CN111333553B - 一种氟苯尼考二聚体杂质的合成方法 - Google Patents

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CN111333553B CN202010158984.1A CN202010158984A CN111333553B CN 111333553 B CN111333553 B CN 111333553B CN 202010158984 A CN202010158984 A CN 202010158984A CN 111333553 B CN111333553 B CN 111333553B
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Abstract

本发明公开了一种氟苯尼考二聚体杂质的合成方法，包括以下步骤：(1)化合物I和化合物II通过亚胺化反应得到中间体III；(2)步骤(1)中得到的中间体III与还原剂进行还原反应，得到中间体IV；(3)将步骤(2)中得到的中间体IV进行脱保护反应，得到中间体V；(4)将步骤(3)中得到的中间体V和二氯乙酰氯在碱的作用下进行酰化反应，得到所述的氟苯尼考二聚体杂质。该合成方法可以大量并且高纯度地合成氟苯尼考二聚体杂质，对氟苯尼考的质量和杂质研究意义重大，可以用于氟苯尼考生产中杂质的定性和定量分析，为氟苯尼考的用药安全提供保障。

Description

一种氟苯尼考二聚体杂质的合成方法
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，特别涉及一种氟苯尼考二聚体杂质的合成方法。
背景技术
氟苯尼考(Florfenicol)，化学名为2,2-二氯-N-{(1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙基}乙酰胺，是美国Schering-Plough公司研发的兽用抗菌药，1990年首次在日本上市，商品名为Nuflor。由于抗菌谱广，吸收良好，体内残留量低，现已广泛应用于猪、牛、鱼类及禽类的细菌性疾病的治疗。
2,2-二氯-N-[3-(1,3-二羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-丙基-2-氨基)]-1-羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基乙酰胺(VI-a)和2,2-二氯-N-[3-(3-氟-1-羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-丙基-2-氨基)]-1-羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基乙酰胺是氟苯尼考(VI-b)的二聚体杂质，具有相似的骨架结构。迄今为止，现有技术尚未有关于这两个杂质的制备报道。
Figure BDA0002405085610000011
因此，合成这两个杂质，对氟苯尼考的质量和杂质研究意义重大，可以用于氟苯尼考生产中杂质的定性和定量分析，为氟苯尼考的用药安全提供保障。
发明内容
本发明的目的是提供一种氟苯尼考二聚体杂质的合成方法，该合成方法可以大量合成氟苯尼考杂质2,2-二氯-N-[3-(1,3-二羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-丙基-2-氨基)]-1-羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基乙酰胺和2,2-二氯-N-[3-(3-氟-1-羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-丙基-2-氨基)]-1-羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基乙酰胺，并且得到的氟苯尼考二聚体杂质具有较高的纯度。
本发明的技术方案如下：
一种氟苯尼考二聚体杂质的合成方法，包括以下步骤：
(1)化合物I和化合物II通过亚胺化反应得到中间体III；
所述化合物I的结构如式(I)所示：
Figure BDA0002405085610000021
所述化合物II的结构如式(II)所示：
Figure BDA0002405085610000022
所述中间体III的结构如式(III)所示：
Figure BDA0002405085610000023
(2)步骤(1)中得到的中间体III在还原剂条件下进行还原反应，得到中间体IV，反应式如下：
所述中间体IV的结构如式(IV)所示：
Figure BDA0002405085610000031
(3)将步骤(2)中得到的中间体IV进行脱保护反应，得到中间体V；
所述中间体V的结构如式(V)所示：
Figure BDA0002405085610000032
(4)将步骤(3)中得到的中间体V和二氯乙酰氯在碱的作用下进行酰化反应，得到所述的氟苯尼考二聚体杂质；
所述的氟苯尼考二聚体杂质的结构如式(VI)所示：
Figure BDA0002405085610000033
其中，化合物II、III、IV、V中的R有相同的定义，为羟基或者氟。
步骤(1)中，反应式如下：
Figure BDA0002405085610000034
步骤(1)中，反应溶剂和反应温度会对反应的收率产生较大的影响，所述亚胺化反应的溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃中至少一种，优选为乙醇。
步骤(1)中，反应温度为0～80℃，优选为60～80℃，温度降低会导致反应时间延长，收率明显下降。
步骤(1)中，亚胺化反应得到反应液不经过后处理，直接进入步骤(2)进行反应。
步骤(2)中，反应式如下：
Figure BDA0002405085610000041
步骤(2)中，还原剂的种类会对反应的转化率和选择性产生较大的影响，所述还原剂为氢气/钯碳、氢气/雷尼镍、四氢铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾中的至少一种；优选为氢气/钯碳，氢气的压力优选为1.0～2.0MPa。
步骤(2)中，所用还原反应的溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃中的至少一种。优选为乙醇。
步骤(2)中，反应温度为0～80℃，优选50～60℃。
在步骤(1)和步骤(2)优选的条件下进行反应，反应具有较高的转化率和选择性，得到的中间产物具有较高的纯度，此时，后处理不需要经过柱层析操作。作为优选，步骤(2)中，反应结束后，得到的反应液经过过滤、滤液减压浓缩至无馏分，得到的中间体IV的浓缩物进入步骤(3)进行反应。
步骤(3)中，反应式如下：
Figure BDA0002405085610000042
步骤(3)中，所述脱保护反应所用的试剂选自盐酸、HCl/甲醇、HCl/乙醇、HCl/二氧六环、HCl/乙酸乙酯、HCl/四氢呋喃或三氟乙酸中的一种，优选三氟乙酸。
步骤(3)中，所述脱保护反应所用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种，优选二氯甲烷。
步骤(3)中，反应温度为0～80℃，优选30～50℃。
步骤(3)中，后处理过程如下：反应结束后，浓缩至无馏分，加入溶剂和氢氧化钠溶液，搅拌10～40分钟，过滤或分层后，有机相浓缩得到所述的中间体V粗品；
所述的溶剂为二氯甲烷或异丙醇。
步骤(4)中，反应式如下：
Figure BDA0002405085610000051
步骤(4)中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙基胺中的一种，优选为碳酸钾。
步骤(4)中，所述酰化反应的溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯。优选四氢呋喃或二氯甲烷。
步骤(4)中，反应温度为0～80℃，优选20～40℃。
步骤(4)中，所述的后处理包括二氯甲烷萃取、浓缩、柱层析。
本发明各步骤均以TLC方法检测反应终点。
本发明中反应原料的用量并没有严格的限定，一般按照化学反应计量比进行反应，也可过量进行反应。
本发明中反应溶剂、催化剂的用量并没有严格的限定，可根据反应原料的用量调整：反应原料较多增加反应溶剂和催化剂的用量，反应原料较少减少反应溶剂的和催化剂的用量。
本发明具有以下有益效果：
(1)提供了一种可大量制备氟苯尼考二聚体杂质2,2-二氯-N-[3-(1,3-二羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-丙基-2-氨基)]-1-羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基乙酰胺和2,2-二氯-N-[3-(3-氟-1-羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-丙基-2-氨基)]-1-羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基乙酰胺的通用方法，可以用于氟苯尼考生产中杂质的定性和定量分析，为氟苯尼考的用药安全提供保障。
(2)本发明的各个步骤的转化率高，副反应少，中间步骤不需要经过柱层析，操作更加简单，适合大量进行制备。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例作进一步的说明，但本领域的普通技术人员应当认识到，本发明并不限于这些实施例。
实施例1
2,2-二氯-N-(3-((1,3-二羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基)-2-氨基)-1-羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基)乙酰胺(化合物VI-a)的制备：
100mL单口瓶中加入30g乙醇，0.92g 4-甲酰基-2,2-二甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]恶唑烷-3-叔丁氧基碳酸酯(化合物I)和0.62g 2-氨基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1,3-丙二醇(化合物II-a)，搅拌升温至60～70℃反应8小时，TLC监控原料转化完全，得到4-{1,3-二羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-亚甲胺基丙基}-2,2-二甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]恶唑烷-3-叔丁氧基碳酸酯(化合物III-a)的乙醇溶液。
将上述4-{1,3-二羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-亚甲胺基丙基}-2,2-二甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]恶唑烷-3-叔丁氧基碳酸酯(化合物III-a)的乙醇溶液转移至高压釜中，加入5％钯碳0.1g，通入氢气至压力为2.0MPa，升温至50～60℃反应10小时，TLC监控原料转化完全，降温抽滤，滤液减压浓缩至无馏分，得到4-{1,3-二羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-甲胺基丙基}-2,2-二甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]恶唑烷-3-叔丁氧基碳酸酯(化合物IV-a)浓缩物1.5g。
反应瓶中加入上述4-{1,3-二羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-甲胺基丙基}-2,2-二甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]恶唑烷-3-叔丁氧基碳酸酯(化合物IV-a)浓缩物1.3g和20g二氯甲烷以及10g三氟乙酸，30～40℃搅拌反应20小时，TLC监控原料转化完全。将反应液减压浓缩至无馏分，加入30g二氯甲烷和30g 5％氢氧化钠溶液，搅拌30分钟静置分层，有机相浓缩后得到2-{2-氨基-3-羟基-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙胺基}-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1,3-丙二醇(化合物V-a)浓缩物0.85g。
反应瓶中加入0.8g上述2-{2-氨基-3-羟基-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙胺基}-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1,3-丙二醇(化合物V-a)浓缩物，24g四氢呋喃以及0.8g碳酸钾，20～25℃搅拌滴加二氯乙酰氯的四氢呋喃溶液(0.26g二氯乙酰氯加入4g四氢呋喃)。滴加完毕，20～25℃搅拌反应3小时，TLC监控显示原料基本转化完全。加入40g二氯甲烷和10g水，搅拌分层，有机相浓缩，柱层析纯化得到2,2-二氯-N-[3-(1,3-二羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-丙基-2-氨基)]-1-羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基乙酰胺(化合物VI-a)0.6g，四步反应总收率52.5％，HPLC纯度>98％。
2,2-二氯-N-[3-(1,3-二羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-丙基-2-氨基)]-1-羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基乙酰胺的表征数据如下：1H NMR(DMSO-d6)δ：2.44-2.48,2.83-2.86(m,2H),2.65-2.66(m,1H),3.14-3.15(m,6H),3.22-3.45(m,2H),3.75-3.76(m,1H),4.60-4.62(m,1H),5.45(d,1H),4.79,4.84,5.91(br s,3H),6.44(s,1H),7.35(d,2H),7.65(d,2H),7.79(d,2H),7.84(d,2H),8.27(d,1H).13C NMR(DMSO-d6)δ：43.60，43.63,48.00,55.13,60.14,64.90,66.49,69.92,70.85,126.31,126.39,126.89,127.34,138.93,139.04,149.07,150.65,163.20.MS：(M+H)+＝583，(M-H)+＝581.
实施例2
2,2-二氯-N-(3-((1,3-二羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基)-2-氨基)-1-羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基)乙酰胺(化合物VI-a)的制备：
100mL单口瓶中加入30g甲醇，0.92g 4-甲酰基-2,2-二甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]恶唑烷-3-叔丁氧基碳酸酯(化合物I)和0.62g 2-氨基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1,3-丙二醇(化合物II-a)，搅拌升温至30～40℃反应24h，TLC监控原料转化完全，得到4-{1,3-二羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-亚甲胺基丙基}-2,2-二甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]恶唑烷-3-叔丁氧基碳酸酯(化合物III-a)的甲醇溶液。
向上述4-{1,3-二羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-亚甲胺基丙基}-2,2-二甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]恶唑烷-3-叔丁氧基碳酸酯(化合物III-a)的甲醇溶液中加入1.5g硼氢化钠，升温至50～60℃反应24小时，TLC监控原料转化完全，降温抽滤，滤液减压浓缩至无馏分，柱层析分离纯化，得到4-{1,3-二羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-甲胺基丙基}-2,2-二甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]恶唑烷-3-叔丁氧基碳酸酯(化合物IV-a)浓缩物0.7g。
反应瓶中加入上述4-{1,3-二羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-甲胺基丙基}-2,2-二甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]恶唑烷-3-叔丁氧基碳酸酯(化合物IV-a)浓缩物0.7g和10g氯化氢/乙酸乙酯溶液，30～40℃搅拌反应24小时，TLC监控原料转化完全。将反应液减压浓缩至无馏分，加入20g二氯甲烷和30g 5％氢氧化钠溶液，搅拌30分钟静置分层，有机相浓缩后得到2-{2-氨基-3-羟基-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙胺基}-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1,3-丙二醇(化合物V-a)浓缩物0.5g。
反应瓶中加入0.5g上述2-{2-氨基-3-羟基-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙胺基}-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1,3-丙二醇(化合物V-a)浓缩物，15g四氢呋喃以及0.4g碳酸钾，20～25℃搅拌滴加二氯乙酰氯的四氢呋喃溶液(0.1g二氯乙酰氯加入4g四氢呋喃)。滴加完毕，20～25℃搅拌反应3小时，TLC监控显示原料基本转化完全。加入20g二氯甲烷和10g水，搅拌分层，有机相浓缩，制备柱纯化得到2,2-二氯-N-[3-(1,3-二羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-丙基-2-氨基)]-1-羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基乙酰胺(化合物VI-a)0.2g，四步反应总收率17.5％，HPLC纯度>97％。
实施例3
2,2-二氯-N-[3-(3-氟-1-羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-丙基-2-氨基)]-1-羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基乙酰胺(化合物VI-b)的制备：
100mL单口瓶中加入30g甲醇，2g 4-甲酰基-2,2-二甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]恶唑烷-3-叔丁氧基碳酸酯(化合物I)和1.35g 2-氨基-3-氟-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-丙醇(化合物II-b)，搅拌升温至55～60℃反应8小时，TLC监控原料转化完全，得到4-{3-氟-1-羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-亚甲胺基丙基}-2,2-二甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]恶唑烷-3-叔丁氧基碳酸酯(化合物III-b)的甲醇溶液。
将上述4-{3-氟-1-羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-亚甲胺基丙基}-2,2-二甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]恶唑烷-3-叔丁氧基碳酸酯(化合物III-b)的甲醇溶液转移至高压釜中，加入5％钯碳0.2g，通入氢气至压力为1.5～2.0MPa，升温至50～55℃反应6小时，TLC监控原料转化完全，降温抽滤，滤液减压浓缩至无馏分，得到4-{3-氟-1-羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-甲胺基丙基}-2,2-二甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]恶唑烷-3-叔丁氧基碳酸酯(化合物IV-b)浓缩物3g。
反应瓶中加入上述4-{3-氟-1-羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-甲胺基丙基}-2,2-二甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]恶唑烷-3-叔丁氧基碳酸酯(化合物IV-b)浓缩物3g和30g甲醇以及12％盐酸20g，40～50℃搅拌反应24小时，TLC监控原料基本转化完全。将反应液减压浓缩至无馏分，加入30g异丙醇，用30％氢氧化钠溶液调节体系pH值>11，过滤，有机相浓缩后得到2-氨基-3-{3-氟-1-羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-丙胺基}-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-丙醇(化合物V-b)浓缩物2g。
反应瓶中加入2g上述2-氨基-3-{3-氟-1-羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-丙胺基}-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-丙醇(化合物V-b)浓缩物，30g二氯甲烷以及0.85mL三乙胺，20～25℃搅拌滴加二氯乙酰氯的二氯甲烷溶液(0.66g二氯乙酰氯加入10g二氯甲烷)。滴加完毕，20～25℃搅拌反应2小时，TLC监控显示原料基本转化完全。用2*20g水洗涤有机相，有机相浓缩，柱层析纯化得到2,2-二氯-N-[3-(3-氟-1-羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-丙基-2-氨基)]-1-羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基乙酰胺(化合物VI-b)1.27g，四步反应总收率41.6％，HPLC纯度>98％。
2,2-二氯-N-[3-(3-氟-1-羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-丙基-2-氨基)]-1-羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基乙酰胺：1H NMR(CDCl3)δ：2.83-2.93(m,2H),3.03(s,3H),3.05(s,3H),3.20-3.23(m,1H),4.01-4.02(m,1H),4.22-4.58(m,2H),4.80(d,1H),5.09(s,1H),5.78(s,1H),7.06(d,1H),7.45(d,2H),7.62(d,2H),7.82(d,2H),7.93(d,2H).13C NMR(CDCl3)δ：47.14，51.74,57.64,66.75，66.87,68.90,74.43，74.46,75.28,83.36，84.49,129.32,130.11,130.20,130.37,142.38,142.84,149.81,150.24,167.00.MS：(M+H)+＝585。

Claims (10)

1.一种氟苯尼考二聚体杂质的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)化合物I和化合物II进行亚胺化反应得到中间体III；
所述化合物I的结构如式(I)所示：
Figure FDA0003202294950000011
所述化合物II的结构如式(II)所示：
Figure FDA0003202294950000012
所述中间体III的结构如式(III)所示：
Figure FDA0003202294950000013
(2)步骤(1)中得到的中间体III与还原剂进行还原反应，得到中间体IV；
所述中间体IV的结构如式(IV)所示：
Figure FDA0003202294950000014
(3)将步骤(2)中得到的中间体IV进行脱保护反应，得到中间体V；
所述中间体V的结构如式(V)所示：
Figure FDA0003202294950000021
(4)将步骤(3)中得到的中间体V和二氯乙酰氯在碱的作用下进行酰化反应，得到所述的氟苯尼考二聚体杂质；
所述的氟苯尼考二聚体杂质的结构如式(VI)所示：
Figure FDA0003202294950000022
2.根据权利要求1所述的氟苯尼考二聚体杂质的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述亚胺化反应的溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃中至少一种。
3.根据权利要求1所述的氟苯尼考二聚体杂质的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，反应温度为0～80℃，反应时间为6～10小时。
4.根据权利要求1所述的氟苯尼考二聚体杂质的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述还原剂为氢气/钯碳、氢气/雷尼镍、四氢铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的氟苯尼考二聚体杂质的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述还原反应的溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃中的至少一种。
6.根据权利要求1、2或5任一项所述的氟苯尼考二聚体杂质的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，亚胺化反应得到反应液不经过后处理，直接进入步骤(2)进行反应。
7.根据权利要求1所述的氟苯尼考二聚体杂质的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述脱保护反应所用的试剂选自盐酸、HCl/甲醇、HCl/乙醇、HCl/二氧六环、HCl/乙酸乙酯、HCl/四氢呋喃或三氟乙酸中的一种；
步骤(3)中，所述脱保护反应中，两个保护基同时被脱去。
8.根据权利要求1所述的氟苯尼考二聚体杂质的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述脱保护反应所用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种。
9.根据权利要求1所述的氟苯尼考二聚体杂质的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙基胺中的一种。
10.根据权利要求1所述的氟苯尼考二聚体杂质的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述酰化反应的溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种。
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