CN114605305A - 一种吲哚布芬乙酯化物的合成方法 - Google Patents

一种吲哚布芬乙酯化物的合成方法 Download PDF

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胡范
陈芬芬
夏祥宇
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    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
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Abstract

本发明公开了一种吲哚布芬乙酯化物的合成方法，以式Ⅰ所示的化合物和式Ⅱ所示的化合物为原料，以金属配合物为催化剂，在碱性物质的作用下，在有机溶剂中，偶联反应得到式Ⅲ所示的2‑(4‑(1‑氧代异吲哚‑2‑基)苯基)丁酸乙酯；所述的金属配合物为一价铜盐与配体形成的配合物。本发明所述的底物来源广泛且稳定，合成路线简单，反应条件温和，操作步骤简便，所采用的的一价铜配合物催化剂廉价、稳定且易得。

Description

一种吲哚布芬乙酯化物的合成方法
技术领域
本发明公开了一种吲哚布芬乙酯化物的合成方法。
背景技术
吲哚布芬(indobufen),化学名(±)-2-[4-(1-氧代-2-吲哚啉基)苯基]丁酸(Ⅱ)，作为抗血小板聚集药物，于1984年在意大利首次上市。
(±)-2-[4-(1-氧代-2异吲哚啉基)苯基]丁酸乙酯(Ⅰ)是吲哚布芬(Ⅱ)的乙酯化产物，也是非甾体抗炎和抗血凝药物合成中的重要中间体。
文献报道的合成方法，大多是以2-(4-氨基苯基)丁酸乙酯和邻苯二甲酸酐、苯甲醛或α-氰基溴苄为起始原料，这些方法成本高，步骤长，操作复杂。
因此，十分有必要开发一种新的(±)-2-(4-(1-氧代异吲哚-2-基)苯基)丁酸乙酯的合成方法。
发明内容
为解决现有技术存在的问题，本发明提供了一种新的(±)-2-(4-(1-氧代异吲哚-2-基)苯基)丁酸乙酯的合成方法。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种新的(±)-2-(4-(1-氧代异吲哚-2-基)苯基)丁酸乙酯的合成方法，所述方法包括：
Figure BDA0002817525170000021
以式Ⅰ所示的化合物和式Ⅱ所示的化合物为原料，以金属配合物为催化剂，在碱性物质的作用下，在有机溶剂中，偶联反应得到式Ⅲ所示的2-(4-(1-氧代异吲哚-2-基)苯基)丁酸乙酯；所述的金属配合物为一价铜盐与配体形成的配合物。
进一步，所述的一价Cu盐为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜及其它们各自的水合物，优选为碘化亚铜。
进一步，所述的配体优选为
Figure BDA0002817525170000022
进一步，所述的碱性物质为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸铯、碳酸钾或磷酸钾，优选为碳酸钾或碳酸铯。
进一步，所述的式Ⅰ所示的化合物和式Ⅱ所示的化合物、碱性物质、催化剂的摩尔比为1：1～3：1～3：0.05～0.5，优选为1：1.1～1.5：1.5～2.5：0.06～0.2。
进一步，反应温度为60～150℃，优选为90～130℃。
进一步，所述的有机溶剂为DMSO、DMF、DMA、NMP或PEG，优选为DMF。
进一步，所述的有机溶剂的加入量以所述的式Ⅰ所示的化合物的物质的量计为5-20ml/mmol。
进一步，较为具体的，式Ⅰ所示的化合物可按照如下方法进行制备：
Figure BDA0002817525170000031
式Ⅳ所示的化合物与乙醇酯化反应得到式Ⅴ所示的化合物，再与碘乙烷加成反应得到式Ⅰ所示的化合物。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明所述的底物来源广泛且稳定，合成路线简单，反应条件温和，操作步骤简便，所采用的的一价铜配合物催化剂廉价、稳定且易得。
具体实施方式
为更进一步阐述本发明为达成预定发明目的所采取的技术手段及功效,对依据本发明提出的技术方案具体实施方式、特征及其功效，详细说明如后。
本发明所述的式1所示的化合物按照实施例1的方法进行制备。
实施例1
Figure BDA0002817525170000032
(1)将对氯苯乙酸(10.00g，58.62mmol，1.00equiv)溶解于150ml无水乙醇中，冰浴降温至0℃，滴加二氯亚砜(34.87g，293.124mmol，5.00equiv)，滴加完毕后，60℃搅拌反应4h，反应完全后将反应液浓缩得到的粗品过正相(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得到目标产物2-(4-氯苯基)乙酸乙酯(11g，无色油状)；
Figure BDA0002817525170000041
(2)将二异丙胺(5.04ml，35.761mmol，1.1equiv)溶于重蒸THF 60ml中，液氮降温至零下78℃，滴加正丁基锂的正己烷溶液(13.8ml，35.749mmol，1.1equiv)，滴加完毕，-78℃搅拌30分钟，将4-氯苯乙酸乙酯(6.45g，32.499mmol，1.00equiv)溶解于6ml重蒸THF中，滴加到上述反应液中，-78℃下搅拌45分钟后，转移到冰盐浴中，保持温度不超过0℃，搅拌反应30分钟，液氮降温至-78℃，滴加碘乙烷(4.08ml，51.011mmol，1.57equiv)，滴加完毕后，恢复至室温搅拌反应过夜，将反应液加入半饱和的氯化铵水溶液淬灭反应，旋出四氢呋喃，乙酸乙酯(3*100ml)萃取，饱和食盐水(2*100ml)反洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到的粗品过反相(0.05％甲酸乙腈体系)得到目标产物2-(4-氯苯基)丁酸乙酯(3.5g，黄色油)。
实施例2
Figure BDA0002817525170000051
取2ml小瓶，加入无水K2CO3(13.82mg，0.1mmol，2.00equiv)，将2-(4-氯苯基)丁酸乙酯283mg和异吲哚啉-1-酮199.75mg溶解于10ml DMF中，分别取0.4ml于2ml小瓶中，每个瓶中含2-(4-氯苯基)丁酸乙酯(11.32mg，0.05mmol，1.00equiv)和异吲哚啉-1-酮(7.99mg，0.06mmol，1.2equiv)，取CuI(0.95mg，0.005mmol，0.1equiv)和配体
Figure BDA0002817525170000052
(0.005mmol，0.1equiv)分别加入0.1ml DMF瓶中，搅拌络合10min后分别加入上述25个小瓶中，做好标记，120℃搅拌反应过夜，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，41.7％的产物生成。
实施例3
将实施例2中的配体替换为
Figure BDA0002817525170000053
其余步骤及参数条件与实施例2保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，有13.8％的产物生成。
实施例4
将实施例2中的配体替换为
Figure BDA0002817525170000054
其余步骤及参数条件与实施例2保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，无产物，原料剩余。
实施例5
将实施例2中的配体替换为
Figure BDA0002817525170000061
其余步骤及参数条件与实施例2保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，无产物。
实施例6
将实施例2中的配体替换为
Figure BDA0002817525170000062
其余步骤及参数条件与实施例2保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，无产物，原料剩余。
实施例7
将实施例2中的配体替换为
Figure BDA0002817525170000063
其余步骤及参数条件与实施例2保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，无产物，原料剩余。
实施例8
将实施例2中的配体替换为
Figure BDA0002817525170000064
其余步骤及参数条件与实施例2保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，无产物，原料剩余。
实施例9
将实施例2中的配体替换为
Figure BDA0002817525170000065
其余步骤及参数条件与实施例2保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，无产物，原料剩余。
实施例10
将实施例2中的配体替换为
Figure BDA0002817525170000071
其余步骤及参数条件与实施例2保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，无产物，原料剩余。
实施例11
将实施例2中的配体替换为
Figure BDA0002817525170000072
其余步骤及参数条件与实施例2保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，无产物，原料剩余。
实施例12
将实施例2中的配体替换为
Figure BDA0002817525170000073
其余步骤及参数条件与实施例2保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，无产物，原料剩余。
实施例13
将实施例2中的配体替换为
Figure BDA0002817525170000074
其余步骤及参数条件与实施例2保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，无产物，原料剩余。
实施例14
将实施例2中的配体替换为
Figure BDA0002817525170000075
其余步骤及参数条件与实施例2保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，无产物，原料剩余。
实施例15
将实施例2中的配体替换为
Figure BDA0002817525170000081
其余步骤及参数条件与实施例2保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，无产物，原料剩余。
实施例16
将实施例2中的配体替换为
Figure BDA0002817525170000082
其余步骤及参数条件与实施例2保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，无产物，原料剩余。
实施例17
将实施例3中的配体替换为
Figure BDA0002817525170000083
其余步骤及参数条件与实施例3保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，无产物，原料剩余。
实施例18
将实施例3中的配体替换为
Figure BDA0002817525170000084
其余步骤及参数条件与实施例3保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，无产物，原料剩余。
实施例19
将实施例2中的配体替换为
Figure BDA0002817525170000085
其余步骤及参数条件与实施例2保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，无产物，原料剩余。
实施例20
将实施例2中的配体替换为
Figure BDA0002817525170000091
其余步骤及参数条件与实施例2保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，无产物，原料剩余。
实施例21
将实施例2中的配体替换为
Figure BDA0002817525170000092
其余步骤及参数条件与实施例2保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，无产物，原料剩余。
实施例22
将实施例2中的配体替换为
Figure BDA0002817525170000093
其余步骤及参数条件与实施例2保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，无产物，原料剩余。
实施例23
将实施例2中的配体替换为
Figure BDA0002817525170000094
其余步骤及参数条件与实施例2保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，无产物，原料剩余。
实施例24
将实施例2中的配体替换为
Figure BDA0002817525170000095
其余步骤及参数条件与实施例2保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，无产物，原料剩余。
实施例25
将实施例2中的配体替换为
Figure BDA0002817525170000101
其余步骤及参数条件与实施例2保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，无产物，原料剩余。
实施例26
将实施例2中的配体替换为
Figure BDA0002817525170000102
其余步骤及参数条件与实施例2保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，无产物，原料剩余。
实施例27
取5000ml反应瓶，加入无水K2CO3(1.381g，0.01mol，2.00equiv)，将2-(4-氯苯基)丁酸乙酯(32.49g，0.125mol，1.00equiv)和异吲哚啉-1-酮(19.95g，0.15mol，1.2equiv)，溶解于1000ml DMF中，CuI(23.75g，0.125mol，0.1equiv)和配体
Figure BDA0002817525170000103
(0.125mmol，0.1equiv)，120℃搅拌反应过夜，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，48％的产物生成，降至室温，滴加纯水2000ml，析出固体，抽滤，烘干，得固体14.13g，收率35.0％。
实施例28
将实施例2中的碳酸钾替换为碳酸铯，其余步骤及参数条件与实施例3保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，40.7％的产物生成。

Claims (10)

1.一种吲哚布芬乙酯化物的合成方法，其特征在于：所述的方法包括如下步骤：
Figure FDA0002817525160000011
以式Ⅰ所示的化合物和式Ⅱ所示的化合物为原料，以金属配合物为催化剂，在碱性物质的作用下，在有机溶剂中，偶联反应得到式Ⅲ所示的2-(4-(1-氧代异吲哚-2-基)苯基)丁酸乙酯；所述的金属配合物为一价铜盐与配体形成的配合物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的一价铜盐为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜及其它们各自的水合物，优选为碘化亚铜。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的配体为
Figure FDA0002817525160000012
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的碱性物质为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸铯、碳酸钾或磷酸钾，优选为碳酸钾、碳酸铯。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的式Ⅰ所示的化合物和式Ⅱ所示的化合物、碱性物质、催化剂的摩尔比为1：1～3：1～3：0.05～0.5。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于：所述的式Ⅰ所示的化合物和式Ⅱ所示的化合物、碱性物质、催化剂的摩尔比为1：1.1～1.5：1.5～2.5：0.06～0.2。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：反应温度为60～150℃，优选为90～130℃。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的有机溶剂为DMSO、DMF、DMA、NMP或PEG，优选为DMF。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的有机溶剂的加入量以所述的式Ⅰ所示的化合物的物质的量计为5-20ml/mmol。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于：式Ⅰ所示的化合物按照如下方法进行制备：
Figure FDA0002817525160000021
式Ⅳ所示的化合物与乙醇酯化反应得到式Ⅴ所示的化合物，再加成反应得到式Ⅰ所示的化合物。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007057447A1 (en) * 2005-11-18 2007-05-24 Neurosearch A/S Novel quinazoline derivatives and their medical use
CN103189369A (zh) * 2010-09-01 2013-07-03 吉利德康涅狄格有限公司 吡啶酮/吡嗪酮、其制备方法及使用方法
CN106362797A (zh) * 2015-07-20 2017-02-01 中国科学院上海有机化学研究所 草酸酰胺类配体及其在铜催化芳基卤代物偶联反应中的用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007057447A1 (en) * 2005-11-18 2007-05-24 Neurosearch A/S Novel quinazoline derivatives and their medical use
CN103189369A (zh) * 2010-09-01 2013-07-03 吉利德康涅狄格有限公司 吡啶酮/吡嗪酮、其制备方法及使用方法
CN106362797A (zh) * 2015-07-20 2017-02-01 中国科学院上海有机化学研究所 草酸酰胺类配体及其在铜催化芳基卤代物偶联反应中的用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
王松青，等: "（±）-2-［4-（1-氧代-2异吲哚啉基）苯基］丁酸乙酯的合成", 《沈阳药科大学学报》 *

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