由双键修饰的高分子材料膜和制备水凝胶膜的原料反应得到，所述制备水凝胶膜的原料包括：两性离子聚合物的反应单体、明胶衍生物修饰的金属氧化物纳米颗粒和引发剂。
在其中一些实施例中，所述两性离子聚合物的反应单体为[2-(甲基丙烯酰基氧基)乙基]二甲基-(3-磺酸丙基)氢氧化铵。
在其中一些实施例中，所述引发剂为偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐。
在其中一些实施例中，所述明胶衍生物修饰的金属氧化物纳米颗粒的粒径为1-50nm。
在其中一些实施例中，所述明胶衍生物修饰的金属氧化物纳米颗粒为明胶衍生物修饰的二氧化铈纳米颗粒。
在其中一些实施例中，所述明胶衍生物为多巴胺和双键修饰的明胶。
在其中一些实施例中，所述明胶衍生物修饰的金属氧化物纳米颗粒的制备方法包括如下步骤：
(1)双键修饰的明胶的制备：将明胶溶解于水中，再加入甲基丙烯酸酐在50℃-70℃下反应0.8h-2h，透析，冻干，得双键修饰的明胶；
(2)多巴胺和双键修饰的明胶的制备：将所述双键修饰的明胶溶于pH为5-6的缓冲溶液中，再加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、N-羟基丁二酰亚胺(NHS)和多巴胺盐酸盐，在35℃-40℃下反应7h-9h，透析，冻干，得多巴胺和双键修饰的明胶；
(3)明胶衍生物修饰的金属氧化物纳米颗粒的制备：将所述多巴胺和双键修饰的明胶溶解于水中，加入金属离子盐反应0.5h-2h，然后调节pH为6-8.5，再搅拌20小时-28小时，即得所述明胶衍生物修饰的金属氧化物纳米颗粒。
在其中一些实施例中，步骤(3)中调节pH为7.5-8.5。碱性条件下更有助于金属氧化物纳米颗粒的形成。
在其中一些实施例中，步骤(1)中，所述明胶与水的配比为1g：15ml-25ml；所述明胶与甲基丙烯酸酐的质量比为4-6：1。
在其中一些实施例中，步骤(2)中，所述双键修饰的明胶与缓冲液的配比为1g：45ml-55ml；所述双键修饰的明胶与1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、N-羟基丁二酰亚胺和多巴胺盐酸盐的配比为1g：4-6mmol：4-6mmol：4-6mmol。
在其中一些实施例中，所述透析的截留分子量为9KDa-11KDa。
在其中一些实施例中，步骤(3)中所述金属离子盐为六水合硝酸铈，所述多巴胺和双键修饰的明胶和水的配比为1g：45ml-55ml，所述多巴胺和双键修饰的明胶和六水合硝酸铈的质量比为1：0.6-1.2。
在其中一些实施例中，步骤(3)中所述多巴胺和双键修饰的明胶和水的配比为1g：48ml-52ml，所述多巴胺和双键修饰的明胶和六水合硝酸铈的质量比为1：0.8-0.9。
在其中一些实施例中，所述高分子材料为聚乳酸，所述双键修饰的高分子材料膜由聚乳酸膜依次与聚乙烯亚胺和甲基丙烯酸酐反应得到。
在其中一些实施例中，所述双键修饰的高分子材料膜的制备方法包括如下步骤：将聚乳酸膜浸泡在聚乙烯亚胺的异丙醇溶液中，45-55摄氏度加热8-12分钟，用水清洗后再浸泡在甲基丙烯酸酐水溶液中，调节溶液pH为7.5-8.5，反应2小时-4小时，依次用水和乙醇清洗，即得所述双键修饰的高分子材料膜。
在其中一些实施例中，所述聚乙烯亚胺的异丙醇溶液的浓度为0.08g/mL-0.12g/mL。
在其中一些实施例中，所述甲基丙烯酸酐水溶液的浓度为0.4wt％-0.6wt％。
本发明还提供了上述的可降解的复合膜的制备方法，包括如下技术方案。
一种上述的可降解的复合膜的制备方法，包括如下步骤：
将双键修饰的高分子材料膜浸泡于含有两性离子聚合物的反应单体、明胶衍生物修饰的金属氧化物纳米颗粒和引发剂的溶液中，取出夹在两片石英玻璃之间，随后加热交联得到所述可降解的复合膜。
在其中一些实施例中，所述浸泡的时间为8分钟-12分钟。
在其中一些实施例中，所述加热交联的温度为35℃-42℃，时间为10h-15h。
在其中一些实施例中，所述溶液中所述两性离子聚合物的反应单体的浓度为0.8-1.2mol/L，所述明胶衍生物修饰的金属氧化物纳米颗粒的浓度为15mg/ml-25mg/ml，所述引发剂的浓度为4mg/ml-8mg/ml。
本发明还提供了上述可降解的复合膜的应用，包括如下技术方案。
上述可降解的复合膜作为阻流膜在制备心脏封堵器中的应用。
因此，与现有技术相比，本发明的复合膜具有以下有益效果：
1、聚合物层表面通过共价方式修饰了双健，通过和单体共价聚合形成水凝胶，因此水凝胶和聚合物层以共价方式连接，使所得复合膜的粘结性提高，并且具有更好的拉伸强度。
2、两性离子组分的引入能减少所得复合膜对非特异性蛋白、血小板的吸附，提升抗凝血性能。
3、添加明胶衍生物包裹的金属氧化物钠米颗粒使所得复合膜具有多个细胞黏附位点，有利于内皮细胞的粘附和生长，有利于正常新生组织在膜表面生成。
4、炎症反应通常会诱导基质金属蛋白酶(MMP)的高表达，明胶可以在MMP酶作用下降解，金属氧化物颗粒释放，可以淬灭炎症产生的过量活性氧自由基(ROS)，从而减轻炎症。
5、本发明的复合膜中含有金属纳米颗粒，因此显著提升了X光显影能力。
附图说明
图1为明胶衍生物修饰的二氧化铈颗粒的透射电镜图。
图2聚乳酸膜和复合膜的红外光谱图。
图3为复合膜在经过半体循环实验后表面的血栓生成量。
图4人脐带静脉内皮细胞在复合膜表面生长后经二乙酸荧光素染色后的荧光图像。
图5复合膜表面生长的人脐带静脉内皮细胞在胶原蛋白酶条件下的ROS淬灭能力。
具体实施方式
下面通过具体实施例来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。
本发明的术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤的过程、方法、装置、产品或设备没有限定于已列出的步骤或模块，而是可选地还包括没有列出的步骤，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤。
在本发明中提及的“多个”是指两个或两个以上。“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B这三种情况。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
以下是具体实施例。
实施例1.明胶衍生物(多巴胺/双键修饰的明胶)的制备
将5g明胶(bloom值为300g)溶解于100ml去离子水中并加热至60℃，再加入1ml(1.035g)的甲基丙烯酸酐在60℃下反应1h。将所得混合溶液用截留分子量为10KDa的透析袋透析3天并冻干，得到双键修饰的明胶产物4.3g。将2g双键修饰的明胶溶解于100ml MES缓冲液(pH＝5.5)中，再加入10mmol的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC),10mmol的N-羟基丁二酰亚胺(NHS)和10mmol的多巴胺盐酸盐，溶液加热至40℃反应8h。混合溶液用截留分子量为10KDa的透析袋透析3天并冻干，得到多巴胺/双键修饰的明胶产物3.5g。
实施例2.明胶衍生物修饰的二氧化铈颗粒的制备
将2g多巴胺/双键修饰的明胶溶解于100ml去离子水中，加入1.737g六水合硝酸铈在室温下搅拌1h，然后加入浓氨水调节pH为8，室温搅拌24h，得到明胶衍生物修饰的二氧化铈颗粒，如图1所示，粒径在10-20nm之间。
实施例3.双键修饰聚乳酸膜(PLA膜)的制备
将聚乳酸膜浸泡在聚乙烯亚胺的异丙醇溶液中(0.1g/mL)，50摄氏度加热10分钟，随后使用去离子水超声清洗，再将清洗后的聚乳酸膜浸泡在新配置的0.5wt％的甲基丙烯酸酐水溶液中，使用氢氧化钠溶液调节溶液pH为8.0，室温反应3小时后，使用去离子水超声清洗，然后使用乙醇超声清洗，得到双键修饰聚乳酸膜。
实施例4.复合膜制备
将5cm*5cm双键修饰的PLA膜浸泡于1ml的两性离子[2-(甲基丙烯酰基氧基)乙基]二甲基-(3-磺酸丙基)氢氧化铵单体溶液中(浓度为1mol/L)，再加入20mg明胶衍生物修饰的二氧化铈颗粒和6mg偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐(VA-044)，浸泡10min。将膜取出夹在两片石英玻璃之间于37℃交联12h，得到复合膜。复合膜和聚乳酸膜的红外谱图如图2所示，复合膜在3470cm-1处的吸收明显增强，表明复合膜中含有明胶中的氨基基团，复合膜在1033cm-1和1160cm-1处的吸收峰的增强可归结为单体聚合物中的S-O振动峰，这些结果表明明胶和两性离子的共聚物成功和聚乳酸膜复合。
对比例1.对照样品1的制备
将5cm*5cm双键修饰的PLA膜浸泡于1ml含有20mg明胶衍生物(实施例1制备的多巴胺/双键修饰的明胶)和6mgVA0-44的水溶液中，在上述溶液浸泡10min。将膜取出夹在两片石英玻璃之间于37℃交联12h，得到复合膜。
对比例2.对照样品2的制备
将5cm*5cm双键修饰的PLA膜浸泡于1ml含有1M[2-(甲基丙烯酰基氧基)乙基]二甲基-(3-磺酸丙基)氢氧化铵单体、20mg明胶衍生物(实施例1制备的多巴胺/双键修饰的明胶)和6mgVA0-44的水溶液中，在上述溶液浸泡10min。将膜取出夹在两片石英玻璃之间于37℃交联12h，得到复合膜。
实施例5.拉伸性能测试
将膜裁剪成2cm*5cm的矩形样品，装载在万能试验机上，拉伸速度设置为20mm/min，记录拉伸强度。测试结果发现，未处理的聚乳酸膜的拉伸强度为3.59MPa，对比例1的拉伸强度为3.61MPa，对比例2的拉伸强度为7.23MPa，实施例4复合膜的拉伸强度为7.31MPa，表明本发明复合膜的拉伸强度显著提高。
实施例6.血栓生成测试
按照GB16886-4标准中的测试方法，将2.5kg新西兰兔麻醉，剖开颈部，暴露颈动脉和颈静脉，建立动静脉通路，将1cm*2cm阻流膜提前放在内径约为5mm的PVC管路中，循环1个小时，测量血栓重量。
血栓生成量如图3所示，两性离子的引入能减少非特异性蛋白、血小板的吸附，提升抗凝血性能，图3结果表明，在加入两性离子单体聚合后，所得复合膜在经过半体循环实验后表面的血栓生成量明显减少。
实施例7.内皮细胞生长
将复合膜裁剪成直径为6mm的样品，在表面接种人脐带静脉内皮细胞，使用RPMI1640培养基在37度培养1天后，使用二乙酸荧光素对细胞进行染色，荧光显微镜观察。
结果如图4所示，结果表明复合膜相比未修饰膜、对比例1和对比例2可以更有效地促进内皮细胞生长，证明明胶、二氧化铈纳米颗粒和两性离子的加入进一步提高了膜的细胞相容性，更有利于内皮细胞的生长，有利于正常新生组织在膜表面生成。
实施例8.ROS淬灭测试
将复合膜裁剪成直径为6mm的样品，上面接种内皮细胞，接种24小时后，加入MMP酶(胶原蛋白酶II)40u/mL孵化6小时，然后加入双氧水500微摩尔孵化1小时，使用ROS试剂盒对细胞染色，荧光显微镜成像。
ROS和炎症反应严重程度有关，淬灭过量的ROS，可以降低炎症反应。结果如图5所示，经过酶处理后，ROS淬灭的效率进一步提升，证明复合膜具有酶响应性的ROS淬灭能力。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (9)
1.一种可降解的复合膜，其特征在于，包括高分子材料膜，在所述高分子材料膜的上表面和下表面分别覆盖有水凝胶膜，所述高分子材料膜和所述水凝胶膜通过共价键连接；
所述高分子材料膜中的高分子材料选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚羟基脂肪酸脂、聚对二氧环己酮、聚己内酯、聚氨酯膜；
所述水凝胶膜中含有两性离子聚合物，交联剂为明胶衍生物修饰的金属氧化物纳米颗粒，所述金属氧化物纳米颗粒与明胶衍生物通过配位键或者离子键连接；
所述明胶衍生物中同时含有邻苯二酚基团和不饱和双键基团；
所述可降解的复合膜是由双键修饰的高分子材料膜和制备水凝胶膜的原料反应得到，所述制备水凝胶膜的原料包括：两性离子聚合物的反应单体、明胶衍生物修饰的金属氧化物纳米颗粒和引发剂；
所述两性离子聚合物的反应单体为[2-(甲基丙烯酰基氧基)乙基]二甲基-(3-磺酸丙基)氢氧化铵；
所述明胶衍生物修饰的金属氧化物纳米颗粒为明胶衍生物修饰的二氧化铈纳米颗粒。
2.根据权利要求1所述的复合膜，其特征在于，所述高分子材料为聚乳酸，所述双键修饰的高分子材料膜由聚乳酸膜依次与聚乙烯亚胺和甲基丙烯酸酐反应得到；和/或，
所述引发剂为偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐。
3.根据权利要求1-2任一项所述的复合膜，其特征在于，所述明胶衍生物修饰的金属氧化物纳米颗粒的粒径为1-50nm。
4.根据权利要求1-2任一项所述的复合膜，其特征在于，所述明胶衍生物为多巴胺和双键修饰的明胶。
5.根据权利要求1-2任一项所述的复合膜，其特征在于，所述明胶衍生物修饰的金属氧化物纳米颗粒的制备方法包括如下步骤：
(1)双键修饰的明胶的制备：将明胶溶解于水中，再加入甲基丙烯酸酐在50℃-70℃下反应0.8h-2h，透析，冻干，得双键修饰的明胶；
(2)多巴胺和双键修饰的明胶的制备：将所述双键修饰的明胶溶于pH为5-6的缓冲溶液中，再加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、N-羟基丁二酰亚胺和多巴胺盐酸盐，在35℃-40℃下反应7h-9h，透析，冻干，得多巴胺和双键修饰的明胶；
(3)明胶衍生物修饰的金属氧化物纳米颗粒的制备：将所述多巴胺和双键修饰的明胶溶解于水中，加入金属离子盐反应0.5h-2h，然后调节pH为6-8.5，再搅拌20小时-28小时，即得所述明胶衍生物修饰的金属氧化物纳米颗粒。
6.根据权利要求5所述的复合膜，其特征在于，步骤(1)中，所述明胶与水的配比为1g∶15ml-25ml，所述明胶与甲基丙烯酸酐的质量比为4-6∶1；和/或，
步骤(2)中，所述双键修饰的明胶与缓冲液的配比为1g∶45ml-55ml，所述双键修饰的明胶与1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、N-羟基丁二酰亚胺和多巴胺盐酸盐的配比为1g∶4-6mmol∶4-6mmol∶4-6mmol；和/或，
所述透析的截留分子量为9KDa-11KDa；和/或，
步骤(3)中所述金属离子盐为六水合硝酸铈，所述多巴胺和双键修饰的明胶和水的配比为1g∶45ml-55ml，所述多巴胺和双键修饰的明胶和六水合硝酸铈的质量比为1∶0.6-1.2。
7.一种权利要求1-6任一项所述的可降解的复合膜的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将双键修饰的高分子材料膜浸泡于含有两性离子聚合物的反应单体、明胶衍生物修饰的金属氧化物纳米颗粒和引发剂的溶液中，取出夹在两片石英玻璃之间，随后加热交联得到所述可降解的复合膜。
8.根据权利要求7所述的可降解的复合膜的制备方法，其特征在于，所述浸泡的时间为8分钟-12分钟；和/或，
所述加热交联的温度为35℃-42℃，时间为10h-15h；和/或，
所述溶液中所述两性离子聚合物的反应单体的浓度为0.8-1.2mol/L，所述明胶衍生物修饰的金属氧化物纳米颗粒的浓度为15mg/ml-25mg/ml，所述引发剂的浓度为4mg/ml-8mg/ml。
9.权利要求1-6任一项所述的可降解的复合膜作为阻流膜在制备心脏封堵器中的应用。
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