CN114516831B - 一种米格列醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种米格列醇的制备方法。具体而言,本发明的方法以式VI化合物为原料,经磺酰化后与乙醇胺进行取代反应,然后脱去保护基,最后氢化成环制备米格列醇。本发明的方法具有步骤简单、反应条件温和、总收率高、产品纯度高等优点,非常适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学合成领域。具体而言,本发明涉及降糖药物米格列醇的制备方法、其中间体化合物以及制备方法。
背景技术
米格列醇(Miglitol)是拜耳公司于1997年上市的抗糖尿病药物。它是从杆菌肉汤培养基中发现的一种新型肠道α-葡萄糖苷酶抑制剂,是1-脱氧野尻霉素的母体修饰产物,属于N-取代-1-脱氧野尻霉素类型,结构与葡萄糖相似。化学名为(2R,3R,4R,5S)-1-(2-羟乙基)-2-(羟甲基)-3,4,5-哌啶三醇,熔点146℃,旋光度[α]D20=-8(C,1,CH3OH),结构式如下:
作为一种新型α-葡糖苷酶抑制剂,米格列醇能竞争性抑制α-葡糖苷酶,减少糖类化合物的代谢,降低糖类在小肠的吸收,从而稳定餐后血浆葡萄糖浓度。该药物安全有效,且一般耐受性良好,已成为治疗Ⅱ型糖尿病的常用药物。
目前米格列醇的制备方法主要分为化学合成和化学-生物酶促合成两种方式。
第一种方式是化学合成:
文献Carbohydrate Research,2016,435,1-6中公布了仅基于化学方法合成米格列醇的方法。但是,该方法存在非对映异构体杂质难以控制,且总收率低等弊端。
文献云南化工,2010(2),14-17中也给出了一种制备米格列醇的方法,制备过程如下:以甲基-α-D-葡萄糖苷为原料,经过一系列的化学修饰,得到关键中间体1-脱氧野尻霉素的亲脂衍生物,再经一系列取代反应得到米格列醇。然而,此方法步骤繁琐,副产物多,纯化较困难。
另一种方式是化学-生物酶促合成:
专利CN105968042B中公布了以葡萄糖和乙醇胺为原料,在高压氢气条件下进行催化氢化,制备中间体羟乙氨基葡萄糖,然后通过葡糖酸氧化菌生物氧化,再在氢气高压条件下催化氢化,制备米格列醇粗品,然后经提纯、结晶精制,得到最终产品的方法。该路线存在反应条件苛刻,菌体培养成本和生物转化成本较高,菌体不易回收利用等缺点,因此限制了其商业化应用。
专利CN101029321A中公布了以1-羟乙氨基-1-脱氧-D-山梨醇为原料,用聚合离子膜包含葡萄糖酸氧化菌制成的含菌微囊进行发酵反应,制得1-羟乙氨基-1-脱氧-D-山梨糖,再经催化加氢,过树脂精制后浓缩结晶制得米格列醇的方法。该路线存在反应条件苛刻,原料不易获得,反应步骤繁琐等弊端,不利于工业化生产。
专利CN107746385A中公布了以6-脱氧-6-羟乙基氨基-α-L-山梨糖细胞静息液为原料制备米格列醇的方法。该路线存在反应条件苛刻,原料不易采购,反应步骤繁琐等弊端,不利于工业化生产。
专利CN101302549B公布了先通过筛选出米格列醇生产菌株,将底物进行生物转化、微滤、超滤、纳滤、活性炭脱色得到米格列醇中间体,再通过氢化纯化制备米格列醇(HPLC99.0%)的方法。但该路线存在米格列醇生产菌株培养分离困难,循环利用不高,产量小等缺点,制约了其工业化的发展。
专利EP0008031B1中公布了以6-氨基-6-脱氧-L-山梨醇为原料,经氨基保护、微生物氧化、催化加氢、与环氧乙烷反应来制备米格列醇的方法。但是,该路线中菌体培养成本及生物转化成本较高,用离心方法收集菌体,菌体损失大,无法适应工业化大生产。
专利CN1328270C中公布了以呋喃环衍生物为原料,使用催化剂RaNi、1%~5%Pd/C或Pd-CaCO3催化氢化制备米格列醇的方法。在该专利中,该方法制得的米格列醇精制品纯度只有98.9%,远不能满足制剂市场的要求,而且,该专利并未给出其原料可供参考的合成路线,这必然限制了该路线的发展。
综上所述,现有的合成路线归纳起来分为两类,一类是通过化学合成方法制备米格列醇;另一类是通过微生物发酵或先化学合成后微生物发酵制备米格列醇。但是,这两类制备方法存在步骤繁琐,合成条件苛刻,原料获取困难或者产品纯度难以适应市场要求等问题。因此,需要开发一种以简单易得的工业物料为原料,经过简单的、操作方便的步骤,制备高质量的米格列醇的合成方法,从而满足工业化大规模生产的需求。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服现有合成方法的不足之处,提供更有利于工业化生产的新的米格列醇制备方法。
具体而言,本发明第一方面提供了一种式I的米格列醇的制备方法,包括以下步骤:
步骤(1):将式IV化合物脱保护基R,得到式III化合物;
步骤(2):将式III化合物经酸处理脱保护基,得到式II化合物;
步骤(3):将式II化合物在催化剂存在下催化氢化,得到式I化合物;
其中,R为羟基保护基;
或者,将式IV化合物直接在步骤(2)所述的酸存在下脱保护基,得到式II化合物,然后进行步骤(3)。
在一个实施方案中,所述的R选自C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷基羰基、卤代C1-8烷基羰基、苯甲酰基、C1-8烷基取代的苯甲酰基、卤代C1-8烷基取代的苯甲酰基、苯磺酰基、C1-8烷基取代的苯磺酰基、卤代C1-8烷基取代的苯磺酰基、苄基、C1-8烷基取代的苄基、C1-8烷氧基取代的苄基、卤素原子取代的苄基、卤代C1-8烷基取代的苄基、烯丙基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷氧基-C1-8烷基、苄氧基-C1-8烷基、四氢吡喃-2-基、或硅保护基,例如t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si或Me3Si。
优选的,R选自C1-8烷基、C1-8烷基羰基、苯甲酰基、苄基、C1-8烷基取代的苄基、C1-8烷氧基取代的苄基、卤素原子取代的苄基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、苄氧基甲基、四氢吡喃-2-基或硅保护基。
更优选的,R选自苄基、C1-8烷基取代的苄基、C1-8烷氧基取代的苄基、卤素原子取代的苄基、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si或Me3Si。
最优选的,R选自苄基、C1-8烷基取代的苄基、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si或Me3Si。
在所述的步骤(1)中,脱羟基保护基R可以是在碱性条件下、酸性条件下或催化氢化条件下脱保护基。
当R为C1-8烷基羰基、卤代C1-8烷基羰基、苯甲酰基、C1-8烷基取代的苯甲酰基、苯磺酰基或C1-8烷基取代的苯磺酰基时,在碱存在下,例如碱金属氢氧化物或碳酸盐,例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾的存在下,脱除羟基保护基。
当R为C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、苄氧基-C1-8烷基、2-四氢吡喃基或硅保护基时,式IV化合物可在酸存在下脱除羟基保护基得到式III化合物,然后进行步骤(2),或者式IV化合物可以直接在酸存在下脱保护基制备式II化合物,然后进行步骤(3)。
所述的酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸或三氟乙酸,或其两种及两种以上的混合物。
当R为苄基、C1-8烷基取代的苄基或卤素原子取代的苄基时,催化氢化可脱除保护基。催化氢化所用的催化剂选自Pd/C、Pd(OH)2、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd、Ni,所用的氢气压力为0.5~3.0MPa,反应时间为4~24小时。
步骤(1)的反应溶剂为醇、酯或醚,或其任何两种或两种以上的混合物。
所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、环己醇、苯甲醇等。
所述的酯选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯。
所述的醚选自***、异丙醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二噁烷。
在步骤(2)中,所述的酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸或三氟乙酸,或其两种及两种以上的混合物。
在步骤(3)中,所述的催化剂选自Pd/C、Pd(OH)2、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd或Ni,例如RaNi。
步骤(3)所述的氢气压力为0~4MPa,优选1.0~3MPa,更优选2.0~2.5MPa。
步骤(3)所述的反应温度为0~30℃,反应时间4~24小时。
在一个优选的实施方案中,所述的步骤(3)还包括通过阳离子交换树脂得到式I化合物。所述的阳离子交换树脂选自强酸性阳离子交换树脂D001、强酸性阳离子交换树脂HD-8、强酸性阳离子交换树脂JK006、强酸性阳离子交换树脂JK001、强酸性阳离子交换树脂DOWEX50×8-100、阳离子交换树脂CG50、强酸性阳离子交换树脂HZ002、强酸性阳离子交换树脂HZ016、强酸性阳离子交换树脂C145、强酸性阳离子交换树脂C150、或强酸性阳离子交换树脂C160。
在进一步优选的实施方案中,所述的步骤(3)还包括在通过阳离子交换树脂处理后,将式I化合物粗品在有机溶剂或有机溶剂与水的混合物中结晶纯化。所述的有机溶剂可以选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇,或它们的两种或两种以上的混合物。
本发明第二方面提供了式IV化合物的制备方法,包括如下步骤:
步骤(4):将式VI化合物与R1Cl在碱存在下反应制备式V化合物;
步骤(5):将式V化合物与乙醇胺反应制备式IV化合物;
其中R如上文第一方面所定义,且R1为C1-8烷酰基、C1-8烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-8烷基取代的芳基磺酰基、苯甲酰基或取代的苯甲酰基。
优选的,所述的R1选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、苯甲酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基或对甲苯磺酰基。
优选的,所述的碱选自无机碱或有机碱,例如碱金属氢氧化物或碳酸盐或碳酸氢盐,例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、乙二胺、二异丙基乙二胺、二异丙胺、哌啶、吗啉、吡啶或2-甲基吡啶。
在一个优选的实施方案中,在所述的步骤(4)中,控制温度-5~30℃,式VI化合物在碱存在下,在低极性溶剂中与R1Cl反应。反应完毕后,反应溶液可经过简单处理后,直接进行步骤(5)反应。
所述的低极性溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、氯苯、己烷、正己烷、环己烷、正庚烷或乙腈,或其两种及两种以上的混合物。
所述的简单处理为反应液经过水洗萃取,除去反应产生的盐。
在一个优选的实施方案中,在所述的步骤(5)中,控制温度40~100℃,式V化合物在有机溶剂中与乙醇胺反应。反应完毕后,降至室温,调至碱性,进一步降温析晶,任选地在有机溶剂或有机溶剂与水的混合物中结晶后得到式IV化合物。
所述的碱选自无机碱或有机碱,例如碱金属氢氧化物或碳酸盐或碳酸氢盐,例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾。
所述的用于反应的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、氯苯、己烷、正己烷、环己烷、正庚烷、乙腈,或其两种及两种以上的混合物。
所述的用于结晶的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、氯苯、己烷、正己烷、环己烷、正庚烷、乙腈,或其两种及两种以上的混合物。
第三方面,本发明提供了一种新的中间体式IV化合物
其中R选自C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷基羰基、卤代C1-8烷基羰基、苯甲酰基、C1-8烷基取代的苯甲酰基、卤代C1-8烷基取代的苯甲酰基、苯磺酰基、C1-8烷基取代的苯磺酰基、卤代C1-8烷基取代的苯磺酰基、苄基、C1-8烷基取代的苄基、C1-8烷氧基取代的苄基、卤素原子取代的苄基、卤代C1-8烷基取代的苄基、烯丙基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷氧基-C1-8烷基、苄氧基-C1-8烷基、四氢吡喃-2-基、或硅保护基,例如t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si或Me3Si。
第四方面,本发明提供了一种合成式I的米格列醇的方法,该方法以式VI化合物为原料,经过上保护基、取代反应、脱保护基、催化氢化成环的反应得到米格列醇,任选地再经重结晶纯化得到最终成品。
具体而言,本发明提供一种合成式I的米格列醇的方法,其包括以下步骤(4)、(5)、(1)、(2)和(3):
其中,R和R1如上文所定义。
在一个优选的实施方案中,步骤(4)和(5)的条件如本发明第二方面所述。在另一个优选的实施方案中,步骤(1)、(2)和(3)的条件如本发明第一方面所述。或者,将式IV化合物直接在步骤(2)所述的酸存在下脱保护基,得到式II化合物,然后进行步骤(3)。
在一个更优选的实施方案中,步骤(4)和(5)的条件如本发明第二方面所述,且步骤(1)、(2)和(3)的条件如本发明第一方面所述,或者将式IV化合物直接在步骤(2)所述的酸存在下脱保护基,得到式II化合物,然后进行步骤(3)。
本发明相对于现有技术,具有以下优势:
1.使用本发明方法产生的非对映异构体杂质可以得到有效控制,控制在0.1%以下;
2.本发明以式VI化合物为原料制备米格列醇的收率高,达到48.5~51.5%;
3.使用本发明方法制备的米格列醇,纯度达到99.9%,从而为制剂提供可靠的质量保证。
本发明克服了现有技术的总收率低、非对映异构体杂质难控制、产品纯度低等问题,因此适合于工业化大规模生产。
定义:
为了解释本说明书,将使用以下定义,并且只要适当,以单数形式使用的术语也可以包括复数,并且反之亦然。要理解,本文所用的术语仅是为了描述具体的实施方案,并且不意欲是限制性的。
本文所用的术语“卤素”或“卤代”是指F、Cl、Br或I。此外,术语“卤素取代的”基团旨在包括单卤代或多卤代基团,其中一个或多个相同或不同的卤素取代该基团中的一个或多个氢。
本文所用的术语“烷基”指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和烃基团。具体地,烷基具有1-10个,例如1至8个、1至6个、1至5个、1至4个、1至3个或1至2个碳原子。例如,如本文中所使用,术语“C1-8烷基”指具有1至8个碳原子的直链或支链的饱和烃基团,其实例例如甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)、丁基(包括正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、戊基(包括正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基戊基等。
本文所用的术语“卤代C1-8烷基”指上文所述的C1-8烷基,其中一个或多个(例如1、2、3、4或5个)氢原子被卤素代替。本领域技术人员应当理解,当卤素取代基多于一个时,卤素可以相同或不同,并且可以位于相同或不同的碳原子上。“卤代C1-8烷基”的实例包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-CCl3、-C2F5、-C2Cl5、-CH2CF3、-CH2Cl、-CH2CH2CF3或-CF(CF3)2等。
单独或与其他基团组合的术语“烷氧基”表示基团Ry-O-,其中Ry是如上所述的烷基。“C1-8烷氧基”表示基团Ry-O-,其中Ry是如上所述的C1-8烷基。
“芳基”是指由碳原子和氢原子组成的单环或稠合双环的芳香环。“C6-10芳基”是指含有6-10个碳原子的芳基。例如,芳基可以是苯基或萘基。
“芳烷基”是指被如上所述的芳基取代的如上所述的烷基,例如苄基。
“芳烷氧基”是指被如上所述的芳基取代的如上所述的烷氧基,例如苄氧基。
“酰基”是指基团-CO-Rx,其中Rx为如上所述的烷基、芳基或芳烷基,例如烷酰基或芳烷酰基,例如苯甲酰基。
以上所述的芳基,无论是作为基团本身,还是作为其它基团例如芳烷基、芳烷氧基、酰基的一部分,均可以任选地被一个或多个取代基所取代。当所述的芳基被取代时,所述取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-8烷基、卤素、芳基和硝基,更优选甲氧基、乙氧基、卤素或苯基。例如,取代的苯甲酰基是指苯环上的取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-8烷基、卤素或芳基的苯甲酰基。
具体实施方式
通过以下实施例对本发明的方法进行进一步的说明。应当理解,提供以下实施例的目的仅仅是为了能够更好的理解本发明,而不是以任何方式限定本发明的范围。
式IV化合物的制备
实施例1:
向反应瓶中加入1870g二氯甲烷,269g式VI-a化合物,搅拌并降温至0~5℃,加入125g三乙胺,搅拌10分钟,缓慢加入220g对甲苯磺酰氯,加毕,保持低温反应30分钟后升温至25℃,再保温反应,加入400g水搅拌30分钟,静置分层。得到式V-a化合物的二氯甲烷溶液,不经处理直接用于下一步反应。
向上述式V-a化合物的二氯甲烷溶液中,加入120g乙醇胺,搅拌升温至回流;升温毕,控制内温90~95℃,保温反应5~7小时;反应毕,降温至内温20~30℃;加入200g水,再滴加适量10%NaOH,调pH≥12,在20~30℃下搅拌反应12小时;反应毕,降温至0~5℃,搅拌析晶2小时,抽滤;滤饼用少量纯化水泡洗;抽滤,滤饼烘干得到式IV化合物262g。收率:85.4%,纯度:99%。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.35(h,J=5.9Hz,4H),7.32–7.25(m,1H),4.58(q,J=12.2Hz,2H),4.50(t,J=5.3Hz,1H),4.33(s,1H),4.15(td,J=5.4,2.8Hz,1H),4.02(d,J=2.8Hz,1H),3.63(d,J=10.7Hz,1H),3.56(d,J=10.7Hz,1H),3.43(q,J=5.0Hz,2H),3.34(s,1H),2.84(dd,J=12.4,5.2Hz,1H),2.74(dd,J=12.4,5.7Hz,1H),2.58(td,J=5.6,2.5Hz,2H),1.40(s,3H),1.29(s,3H);13C NMR(151MHz,DMSO)δ138.74,128.72,127.87,127.74,113.49,111.37,85.54,80.27,75.22,73.17,70.93,60.73,52.35,48.20,27.92,26.95。
实施例2:
向反应瓶中加入1870g二氯甲烷,254g式VI-b化合物,搅拌并降温至0~5℃,加入115g三乙胺,搅拌10分钟,缓慢加入220g甲磺酰氯,加毕,保持低温反应30分钟后升温至25℃,再保温反应至完毕,加入400g水搅拌30分钟,静置分层。得到式V-b化合物的二氯甲烷溶液,不经处理直接用于下一步反应。
向上述式V-b化合物的二氯甲烷溶液中,加入120g乙醇胺,搅拌升温保温反应5~7小时;反应毕,降温至内温低于20℃;加入200g水,再滴加适量10%NaOH,调pH≥12,在20~30℃下搅拌反应12小时;反应毕,降温至0~5℃,搅拌析晶2小时,抽滤;滤饼用少量纯化水泡洗;抽滤,滤饼烘干得到式IV-b化合物227.6g。收率:78.1%,纯度:98.5%。
式III化合物的制备
实施例3:
向高压釜中加入240g式IV-a化合物,1440mL甲醇,将36g 10%钯/碳加入高压釜,氮气置换,氢气置换,搅拌升温至内温50℃,氢气压力0.9~1.0MPa,保温反应4小时,压滤,滤液减压浓缩,得到175.2g式III化合物。收率:98.0%。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ4.46–3.78(m,6H),3.60–3.32(m,4H),2.84(dd,J=12.4,5.2Hz,1H),2.75(dd,J=12.6,5.8Hz,1H),2.59(s,2H),1.34(d,J=59.4Hz,6H);13C NMR(151MHz,DMSO)δ114.60,111.12,85.25,80.06,75.21,62.43,60.59,52.26,48.18,27.95,27.10。
式I化合物的制备
实施例4:
向反应瓶中加入175.2g上述式III化合物,滴加200g浓盐酸,控制内温20~40℃至反应毕,加入60g氢氧化钠调碱,得到式II化合物水溶液。将式II化合物水溶液转移至高压反应釜中,向高压反应釜中加入10%钯/碳20g(湿重,水分60%),氮气、氢气各置换3次,控制氢气压力为1.0~3.0MPa。反应毕,过滤,滤饼催化剂回收套用。滤液上阳离子交换树脂柱,待物料全部上柱完毕,再用纯化水、氨水解离,收集氨水解离液并在控制外温60~65℃条件下进行减压浓缩。浓缩毕,加入无水乙醇结晶,于50~55℃搅拌2小时,缓慢降温至-5~0℃析晶2小时,抽滤。滤饼烘干得到117.2g米格列醇粗品。收率:85.0%。
向反应瓶中加入117.2g米格列醇粗品、纯化水和乙醇,搅拌升温至50~55℃,1小时后加入10g活性炭脱色,1小时后抽滤。滤饼用热的无水乙醇淋洗,合并滤液并于50~55℃搅拌2小时。缓慢降温至25℃析晶2小时,降温至-5~0℃搅拌析晶3~5小时。抽滤,滤饼烘干,得到105.6g米格列醇。收率:90.1%,纯度:99.9%。
实施例5:
向反应瓶中加入227.6g上述式IV-b化合物,滴加300g浓盐酸,控制内温20~40℃至反应毕,加入60g氢氧化钠调碱,调节毕,得到式II化合物水溶液。将式II化合物水溶液转移至高压反应釜中,向高压反应釜中加入10%钯/碳20g(湿重,水分60%),氮气、氢气各置换3次,控制氢气压力为1.0~3.0MPa。反应毕,过滤,滤饼催化剂回收套用。滤液上阳离子交换树脂柱,待物料全部上柱完毕,再用纯化水、氨水解离,收集氨水解离液并在控制外温60~65℃条件下进行减压浓缩。浓缩毕,加入无水乙醇结晶,于50~55℃搅拌2小时,缓慢降温至-5~0℃析晶2小时,抽滤。滤饼烘干得到100g米格列醇粗品。
向反应瓶中加入100g米格列醇粗品、纯化水和乙醇,搅拌升温至50~55℃,1小时后加入10g活性炭脱色,1小时后抽滤。滤饼用热的无水乙醇淋洗,合并滤液并于50~55℃搅拌2小时。缓慢降温至25℃析晶2小时,降温至-5~0℃搅拌析晶3~5小时。抽滤,滤饼烘干,得到78~83g米格列醇。从式VI-b化合物制备米格列醇的总收率为42.5~45.3%,纯度:99.9%。
Claims (7)
1.式IV化合物
其中R选自苄基、C1-8烷基取代的苄基、C1-8烷氧基取代的苄基、卤素原子取代的苄基和卤代C1-8烷基取代的苄基。
2.式IV化合物的制备方法,包括如下步骤:
步骤(4):将式VI化合物与R1Cl在碱存在下反应制备式V化合物;
步骤(5):将式V化合物与乙醇胺反应制备式IV化合物;
其中R如权利要求1所定义,且R1为C1-8烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-8烷基取代的芳基磺酰基。
3.根据权利要求2所述的方法,其中R1选自甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基或对甲苯磺酰基。
4.根据权利要求2所述的方法,其中步骤(4)中所述的碱选自无机碱或有机碱。
5.根据权利要求2或4所述的方法,其中步骤(4)中所述的碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、乙二胺、二异丙基乙二胺、二异丙胺、哌啶、吗啉、吡啶或2-甲基吡啶。
6.式I化合物的制备方法,包括以下步骤:
步骤(4):将式VI化合物与R1Cl在碱存在下反应制备式V化合物;
步骤(5):将式V化合物与乙醇胺反应制备式IV化合物;
步骤(1):将式IV化合物脱保护基R,得到式III化合物;
步骤(2):将式III化合物经酸处理脱保护基,得到式II化合物;和
步骤(3):将式II化合物在催化剂存在下催化氢化,得到式I化合物;
或者,将式IV化合物直接在步骤(2)所述的酸存在下脱保护基,得到式II化合物,然后进行步骤(3);
其中R选自苄基、C1-8烷基取代的苄基、C1-8烷氧基取代的苄基、卤素原子取代的苄基和卤代C1-8烷基取代的苄基;
且R1选自C1-8烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-8烷基取代的芳基磺酰基。
7.根据权利要求6所述的方法,其中R1选自甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基或对甲苯磺酰基。
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4405714A (en) * | 1980-10-15 | 1983-09-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Production of N-substituted derivatives of 1-desoxynojirimicin |
US4429117A (en) * | 1979-09-07 | 1984-01-31 | Bayer Aktiengesellschaft | Process for the production of known and new 6-amino-6-desoxy-2,3-O-isopropylidene-α-L-sorbofuranose derivatives, and intermediate products of the process |
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4429117A (en) * | 1979-09-07 | 1984-01-31 | Bayer Aktiengesellschaft | Process for the production of known and new 6-amino-6-desoxy-2,3-O-isopropylidene-α-L-sorbofuranose derivatives, and intermediate products of the process |
US4405714A (en) * | 1980-10-15 | 1983-09-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Production of N-substituted derivatives of 1-desoxynojirimicin |
CN105968042A (zh) * | 2016-07-15 | 2016-09-28 | 四川维奥制药有限公司 | 一种米格列醇的制备方法 |
CN112142648A (zh) * | 2019-06-28 | 2020-12-29 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种米格列醇的制备方法 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
1-脱氧氮杂-D-葡萄糖(DeoxynojirimycinDNJ)的合成;田丽丽 等;《应用化学》;第21卷(第1期);第12-15页 * |
A stereodivergent approach to 1-deoxynojirimycin, 1-deoxygalactonojirimycin and 1-deoxymannojirimycin derivatives;Charlotte Boucheron et al.;《Tetrahedron Letters》;第47卷(第18期);第3081-3084页 * |
Design and synthesis of iminosugar-based inhibitors of glucosylceramide synthase: the search for new therapeutic agents against Gaucher disease;Charlotte Boucheron et al.;《Tetrahedron: Asymmetry》;第16卷(第10期);第1747-1756页 * |
Selective protecting group manipulations on the 1-deoxynojirimycin scaffold;Elisa Danieli et al.;《Tetrahedron》;第63卷(第29期);第6827-6834页 * |
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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