CN114456059A - 一种制备阿福拉纳中间体的方法 - Google Patents

一种制备阿福拉纳中间体的方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于制药领域，公开了一种制备阿福拉纳中间体的方法。阿福拉纳中间体为4‑甲酰基萘‑1‑羧酸，合成路线为
Figure DDA0003532567770000011
与现有技术相比，将

Description

一种制备阿福拉纳中间体的方法
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种制备阿福拉纳中间体的方法。
背景技术
阿福拉纳(Afoxolaner)，商品名尼可信(NexGard)，是勃林格殷格翰公司于2017年8月在中国上市的首款同时针对蜱虫和跳蚤两种寄生虫的犬用口服驱虫药。其属于异恶唑啉类化合物，作用原理为通过抑制节肢动物GABA氯离子通道，进而神经高度兴奋导致死亡。目前中国宠物犬数量超过6200万只。犬类生性好动，容易感染各种寄生虫，对自身和饲主的健康都可能造成危害，因此需要一系列措施来驱杀寄生虫。服用阿福拉纳后两小时开始杀蚤致跳蚤无法产卵，避免了环境的污染，并可以持续五周有效预防跳蚤产卵，同时可驱杀8种常见蝉虫，效果持续1月以上。
4-甲酰基-萘-1-羧酸为合成阿福拉纳的关键中间体，其结构式为
Figure BDA0003532567750000011
关于该化合物的合成报道不多，专利US6613942B1(J.Med.Chem.2002,45,5755-5775)给出的具体路线如(路线1)所示：
Figure BDA0003532567750000012
该路线以4-(溴甲基)萘-1-羧酸为起始物，经溴代、水解、酯化、氧化和酯水解5步反应得到目标中间体。根据专利文献报道的收率，其中酯化反应收率仅有35％，总收率24％。
因此如何安全，低成本、高效地制备得到低杂质含量的噁唑啉杀虫剂氟雷拉纳中间体是有待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的至少一个不足，提供一种制备阿福拉纳中间体的方法。
本发明所采取的技术方案是：
本发明的第一个方面，提供：
一种制备阿福拉纳中间体4-甲酰基萘-1-羧酸的方法，其合成路线如下：
Figure BDA0003532567750000021
包括如下反应：
卤代反应：将中间体3溶于溶剂中，加入卤代试剂进行卤代反应，反应完成后浓缩溶剂；
水解反应：将卤代反应液浓缩后，加入溶剂A进行水解，反应完成后过滤得到中间体4，即4-甲酰基萘-1-羧酸。
在一些方法的实例中，所述卤代反应的溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯中的至少一种。
在一些方法的实例中，所述卤代反应的反应温度为25℃～回流温度。
在一些方法的实例中，所述卤代试剂选自选自溴素、碘、氯气、N-氯代丁二酰亚胺NCS、N-溴代丁二酰亚胺NBS、1,3-二氯-5,5-二甲基海因、1,3-二溴-5,5-二甲基海因中的至少一种。
在一些方法的实例中，所述溶剂A为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、乙腈中的至少一种与水的混合液。
在一些方法的实例中，所述溶剂A中，水的体积百分比为50～99％。
在一些方法的实例中，所述水解的温度为50～100℃。
在一些方法的实例中，所述中间体3的合成路线如下：
Figure BDA0003532567750000022
包括如下反应：
酰化反应：将起始物1溶于溶剂中，加入酰化剂进行酰化，反应完成将反应液倒入盐酸溶液中，有机溶剂萃取，浓缩；
卤仿反应：将中间体2与次卤酸盐反应；反应完成后水相用有机溶剂洗涤，水相调节pH使产物析出，过滤洗涤得到中间体3。
在一些方法的实例中，酰化反应的反应温度为0℃～50℃。
在一些方法的实例中，所述酰化试剂选自乙酰氯、乙酸酐、乙酸。
在一些方法的实例中，所述次卤酸盐为次氯酸钠。
在一些方法的实例中，水相调节pH值不超过7使产物析出。
本发明的第二个方面，提供：
一种阿福拉纳的制备方法，包括按本发明第一个方面所述的方法制备得到4-甲酰基萘-1-羧酸，之后进一步制备得到阿福拉纳。
本发明的有益效果是：
与US6613942B1的合成路线相比，本发明一些实例的方法，将甲基卤代过程中控制在二元取代阶段
Figure BDA0003532567750000031
X为Cl，Br或I，而后直接水解得到醛基，减少氧化的步骤，将
Figure BDA0003532567750000032
反应步骤由5步缩短到2步，在简化了中间体控制步骤的同时还可以得到纯度合格的阿福拉纳中间体产品，而提高了产品收率，更加易于工业化生产。
附图说明
图1是实施例1制备得到的4-甲酰基-萘-1-羧酸的制备(阿福拉纳中间体)的HPLC谱图；
图2是实施例1制备得到的4-甲酰基-萘-1-羧酸的制备(阿福拉纳中间体)的1HNMR谱图。
具体实施方式
本发明的第一个方面，提供：
一种制备阿福拉纳中间体4-甲酰基萘-1-羧酸的方法，其合成路线如下：
Figure BDA0003532567750000041
包括如下反应：
卤代反应：将中间体3溶于溶剂中，加入卤代试剂进行卤代反应，反应完成后浓缩溶剂；
水解反应：将卤代反应液浓缩后，加入溶剂A进行水解，反应完成后过滤得到中间体4，即4-甲酰基萘-1-羧酸。
卤代反应的溶剂无特殊要求，只要可以很好地溶解中间体3，同时利于卤代反就即可。在一些方法的实例中，所述卤代反应的溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯中的至少一种。优选为二氯甲烷、乙腈或甲醇。
在一些方法的实例中，所述卤代反应的反应温度为25℃～回流温度。
在一些方法的实例中，所述卤代试剂选自选自溴素、碘、氯气、N-氯代丁二酰亚胺NCS、N-溴代丁二酰亚胺NBS、1,3-二氯-5,5-二甲基海因、1,3-二溴-5,5-二甲基海因中的至少一种。优选为NCS或NBS。为了使卤代试剂更为快速的反应，可以加入一定量的引发剂，如AIBN(偶氮二异丁腈)等常用的引发剂。
为了更好地去除卤代反应中未反应的原料等杂质，可以在溶剂A中加入一定量的有机溶剂。有机溶剂优选那些对4-甲酰基萘-1-羧酸溶解度较低或完全不溶，而对杂质具有良好溶解能力的有机溶剂。在一些方法的实例中，所述溶剂A为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、乙腈中的至少一种与水的混合液。
溶剂A有机溶剂的量可以根据需要进行相应的调整。在一些方法的实例中，所述溶剂A中，水的体积百分比为50～99％。
在一些方法的实例中，所述水解的温度为50～100℃。
在一些方法的实例中，所述中间体3的合成路线如下：
Figure BDA0003532567750000051
包括如下反应：
酰化反应：将起始物1溶于溶剂中，加入酰化剂进行酰化，反应完成将反应液倒入盐酸溶液中，有机溶剂萃取，浓缩；
卤仿反应：将中间体2与次卤酸盐反应；反应完成后水相用有机溶剂洗涤，水相调节pH使产物析出，过滤洗涤得到中间体3。
在一些方法的实例中，酰化反应的反应温度为0℃～50℃。
在一些方法的实例中，所述酰化试剂选自乙酰氯、乙酸酐、乙酸。
在一些方法的实例中，所述次卤酸盐为次氯酸钠。
在一些方法的实例中，水相调节pH值不超过7使产物析出。
本发明的第二个方面，提供：
一种阿福拉纳的制备方法，包括按本发明第一个方面所述的方法制备得到4-甲酰基萘-1-羧酸，之后进一步制备得到阿福拉纳。
实施例1
酰化反应
4-甲基-1-萘乙酮的制备
Figure BDA0003532567750000052
1)将14.20g 1-甲基萘,14.67g(1.1eq)三氯化铝加入到142mL二氯甲烷中，搅拌后呈棕黑色溶液；
2)将8.64g乙酰氯和20mL二氯甲烷混合后，氮气保护下缓慢滴加到上述溶液中，滴加完毕后在10～20℃下反应1h；
3)反应完毕，将反应液缓慢倒入115mL预先冷却至10～20℃的0.05mol/L的盐酸溶液中，倾倒完后搅拌20min后分液，二氯甲烷萃取，合并有机层，溶液在45℃条件下减压蒸馏得油状物18.03g，收率98％。
卤仿反应
4-甲基-萘-1-羧酸的制备
Figure BDA0003532567750000061
1)将18.03g 4-甲基-1-萘乙酮加入110mL水，搅拌成一浑浊液；
2)将浑浊液升温至50～55℃，加入10％次氯酸钠溶液135g，保持50～55℃反应2.5h；
3)将反应液降到室温，用二氯甲烷洗涤两次，水相加入亚硫酸氢钠，搅拌下用浓盐酸调节pH≤4，析出大量固体，过滤，得到固体用少量水洗涤，固体在50℃下减压干燥得到固体16.22g，收率89％。
MS(m/z)：[M+H]+＝187.07,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.00(s,1H),8.95(dd,J＝7.9,2.0Hz,1H),8.12(dd,J＝7.7,2.0Hz,1H),8.06(d,J＝7.3Hz,1H),7.69-7.59(m,2H),7.45(d,J＝7.4Hz,1H),2.72(s,3H)。
卤代反应&水解反应
4-甲酰基-萘-1-羧酸的制备(阿福拉纳中间体)
Figure BDA0003532567750000062
1)将9.3g 4-甲基-1-萘甲酸，20.45g(2.3eq)NBS和0.53g(0.06eq)AIBN加入140mL二氯甲烷中，搅拌下升温到70～75℃下反应1.5h；
2)反应完毕，浓缩除去二氯甲烷；
3)浓缩物加入60mL二氧六环，60mL纯化水，升温至90℃反应2.5h；
4)反应完毕，加入60mL纯化水，反应液温度缓慢降至室温过滤，滤饼用乙酸乙酯打浆过滤，50℃减压干燥得白色固体9.40g，收率94％。
白色固体的HPLC图如图1所示，1H NMR谱图如图2所示。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.71(s,1H),10.51(s,1H),9.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.75(d,J＝8.0Hz,1H),8.23(dd,J＝16.7,7.4Hz,2H),7.78(dtd,J＝16.6,6.9,1.2Hz,2H).
实施例2
酰化反应
4-甲基-1-萘乙酮的制备
Figure BDA0003532567750000071
1)将3.55g 1-甲基萘,3.67g(1.1eq)三氯化铝加入到35mL乙腈中，搅拌后呈棕黑色溶液；
2)将2.16g乙酰氯和5mL乙腈混合后，氮气保护下缓慢滴加到上述溶液中，滴加完毕后在10～20℃下反应1h；
3)反应完毕，将反应液缓慢倒入30mL预先冷却至10～20℃的0.05mol/L的盐酸溶液中，倾倒完后搅拌20min后分液，二氯甲烷萃取，合并有机层，溶液在45℃条件下减压蒸馏得油状物4.46g，收率97％。
卤仿反应
4-甲基-萘-1-羧酸的制备
Figure BDA0003532567750000072
1)将4.46g 4-甲基-1-萘乙酮加入30mL水，搅拌成一浑浊液；
2)将浑浊液升温至50～55℃，加入10％次氯酸钠溶液33.42g，保持50～55℃反应2.5h；
3)将反应液降到室温，用二氯甲烷洗涤两次，水相加入亚硫酸氢钠，搅拌下用浓盐酸调节pH≤3，析出大量固体，过滤，得到固体用少量水洗涤，固体在50℃下减压干燥得到固体4.06g，收率90％。
卤代反应&水解反应
4-甲酰基-萘-1-羧酸的制备(阿福拉纳中间体)
Figure BDA0003532567750000073
1)将6.2g 4-甲基-1-萘甲酸，13.63g(2.3eq)NBS和0.35g(0.06eq)AIBN加入90mL乙腈中，搅拌下升温到70～75℃下反应1.5h；
2)反应完毕，浓缩除去乙腈；
3)浓缩物加入40mL二氧六环，40mL纯化水，升温至85℃反应2.5h；
4)反应完毕，加入40mL纯化水，反应液温度缓慢降至室温过滤，滤饼用乙酸乙酯打浆过滤，50℃减压干燥得白色固体6.07g，收率91％。
实施例3
酰化反应
4-甲基-1-萘乙酮的制备
Figure BDA0003532567750000081
1)将9.47g 1-甲基萘,9.78g(1.1eq)三氯化铝加入到90mL甲醇中，搅拌后呈棕黑色溶液；
2)将5.76g乙酰氯和15mL甲醇混合后，氮气保护下缓慢滴加到上述溶液中，滴加完毕后在10～20℃下反应1h；
3)反应完毕，将反应液缓慢倒入75mL预先冷却至10～20℃的0.05mol/L的盐酸溶液中，倾倒完后搅拌20min后分液，二氯甲烷萃取，合并有机层，溶液在45℃条件下减压蒸馏得油状物11.77g，收率96％
卤仿反应
4-甲基-萘-1-羧酸的制备
Figure BDA0003532567750000082
1)将11.77g 4-甲基-1-萘乙酮加入70mL水，搅拌成一浑浊液；
2)将浑浊液升温至50～55℃，加入10％次氯酸钠溶液87.66g，保持50～55℃反应2.5h；
3)将反应液降到室温，用二氯甲烷洗涤两次，水相加入亚硫酸氢钠，搅拌下用浓盐酸调节pH≤5，析出大量固体，过滤，得到固体用少量水洗涤，固体在50℃下减压干燥得到固体10.47g，收率88％。
卤代反应&水解反应
4-甲酰基-萘-1-羧酸的制备(阿福拉纳中间体)
Figure BDA0003532567750000083
1)将7.15g 4-甲基-1-萘甲酸，15.73g(2.3eq)NBS和0.41g(0.06eq)AIBN加入100mL甲醇中，搅拌下升温到70～75℃下反应1.5h；
2)反应完毕，浓缩除去二氯甲烷；
3)浓缩物加入45mL二氧六环，45mL纯化水，升温至90℃反应2.5h；
4)反应完毕，加入45mL纯化水，反应液温度缓慢降至室温过滤，滤饼用乙酸乙酯打浆过滤，50℃减压干燥得白色固体7.15g，收率93％。
对比例1：US6613942B1公开的阿福拉纳中间体的制备方法(373～374栏)或J.Med.Chem.2002,45,5755-5775公开的阿福拉纳中间体的制备方法(p5772左栏)。
对比例1合成路线以及收率
Figure BDA0003532567750000091
本发明合成路线以及收率
Figure BDA0003532567750000092
注：本发明合成路线的收率数据取自：实施例1。
根据路线以及产率对比：
现有文献专利报道，从4-甲基-萘-1-羧酸到4-甲酰基-萘-1-羧酸(阿福拉纳中间体)收率仅有24％(对比例1)，本发明方法以94％的收率(本发明方法化合物3到化合物4)得到阿福拉纳中间体4-甲酰基-萘-1-羧酸，极大地提高了制备收率简化了步骤，提高了产品收率同时丰富了阿福拉纳中间体的合成路线，降低生产成本，更加易于工业化生产。
以上是对本发明所作的进一步详细说明，不可视为对本发明的具体实施的局限。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的简单推演或替换，都在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种制备阿福拉纳中间体的方法，所述中间体为4-甲酰基萘-1-羧酸，其特征在于：其合成路线如下：
Figure FDA0003532567740000011
包括如下反应：
卤代反应：将中间体3溶于溶剂中，加入卤代试剂进行卤代反应，反应完成后浓缩溶剂；水解反应：将卤代反应液浓缩后，加入溶剂A进行水解，反应完成后过滤得到中间体4，即4-甲酰基萘-1-羧酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述卤代反应的溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述卤代反应的反应温度为25℃～回流温度。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述卤代试剂选自选自溴素、碘、氯气、N-氯代丁二酰亚胺NCS、N-溴代丁二酰亚胺NBS、1,3-二氯-5,5-二甲基海因、1,3-二溴-5,5-二甲基海因中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述溶剂A为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、乙腈中的至少一种与水的混合液。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述溶剂A中，水的体积百分比为50～99％。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述水解的温度为50～100℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述中间体3的合成路线如下：
Figure FDA0003532567740000012
包括如下反应：
酰化反应：将起始物1溶于溶剂中，加入酰化剂进行酰化，反应完成将反应液倒入盐酸溶液中，有机溶剂萃取，浓缩；
卤仿反应：将中间体2与次卤酸盐反应；反应完成后水相用有机溶剂洗涤，水相调节pH使产物析出，过滤洗涤得到中间体3。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：酰化反应的反应温度为0℃～50℃；和/或
所述酰化试剂选自乙酰氯、乙酸酐、乙酸；和/或
所述次卤酸盐为次氯酸钠；和/或
水相调节pH值不超过7使产物析出。
10.一种阿福拉纳的制备方法，包括按权利要求1～9任一项所述的方法制备得到4-甲酰基萘-1-羧酸，之后进一步制备得到阿福拉纳。
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