CN114569803B - 抗卷曲薄膜 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种抗卷曲薄膜，包括：第一部分，包括聚乳酸、聚己内酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯及光引发剂；以及第二部分，覆盖该第一部分，其中该第二部分包括聚己内酯、明胶、透明质酸、褐藻胶、聚乙烯醇、或其组合。

Description

抗卷曲薄膜
技术领域
本发明涉及一种薄膜材，特别是涉及一种抗卷曲薄膜材。
背景技术
目前临床所使用具有贴附性及吸水性的薄膜，常因吸收大量组织液而导致材料溶化瓦解，或是因体积膨润导致薄膜卷曲、脱离的状况，造成临床使用上的困难，使其治疗精准度低，甚至失效。
目前常见的解决方式，例如，将吸水性或疏水性高分子单独使用。此外，由于材料本身的易卷曲特性，大多仅能使用于特定脏器上，使得临床操作性差，且产品的制程与相关验证都需要较高成本，市场接受度低。
因此，开发一种在与组织贴附的过程中可避免产生卷曲的薄膜是众所期待的。
发明内容
临床外科薄膜，常遭遇在临床补缀伤口时贴附脏器过程中吸收了大量的组织液，使薄膜膨润卷曲导致临床操作性差，甚至因膨润后结构产生破损薄膜与组织表面产生脱离而降低治疗效果。
根据本发明的一实施方式，提供一种抗卷曲薄膜，包括：第一部分，包括聚乳酸(polylactic acid，PLA)、聚己内酯(polycaprolactone，PCL)、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(polyethylene glycol dimethacrylate，PEGDMA)及光引发剂；以及第二部分，覆盖该第一部分，其中该第二部分包括聚己内酯(PCL)、明胶(gelatin)、透明质酸(hyaluronic acid，HA)、褐藻胶(alginate，AA)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol，PVA)、或其组合。
在部分实施方式中，聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)的接枝率介于65％至72％之间。
在部分实施方式中，聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)及聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)的重量比介于0.5:1:1至0.5:1:6之间。
在部分实施方式中，该第一部分包括第一层与第二层。在部分实施方式中，该第一层包括聚己内酯(PCL)与聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)，且聚己内酯(PCL)与聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)的重量比介于1:6至1:12之间。在部分实施方式中，该第二层包括聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)与聚乳酸(PLA)，且PEGDMA聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)与聚乳酸(PLA)的重量比介于1:1至3:1之间。
在部分实施方式中，聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)、聚乳酸(PLA)及该光引发剂的重量比介于1:1:0.005至3:1:0.015之间。在部分实施方式中，聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)、PEGDMA聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)及该光引发剂的重量比介于2:1:7:0.03至3:1:12:0.06之间。在部分实施方式中，PEGDMA聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)的含量太低时，会造成无法成膜。在部分实施方式中，聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)的含量太高时，会影响整体膜层与组织贴合效果。在部分实施方式中，该光引发剂的重量比太低会影响整体膜层与组织贴合效果，该光引发剂的重量比太高容易产生毒性会造成组织发炎。在部分实施方式中，当聚己内酯(PCL)的重量比太低可能影响成膜或太高导致膜片因贴附用官能团被包覆于PCL高分子中进而丧失贴附效果。
在部分实施方式中，该第二部分包括第一层与第二层。在部分实施方式中，该第一层包括聚己内酯(PCL)、明胶(gelatin)、褐藻胶(AA)、或其组合。在部分实施方式中，该第二层包括聚己内酯(PCL)、透明质酸(HA)、聚乙烯醇(PVA)、或其组合。在部分实施方式中，该第一层包括聚己内酯(PCL)与明胶(gelatin)，且聚己内酯与明胶的重量比介于0.14:1至1:1之间。在部分实施方式中，该第一层包括聚己内酯(PCL)与褐藻胶(AA)，且聚己内酯与褐藻胶的重量比介于8:1至4:1之间。在部分实施方式中，该第一层包括聚己内酯(PCL)、明胶(gelatin)及褐藻胶(AA)，且聚己内酯、明胶及褐藻胶的重量比介于1:1:0.1至1:1.85:0.125之间。在部分实施方式中，该第一层包括褐藻胶(AA)，且褐藻胶的重量百分比介于1wt％至5wt％之间。在部分实施方式中，该第二层包括聚己内酯(PCL)与透明质酸(HA)，且聚己内酯与透明质酸的重量比介于10:1至35:1之间。在部分实施方式中，该第二层包括聚己内酯(PCL)与聚乙烯醇(PVA)，且聚己内酯与聚乙烯醇的重量比介于1:0.1至1:0.16之间。在部分实施方式中，该第二层包括聚己内酯(PCL)、透明质酸(HA)及聚乙烯醇(PVA)，且聚己内酯、透明质酸及聚乙烯醇的重量比介于10:1:0.5至35:1:1之间。在部分实施方式中，当该第二部分中的明胶(gelatin)、褐藻胶(AA)含量太低时，虽然可以快速吸附组织表面的组织液，该第二部分容易被组织液溶解无法维持其稳定结构(容易被组织液冲刷掉而降低停留在修复/贴附在器官表面时间，丧失保护的功能导致薄膜再度卷曲)；在部分实施方式中，当该第二部分中的明胶(gelatin)、褐藻胶(AA)含量太高时，薄膜成形后因高分子含量高材质偏硬，操作时无法在短时间内使高分子快速吸附组织液(分子间空间较为致密，水分子如组织液进入时间较长)导致吸收组织液效果降低，容易产生膜片贴附组织时产生翘曲，或因高分子含量高长期吸收组织液导致膨润过大产生厚度过厚，翘曲与厚度过厚，都容易使薄膜因组织蠕动时产生拨离或滑动丧失贴附效果，无法达到保护的效果。在部分实施方式中，该第二部分吸附组织液后能可在组织表面维持24-48小时，不被体液给冲刷掉。
在部分实施方式中，该第二部分包括明胶(gelatin)与褐藻胶(AA)或包括明胶(gelatin)。在部分实施方式中，该第二部分包括明胶(gelatin)与褐藻胶(AA)，且明胶与褐藻胶的重量比介于4:1至14.5:1之间。在部分实施方式中，该第二部分包括明胶(gelatin)，且明胶的重量百分比介于10wt％至29.9wt％之间。
在部分实施方式中，该第一部分与该第二部分的面积比介于5:100至65:100之间。
根据本发明的一实施方式，提供一种抗卷曲薄膜，包括：如上述的抗卷曲薄膜的该第二部分。
本发明针对具有组织贴附性与吸水性(亲水)的薄膜材(光固化层--抗卷曲薄膜的第一部分)，利用一种保护的方式(其上覆盖保护层--抗卷曲薄膜的第二部分)与其产生特定面积比例，来限制吸水性薄膜材与组织表面(例如，肝脏、肠胃道等)贴附时的吸水量。当吸水性薄膜材于临床使用并贴附于身体内器官表面时，能够有效降低因大量吸收组织液导致吸水膜材体积膨润而产生卷曲的现象，也可有效避免因卷曲后造成膜材与组织表面产生脱离的状况发生。
本发明主要为解决薄膜吸水所产生的卷曲状况，利用膜层间的特定面积比例，有效控制薄膜吸水的状态，降低与组织贴附反应过程中，吸水的效率，并于材料中结合了光敏感固化的设计，经由固定波长的UV光照射，加强薄膜与组织表面粘贴的效果，使薄膜在UV光促进贴附速度的同时，高分子材料减少吸水量的状况下，分子重新排列，降低薄膜中卷曲应力的产生，进而消除卷曲状态发生。
附图说明
图1是根据本发明的一实施方式为抗卷曲薄膜的上视图；
图2是根据本发明的一实施方式为抗卷曲薄膜沿图1中A-A’剖面线所得的剖面示意图；
图3是根据本发明的一实施方式，为灭菌前、后，光固化层(贴附于猪肠上)贴附强度的测试分析(ASTM F2258)；
图4是根据本发明的一实施方式，为灭菌前、后，光固化层(贴附于猪肠上)贴附强度的测试分析(ASTM F2255)；
图5是根据本发明的一实施方式，为灭菌前、后，光固化层(贴附于猪肝上)贴附强度的测试分析(ASTM F2258)；
图6是根据本发明的一实施方式，为灭菌前、后，光固化层(贴附于猪肝上)的贴附强度测试分析(ASTM F2255)；
图7是根据本发明的一实施方式，为抗卷曲薄膜(贴附于猪肠上)贴附强度的测试分析(ASTM F2258)；
图8是根据本发明的一实施方式，为抗卷曲薄膜(贴附于猪肠上)贴附强度的测试分析(ASTM F2255)；
图9是根据本发明的一实施方式，为光固化层(贴附于猪肝上)的吸水膨润测试分析；
图10是根据本发明的一实施方式，为光固化层(贴附于猪肝上)的膨润度分析；
图11是根据本发明的一实施方式，显示肠道组织切片的H&E染色结果；
图12是根据本发明的一实施方式，显示胃组织切片的H&E染色结果；
图13是根据本发明的一实施方式，显示肝脏组织切片的H&E染色结果；
图14是根据本发明的一实施方式，显示肠道组织切片的MGT染色结果；
图15是根据本发明的一实施方式，显示胃组织切片的MGT染色结果；以及
图16是根据本发明的一实施方式，显示肝脏组织切片的MGT染色结果。
符号说明
10:抗卷曲薄膜
12:光固化层
14:保护层
16:光固化层的第一层
18:光固化层的第二层
20:保护层的第一层
22:保护层的第二层
具体实施方式
请参阅图1、2，根据本发明的一实施方式，提供一种抗卷曲薄膜10。图1为抗卷曲薄膜10的上视图。图2为沿图1中A-A’剖面线所得的剖面示意图。
如图1、2所示，抗卷曲薄膜10包括光固化层12与保护层14。保护层14覆盖光固化层12。此处的“覆盖”一词是指以上视图或剖面图观之，下方的光固化层12均未超出上方的保护层14的范围。光固化层12包括聚乳酸(polylactic acid，PLA)、聚己内酯(polycaprolactone，PCL)及聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(polyethylene glycoldimethacrylate，PEGDMA)。
在图1、2所示的实施方式中，光固化层12为双层，例如，光固化层12包括第一层16与第二层18，但本发明不限于此。在部分实施方式中，第一层16包括聚己内酯(PCL)与聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)，且聚己内酯(PCL)与聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)的重量比介于大约1:6至大约1:12之间。当聚己内酯(PCL)与聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)重量比太低时(例如低于1:6)，会导致无法构成第一层16的构型。若重量比太高时(例如高于1:12)，则第一层16会与第二层18分离，无法有效结合在一起。在部分实施方式中，第二层18包括聚乳酸(PLA)与聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)，且聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)与聚乳酸(PLA)的重量比介于大约1:1至大约3:1之间。当聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)与聚乳酸(PLA)重量比太低时(例如低于1:1)，会导致无法构成第二层18的构型，若重量比太高时(例如高于3:1)，则第二层18无法与第一层16有效结合在一起。
在部分实施方式中，光固化层12为单层，例如，光固化层12包括聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)及聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)。在部分实施方式中，聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)及聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)于光固化层12中的重量比介于大约0.5:1:1至大约0.5:1:6之间。前述三者原料在重量比以PCL为基准的情况下，若PLA与PEGDMA的比例范围低于上述比例时，可能造成光固化层无法有效成膜导致破裂毁损的情况发生。若比例范围高于上述比例时，则可能导致光固化效果下降，甚至是失效的情况发生。另一情况，若光固化层中PEGDMA超过PCL与PLA的重量百分比50％以上，则光固化层可能无法有效成型，导致薄膜破损，制程失败。
在图1、2所示的实施方式中，光固化层12进一步包括光引发剂，例如，Irgacure2959、Irgacure 819DW、或Irgacure 127。在部分实施方式中，聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)、聚乳酸(PLA)及光引发剂的重量比介于大约1:1:0.005至大约3:1:0.015之间。在部分实施方式中，聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)及光引发剂的重量比介于大约2:1:7:0.03至大约3:1:12:0.06之间。
在图1、2所示的实施方式中，保护层14为双层，例如，保护层14包括第一层20与第二层22，但本发明不限于此。在部分实施方式中，第一层20包括聚己内酯(PCL)、明胶(gelatin)、褐藻胶(AA)、或其组合。在部分实施方式中，第二层22包括聚己内酯(PCL)、透明质酸(HA)、聚乙烯醇(PVA)、或其组合。在部分实施方式中，第一层包括聚己内酯(PCL)与明胶(gelatin)，且聚己内酯与明胶的重量比介于大约0.14:1至大约1:1之间。在部分实施方式中，第一层包括聚己内酯(PCL)与褐藻胶(AA)，且聚己内酯与褐藻胶的重量比介于大约8:1至大约4:1之间。在部分实施方式中，第一层包括聚己内酯(PCL)、明胶(gelatin)及褐藻胶(AA)，且聚己内酯、明胶及褐藻胶的重量比介于大约1:1:0.1至大约1:1.85:0.125之间。在部分实施方式中，第一层包括褐藻胶(AA)，且褐藻胶的重量百分比介于大约1wt％至大约5wt％之间。在部分实施方式中，第二层包括聚己内酯(PCL)与透明质酸(HA)，且聚己内酯与透明质酸的重量比介于大约10:1至大约35:1之间。在部分实施方式中，第二层包括聚己内酯(PCL)与聚乙烯醇(PVA)，且聚己内酯与聚乙烯醇的重量比介于大约1:0.1至大约1:0.16之间。在部分实施方式中，第二层包括聚己内酯(PCL)、透明质酸(HA)及聚乙烯醇(PVA)，且聚己内酯、透明质酸及聚乙烯醇的重量比介于大约10:1:0.5至大约35:1:1之间。
在部分实施方式中，保护层14为单层，例如，保护层14包括聚己内酯(PCL)、明胶(gelatin)、透明质酸(hyaluronic acid，HA)、褐藻胶(alginate，AA)、聚乙烯醇(polyvinylalcohol，PVA)、或其组合。在部分实施方式中，保护层14包括明胶(gelatin)与褐藻胶(AA)。在部分实施方式中，保护层14包括明胶(gelatin)。在部分实施方式中，保护层14包括明胶(gelatin)与褐藻胶(AA)，且明胶与褐藻胶的重量比介于大约4:1至大约14.5:1之间。在部分实施方式中，保护层14包括明胶(gelatin)，且明胶的重量百分比介于大约10wt％至大约29.9wt％之间。
在部分实施方式中，聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)的接枝率介于大约65％至大约72％之间。若接枝率低于本发明的最低百分比，则可能导致后续与光引发剂的反应效果下降，甚至在后制程成型后，因反应官能团裸露量太少而无法有效产生反应。反之，若接枝率过高，可能导致的问题其一为，产出多余的反应官能团，造成未来于临床应用时的毒性反应，导致患者产生发炎状况，其二则为光固化反应过量，导致光固化层未来植入人体时失去该有的柔软度与服贴性，或甚至产生较锐利的折角与组织摩擦，进而产生不良反应如发炎或组织受伤，使患者愈后产生疼痛。
在部分实施方式中，光固化层12与保护层14的面积比介于大约5:100至大约65:100之间，若保护层14面积固定，光固化层12与保护层14的面积比太低，其贴附效果变差无法达到止漏的目的，若保护层14面积固定，光固化层12与保护层14的面积比太高，会影响保护层14吸附组织液的效果(保护效果差)，造成光固化层12膨润产生卷曲。在部分实施方式中，当保护层14的面积为100平方厘米时，光固化层12为6.25平方厘米。在部分实施方式中，当保护层14的面积为100平方厘米时，光固化层12为64平方厘米。
在部分实施方式中，保护层14可单独实施。
本发明针对具有组织贴附性与吸水性(亲水)的薄膜材(光固化层--抗卷曲薄膜的第一部分)，利用一种保护的方式(其上覆盖保护层--抗卷曲薄膜的第二部分)与其产生特定面积比例，来限制吸水性薄膜材与组织表面(例如，肝脏、肠胃道等)贴附时的吸水量。当吸水性薄膜材于临床使用并贴附于身体内器官表面时，能够有效降低因大量吸收组织液导致吸水膜材体积膨润而产生卷曲的现象，也可有效避免因卷曲后造成膜材与组织表面产生脱离的状况发生。
本发明主要为解决薄膜吸水所产生的卷曲状况，利用膜层间(光固化层12与保护层14)的特定面积比例，有效控制薄膜吸水的状态，降低与组织贴附反应过程中，吸水的效率，并于材料中结合了光敏感固化的设计，实施时经由固定波长的UV光照射，加强薄膜与组织表面粘贴的效果，使薄膜在UV光促进贴附速度的同时，光固化层的高分子(高分子如前述，可为PCL/PEGDMA或PLA/PEGDMA的混掺形成的薄膜)，减少吸水量的状况下，分子重新排列，降低薄膜中卷曲应力的产生，进而消除卷曲状态发生。
制备例1
聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)的制备
(1)取50克的聚乙二醇(PEG)(分子量8,000)置于反应槽内，使其溶解于350毫升的四氢呋喃(THF)中。并通入高纯度氮气以去除水气。(2)取甲基丙烯酸酐(methacrylicanhydride，MA)溶于100毫升的四氢呋喃(THF)中，并缓慢滴入上述聚乙二醇(PEG)溶液中，聚乙二醇(PEG)与甲基丙烯酸酐(MA)的比例为1:5。(3)持续通入氮气并维持反应温度摄氏80度下反应8小时。接着，添加大于原体积10倍的***进行沉淀纯化，再将沉淀样品过滤。(4)重新将沉淀样品回溶至摄氏60度、100毫升的四氢呋喃(THF)中，依据上述步骤(3)执行后，待样品过滤后，于室温22～27度下抽气柜中烘干，即可得到聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)。将所得的聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)进行NMR分析，在NMR图谱上的5.57ppm与6.12ppm处出现了MA的双键结构讯号，即可确定聚乙二醇(PEG)与甲基丙烯酸酐(MA)已合成形成聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)。产率约89.02％，合成接枝率约68.45％。
制备例2
光固化层的制备
首先，制备包含1g聚己内酯(PCL)与10g聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)的溶液(溶液1)，以及制备包含2g聚乳酸(PLA)与2g聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)的溶液(溶液2)，溶液1及溶液2均使用二氯甲烷(dichloromethane，DCM)作为溶剂。在配置完溶液1与溶液2的同时，分别在两个溶液中再加入引发剂I2959，添加量为0.05与0.01g，等待16～24小时两溶液完全溶解。
接着，于特氟龙平面基材上进行溶液2的涂布成膜，涂布厚度设定为150微米。完成溶液2成膜后等待约10分钟，再将溶液1倒至溶液2所形成的薄膜上(先进行溶液2的涂布成膜，于溶液2所形成的膜上再进行溶液1涂布堆迭成膜)，溶液1进行均匀涂布成膜，厚度设定为150微米。待二氯甲烷(DCM)挥发16～24小时后，即可得到光固化层。
制备例3
保护层的制备
首先，制备包含4g聚己内酯(PCL)与0.5g褐藻酸(AA)的溶液，PCL使用二氯甲烷(dichloromethane，DCM)作为溶剂，而AA则为去离子水(DDW)于烘箱50度环境下进行溶解。分别配置完成后，将两者混和搅拌乳化后完成制备(溶液1)。
制备包含4g聚己内酯(PCL)与0.1g聚乙烯醇(PVA)的溶液(溶液2)，PCL使用二氯甲烷(dichloromethane，DCM)作为溶剂，而PVA则为去离子水(DDW)于烘箱50度环境下进行溶解。分别配置完成后，将两者混和搅拌乳化后完成制备(溶液2)。
接着，于特氟龙平面基材上进行溶液2的涂布成膜，涂布厚度设定为150微米。完成溶液2成膜后等待约10分钟，再将溶液1倒至溶液2所形成的薄膜上(先进行溶液2的涂布成膜，于溶液2所形成的膜上再进行溶液1涂布堆迭成膜)，溶液1进行均匀涂布成膜，厚度设定为150微米。待二氯甲烷(DCM)挥发16～24小时后，即可得到保护层。
制备例4
抗卷曲薄膜的制备
抗卷曲薄膜主要将制备例2的光固化薄膜，涂布于包含聚己内酯(PCL)、明胶(gelatin)、透明质酸(HA)等成分的保护层上，使保护层与光固化层结合形成同一张薄膜，涂布顺序则为先准备好保护层，再依据制备例2的步骤将光固化层涂布于保护层上，待溶剂挥发16～24小时后，即可得到抗卷曲薄膜。
实施例1
于灭菌前、后光固化层(贴附于猪肠上)的贴附强度测试分析
首先，依据临床无菌要求，对光固化层进行环氧乙烷(EO)灭菌。待灭菌后，样品依据ASTM F2258与ASTM F2255的要求进行体外组织贴附测试分析。分析前将光固化层依据ASTM内容要求的尺寸与操作方式进行裁切后，分别贴附于模具与肠组织上。于距离光固化层上方1厘米处，以UV光进行照射，连续照射10分钟，每分钟记录光源强度，UV光强度由600mW降至520mW，所使用UV光波长为365nm(光固化所需UV光波长范围270～400nm)。于UV光源照射60秒后进行贴附测试分析。ASTM F2258的分析结果如图3所示。市售品为Tissuemed的TissuePatchTM，原厂规格为10*10cm，厚度约在40μm，分析贴附强度的尺寸与本实施例样品相同，皆依据ASTM内文的要求进行尺寸裁切操作。未灭菌、灭菌4小时、灭菌8小时以及市售品TissuePatchTM的贴附强度分别为30.92±5.01mJ、22.96±3.86mJ、26.13±1.32mJ、3.01±1.73mJ。ASTM F2255的分析结果如图4所示，未灭菌、灭菌4小时、灭菌8小时以及市售品的贴附强度分别为38.72±17.35mJ、42.49±10.93mJ、49.30±14.43mJ、11.20±1.28mJ。
实施例2
于灭菌前、后光固化层(贴附于猪肝上)的贴附强度测试分析
首先，依据临床无菌要求，对光固化层进行环氧乙烷(EO)灭菌。待灭菌后，样品依据ASTM F2258与ASTM F2255的要求进行体外组织贴附测试分析。分析前将光固化层贴附于肝脏上，贴附尺寸与上述实施例1作法一样，依据ASTM内文的要求进行尺寸与操作方法执行。于距离光固化层上方1厘米处，以UV光进行照射，连续照射10分钟，每分钟记录光源强度，UV光强度由600mW降至520mW。于UV光源照射60秒后进行贴附测试分析。ASTM F2258的分析结果如图5所示，以未灭菌、灭菌后以及市售品(TissuePatchTM)进行测试，贴附强度分别为78.06±5.02mJ、113.18±35.75mJ、4.43±2.94mJ。ASTM F2255的分析结果如图6所示，未灭菌、灭菌后以及市售品的贴附强度分别为47.85±6.97mJ、33.03±8.01mJ、27.61±10.37mJ。
实施例3
抗卷曲薄膜(贴附于猪肠上)的贴附强度测试分析
依据ASTM F2258与ASTM F2255的要求，对制备例4所制备的抗卷曲薄膜进行体外组织贴附测试分析。分析前将抗卷曲薄膜贴附于肠组织上。于距离抗卷曲薄膜上方1厘米处，以UV光进行照射，连续照射10分钟，每分钟记录光源强度，UV光强度由600mW降至520mW。于UV光源照射60秒后进行贴附测试分析。ASTM F2258的分析结果如图7所示，制备例4所制备的抗卷曲薄膜与市售品TissuePatchTM的贴附强度分别为19.53±3.74mJ与3.01±1.73mJ。ASTM F2255的分析结果如图8所示，制备例4所制备的抗卷曲薄膜与市售品的贴附强度分别为17.13±0.15mJ与19.78±10.97mJ。由上述分析结果可知，本发明抗卷曲薄膜的贴附强度均稳定且优于市售品。
实施例4
光固化层(贴附于猪肝上)的吸水膨润测试分析
将光固化层(测试尺寸分别为2.5*2.5cm与8*8cm)贴附于肝脏上，并以UV光连续照射固化。照射时间分别为30秒、60秒、90秒、180秒、240秒以及300秒。待照射完成后，给予固定体积200微升(μL)的生理食盐水进行吸水膨润测试。经相同吸水时间，30分钟后，于显微镜下观察光固化层的膨润厚度，分析结果如图9所示。由图9可知，以UV光照射180秒后，光固化层的厚度已达平衡，不再有显著增加，照射达300秒时，厚度几无变化。经进一步换算膨润度百分比，(膨润后Wt-膨润前W0)/膨润前W0*100＝膨润度％，所得膨润度(百分比)的变化曲线载于图10。由图10可知，经照光180～300秒后，光固化层的膨润度约为原来厚度的55.31～58.65％，且于照光180秒后，变化大幅趋缓，此亦可验证通过UV光照可使光固化层的膨润稳定时间至少达180秒。
实施例5
抗卷曲薄膜(贴附于猪肝上)的吸水膨润测试分析
以下针对制备例4所制备的抗卷曲薄膜进行吸水膨润测试分析。测试分为对照组(无覆盖保护层)与实验组(覆盖保护层)进行。将对照组样品贴附于肝脏上，以UV光照射60秒，并以生理食盐水浸泡30分钟。由于样品未以保护层保护，致样品呈现卷曲并脱离组织表面。实验组分为实验1组与实验2组。实验1组所使用的抗卷曲薄膜其保护层面积为10x10厘米，光固化层面积为2.5x2.5厘米。实验2组所使用的抗卷曲薄膜其保护层面积为10x10厘米，光固化层面积为8x8厘米。将抗卷曲薄膜贴附于肝脏上，并以UV光进行照射。照射时间分别为60秒、180秒以及300秒。待照射完成后，将肝脏组织浸泡于生理食盐水中16～18小时。由测试结果可看出，实验1组在UV光照射180秒后，并经16～18小时长时间浸泡后，并不会产生卷曲、脱落的现象。同样地，实验2组在UV光照射60秒后，并经16～18小时长时间浸泡后，亦不会产生卷曲、脱落的现象。上述测试结果验证了光固化层在覆盖保护层的有效保护下(光固化层面积占保护层面积的6.25％～64％)，可有效消除薄膜因吸水而卷曲的状况。
实施例6
抗卷曲薄膜的细胞毒性(生物相容性)分析
以下依据ISO 10993-5，针对制备例4所制备的抗卷曲薄膜进行细胞毒性分析。薄膜置于摄氏37度培养基Dulbecco's modified Minimal Essential Medium(DMEM)含10％胎牛血清(FBS)进行萃取，作用24小时后萃取液与L929纤维母细胞(来源：生物资源保存及研究中心Bioresource Collection and Research Center)进行共培养。共培养时间为24小时。L929纤维母细胞与样品萃取液共培养后的细胞存活率大于70％，表示本发明抗卷曲薄膜无毒性表现、生物相容性佳。
实施例7
抗卷曲薄膜于兔子体内(贴附于肝脏上)的植入测试
以下进行抗卷曲薄膜植入于兔子体内的功效性验证。测试分为对照组(无覆盖保护层)与实验组(覆盖保护层)进行。对照组所使用的光固化层面积为1.5x1.5厘米。实验组所使用的抗卷曲薄膜其保护层面积为2.5x.2.5厘米，光固化层面积为1.5x1.5厘米。两组同时以UV光照射180秒后，分别观察贴片反应。此时，对照组已明显产生卷曲状况，且已局部脱离组织表面。缝合后，待48小时后，牺牲取样观察。由结果可看出，对照组贴片有轻微沾粘的现象，虽仍存在于手术肝脏位置，但贴片因卷曲而产生了折迭现象。反观，实验组贴片无沾粘现象且可稳定地贴附于肝脏表面，无任何卷曲或脱离的状况发生。
实施例8
抗卷曲薄膜于猪只体内(贴附于肠道上)的植入测试
以下进行抗卷曲薄膜植入于猪只体内的功效性验证。步骤1：进行肠道损伤处的定位。步骤2：无菌拿取抗卷曲薄膜。步骤3：将薄膜卷曲，并利用微创手术器械将抗卷曲薄膜送入体内。步骤4：贴附于伤口处，并确认完整覆盖伤口。步骤5：利用特定UV光波长光源进行照射。步骤6：照光时间为180秒。完成上述6个步骤后，依据一般临床术后操作方式进行腹部微创伤口的缝合与消毒，并等待一个月后进行动物取样观察。
动物经过一个月后进行牺牲取样，于牺牲前利用微创手术用内视镜进行伤口处观察。观察结果显示，一个月后抗卷曲薄膜在肠道伤口贴附处并无产生沾粘等不良反应，且观察到伤口上方隐约有薄膜存在的痕迹，依此可确定抗卷曲薄膜可稳定地贴附于肠道伤口上，并不会有卷曲及其他不良反应的状况发生。由上述结果可证明本发明抗卷曲薄膜不但可有效解决临床常用吸水性补缀薄膜植入体内后所造成吸水膨润导致贴片卷曲的情况，亦可避免其他可能的后遗症。
实施例9
抗卷曲薄膜于猪只体内(贴附于肠、胃、肝上)的植入测试(以外观观察)
以下进行抗卷曲薄膜植入于猪只体内为期1个月与3个月的功效性验证。植入器官分别为肠、胃、肝三部位。分别经过1个月与3个月后取样观察。于1个月后取样观察可发现，各器官并无沾粘或渗漏的状况出现。于3个月后取样观察可发现，肠道外观呈现正常状态，而胃与肝脏则有些许的沾粘组织发生。在取样过程中，胃部沾粘的增生组织不需外力介入即可分开，术后产生此沾粘状况属于正常反应，并非临床不乐见的沾粘情况。而在肝脏部位所产生的沾粘状况，仅需轻拨即可使沾粘的状况解除，由于肝脏本就属于易沾粘的脏器，任何外科手术都可能产生沾粘，是否因抗卷曲薄膜所造成，仍需切片分析才可清楚判定结果。综上，在沾粘指数的评分表现上，本发明抗卷曲薄膜对于肠道器官的效果最佳，而胃与肝脏仍可作为未来临床适应症的候选器官与应用的位置。
实施例10
抗卷曲薄膜于猪只体内(贴附于肠、胃、肝上)的植入测试(以组织染色观察)
本实施例于1个月后取样，对组织进行切片处理与染色观察。分别执行了肠、胃、肝三个器官的染色，包括H&E(苏木树&伊红染色)、MGT(Masson's Trichrome Stain；Masson三色染色)以及免疫组织化学染色(Immunohistochemistry，IHC)的CD45发炎反应的染色。肠道组织切片的H&E染色结果显示(如图11所示)，伤口有效地被材料包覆，且伤口处已修复达到密封效果，与取样时外观观察一致。胃组织切片的H&E染色结果(如图12所示)与肠道组织的染色结果相同，伤口处已完全地被材料覆盖，且伤口处组织亦已修复，与取样时外观观察一致，并未产生渗漏状况以及沾粘增生的组织。肝脏组织切片的H&E染色结果显示(如图13所示)(由于肝脏止血不易，为避免造成多重变因影响实验，因此，仅以薄膜植入体内贴附，并未创造伤口)，薄膜仍可稳定地存在于组织表面。经由H&E染色观察可发现，光固化贴片可稳定地存在于组织表面，且可于术后伤口处精准、稳定地密封止漏(并未使用缝线固定贴片或修补伤口)，此验证了光固化贴片其贴附止漏的功效性。此外，由组织切片观察薄膜上方，并未观察到不良的增生组织表现，此与取样时外观观察一致，亦验证了光固化贴片的抗沾粘功效。
为验证光固化贴片的功效性与组织修复的状态，上述各组织分别进行了MGT染色。MGT染色主要可观察到***所产生的胶原蛋白。由MGT染色分别观察肠(如图14所示)、胃(如图15所示)、肝(如图16所示)的组织切片状态，结果如图中100X照片显示，伤口处已有蓝绿色的胶原蛋白反应呈现，此表示伤口经过光固化贴片的密封止漏后，薄膜可作为一个修复的桥梁，使纤维母细胞沿着材料进行伤口间的缺损修复，进而产生细胞外基质的胶原蛋白。材料周边亦可观察到被蓝绿色的***所包围，且材料已开始出现破损状况，此现象可推估材料被组织包覆后开始进行降解反应。
完成了H&E与MGT的切片分析，再将肠、胃、肝三部位组织进行免疫组织化学染色(Immunohistochemistry，IHC)的CD45染色。IHC是利用抗体与抗原间的专一性结合，来侦测组织或细胞中目标蛋白的表现量及位置。将CD45染成棕色(DAB)以辨识，并以苏木精染细胞核进行辨识。CD45在所有白血球上皆有表现，亦被称可助辨识除了成熟红血球与血小板之外的所有造血细胞。以下说明肠、胃、肝三个器官组织在10X显微镜下CD45所呈现的结果。在10X视野下观察，结果显示，仅在材料周围有较明显的棕色(DAB)沉淀免疫反应出现，而肠与胃的伤口处并未有显著的免疫发炎反应。进一步于100X与400X显微镜观察其发炎反应，结果显示，在100X下观察，仅肠道有些微的发炎反应，其他器官并未有严重的免疫反应呈现。此表示光固化贴片在植入1个月后，在前两周的急性发炎期过后，组织已开始进入了修复期阶段(M2 phase)。
综合上述分析，本发明抗卷曲薄膜植入体内后的表现符合预期的止漏功效，且无沾粘的不良反应。由组织切片的分析结果可知，植入体内1个月后，组织已开始进行修复，对于大动物体内的功效验证相当成功。

Claims (5)

1.一种抗卷曲薄膜，包括：
第一部分，包括聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)及光引发剂，其中聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)及该光引发剂的重量比介于2:1:7:0.03至3:1:12:0.06之间；以及
第二部分，覆盖该第一部分，其中该第二部分包括聚己内酯(PCL)、明胶、透明质酸(HA)、褐藻胶(AA)、聚乙烯醇(PVA)、或其组合，其中该第一部分与该第二部分的面积比介于5:100至65:100之间，
该第二部分包括第一层与第二层，
其中该第二部分的该第一层包括聚己内酯(PCL)、明胶、褐藻胶(AA)、或其组合，其中，
(i)当该第二部分的该第一层包括聚己内酯(PCL)与明胶时，聚己内酯与明胶的重量比介于0.14:1至1:1之间，或
(ii)当该第二部分的该第一层包括聚己内酯(PCL)与褐藻胶(AA)时，聚己内酯与褐藻胶的重量比介于8:1至4:1之间，或
(iii)当该第二部分的该第一层包括聚己内酯(PCL)、明胶及褐藻胶(AA)时，聚己内酯、明胶及褐藻胶的重量比介于1:1:0.1至1:1.85:0.125之间，或
(iv)当该第二部分的该第一层包括褐藻胶(AA)时，褐藻胶的重量百分比介于1wt％至5wt％之间，且
其中该第二部分的该第二层包括聚己内酯(PCL)、透明质酸(HA)、聚乙烯醇(PVA)、或其组合，其中，
(a)当该第二部分的该第二层包括聚己内酯(PCL)与透明质酸(HA)时，聚己内酯与透明质酸的重量比介于10:1至35:1之间，或
(b)当该第二部分的该第二层包括聚己内酯(PCL)与聚乙烯醇(PVA)时，聚己内酯与聚乙烯醇的重量比介于1:0.1至1:0.16之间，或
(c)当该第二部分的该第二层包括聚己内酯(PCL)、透明质酸(HA)及聚乙烯醇(PVA)时，聚己内酯、透明质酸及聚乙烯醇的重量比介于10:1:0.5至35:1:1之间，
或者，
该第二部分包括明胶与褐藻胶(AA)或包括明胶，其中，当该第二部分包括明胶与褐藻胶(AA)时，明胶与褐藻胶的重量比介于4:1至14.5:1之间，或当该第二部分包括明胶时，明胶的重量百分比介于10wt％至29.9wt％之间。
2.如权利要求1所述的抗卷曲薄膜，其中聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)的接枝率介于65％至72％之间。
3.如权利要求1所述的抗卷曲薄膜，其中该第一部分包括第一层与第二层。
4.如权利要求3所述的抗卷曲薄膜，其中该第一层包括聚己内酯(PCL)与聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)，且聚己内酯与聚乙二醇二甲基丙烯酸酯的重量比介于1:6至1:12之间。
5.如权利要求3所述的抗卷曲薄膜，其中该第二层包括聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)与聚乳酸(PLA)，且聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)与聚乳酸(PLA)的重量比介于1:1至3:1之间。
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