CN114341149A - 用于治疗癌症的二核苷酸化合物及其医学用途 - Google Patents

用于治疗癌症的二核苷酸化合物及其医学用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供可用于治疗各种癌症的二核苷酸化合物。本发明还提供了一种包含该化合物或其药学上可接受的盐的组合物。本发明还提供了该化合物、其盐或包含该化合物或其药学上可接受的盐的组合物的用于治疗癌症的医学用途。本发明还提供了一种治疗癌症的方法，包括向需要此类治疗的受试者施用该化合物、其盐或包含该化合物或其盐的组合物。

Description

用于治疗癌症的二核苷酸化合物及其医学用途
技术领域
本发明涉及一组化合物，其具有抑制多种癌症的活性。本发明还涉及包含该化合物的药物组合物。本发明涉及用于使用该化合物治疗癌症或肿瘤的方法。也就是说，本发明涉及根据本发明的那些化合物的用于治疗癌症或肿瘤的医学用途。本发明还涉及一些二核苷酸化合物的制备方法。
背景技术
吉西他滨是一种用于治疗多种类型的癌症的化疗药物。这些癌症包括乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、胰腺癌和膀胱癌。吉西他滨属于核苷类似物家族药物。它的工作原理是阻止新DNA的产生，从而导致细胞死亡。由于一些副作用，它是通过缓慢注射到静脉中来给药的。因此，对基于核苷结构的抗癌剂的需求一直存在，这种抗癌剂毒性更小、更有效，并且可以通过其他给药途径给药。
发明内容
发明要解决的问题
因此，本发明的一个目的是提供一种比已知核苷类似物具有更好抗癌活性和/或(物理化学或药代动力学)性质的化合物、包含该化合物作为活性成分(有效药剂)的药物组合物，以及其用于治疗或预防癌症的医学用途。
本发明的另一个目的是提供一种治疗或改善癌症的方法，包括向需要治疗、改善或预防癌症的受试者施用根据本发明的化合物。
本发明的又一个目的是提供根据本发明的化合物的制备方法。
用于解决问题的手段
概要
为了达到上述目的，在一个实施例中，提供一种化学式1或化学式2的化合物或其药学上可接受的盐，
化学式1：
Figure BDA0003534857050000021
化学式2：
Figure BDA0003534857050000022
在化学式1和化学式2中，X为腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶或胸腺嘧啶。
在另一个实施例中，提供了一种药物组合物，其包含化学式1或化学式2的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体或添加剂。
在又一个实施例中，提供了一种用于治疗癌症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的化学式1或化学式2的化合物或其药学上可接受的盐。上述癌症包括但不限于脑瘤、非小细胞肺癌、急性髓细胞白血病、胃癌、肾癌、结肠癌、***癌、卵巢癌、皮肤癌或肉瘤。根据本发明的化学式1或化学式2的化合物或其药学上可接受的盐也可用于通过靶向癌干细胞来预防肿瘤转移和复发。也就是说，提供了化学式1或化学式2的化合物或其药学上可接受的盐的用于治疗上述癌症的医学用途。
在又一实施例中，提供了化学式1的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。
在下文的详细说明中详细描述了上述化合物、药物组合物及其医学用途。
详细说明
以下描述实质上仅为示例性的，并不旨在限制本公开、应用或用途。
定义
为清楚起见，本文定义了本发明中使用的通用术语。
本说明书的术语“取代基”、“基”、“基团”、“部分”和“片段”可交替使用。
如本文所用，术语“患者”指动物，优选哺乳动物，例如非灵长类动物(例如，牛、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔子或豚鼠)或灵长类动物(例如，猴和人)，最优选为人类。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指由根据本公开的活性化合物与相对无毒的碱制备的盐。通过将中性化合物与足量的所需碱和纯溶剂或惰性溶剂接触，可获得碱加成盐。合适的药学上可接受的碱加成盐包括但不限于钠、氢氧化钠、钾、氢氧化钾、钙、氢氧化钙、铝、有机氨基、镁、氢氧化镁、氢氧化锌、氨、精氨酸、苯乙苄胺、苄星、胆碱、二甲基乙醇胺(deanol)、二乙胺、乙醇胺、乙二胺、葡糖胺、哈胺、咪唑、赖氨酸、吗啉、哌嗪、吡咯烷、仲胺、三甲胺、氨丁三醇盐等。
如本文所用，术语“有效量”包括足以破坏、修饰、控制或移除原发性、区域性或转移性癌细胞或组织；延缓或最小化癌症的扩散；或者在癌症、肿瘤性疾病或肿瘤的治疗或管理中提供治疗效益的本发明化合物的量。“有效量”还包括足以导致癌或肿瘤细胞死亡的本发明化合物的量。
如本文所用，术语“预防有效量”指足以防止患者癌症复发或扩散或癌症发生的化合物的量，包括但不限于易患癌症或之前暴露于致癌物的那些患者。
如本文所用，术语“肿瘤性”指可能是良性或癌性的细胞或组织(例如肿瘤)的异常生长。
如本文所用，术语“预防”包括预防患者癌症的复发、扩散或发病。
如本文所用，术语“治疗”包括原发性、区域性或转移性癌组织的根除、移除、修饰或控制；以及最小化或延缓癌症的扩散。
如本文所用，短语“此/本发明的化合物”包括化学式1和化学式2的任何化合物，以及其包合物、水合物、溶剂化物或多晶型物。而且，即使术语“本发明的化合物”未提及其药学上可接受的盐，该术语也包括其盐。在一个实施例中，本发明的化合物包括立体化学纯化合物，例如，那些基本上不含(例如，大于85％ee、大于90％ee、大于95％ee、大于97％ee或大于99％ee)其他立体异构体的化合物。
如本文所用，术语“多晶型”指本发明化合物或其复合物的固态结晶形式。同一化合物的不同多晶型可以表现出不同的物理、化学和/或光谱性质。不同的物理性质包括但不限于稳定性(例如，对于热或光)、可压缩性和密度(在配方和产品制备中很重要)，以及溶解速率(其能影响生物利用度)。稳定性的差异可能源于化学反应性(例如，差异氧化，当一种剂型由一种多晶型组成时，比由另一种多晶型组成时，剂型变色更快)或机械特性(例如，片剂在储存时会破碎，因为受动力学影响的多晶型转变为热力学上更稳定的多晶型)的变化或两者兼而有之(例如，一种多晶型的片剂在高湿度下更容易分解)。多晶型不同的物理性质能够影响其加工。例如，由于多晶型颗粒的形状或尺寸分布，一种多晶型可能比另一种更容易形成溶剂化物，或者可能比另一种更难过滤或洗涤除去杂质。
如本文所用，术语“溶剂化物”指根据本发明的化合物或其盐，其还包括由非共价分子间作用力结合的化学计量量或非化学计量量的溶剂。优选的溶剂为挥发性、无毒和/或可接受微量施用给人类的。
如本文所用，术语“水合物”指根据本发明的化合物或其盐，其还包括由非共价分子间作用力结合的化学计量量或非化学计量量的水。
如本文所用，术语“包合物”是指晶格形式的化合物或其盐，其包含捕获了客体分子(例如，溶剂或水)的空间(例如，通道)。
如本文所用，术语“纯化”是指当分离时，分离物大于90％纯，在一个实施例中大于95％纯，在另一个实施例中大于99％纯，在另一个实施例中大于99.9％纯。
术语“药学上可接受的”是指适用于药物制剂，通常认为对于这样的使用是安全的，由国家或州政府的管理机构官方批准用于这样的使用，或列在韩国或美国药典或其它公认的药典中用于动物，更特别地用于人。
本发明的化合物
提供一种化学式1或化学式2的化合物或其药学上可接受的盐，
化学式1：
Figure BDA0003534857050000051
化学式2：
Figure BDA0003534857050000052
在化学式1和化学式2中，X为腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶或胸腺嘧啶。
也就是说，在化学式1或化学式2中，X是以下中的任一者：
Figure BDA0003534857050000061
优选地，提供上述化学式1的化合物，其中X为鸟嘌呤。
发明人发现，使用已知的核苷类似物作为抗癌药物的活性成分有几方面需要改善。例如，新陈代谢过快和毒性过高需要去改善。此外，已知核苷类似物的药代动力学性质并不可取。本发明的二核苷酸在用作活性成分的几个方面具有更好的性质。特别是，一些核苷类似物是一种常见的细胞毒性药物，且已知其作为单体发挥作用。因此，令人惊讶的是，本发明的二核苷酸具有如此优异的活性和性质。
在又一个实施例中，提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的化学式1或化学式2的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
在另一个实施例中，提供了一种用于治疗癌症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的化学式1或化学式2的化合物或其药学上可接受的盐。上述癌症包括但不限于脑瘤、非小细胞肺癌、急性髓细胞白血病、胃癌、肾癌、结肠癌、***癌、卵巢癌、皮肤癌或肉瘤。优选地，上述癌症为皮肤癌、***癌、非小细胞肺癌或急性髓细胞白血病。在另一个实施例中，上述受试者是人。
即，提供了化学式1或化学式2或其药学上可接受的盐的医学用途，其中化学式1或化学式2或其药学上可接受的盐用作为有效药剂。在一个实施例中，上述医学用途用于治疗或预防上述癌症。
根据本发明的化合物的医学用途和治疗方法
本发明还提供了通过向受试者施用治疗有效量的上述一种或多种化合物来治疗患有或易患此类疾病或病症的受试者的疾病或病症的方法。在一个实施例中，所述治疗是预防性治疗。在另一个实施例中，所述治疗是姑息治疗。在另一个实施例中，所述治疗是恢复性治疗。
1.疾病或病症
本发明化合物可用于***或癌症，或用于预防此类疾病的恶化。因此，本发明提供了一种抑制或阻止癌细胞的方法，其中所述细胞与有效量的本发明化合物接触。在一个实施例中，此类细胞存在于受试者(例如，癌症患者)体内。在另一个实施例中，提供了一种用于使用根据本发明的化合物治疗癌症或防止受试者体内的肿瘤增殖的医学用途。本发明的方法包括向需要治疗或预防的受试者施用含有根据本发明的治疗或预防有效量的二核苷酸化合物的药物组合物。
在一个实施例中，提供了一种用于抑制肿瘤细胞或癌细胞的方法。例如，本发明用于抑制肿瘤细胞或癌细胞，例如脑肿瘤细胞、非小细胞肺癌细胞、急性髓细胞白血病细胞、胃癌细胞、肾癌细胞、结肠癌细胞、***癌细胞、卵巢癌细胞、皮肤癌细胞或肉瘤细胞。在该方法中，本发明提供了一种抑制受试者体内的细胞，尤其是肿瘤细胞或癌细胞的生长或增殖的方法。在该方法中，肿瘤细胞存在于体内。本发明化合物可作为本文所述药物组合物的形式施用于受试者。
在另一实施例中，提供了一种用于治疗或预防受试者体内的癌症或肿瘤的方法。上述癌症包括但不限于脑瘤、非小细胞肺癌、急性髓细胞白血病、胃癌、肾癌、结肠癌、***癌、卵巢癌、皮肤癌或肉瘤。该方法包括向需要治疗的受试者施用足够量的该化合物，即治疗量的本发明化合物。
2.受试者
根据本发明待治疗的合适的受试者包括哺乳动物受试者。根据本发明的哺乳动物包括但不限于人、犬、猫、牛、山羊、马、绵羊、猪、啮齿动物、兔类动物、灵长类动物等，并且包括子宫内的哺乳动物。受试者可以是任何性别，也可以处于任何发育阶段。
在一个实施例中，根据本发明待治疗的合适受试者是人类。
3.给药与剂量
通常以治疗有效量施用本发明化合物。
本发明的化合物可以通过任何合适的途径施用，其形式为适合于该途径的药物组合物，且剂量对预期治疗有效。有效剂量通常以单次或分次剂量在约0.001至约100mg/kg(体重)/天范围内，优选约0.01至约50mg/kg/天。根据年龄、物种和正在治疗的疾病或症状，低于该范围下限的剂量水平可以是合适的。在其他情况下，仍可以使用大剂量，而不会产生有害的副作用。大剂量也可分为几个小剂量，用于全天给药。确定合适剂量的方法在本发明所属的领域是众所周知的。
药物组合物、剂型和给药途径
为治疗上述疾病或症状，可按如下方式施用本文所述化合物或其药学上可接受的盐：
口服给药
本发明化合物可通过口服(包括吞咽)给药，以使化合物进入胃肠道，或直接从口腔(例如，口腔或舌下给药)吸收进血流中。
适于口服给药的组合物包括固体、液体、凝胶或粉末制剂，并且具有诸如片剂、锭剂、胶囊、颗粒或粉末等剂型。
用于口服给药的组合物可配制为速释或缓释(immediate or modifiedrelease)，包括延迟释放或持续释放，可选地具有肠溶包衣。
液体制剂可包括溶液、糖浆和悬浮液，可用于软胶囊或硬胶囊。此类制剂可包括药学上可接受的载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、纤维素或油。上述制剂还可包括一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。
在片剂剂型中，存在的药物量可占该剂型的约0.05重量％至约95重量％，更典型地为约2重量％至约50重量％。此外，片剂可含有崩解剂，其占该剂型的约0.5重量％至约35重量％，更典型地为约2重量％至约25重量％。崩解剂的实例包括但不限于乳糖、淀粉、淀粉乙醇酸钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、麦芽糊精或其混合物。
用于片剂中的合适润滑剂的量可为约0.1重量％至约5重量％，并且该润滑剂包括但不限于滑石、二氧化硅、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸锌或硬脂酸镁、硬脂富马酸钠等。
用于片剂的合适粘结剂包括但不限于明胶、聚乙二醇、糖、树胶、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等。片剂中使用的合适稀释剂包括但不限于甘露醇、木糖醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素和淀粉。
片剂中使用的合适增溶剂的量可为约0.1重量％至约3重量％，且该增溶剂包括但不限于聚山梨酯、月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、碳酸丙烯酯、二乙二醇单***、二甲基异山梨醇、聚乙二醇(天然的或氢化的)蓖麻油、HCORTM(Nikkol)、油基酯、GelucireTM、辛酸/辛酸单/甘油二酯(caprylic/caprylic acid mono/diglyceride)、山梨糖醇酐脂肪酸酯和Solutol HSTM。
非消化道给药
本发明的化合物可直接施用至血流、肌肉或内脏中。适于非消化道给药的方式包括静脉注射、肌肉内给药、皮下动脉内给药、腹腔内给药、鞘内给药、颅内给药等。适于非消化道给药的设备包括注射器(包括针头和无针头注射器)和输液方法。
用于非消化道给药的组合物可以被配制成速释或缓释，包括延迟释放或持续释放。
大多数非消化道制剂是含有赋形剂的水溶液，包括盐、缓冲剂和等渗剂。
非消化道制剂也可以以脱水形式(例如，通过冷冻干燥)制备或制备成无菌非水溶液。这些制剂可与合适的载体(如无菌水)一起使用。溶解度增强剂也可用于非消化道溶液的制备。
局部给药
本发明化合物可局部施用于皮肤或经皮施用。这种局部给药的制剂可以包括乳液、溶液、面霜、凝胶、水凝胶、软膏、泡沫、植入物、贴片等。用于局部给药制剂的药学上可接受的载体可包括水、酒精、矿物油、甘油、聚乙二醇等。局部给药也可以通过电穿孔、离子导入、超声药物透入疗法等方式进行。
用于局部给药的组合物可以被配制成速释或缓释，包括延迟释放或持续释放。
根据本发明的化合物的制备方法
本发明还提供了化学式1的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中该方法包括：(S1)偶联化学式3和化学式4的化合物；(S2)将保护基团A脱保护；以及(S3)将保护基团B脱保护。
化学式3：
Figure BDA0003534857050000101
化学式4：
Figure BDA0003534857050000102
在化学式3和化学式4中，B*是NH2保护的腺嘌呤、NH2保护的鸟嘌呤、NH2保护的胞嘧啶或胸腺嘧啶。
该制备方法可防止产生不想要的位置异构体(regioisomer)。
在另一个实施例中，提供了一种制备方法，其中保护基团B为单甲氧基三苯甲基。该保护基团B的脱保护在酸性条件下进行。优选地，该酸性条件由乙酸形成。
在又一个实施例中，提供了一种制备方法，其中保护基团A为苯甲酰基。优选地，该保护基团A的脱保护由NH4OH进行。
在本发明的制备方法中，NH2保护的腺嘌呤、NH2保护的鸟嘌呤和NH2保护的胞嘧啶中的NH2基团由苯甲酰基或异丁酰基保护。
发明效果
本公开提供了具有比其它核苷类似物更好的抗癌活性和/或(物理化学或药物动力学)性质的化合物、具有该化合物作为有效药剂的药物组合物、该化合物的特别是用于治疗癌症的医学用途，以及包括将该化合物施用于需要这种治疗或预防的受试者的治疗方法。
具体实施方式
在下文中，通过实施例对本发明进行相当详细的描述，以帮助本领域技术人员理解本发明。然而，以下实施例是作为说明提供的，并不旨在限制本发明的范围。显然，可以在不脱离本发明的精神和范围或牺牲其所有物质优势的情况下进行各种改变。
本发明化合物的制备
以下使用的试剂和溶剂购自Aldrich化学公司(美国威斯康星州密尔沃基)。用Bruker Avance 300MHz、Bruker Avance III HD 300MHz、Bruker Avance 500MHz核磁共振波谱仪等对1H-NMR图谱进行了评估。
下文描述了本发明的一些化合物的合成实施例，其他化合物可以用不同的起始原料或反应原料通过与下文描述的方法类似的方法制备。
化学式1的化合物的制备
以下4种化合物(ME20180191-1至ME20180191-4)的制备如下：
Figure BDA0003534857050000111
化合物的合成始于目标化合物ME20180191-4的制备。首先，对ME20180080-1进行TES保护，其以定量产率得到化合物1。
Figure BDA0003534857050000121
通过关键中间体20制备了4个目标化合物。
Figure BDA0003534857050000122
该顺序从ME20180080-1的TES保护开始，产生化合物1，其被苯甲酰化，得到17。随后，TES-脱保护经3个步骤以59％的产率得到化合物18。然后，对伯醇进行选择性MMTr-保护，以78％的产率得到19。使用原位制备的试剂11对19进行磷酸化。产物经硅胶快速柱层析纯化后，以78％的产率得到关键中间体20。
然后，磷酸盐20通过TPSNI介导与胸腺嘧啶14偶联。通过快速柱层析纯化后，以52％的产率得到磷酸三酯21。使用二氯乙酸(DCA)进行MMTr-脱保护，以78％的产率得到22。使用氨水对剩余保护基团进行脱保护。出乎意料的是，通过LC-MS对粗反应产物的分析显示出两个同样高的峰，保留时间非常相似，且都具有所需化合物的正确质量。此外，所得材料的1H-NMR分析显示了两组信号。
Figure BDA0003534857050000131
可以排除的是获得两种非对映体盐的混合物，因为高温NMR、高温HPLC和用强酸处理样品不会改变两种产物的比例。同时，用制备型HPLC成功地纯化了胸腺嘧啶衍生物。1H-NMR给出了没有双倍信号的清晰的图谱。
在胞嘧啶衍生物中也观察到了同样的行为。通过快速柱层析纯化后，以45％的产率分离出磷酸盐27。去除保护基团后，再次获得两种高度相似化合物的1:1混合物。
Figure BDA0003534857050000141
然后，我们假设产物的混合物可能由两个位置异构体产物组成，这是由结构单元20与核苷的5'-或3'-端羟基基团(prime hydroxyl groups)的非特异性偶联产生的。该产物混合物由所需的3'-5'-偶联二核苷酸和不需要的3'-3'-偶联二核苷酸组成。
Figure BDA0003534857050000142
为了研究这一假说，使用了5'-保护的胞嘧啶26。如果化合物的混合物确实是由位置异构体的形成引起的，这应该只能产生不想要的3'-3'-偶联化合物。
因此，化合物20与5'-DMTr-26偶联，得到32。
Figure BDA0003534857050000151
令人惊讶的是，在去除保护基团后，再次获得了两种高度相似的产物的混合物，两种产物的质量都与预期的产物的质量相同。然而，这些产物与我们之前获得的胞嘧啶产物并不相同。因此，我们不得不得出结论，我们获得的产物混合物不是由上述核苷的非特异性偶联引起的。
现在很清楚的是，产物的混合物不是由所需的3'-5'-偶联二核苷酸和不需要的3'-3'-偶联二核苷酸的混合物组成，于是，我们研究了形成2种位置异构化合物的另一种可能性。在碱性脱保护步骤中，可能会发生ME20180080-1部分的5'-羟基对磷酸三酯的分子内攻击，形成环状中间体。如果该中间体随后进行非特异性水解，将形成两种位置异构产物。
Figure BDA0003534857050000161
为了研究这一点，我们的目的是以相反的顺序执行最后的脱保护步骤，在碱性水解过程中保护ME20180080-1的5'-羟基。
Figure BDA0003534857050000162
化合物21的氨介导的脱保护使其完全转化为34。将其粗制用于在酸性条件下除去MMTr。令人满意的是，这形成了一个单一的化合物，并通过制备型HPLC进行了纯化。结果表明，这是所需的化合物ME20180191-3，获得了足够的量和纯度。
现在知道可以通过颠倒最终脱保护步骤的顺序来防止产物混合物的形成，于是进行了剩余3种目标化合物的合成。中间体20和A、C和G-核苷的TPSNI介导的偶联，分别得到磷酸三酯30、24和27。
Figure BDA0003534857050000171
随后，在碱性条件下去除苯甲酰基和氯苯基部分，然后去除酸性MMtr，得到作为单一化合物的粗制的目标分子。通过制备型HPLC对这些化合物进行纯化。
化学式2的化合物的制备
以下4种化合物(ME20190021-1至ME20190021-4)的制备如下：
Figure BDA0003534857050000172
合成始于在ME20190020中制备的单甲烷硅基化结构单元1。用MMTrCl处理该化合物以获得双三苯甲基化衍生物2。TBMDS基的脱保护得到68％产率的化合物3。
Figure BDA0003534857050000181
合成了所需的磷酸盐9A/G/T/C。
Figure BDA0003534857050000182
上述目标ME20190021-1至ME20190021-4的制备始于MSNT介导的磷酸盐9A/G/T/C与醇3偶联成化合物10A/G/T/C。在氨水中去除对碱不稳定的保护基团。经制备型MPLC纯化，得到化合物11A/G/T/C。使用乙酸水溶液对三苯甲基进行酸性脱保护，得到最终化合物。通过制备型HPLC进行纯化，得到了足够量的纯度良好的目标化合物。
Figure BDA0003534857050000191
上述化合物的1H NMR测试结果见下表1。
[表1]
Figure BDA0003534857050000192
Figure BDA0003534857050000201
Figure BDA0003534857050000211
化合物的评价
根据本发明的化合物的抗癌性如下所述：
1.试验样品和化合物添加
试验化合物和硼替佐米(阳性对照)在DMSO中溶解为5mM溶液，将其等分，在-20℃下冷冻并在通过纳米滴分配(nanodrop dispensing)添加前解冻。细胞的化合物处理在接种后一天开始，用最终浓度为0.1％的DMSO进行，通常使用帝肯分液器(Tecan Dispenser)通过纳米滴分配进行。0.1％DMSO(溶剂)和星形孢菌素(Staurosporine)(1.0E-05M)分别用作高对照(100％存活率)和低对照(0％存活率)。
2.细胞存活率测定
在不同的培养基中培养细胞。在检测中，将细胞接种在经过白色的细胞培养物处理过的平底和透明底的多孔板中，并在添加化合物之前在37℃下培养。在37℃下于5％或10％的CO2(取决于培养基)中培养72小时后，将细胞板平衡至室温一小时，添加CellTiterGlo试剂(Promega)，并在大约一小时后使用光度计测量发光。
3.原始数据的评价
相对于高对照和低对照(分别设定为100％和0％)，原始数据被转换成细胞存活率百分比。IC50计算采用GraphPad Prism软件，采用可变斜率S形响应拟合模型，以0％存活率作为底部约束，以100％存活率作为顶部约束。由于化合物反复显示仅部分抑制，IC50值也在没有底部约束的情况下测定。
结果见下表2。
[表2]
Figure BDA0003534857050000221
Figure BDA0003534857050000231
如上表2所示，本发明的化合物可用于抑制各种癌细胞系。尤其是，上述ME2018191-2比其他试验化合物更有效，且对多种癌症细胞系有效，其包括脑肿瘤(A172、LN229、SK-N-MC、U118MG)、非小细胞肺癌(A549、H460、NCI-H1048、NCI-H2110、NCI-H2286、NCI-H292)，急性髓细胞白血病(HL-60、KG-1、M07e、Molm13、MV4-11、OCI-AML5、U937)、胃癌(SNU-1、Hutu-80)、肾癌(Caki-1)、结肠癌(HCT-116)、***癌(DU-145)、卵巢癌(COV434)、皮肤癌(A375)和肉瘤(SK-ES-1、HT-1080)。尤其是，本发明的二核苷酸化合物显示出1-100nM的IC50，并且对于大多数癌细胞系而言，残余细胞少于5％，这意味着本发明的化合物具有非常优异的抗癌效果。
所有提及的文件均以引用的方式并入本文，如同本文所述。当介绍本发明的元素或其示例性实施例时，本文“一个”、“上述”、“该”和“所述”意指存在一个或多个元素。术语“包括”、“包含”和“具有”旨在包含，并意味着除了所列元素之外，可能还有其他元素。尽管已经针对特定实施例描述了本发明，但这些实施例的细节不应被理解为限制。

Claims (16)

1.一种化学式1或化学式2的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
化学式1：
Figure FDA0003534857040000011
化学式2：
Figure FDA0003534857040000012
在化学式1和化学式2中，X为腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶或胸腺嘧啶。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有化学式1的结构且X为鸟嘌呤。
3.一种组合物，其中，包含根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
4.一种用于治疗或预防癌症的药物组合物，其中，包含根据权利要求1或2所述的组合物或其药学上可接受的盐作为有效药剂。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中，所述癌症为脑瘤、非小细胞肺癌、急性髓细胞白血病、胃癌、肾癌、结肠癌、***癌、卵巢癌、皮肤癌或肉瘤。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中，所述癌症为皮肤癌、***癌、非小细胞肺癌或急性髓细胞白血病。
7.一种用于治疗或预防癌症的方法，其中，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述癌症为脑瘤、非小细胞肺癌、急性髓细胞白血病、胃癌、肾癌、结肠癌、***癌、卵巢癌、皮肤癌或肉瘤。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述癌症为皮肤癌、***癌、非小细胞肺癌或急性髓细胞白血病。
10.一种制备根据权利要求1所述的化学式1的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中，所述方法包括：
步骤S1：偶联化学式3和化学式4的化合物；
步骤S2：将保护基团A脱保护；以及
步骤S3：将保护基团B脱保护，
化学式3：
Figure FDA0003534857040000021
化学式4：
Figure FDA0003534857040000022
在化学式3和化学式4中，B*是NH2保护的腺嘌呤、NH2保护的鸟嘌呤、NH2保护的胞嘧啶或胸腺嘧啶。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述保护基团B为单甲氧基三苯甲基。
12.根据权利要求10所述的方法，其中，所述步骤S3的脱保护是在酸性条件下进行。
13.根据权利要求12，其中，所述酸性条件由乙酸形成。
14.根据权利要求10所述的方法，其中，所述保护基团A为苯甲酰基。
15.根据权利要求10所述的方法，其中，所述步骤S2的脱保护是由NH4OH进行。
16.根据权利要求10所述的方法，其中，所述NH2保护的腺嘌呤、NH2保护的鸟嘌呤和NH2保护的胞嘧啶中的NH2基团由苯甲酰基或异丁酰基保护。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114644651A (zh) * 2022-04-13 2022-06-21 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 芳氧基磷酰化氨基酸酯化合物的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0841344A1 (en) * 1996-04-09 1998-05-13 Yamasa Corporation 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio-beta-d-arabinofuranosyl)cytosines
US20100151001A1 (en) * 2007-04-13 2010-06-17 Eberhard Karls Universitat Tubingen Ethynylated heterodinucleoside phosphate analogs, method for the production thereof, and use thereof
CN106661077A (zh) * 2015-04-03 2017-05-10 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 4’‑硫代核苷的新型化合物及其制备方法、药物组合物和应用
CN107148423A (zh) * 2014-10-31 2017-09-08 富士胶片株式会社 硫代核苷衍生物或其盐及医药组合物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6025335A (en) * 1995-09-21 2000-02-15 Lipitek International, Inc. L-Nucleoside Dimer Compounds and therapeutic uses

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0841344A1 (en) * 1996-04-09 1998-05-13 Yamasa Corporation 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio-beta-d-arabinofuranosyl)cytosines
US6147058A (en) * 1996-04-09 2000-11-14 Yamasa Corporation 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio-beta-D-arabinofuranosyl)cytosine
US20100151001A1 (en) * 2007-04-13 2010-06-17 Eberhard Karls Universitat Tubingen Ethynylated heterodinucleoside phosphate analogs, method for the production thereof, and use thereof
CN107148423A (zh) * 2014-10-31 2017-09-08 富士胶片株式会社 硫代核苷衍生物或其盐及医药组合物
CN106661077A (zh) * 2015-04-03 2017-05-10 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 4’‑硫代核苷的新型化合物及其制备方法、药物组合物和应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SCHOTT, HERBERT等: "Synthesis and in vitro activities of new anticancer duplex drugs linking 2\'-deoxy-5-fluorouridine (5-FdU) with 3\'-C-ethynylcytidine (ECyd) via a phosphodiester bonding", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 17, no. 19, pages 6824 - 6831, XP026601529, DOI: 10.1016/j.bmc.2009.08.033 *
SUGIYAMA, HIROSHI等: "Specific detection of C-4\' hydroxylated abasic sites generated by bleomycin and neocarzinostatin in DNA", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 112, no. 13, pages 5252 - 7, XP055776379 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114644651A (zh) * 2022-04-13 2022-06-21 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 芳氧基磷酰化氨基酸酯化合物的制备方法

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