CN114605304A - 一种(±)-2-(4-(1-氧代异吲哚-2-基)苯基)丁酸乙酯的合成方法 - Google Patents

一种(±)-2-(4-(1-氧代异吲哚-2-基)苯基)丁酸乙酯的合成方法 Download PDF

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CN114605304A CN202011397645.5A CN202011397645A CN114605304A CN 114605304 A CN114605304 A CN 114605304A CN 202011397645 A CN202011397645 A CN 202011397645A CN 114605304 A CN114605304 A CN 114605304A
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胡范
傅鸿樑
周鑫洁
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Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1

Abstract

本发明公开了一种(±)‑2‑(4‑(1‑氧代异吲哚‑2‑基)苯基)丁酸乙酯的合成方法，所述方法以式Ⅰ所示的化合物和式Ⅱ所示的化合物为原料，以金属配合物为催化剂，在碱性物质的作用下，在有机溶剂中，偶联反应得到式Ⅲ所示的2‑(4‑(1‑氧代异吲哚‑2‑基)苯基)丁酸乙酯。本发明所述的底物来源广泛且稳定，合成路线简单，反应条件温和，操作步骤简便，所采用的的一价铜配合物催化剂廉价、稳定且易得。

Description

一种(±)-2-(4-(1-氧代异吲哚-2-基)苯基)丁酸乙酯的合成 方法
技术领域
本发明公开了一种(±)-2-(4-(1-氧代异吲哚-2-基)苯基)丁酸乙酯的合成方法。
背景技术
吲哚布芬(indobufen),化学名(±)-2-[4-(1-氧代-2-吲哚啉基)苯基]丁酸(Ⅱ)，作为抗血小板聚集药物，于1984年在意大利首次上市。
(±)-2-[4-(1-氧代-2异吲哚啉基)苯基]丁酸乙酯(Ⅰ)是吲哚布芬(Ⅱ)的乙酯化产物，也是非甾体抗炎和抗血凝药物合成中的重要中间体。
文献报道的合成方法，大多是以2-(4-氨基苯基)丁酸乙酯和邻苯二甲酸酐、苯甲醛或α-氰基溴苄为起始原料，这些方法成本高，步骤长，操作复杂。
因此，十分有必要开发一种新的(±)-2-(4-(1-氧代异吲哚-2-基)苯基)丁酸乙酯的合成方法。
发明内容
为解决现有技术存在的问题，本发明提供了一种新的(±)-2-(4-(1-氧代异吲哚-2-基)苯基)丁酸乙酯的合成方法。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种新的(±)-2-(4-(1-氧代异吲哚-2-基)苯基)丁酸乙酯的合成方法，所述方法包括：
Figure BDA0002815792680000021
式Ⅰ中，所述的X为Br或I；
以式Ⅰ所示的化合物和式Ⅱ所示的化合物为原料，以金属配合物为催化剂，在碱性物质的作用下，在有机溶剂中，偶联反应完全得到式Ⅲ所示的2-(4-(1-氧代异吲哚-2-基)苯基)丁酸乙酯；所述的金属配合物为一价铜盐与配体形成的配合物。
进一步，所述的一价铜盐为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜及其它们各自的水合物，优选为碘化亚铜。
进一步，所述的配体选自
Figure BDA0002815792680000022
Figure BDA0002815792680000023
Figure BDA0002815792680000024
进一步，作为优选的，所述的配体选自
Figure BDA0002815792680000025
Figure BDA0002815792680000026
Figure BDA0002815792680000031
再进一步，优选为
Figure BDA0002815792680000032
进一步，所述的碱性物质为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸铯、碳酸钾或磷酸钾，优选为碳酸钾或碳酸铯。
进一步，所述的式Ⅰ所示的化合物和式Ⅱ所示的化合物、碱性物质、催化剂的摩尔比为1：1～3：1～3：0.05～0.5，优选为1：1.1～1.5：1.5～2.5：0.06～0.2。
进一步，反应温度为60～150℃，优选为90～130℃。
进一步，所述的有机溶剂为二甲基甲酰胺、所述的有机溶剂选自DMSO、DMF、DMA、NMP或PEG，优选为DMF。
进一步，所述的有机溶剂的加入量以所述的式Ⅰ所示的化合物的物质的量计为5～20ml/mmol。
进一步，较为具体的，式Ⅰ所示的化合物可按照如下方法进行制备：
Figure BDA0002815792680000033
式Ⅳ所示的化合物与乙醇酯化反应得到式Ⅰ所示的化合物。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明所述的底物来源广泛且稳定，合成路线简单，反应条件温和，操作步骤简便，所采用的的一价铜配合物催化剂廉价、稳定且易得。
具体实施方式
为更进一步阐述本发明为达成预定发明目的所采取的技术手段及功效,对依据本发明提出的技术方案具体实施方式、特征及其功效，详细说明如后。
Figure BDA0002815792680000041
当X为Br时，本发明所述式1所示的化合物采用实施例1的方案进行制备。
实施例1
Figure BDA0002815792680000042
将2-(4-溴苯基)丁酸(2.00g，8.277mmol，1.00equiv)溶解于30ml无水乙醇中，冰浴降温至0℃，滴加二氯亚砜(4.89g，41.106mmol，5.00equiv)，滴加完毕，60℃搅拌反应4h，反应完全后，将反应液浓缩得到的粗品过正相(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到目标产物2-(4-溴苯基)丁酸乙酯(2.27g，淡黄色油)。
实施例2
Figure BDA0002815792680000051
取2ml小瓶，加入无水K2CO3(13.81mg，0.1mmol，2.00equiv)，将2-(4-溴苯基)丁酸乙酯338.75mg和异吲哚啉-1-酮199.5mg溶解于10ml DMF中，取0.4ml于2ml小瓶中，每个瓶中2-(4-溴苯基)丁酸乙酯(13.55mg，0.05mmol，1.00equiv)和异吲哚啉-1-酮(7.98mg，0.06mmol，1.2equiv)，取CuI(0.95mg，0.005mmol，0.1equiv)和配体
Figure BDA0002815792680000052
(0.005mmol，0.1equiv)分别加入0.1ml DMF瓶中，搅拌络合10min后加入小瓶中，120℃搅拌反应过夜，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，38.3％的产物生成。
实施例3
将实施例2中的配体替换为
Figure BDA0002815792680000053
其余步骤及参数条件与实施例2保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，62.5％的产物生成。
实施例4
将实施例2中的配体替换为
Figure BDA0002815792680000054
其余步骤及参数条件与实施例2保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，36.9％的产物生成，后处理。
实施例5
将实施例2中的配体替换为
Figure BDA0002815792680000055
其余步骤及参数条件与实施例2保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，49％的产物生成，后处理。
实施例6
将实施例2中的配体替换为
Figure BDA0002815792680000061
其余步骤及参数条件与实施例2保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，61％的产物生成，后处理。
实施例7
将实施例2中的配体替换为
Figure BDA0002815792680000062
其余步骤及参数条件与实施例2保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，34％的产物生成，后处理。
实施例8
将实施例2中的配体替换为
Figure BDA0002815792680000063
其余步骤及参数条件与实施例2保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，70.7％的产物生成，后处理。
实施例9
将实施例2中的配体替换为
Figure BDA0002815792680000064
其余步骤及参数条件与实施例2保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，75.8％的产物生成。
实施例10
将实施例2中的配体替换为
Figure BDA0002815792680000071
其余步骤及参数条件与实施例2保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，33.6％的产物生成，后处理。
实施例11
将实施例2中的配体替换为
Figure BDA0002815792680000072
其余步骤及参数条件与实施例2保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，28.6％的产物生成。
实施例12
将实施例2中的配体替换为
Figure BDA0002815792680000073
其余步骤及参数条件与实施例2保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，21.8％的产物生成。
实施例13
将实施例2中的配体替换为
Figure BDA0002815792680000074
其余步骤及参数条件与实施例2保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，61.1％的产物生成。
实施例14
将实施例2中的配体替换为
Figure BDA0002815792680000075
其余步骤及参数条件与实施例2保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，无目标产物生成。
实施例15
将实施例2中的配体替换为
Figure BDA0002815792680000081
其余步骤及参数条件与实施例2保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，66.9％的产物生成。
实施例16
将实施例2中的配体替换为
Figure BDA0002815792680000082
其余步骤及参数条件与实施例2保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，27.2％的产物生成，反应体系较杂。
实施例17
将实施例2中的配体替换为
Figure BDA0002815792680000083
其余步骤及参数条件与实施例2保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，无目标产物生成。
实施例18
将实施例2中的配体替换为
Figure BDA0002815792680000084
其余步骤及参数条件与实施例2保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，31.3％的产物生成。
实施例19
将实施例2中的配体替换为
Figure BDA0002815792680000085
其余步骤及参数条件与实施例2保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，仅9.5％的产物生成，反应体系较杂。
实施例20
将实施例2中的配体替换为
Figure BDA0002815792680000091
其余步骤及参数条件与实施例2保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，21.6％的产物生成。
实施例21
将实施例2中的配体替换为
Figure BDA0002815792680000092
其余步骤及参数条件与实施例2保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，22％的产物生成。
实施例22
取5000ml反应瓶，加入无水K2CO3(1.381g，0.01mol，2.00equiv)，将2-(4-溴苯基)丁酸乙酯(33.875g，0.125mol，1.00equiv)和异吲哚啉-1-酮(19.95g，0.15mol，1.2equiv)，溶解于1000ml DMF中，CuI(23.75g，0.125mol，0.1equiv)和配体
Figure BDA0002815792680000093
(0.125mmol，0.1equiv)，120℃搅拌反应过夜，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，85％的产物生成，降至室温，滴加纯水2000ml，析出固体，抽滤，烘干，得固体30.29g，收率75％。
实施例23
将实施例9中的碱替换为碳酸铯，其余步骤及参数条件与实施例9保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，75％的产物生成。
实施例24
当X为I时，所述的式Ⅰ所示的化合物的按照实施例24进行制备。
(1)
Figure BDA0002815792680000101
将二异丙胺(1.12ml，8.014mmol，2.1equiv)溶于重蒸THF 5ml中，加入DMPU(1.2ml，9.361mmol，2.6equiv)，液氮降温至-78℃，滴加正丁基锂的正己烷溶液(3.21ml，8.018mmol，2.1equiv)，滴加完毕，-78℃搅拌30分钟，将4-碘苯乙酸(1.00g，3.816mmol，1.00equiv)溶解于5ml重蒸THF中，加入DMPU(1.2ml，9.361mmol，2.6equiv)，滴加到上述反应液中，-78℃下搅拌45分钟后，将碘乙烷(0.9g，5.724mmol，1.5equiv)溶于2ml重蒸THF，-78℃下滴加到上述反应液中，滴加完毕，恢复至室温搅拌反应30h，将反应液旋出四氢呋喃，加入10％的盐酸水溶液淬灭反应，乙酸乙酯(3*20ml)萃取，饱和食盐水(2*20ml)反洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到的粗品过反相(0.05％甲酸乙腈体系)得到目标产物2-(4-碘苯基)丁酸(660mg，浅黄色固体)；
(2)
Figure BDA0002815792680000102
将2-(4-碘苯基)丁酸(660mg，2.275mmol，1.00equiv)溶解于12ml无水乙醇中，冰浴降温至0℃，滴加二氯亚砜(1353.22mg，11.375mmol，5.00equiv)，滴加完毕，60℃搅拌反应4h，将反应液浓缩得到的粗品过正相(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到目标产物2-(4-碘苯基)丁酸乙酯(650mg，淡黄色油)。
实施例25
Figure BDA0002815792680000111
取2ml小瓶，加入无水K2CO3(13.81mg，0.1mmol，2.00equiv)，将2-(4-碘苯基)丁酸乙酯397.5mg和异吲哚啉-1-酮199.5mg溶解于10ml DMF中，取0.4ml于2ml小瓶中，瓶中2-(4-碘苯基)丁酸乙酯(13.55mg，0.05mmol，1.00equiv)和异吲哚啉-1-酮(7.98mg，0.06mmol，1.2equiv)，取CuI(0.95mg，0.005mmol，0.1equiv)和配体
Figure BDA0002815792680000112
(0.005mmol，0.1equiv)分别加入0.1ml DMF瓶中，搅拌络合10min后分别加入上述瓶中，120℃搅拌反应过夜，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，SM1含量11.3％，SM2含量6.4％，48.7％的产物生成。
实施例26
将实施例25中的配体替换为
Figure BDA0002815792680000113
其余步骤及参数条件与实施例25保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，SM1含量9.7％，SM2含量4.5％，70.2％的产物生成。
实施例27
将实施例25中的配体替换为
Figure BDA0002815792680000121
其余步骤及参数条件与实施例25保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，SM1含量9.2％，SM2含量2.4％，63.7％的产物生成。
实施例28
将实施例25中的配体替换为
Figure BDA0002815792680000122
其余步骤及参数条件与实施例25保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，SM1含量4.4％，SM2含量3.5％，43.1％的产物生成。
实施例29
将实施例25中的配体替换为
Figure BDA0002815792680000123
其余步骤及参数条件与实施例25保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，SM1含量9.9％，SM2含量4.7％，62.3％的产物生成。
实施例30
将实施例25中的配体替换为
Figure BDA0002815792680000124
其余步骤及参数条件与实施例25保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，SM1含量8.6％，SM2含量，65.4％的产物生成。
实施例31
将实施例25中的配体替换为
Figure BDA0002815792680000125
其余步骤及参数条件与实施例25保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，SM1含量4.2％，49.9％的产物生成，后处理。
实施例32
将实施例25中的配体替换为
Figure BDA0002815792680000131
其余步骤及参数条件与实施例25保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，SM1含量7.6％，74.4％的产物生成。
实施例33
将实施例25中的配体替换为
Figure BDA0002815792680000132
其余步骤及参数条件与实施例25保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，SM1含量8.1％，81.1％的产物生成。
实施例34
将实施例25中的配体替换为
Figure BDA0002815792680000133
其余步骤及参数条件与实施例25保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，SM1含量13.7％，SM2含量7％，67.8％的产物生成。
实施例35
将实施例25中的配体替换为
Figure BDA0002815792680000134
其余步骤及参数条件与实施例25保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，SM1含量，SM2含量1.4％，42.6％的产物生成。
实施例36
将实施例25中的配体替换为
Figure BDA0002815792680000141
其余步骤及参数条件与实施例25保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，SM2含量1.3％，23.3％的产物生成，配体8.8％。
实施例37
将实施例25中的配体替换为
Figure BDA0002815792680000142
其余步骤及参数条件与实施例25保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，SM1含量6.4％，SM2含量30.4％，57.2％的产物生成。
实施例38
将实施例25中的配体替换为
Figure BDA0002815792680000143
其余步骤及参数条件与实施例25保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，SM1含量17.4％，SM2含量10.4％，24.4％的产物生成，配体含量22.8％。
实施例39
将实施例25中的配体替换为
Figure BDA0002815792680000144
其余步骤及参数条件与实施例25保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，SM1含量13.1％，58.2％的产物生成。
实施例40
将实施例25中的配体替换为
Figure BDA0002815792680000145
其余步骤及参数条件与实施例25保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，SM1含量7.6％，SM2含量3.5％，45.5％的产物生成。
实施例41
将实施例25中的配体替换为
Figure BDA0002815792680000151
其余步骤及参数条件与实施例25保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，SM1含量16.5％，SM2含量14.3％，36％的产物生成。
实施例42
将实施例25中的配体替换为
Figure BDA0002815792680000152
其余步骤及参数条件与实施例25保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，SM1含量20.7％，SM2含量15.8％，27.7％的产物生成。
实施例43
将实施例25中的配体替换为
Figure BDA0002815792680000153
其余步骤及参数条件与实施例25保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，SM1含量13.9％，SM2含量12.7％，50.3％的产物生成。
实施例44
将实施例25中的配体替换为
Figure BDA0002815792680000154
其余步骤及参数条件与实施例25保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，SM1含量13.8％，SM2含量14.9％，44.5％的产物生成。
实施例45
将实施例25中的配体替换为
Figure BDA0002815792680000155
其余步骤及参数条件与实施例25保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，SM1含量14.8％，SM2含量12.2％，23.8％的产物生成。
实施例46
将实施例25中的配体替换为
Figure BDA0002815792680000161
其余步骤及参数条件与实施例25保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，SM1含量12.1％，SM2含量7.7％，36.6％的产物生成。
实施例47
将实施例25中的配体替换为
Figure BDA0002815792680000162
其余步骤及参数条件与实施例25保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，SM1含量5.9％，SM2含量9.6％，19.2％的产物生成。
实施例48
将实施例25中的配体替换为
Figure BDA0002815792680000163
其余步骤及参数条件与实施例25保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，SM1含量11.6％，SM2含量9％，34.5％的产物生成。
实施例49
将实施例25中的配体替换为
Figure BDA0002815792680000164
其余步骤及参数条件与实施例25保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，无产物，SM1含量12％，SM2含量9.7％，30.3％的产物生成。
实施例50
取5000ml反应瓶，加入无水K2CO3(1.381g，0.01mol，2.00equiv)，将2-(4-溴苯基)丁酸乙酯(39.75g，0.125mol，1.00equiv)和异吲哚啉-1-酮(19.95g，0.15mol，1.2equiv)，溶解于1000ml DMF中，CuI(23.75g，0.125mol，0.1equiv)和配体
Figure BDA0002815792680000171
(0.125mmol，0.1equiv)，120℃搅拌反应过夜，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，90％的产物生成，降至室温，滴加纯水2000ml，析出固体，抽滤，烘干，得固体32.7g，收率81.0％。
实施例51
将实施例33中的碳酸钾替换为碳酸铯，其余步骤及参数条件与实施例33保持一致，将反应液用高效液相色谱仪(HPLC)分析，81％的产物生成。

Claims (10)

1.一种(±)-2-(4-(1-氧代异吲哚-2-基)苯基)丁酸乙酯的合成方法，其特征在于：所述的方法包括如下步骤：
Figure FDA0002815792670000011
所述的X为Br或I；
以式Ⅰ所示的化合物和式Ⅱ所示的化合物为原料，以金属配合物为催化剂，在碱性物质的作用下，在有机溶剂中，偶联反应完全得到式Ⅲ所示的2-(4-(1-氧代异吲哚-2-基)苯基)丁酸乙酯；所述的金属配合物为一价铜盐与配体形成的配合物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的一价铜盐为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜及其它们各自的水合物，优选为碘化亚铜。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的配体选自
Figure FDA0002815792670000012
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述的配体选自
Figure FDA0002815792670000021
Figure FDA0002815792670000022
进一步优选为
Figure FDA0002815792670000023
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的碱性物质为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸铯、碳酸钾或磷酸钾，优选为碳酸钾、碳酸铯。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的式Ⅰ所示的化合物和式Ⅱ所示的化合物、碱性物质、催化剂的摩尔比为1：1～3：1～3：0.05～0.5，优选为1：1.1～1.5：1.5～2.5：0.06～0.2。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：反应温度为60～150℃，优选为90～130℃。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的有机溶剂选自DMSO、DMF、DMA、NMP或PEG，优选为DMF。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的有机溶剂的加入量以所述的式Ⅰ所示的化合物的物质的量计为5～20ml/mmol。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于：式Ⅰ所示的化合物按照如下方法进行制备：
Figure FDA0002815792670000031
式Ⅳ所示的化合物与乙醇酯化反应得到式Ⅰ所示的化合物。
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王松青，等: "（±）-2-［4-（1-氧代-2异吲哚啉基）苯基］丁酸乙酯的合成", 《沈阳药科大学学报》 *

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