CN114634499B - 一种聚集诱导发光材料及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及微生物感染治疗药物技术领域,特别涉及一种聚集诱导发光材料及其制备方法与应用。
背景技术
细菌耐药性导致了基于抗生素的传统抗菌治疗方案逐渐失效,由多重耐药病原菌造成的感染正严重威胁着公共卫生安全,并得到越来越多的关注。进入21世纪后,新型抗菌药物的研发速度大大减缓,新型抗菌靶点及抗菌治疗策略亟待发现。
病原菌抵抗抗生素杀伤的策略多种多样,除了产生药物灭活酶、外排泵,修饰药物靶点,减少药物渗透等方式来直接降低抗菌药物疗效的方式外,它们还可以在感染过程中通过胁迫宿主细胞或者适应细胞内的生存环境来间接逃避抗生素的杀伤,甚至诱导免疫缺陷来加重感染。而进化出这种生存策略的耐药病原菌更是大大降低了本来就为数不多的抗生素治疗方案的疗效,最终导致抗生素后扩散或是持续及反复感染。宿主导向抗菌药物(Host-acting antibacterial compounds,HACs)是解决这一临床困境的替代且有效的治疗策略,称为宿主导向的治疗策略(Host-directed therapies,HDTs)。与传统治疗策略不同的是,HDTs更加关注于病原菌与宿主细胞间相互作用的时空规律,并以宿主细胞为靶点,通过阻断细菌对细胞的胁迫、减少并恢复细菌造成的损伤、提升细胞免疫防御功能等方式来控制感染。虽然HDTs是一种新兴的治疗策略,但是,在临床实践中,与抗生素联合使用的HACs表现出优异的抗多耐药结核分枝杆菌感染。除此之外,越来越多的HACs已进入临床试验以期对抗其各类细菌感染。由于HACs作用靶点并不是病原菌,相比抗生素不易造成选择压力,因此也不易诱导细菌耐药性的出现。同时,对病原菌入侵宿主细胞策略及宿主细胞免疫激活通路的认识大大丰富了可用的抗菌靶点,基于这些靶点进行的HACs药物筛选将大大扩展我们的活性分子库来对抗耐药病原菌的感染。
聚集诱导发光材料(Aggregation induced emission luminogens,AIEs)是一类特殊的荧光分子,这类化合物在聚集时光化学效应大大增强,同时可以诱导热量及活性氧的产生。目前的研究发现,AIEs分子普遍具有较好的生物兼容性,同时其在肿瘤、病原微生物的示踪及治疗上都有着良好的生物活性。尤其是病原菌上,一些AIEs分子不仅可以对宿主细胞内外细菌进行示踪,对革兰氏阴性、阳性细菌进行区分,还能在光照条件下诱导迅速而强烈的杀菌。同时,一些AIEs分子还被发现会在宿主细胞的抗菌免疫通路产生影响进而加快病原菌的清除。尽管如此,许多AIEs分子杀菌效果不彻底,产生抗菌活性的条件要求较高,抗菌机理及对宿主细胞生理活动的影响没有得到***化阐明,这无疑都阻碍了荧光分子的后续开发及合理使用。
因此,现有技术还有待于改进和发展。
发明内容
鉴于上述现有技术的不足,本发明的目的在于提供一种聚集诱导发光材料及其制备方法与应用,旨在解决现有聚集诱导发光材料种类较少以及聚集诱导发光材料抗菌机制不明确的问题。
本发明的技术方案如下:
一种聚集诱导发光材料的制备方法,其中,包括步骤:
待所述封闭耐压管冷却至室温后进行减压浓缩,然后向所述第一中间混合溶液中加入丙酮和饱和六氟磷酸钾水溶液,加热至回流反应1-3h,得到第二中间混合溶液;
一种聚集诱导发光材料的应用,其中,将所述聚集诱导发光材料用于制备治疗细菌感染疾病的药物。
所述聚集诱导发光材料的应用,其中,所述细菌为金黄色葡萄球菌。
有益效果:与现有技术相比,本发明提供的聚集诱导发光材料具有良好的光动力性能,可以在光照条件快速诱导活性氧的产生,以及活性氧在免疫细胞内及甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA)中的积累。此外,该聚集诱导发光材料可以在暗环境下结合并破坏MRSA细菌的细胞膜,直接杀菌或使细菌更易被巨噬细胞捕获及清除。同时,该聚集诱导发光材料可以与宿主细胞溶酶体结合,增强溶酶体酸化及组织蛋白酶表达以加快胞内细菌的清除,以至于最终促进MRSA感染下伤口的愈合。
附图说明
图1为本发明一种聚集诱导发光材料的具体合成路线图。
图2为本发明化合物3的核磁共振氢谱图。
图3为本发明化合物3的核磁共振碳谱图。
图4为本发明化合物5的核磁共振氢谱图。
图5为本发明化合物5的核磁共振碳谱图。
图6为本发明化合物5的高分辨率质谱图。
图7为MTT法检测TPE-T-Th分子对内皮细胞及巨噬细胞毒性结果图。
图8为TPE-T-Th总活性氧,单线态氧和羟基自由基产生测试结果图,(A)为荧光染料检测分子产生总活性氧,单线态氧及羟基自由基的能力;(B)为电子顺磁共振仪检测分子产生单线态氧及羟基自由基的能力。
图9为TPE-T-Th分子直接抗菌检测结果图,(A)分子标记金黄色葡萄球菌;(B)体外分子杀金黄色葡萄球菌试验;(C)生长曲线试验;(D)SEM检测分子对金黄色葡萄球菌细胞膜损伤;(E)分子诱导活性氧在金黄色葡萄球菌内累积;(F,G)金黄色葡萄球菌细胞膜通透性检测;(H)金黄色葡萄球菌膜电位检测。
图10为TPE-T-Th分子标记哺乳动物细胞溶酶体结果图,共聚焦观察TPE-T-Th分子与溶酶体商业染料共定位情况。
图11为TPE-T-Th分子诱导哺乳动物细胞内活性氧累积结果图,(A)共聚焦法观察活性氧在内皮细胞及巨噬细胞内累积,(B)荧光酶标仪检测光照及黑暗条件下活性氧在内皮细胞及巨噬细胞内累积。
图12为TPE-T-Th分子促进巨噬细胞对金黄色葡萄球菌的清除结果图,(A)巨噬细胞捕获并清除TPE-T-Th分子标记的金黄色葡萄球菌;(B)TPE-T-Th分子同时标记宿主细胞内外金黄色葡萄球菌及宿主细胞溶酶体。
图13为TPE-T-Th分子提升溶酶体功能结果图,(A)溶酶体酸化检测。(B)胞质钙含量检测;(C,D,E)免疫印迹法检测溶酶体生物发生及组织蛋白酶D表达量。
图14为TPE-T-Th分子加速金黄色葡萄球菌感染下的伤口愈合,(A,B)TPE-T-Th分子加速伤口愈合;(C)TPE-T-Th分子减少伤口细菌载量。
具体实施方式
本发明提供一种聚集诱导发光材料及其制备方法与应用,为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确,以下对本发明进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。
本发明提供的聚集诱导发光材料具有典型的供体-π-受体(D-π-A)结构,其化学结构式为化学名称为(E)-3-乙基-2-(2-(5-(4-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯基)噻吩-2-基)乙烯基)苯并[d]噻唑-3-六氟磷酸化物,简称TPE-T-Th分子。
在本发明中,所述聚集诱导发光材料选用经典的四苯乙烯作为分子内转子,防止分子聚集时荧光淬灭;以噻吩作为强给体,乙烯基团作为π-桥连接基团,3-乙基-2-甲基苯并噻唑六氟磷酸化物作为受体单元,强给体-给体作用有利于增强分子内电荷转移,拓展分子的吸收和发射波长。因此,本发明提供的聚集诱导发光材料具有良好的光动力性能,其可以在光照条件快速诱导活性氧的产生,以及活性氧在免疫细胞内及甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA)中的积累。此外,该聚集诱导发光材料可以在暗环境下结合并破坏MRSA细菌的细胞膜,直接杀菌或使细菌更易被巨噬细胞捕获及清除。同时,该聚集诱导发光材料可以与宿主细胞溶酶体结合,增强溶酶体酸化及组织蛋白酶表达以加快胞内细菌的清除,以至于最终促进MRSA感染下伤口的愈合。
在一些实施方式中,还提供一种聚集诱导发光材料的制备方法,其包括步骤:
待所述封闭耐压管冷却至室温后进行减压浓缩,然后向所述第一中间混合溶液中加入丙酮和饱和六氟磷酸钾水溶液,加热至回流反应1-3h,得到第二中间混合溶液;
下面通过一具体实施例对聚集诱导发光材料的制备方法进行说明,所述聚集诱导发光材料的具体合成路线如图1所示:
化合物3的合成:将化合物1(1当量)、化合物2(1.5当量)、碳酸钾(3当量)、催化剂Pd(pph3)2Cl2(0.1当量)加入到250毫升两口圆底反应瓶中,安装好回流冷凝装置,氮气置换3次。然后将除氧的四氢呋喃-水(体积比:150毫升,4:1)加入到反应瓶,升温至回流,反应过夜。反应结束后,关闭加热,冷却至室温。用二氯甲烷-水萃取反应液,合并有机相,无水硫酸钠干燥。减压浓缩,柱层析分离纯化得到浅黄色中间体化合物3(收率:55%)。所述化合物3的核磁共振氢谱图如图2所示,所述化合物3的核磁共振碳谱图如图3所示,其中,1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.86(s,1H),7.70(d,J=4.0Hz,1H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.34(d,J=4.0Hz,1H),7.16–7.02(m,17H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ182.68,154.15,145.26,143.37,143.36,143.24,142.07,141.96,139.90,137.38,132.11,131.32,131.28,131.25,130.83,127.87,127.80,127.66,126.77,126.67,126.63,125.59,123.82。
目标化合物5的合成:将化合物3、化合物4(1.2当量),无水乙醇(10毫升)分别加入到25毫升封闭耐压管中,加热至80℃,反应48小时。冷却至室温,减压浓缩,加入少量丙酮溶解,然后加入3毫升饱和六氟磷酸钾水溶液,加热至回流,反应2小时。冷却至室温,加入二氯甲烷-水萃取,合并有机相、无水硫酸钠干燥,减压浓缩。后加入四氢呋喃溶解,然后逐滴加入到***中,有沉淀生成,过滤。重复操作3次,将最后得到的沉淀干燥即可得到红褐色产物化合物5(75%)。所述化合物5的核磁共振氢谱图如图4所示,所述化合物5的核磁共振碳谱图如图5所示,所述化合物5的高分辨率质谱图如图6所示,其中,1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.52–8.36(m,2H),8.26(d,J=8.5Hz,1H),7.97(d,J=4.0Hz,1H),7.92–7.82(m,1H),7.78(d,J=7.7Hz,1H),7.73(d,J=4.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.58(d,J=8.3Hz,2H),7.25–7.10(m,9H),7.10–6.95(m,8H),5.75(s,1H),4.91(q,J=7.2Hz,2H),1.45(t,J=7.2Hz,3H).13CNMR(151MHz,DMSO)δ171.20,151.36,144.92,143.47,143.44,143.26,141.99,141.80,141.40,140.22,138.71,137.60,132.24,131.24,131.18,131.10,129.97,128.74,128.62,128.52,128.47,128.34,127.37,127.28,127.22,126.51,125.78,124.88,116.93,111.36,55.40,44.75,14.61.HRMS for C41H32NS2:602.19707,found:602.1955。
在一些实施方式中,还提供一种聚集诱导发光材料的应用,其中,将所述聚集诱导发光材料用于制备治疗细菌感染疾病的药物。作为举例,所述细菌为金黄色葡萄球菌。
本发明提供的聚集诱导发光材料具有良好的光动力性能,其可以在光照条件快速诱导活性氧的产生,以及活性氧在免疫细胞内及甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA)中的积累。此外,该聚集诱导发光材料可以在暗环境下结合并破坏MRSA细菌的细胞膜,直接杀菌或使细菌更易被巨噬细胞捕获及清除。同时,该聚集诱导发光材料可以与宿主细胞溶酶体结合,增强溶酶体酸化及组织蛋白酶表达以加快胞内细菌的清除,以至于最终促进MRSA感染下伤口的愈合
本发明提供的聚集诱导发光材料同时具备直接杀菌及激活宿主细胞免疫功能,并且本发明阐明了其抗菌机制,为对抗多重耐药病原菌提供潜在化合物及抗菌靶点,为AIEs分子的合成及开发提供了思路。
下面通过实验对本发明聚集诱导发光材料(TPE-T-Th)的性能做进一步的解释说明:
1)、聚集诱导发光材料(AIEs分子)的生物相容性表征
利用MTT法,检测光照及黑暗条件下,不同浓度的AIEs分子TPE-T-Th对内皮细胞系及巨噬细胞系的毒性,结果如图7所示,从图7可以看出,黑暗条件下,5μM及以下浓度的TPE-T-Th没有诱导严重的细胞毒性,生物相容性较高。
2)、聚集诱导发光材料的光动力学性能表征
如图8所示,利用特异性荧光探针DCFH及DHR检测光照下活性氧产量,发现荧光在10分钟内快速升高,说明分子可以迅速产生大量活性氧。同时,利用染料HPF及ABDA证实TPE-T-Th分子既可以诱导单线态氧,又可以诱导羟基自由基的产生。此外,通过使用电子顺磁共振仪并利用DMPO及TEMP捕获剂,我们进一步证实了AIEs分子产生单线态氧及羟基自由基的能力。
3)、聚集诱导发光材料的直接抗菌检测
如图9所示,TPE-T-Th分子首先被发现可以快速标记***金黄色葡萄球菌,共聚焦结果显示分子可能是和细菌细胞膜结合。紧接着,抗菌试验发现光照条件下分子可以迅速且显著减少细菌数量。而黑暗条件下,分子浓度达到5μM时,细菌数量也减少了接近3个梯度,即分子减少了99.9%的细菌量。同样,生长曲线试验也证实了,即使黑暗条件下,分子也可以延缓细菌进入对数生长期的时间。紧接着,用扫描电镜,我们可以直接观察到暗环境下分子导致了细菌表面出现褶皱及沟壑,显示膜损伤。而后续进行多种生化检测试验发现了,即使暗环境下分子也可以诱导ROS在细菌内的累积,质膜通透性上升以及膜电位的下降,这些结果都进一步证实了分子TPE-T-Th可以直接对细菌产生杀伤效果。
4)、聚集诱导发光材料标记哺乳动物细胞溶酶体
将内皮细胞、巨噬细胞接种于共聚焦小皿,待培养24小时后加入5μM AIEs分子TPE-T-Th,继续培养15min后用共聚焦显微镜进行观察,如图10所示,TPE-T-Th分子均匀结合于两种细胞的圆形细胞器上。通过商业溶酶体荧光染料的共染试验,更是进一步证明了分子TPE-T-Th特异性结合哺乳动物细胞溶酶体,并呈现出高亮的红色荧光。
5)、聚集诱导发光材料诱导哺乳动物细胞内活性氧累积
在共聚焦小皿或黑色96孔板中接种内皮细胞及巨噬细胞。如图11所示,使用DCFH-DA作为探针进行观察,发现可以与哺乳动物细胞溶酶体结合的TPE-T-Th分子在光照后诱导了细胞内大量ROS的累积,这种效果存在明显的剂量依赖效应。但是,非光照条件下,细胞内并没有出现明显的ROS累积,间接说明TPE-T-Th分子与溶酶体之间的结合不会产生明显的细胞应激。
6)、聚集诱导发光材料促进巨噬细胞对金黄色葡萄球菌的清除
如图12所示,先使用TPE-T-Th分子标记细菌,再将标记好的细菌与共聚焦小皿或12孔板中的巨噬细胞互作可以发现细菌会被巨噬细胞捕获,最终与溶酶体融合。此外,由于TPE-T-Th分子损伤了细菌细胞膜,使得细菌更易被巨噬细胞清除。同时,TPE-T-Th分子牢固得锚定在细菌表面,没有出现脱落而染上宿主细胞溶酶体这种情况。相反,先于共聚焦小皿或12孔板中构建金黄色葡萄球菌与巨噬细胞互作模型,再使用TPE-T-Th分子时,分子会同时标记上宿主细胞胞内外细菌,以及宿主细胞的溶酶体。在这种情况下,1μM的TPE-T-Th分子即可显著减少细胞内细菌数量,但随分子浓度增加,胞内菌数量回升到对照组水平,提示使用TPE-T-Th分子对抗胞内菌时应注意浓度选择,高浓度TPE-T-Th分子可能会影响宿主细胞免疫功能。
7)、聚集诱导发光材料提升溶酶体功能
在六孔板中接种巨噬细胞,随后用TPE-T-Th分子进行处理。如图13所示,暗环境下,TPE-T-Th分子呈剂量依赖性提升溶酶体的酸化水平,而这种促进效应可能和溶酶体钙向细胞质外流相关。此外,收集光照和黑暗条件下,TPE-T-Th分子处理的巨噬细胞全蛋白进行免疫印迹检测发现,TPE-T-Th分子处理会提升组织蛋白酶D的含量,但当TPE-T-Th分子浓度达到5μM时,成熟有活性的组织蛋白酶D占比出现下降,这种结果说明TPE-T-Th分子在低浓度时可以促进溶酶体的杀伤而在高浓度时可能反过来抑制宿主细胞免疫功能,同时这个结果也与分子作用下细菌细胞互作的结果一致。
8)、聚集诱导发光材料加速金黄色葡萄球菌感染下的伤口愈合
在Balb/c小鼠皮肤上剪一直径约为1cm的伤口,随后每只小鼠感染5×107CFUs金黄色葡萄球菌。半小时后滴加PBS或含有TPE-T-Th分子的PBS溶液,再给与10min光照。在感染及治疗后的第3,5,7,10天对小鼠伤口大小进行衡量,同时取下伤口处组织块进行细菌载量分析。如图14所示,可以发现TPE-T-Th分子不仅从第三天开始就加速了伤口的愈合,同时从第5天开始,相比PBS对照组,治疗组细菌载量也显著减少至少10倍以上。
综上所述,本发明提供了一种聚集诱导发光材料及其应用,首次关注了能同时释放单线态氧和羟基自由基的AIEs光敏剂分子如何清除细菌感染下,哺乳动物细胞内外的金黄色葡萄球菌,以及分子如何调控免疫细胞抗菌功能的具体机制。该聚集诱导发光材料具有良好的水溶性和稳定性,高分辨的溶酶体、金黄色葡萄球菌成像及光动力治疗能力,可实现动物体的快速抗感染效果。
应当理解的是,本发明的应用不限于上述的举例,对本领域普通技术人员来说,可以根据上述说明加以改进或变换,所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。
Claims (4)
2.一种如权利要求1所述聚集诱导发光材料的制备方法,其特征在于,包括步骤:
待所述封闭耐压管冷却至室温后进行减压浓缩,然后向所述第一中间混合溶液中加入丙酮和饱和六氟磷酸钾水溶液,加热至回流反应1-3h,得到第二中间混合溶液;
3.一种如权利要求1所述聚集诱导发光材料的应用,其特征在于,将所述聚集诱导发光材料用于制备治疗细菌感染疾病的药物。
4.根据权利要求3所述聚集诱导发光材料的应用,其特征在于,所述细菌为金黄色葡萄球菌。
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