CN114478245A - 一种手性γ-炔基-α-酮酸酯类化合物的不对称合成方法 - Google Patents
一种手性γ-炔基-α-酮酸酯类化合物的不对称合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种属于有机合成领域，涉及一种手性γ‑炔基‑α‑酮酸酯类化合物的不对称合成方法。所述方法为：向反应器中，加入β,γ‑不饱和‑α‑酮酸酯、炔烃、路易斯酸、银盐1、银盐2、手性磷酸、添加剂以及溶剂，一定温度下搅拌至反应完毕，可选择性的得到手性γ‑炔基‑α‑酮酸酯类化合物的两种对映异构体之一。其中，加入β,γ‑不饱和‑α‑酮酸酯、炔烃、路易斯酸、银盐1、手性磷酸以及溶剂，可选择性的得到S构型的手性γ‑炔基‑α‑酮酸酯类化合物，其反应方程式如下：
加入β,γ‑不饱和‑α‑酮酸酯、炔烃、路易斯酸、银盐1、银盐2、手性磷酸、添加剂以及溶剂，可选择性的得到R构型的手性γ‑炔基‑α‑酮酸酯类化合物，其反应方程式如下：
Description
技术领域
本发明公开了属于有机合成技术领域的一种手性γ-炔基-α-酮酸酯类化合物的不对称合成方法。
背景技术
手性γ-炔基-α-酮酸酯类化合物是一类重要的有机合成子，可以通过一些简单的反应转化为多种合成砌块，方便的合成许多天然产物，生物活性化合物及药物分子。此类化合物的合成主要通过末端炔基对β,γ-不饱和-α-羰基化合物的共轭加成反应实现，但目前已报道的方法，均存在底物适用性较为局限的问题(J.Am.Chem.Soc.2005,127,9682-9683；J.Am.Chem.Soc.2009,131,14608-14609；J.Am.Chem.Soc.2017,139,3352-3355)。因此，一种新型的γ-炔基-α-酮酸酯类化合物的选择性合成方法的实现对此类反应的适用性范围研究具有重大意义。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有的γ-炔基-α-酮酸酯类化合物合成过程中存在的底物受限及对映选择性问题，提供了一种利用不同催化体系可选择性合成手性γ-炔基-α-酮酸酯类化合物的两种对映异构体的方法。
为了实现上述目的，本发明提供了一种手性γ-炔基-α-酮酸酯类化合物的不对称合成方法，所述手性γ-炔基-α-酮酸酯类化合物的两种对映异构体的结构式分别具有式I和式II所示的结构：
其中，R1选自饱和烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、萘基中的任意一种。
R2选自饱和烷基、取代烷基中的任意一种。
R3选自芳基、取代芳基中的任意一种。
所述取代烷基、取代芳基的取代基为卤素原子、饱和烷基、芳基、酯基、氰基、硝基、烷氧基中的任意一种。
该方法包括：在反应器中，加入β,γ-不饱和-α-酮酸酯、炔烃、路易斯酸、银盐1、银盐2、手性磷酸、添加剂以及溶剂，一定温度下搅拌至反应完毕，旋转蒸发仪浓缩反应液得到的粗产品，柱层析分离得到产品。其中，加入β,γ-不饱和-α-酮酸酯、炔烃、路易斯酸、银盐1、手性磷酸以及溶剂，可选择性的得到S构型的手性γ-炔基-α-酮酸酯类化合物，其化学过程见反应式III：
加入β,γ-不饱和-α-酮酸酯、炔烃、路易斯酸、银盐1、银盐2、手性磷酸、添加剂以及溶剂，可选择性的得到R构型的手性γ-炔基-α-酮酸酯类化合物，其化学过程见反应式IV：
所述路易斯酸选自三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸铟、三氟甲磺酸铋、三氟甲磺酸锌、三溴化铁、三氯化铟、三溴化铟、三碘化铟、三氯化铁中任意不同的一种。
所述银盐1选自四氟硼酸银、六氟锑酸银中任意不同的一种。
所述银盐2选自乙酸银、三氟乙酸银、三氟甲磺酸银、五氟丙酸银中任意不同的一种。
所述手性磷酸具有式V所示的结构：
其中，Ar选自苯基及取代苯基；
所述取代苯基的取代基为单取代或多取代的卤素原子、饱和烷基、芳基、酯基、氰基、硝基、烷氧基或三氟甲基中的任意一种。
所述添加剂选自甲醇、乙醇、三氟乙醇、苯酚、S-BINOL中的任意一种。
所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、正己烷中的任意一种。
所述β,γ-不饱和-α-酮酸酯、炔烃、路易斯酸、银盐1、银盐2、手性磷酸和添加剂的摩尔比为1.0:(1.0-10.0):(0.02-0.1):(0.05-0.35):(0-0.25):(0.05-0.35):(0-1.5)。
反应时间为6-24h。
反应温度为0-60℃。
在反应后用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂进行柱层析分离。
本发明的有益效果为：本发明提供的一种手性γ-炔基-α-酮酸酯类化合物的不对称合成方法科学合理，可以选择性的合成手性γ-炔基-α-酮酸酯类化合物的两种对映异构体；而且还具有收率高、对映选择性好、底物适用面广、操作简单、反应温和、后处理方便等优点。
附图说明
图1为实施例1制备的化合物(3aa)的NMR及高效液相色谱图谱；
图2为实施例2制备的化合物(4aa)的NMR及高效液相色谱图谱；
图3为实施例5制备的化合物(3cb)的NMR及高效液相色谱图谱；
图4为实施例6制备的化合物(4cb)的NMR及高效液相色谱图谱。
具体实施方式
在本文中通过具体实施例对本发明的方法进行说明，但本发明并不局限于此，在本发明的技术构思范围内，进行任何的修改、等同替换和改进等，均应包括在本发明的保护范围之内。
实施例1：
反应方程式如下：
将化合物1a(5mmol)、2a(25mmol)、三溴化铟(0.25mmol)、手性磷酸(0.5mmol)和四氟硼酸银(0.75mmol)加入反应器中，加入二氯甲烷50mL，室温下搅拌至反应结束。反应完成后，旋转蒸发仪浓缩反应液得到的粗产品，用石油醚和乙酸乙酯的体积比80:1的混合溶剂柱层析分离，得到纯3aa，产率为90％，ee值为96％。
3aa的核磁数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.57(dd,J＝20.0,8.0Hz,6H),7.45(t,J＝7.2Hz,4H),7.36(d,J＝7.2Hz,1H),7.32-7.28(m,3H),4.53(t,J＝7.2Hz,1H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(dd,J＝17.4,8.1Hz,1H),3.39(dd,J＝17.5,6.3Hz,1H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)ppm.
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实施例2
反应方程式如下：
将化合物1a(5mmol)、2a(25mmol)、三溴化铟(0.5mmol)、手性磷酸(1.5mmol)、四氟硼酸银(1.5mmol)、五氟丙酸银(1.0mmol)和甲醇(5mmol)加入反应器中，加入二氯甲烷50mL，室温下搅拌至反应结束。反应完成后，旋转蒸发仪浓缩反应液得到的粗产品，用石油醚和乙酸乙酯的体积比80:1的混合溶剂柱层析分离，得到纯4aa，产率为41％，ee值为86％。
4aa的核磁数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.57(dd,J＝20.0,8.0Hz,6H),7.45(t,J＝7.2Hz,4H),7.36(d,J＝7.2Hz,1H),7.32-7.28(m,3H),4.53(t,J＝7.2Hz,1H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(dd,J＝17.4,8.1Hz,1H),3.39(dd,J＝17.5,6.3Hz,1H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)ppm.
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ131.73,128.81,128.20,127.99,127.56,127.37,127.10,89.40,83.99,77.30,77.05,76.79,62.71,47.68,32.83,13.98ppm.
实施例3
反应方程式如下：
将化合物1b(5mmol)、2a(25mmol)、三溴化铁(0.25mmol)、手性磷酸(0.5mmol)和四氟硼酸银(0.75mmol)加入反应器中，加入二氯甲烷50mL，室温下搅拌至反应结束。反应完成后，旋转蒸发仪浓缩反应液得到的粗产品，用石油醚和乙酸乙酯的体积比80:1的混合溶剂柱层析分离，得到纯3ba，产率为70％，ee值为95％。
3ba的核磁数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝7.5Hz,2H),7.43–7.38(m,2H),7.36(t,J＝7.45Hz,2H),7.29-7.27(m,4H),4.48-4.45(m,1H),3.84(s,3H),3.50(dd,J＝17.4,8.3Hz,1H),3.34(dd,J＝17.4,6.2Hz,1H)ppm.
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ190.54,160.45,139.63,131.20,128.33,127.68,126.96,122.55,88.84,83.49,76.79,76.54,76.28,52.61,47.25,32.65ppm.
实施例4
反应方程式如下：
将化合物1b(5mmol)、2a(25mmol)、三溴化铟(0.5mmol)、手性磷酸(1.5mmol)、六氟锑酸银(1.5mmol)、五氟丙酸银(1.0mmol)和甲醇(5mmol)加入反应器中，加入二氯甲烷50mL，室温下搅拌至反应结束。反应完成后，旋转蒸发仪浓缩反应液得到的粗产品，用石油醚和乙酸乙酯的体积比80:1的混合溶剂柱层析分离，得到纯4ba，产率为25％，ee值为85％。
4ba的核磁数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝7.5Hz,2H),7.43–7.38(m,2H),7.36(t,J＝7.45Hz,2H),7.29-7.27(m,4H),4.48-4.45(m,1H),3.84(s,3H),3.50(dd,J＝17.4,8.3Hz,1H),3.34(dd,J＝17.4,6.2Hz,1H)ppm.
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ190.54,160.45,139.63,131.20,128.33,127.68,126.96,122.55,88.84,83.49,76.79,76.54,76.28,52.61,47.25,32.65ppm.
实施例5
反应方程式如下：
将化合物1c(5mmol)、2b(25mmol)、三溴化铟(0.25mmol)、手性磷酸(0.5mmol)和四氟硼酸银(0.75mmol)加入反应器中，加入1,2-二氯乙烷50mL，室温下搅拌至反应结束。反应完成后，旋转蒸发仪浓缩反应液得到的粗产品，用石油醚和乙酸乙酯的体积比80:1的混合溶剂柱层析分离，得到纯3ca，产率为90％，ee值为90％。
3cb的核磁数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(t,J＝7.5Hz,2H),7.32–7.23(m,3H),7.09(d,J＝8.0Hz,2H),4.46(t,J＝8.0Hz,1H),4.30-4.26(m,2H),3.49-3.44(m,1H),3.34-3.30(m,1H),2.33(s,3H),1.34(t,J＝7.0Hz,3H)ppm.
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ191.49,160.57,140.34,138.17,131.57,128.96,128.78,127.54,127.33,119.99,88.64,84.03,62.65,47.77,33.19,21.45,13.96ppm.
实施例6
反应方程式如下：
将化合物1c(5mmol)、2b(25mmol)、三溴化铟(0.5mmol)、手性磷酸(1.5mmol)、四氟硼酸银(1.5mmol)、三氟乙酸银(1.0mmol)和甲醇(5mmol)加入反应器中，加入二氯甲烷50mL，室温下搅拌至反应结束。反应完成后，旋转蒸发仪浓缩反应液得到的粗产品，用石油醚和乙酸乙酯的体积比80:1的混合溶剂柱层析分离，得到纯4cb，产率为58％，ee值为90％。
4cb的核磁数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(t,J＝7.5Hz,2H),7.32–7.23(m,3H),7.09(d,J＝8.0Hz,2H),4.46(t,J＝8.0Hz,1H),4.30-4.26(m,2H),3.49-3.44(m,1H),3.34-3.30(m,1H),2.33(s,3H),1.34(t,J＝7.0Hz,3H)ppm.
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ191.49,160.57,140.34,138.17,131.57,128.96,128.78,127.54,127.33,119.99,88.64,84.03,62.65,47.77,33.19,21.45,13.96ppm.
实施例7
反应方程式如下：
将化合物1d(5mmol)、2a(25mmol)、三溴化铟(0.25mmol)、手性磷酸(0.5mmol)和四氟硼酸银(0.75mmol)加入反应器中，加入二氯甲烷50mL，室温下搅拌至反应结束。反应完成后，旋转蒸发仪浓缩反应液得到的粗产品，用石油醚和乙酸乙酯的体积比80:1的混合溶剂柱层析分离，得到纯3da，产率为63％，ee值为98％。
3da的核磁数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.87-7.81(m,3H),7.59(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.50-7.43(m,4H),7.32-7.27(m,3H),4.68-4.62(m,1H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(dd,J＝17.4,8.1Hz,1H),3.45(dd,J＝17.4,6.4Hz,1H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ131.74,128.69,128.21,127.89,127.66,126.31,126.02,77.28,77.03,76.78,62.69,47.54,33.32,13.94ppm.
实施例8
反应方程式如下：
将化合物1d(5mmol)、2a(25mmol)、三溴化铟(0.5mmol)、手性磷酸(1.5mmol)、四氟硼酸银(1.5mmol)、五氟丙酸银(1.0mmol)和三氟乙醇(5mmol)加入反应器中，加入二氯甲烷50mL，室温下搅拌至反应结束。反应完成后，旋转蒸发仪浓缩反应液得到的粗产品，用石油醚和乙酸乙酯的体积比80:1的混合溶剂柱层析分离，得到纯4da，产率为34％，ee值为82％。
4da的核磁数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.87-7.81(m,3H),7.59(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.50-7.43(m,4H),7.32-7.27(m,3H),4.68-4.62(m,1H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(dd,J＝17.4,8.1Hz,1H),3.45(dd,J＝17.4,6.4Hz,1H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ131.74,128.69,128.21,127.89,127.66,126.31,126.02,77.28,77.03,76.78,62.69,47.54,33.32,13.94ppm.
由上述实例可以看出，按照本发明所述，利用不同路易斯酸组合可选择性合成手性γ-炔基-α-酮酸酯类化合物的两种对映异构体。
Claims (11)
1.一种手性γ-炔基-α-酮酸酯类化合物的不对称合成方法，所述手性γ-炔基-α-酮酸酯类化合物的两种对映异构体结构式分别具有式I和式II所示的结构：
其中，R1选自饱和烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、萘基中的任意一种；
R2选自饱和烷基、取代烷基中的任意一种；
R3选自芳基、取代芳基中的任意一种；
所述取代烷基、取代芳基的取代基为卤素原子、饱和烷基、芳基、酯基、氰基、硝基、烷氧基中的任意一种；
该方法包括：在反应器中，加入β,γ-不饱和-α-酮酸酯、炔烃、路易斯酸、银盐1、银盐2、手性磷酸、添加剂以及溶剂，一定温度下搅拌至反应完毕，旋转蒸发仪浓缩反应液得到的粗产品，柱层析分离得到产品。其中，加入β,γ-不饱和-α-酮酸酯、炔烃、路易斯酸、银盐1、手性磷酸以及溶剂，可选择性的得到S构型的手性γ-炔基-α-酮酸酯类化合物，其化学过程见反应式III：
加入β,γ-不饱和-α-酮酸酯、炔烃、路易斯酸、银盐1、银盐2、手性磷酸、添加剂以及溶剂，可选择性的得到R构型的手性γ-炔基-α-酮酸酯类化合物，其化学过程见反应式IV：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述路易斯酸选自三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸铟、三氟甲磺酸铋、三氟甲磺酸锌、三溴化铁、三氯化铟、三溴化铟、三碘化铟、三氯化铁中任意不同的一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述银盐1选自四氟硼酸银、六氟锑酸银中任意不同的一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述银盐2选自乙酸银、三氟乙酸银、三氟甲磺酸银、五氟丙酸银中任意不同的一种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述手性磷酸具有式V所示的结构：
其中，Ar选自苯基及取代苯基；
所述取代苯基的取代基为单取代或多取代的卤素原子、饱和烷基、芳基、酯基、氰基、硝基、烷氧基或三氟甲基中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述添加剂选自甲醇、乙醇、三氟乙醇、苯酚、S-BINOL中的任意一种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、正己烷中的任意一种。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述β,γ-不饱和-α-酮酸酯、炔烃、路易斯酸、银盐1、银盐2、手性磷酸和添加剂的摩尔比为1.0:(1.0-10.0):(0.02-0.1):(0.05-0.35):(0-0.25):(0.05-0.35):(0-1.5)。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其中，反应时间为6-24h。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其中，反应温度为0-60℃。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其中，用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂进行柱层析分离。
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| CN202210072313.2A CN114478245A (zh) | 2022-01-21 | 2022-01-21 | 一种手性γ-炔基-α-酮酸酯类化合物的不对称合成方法 |
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| CN115611797A (zh) * | 2022-10-31 | 2023-01-17 | 青岛科技大学 | 一种手性γ-吲哚-α-酮酸酯类化合物的不对称合成方法 |
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2022
- 2022-01-21 CN CN202210072313.2A patent/CN114478245A/zh not_active Withdrawn
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115611797A (zh) * | 2022-10-31 | 2023-01-17 | 青岛科技大学 | 一种手性γ-吲哚-α-酮酸酯类化合物的不对称合成方法 |
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