CN114452442A - 一种原位诱导子宫壁组织再生的植入物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种原位诱导子宫壁组织再生的植入物,所述植入物由包含纤维蛋白原复合物和聚乳酸聚己内酯共聚物的原料制成,所述植入物内部具有三维纳米网状结构。通过将本发明的植入物在浆膜下植入子宫壁切口,可以有效地原位诱导剖宫产后子宫壁组织(包括但不限于浆膜、子宫平滑肌、子宫内膜、***和细胞外基质)再生,预防瘢痕组织形成,进而从根本上预防剖宫产性缺损所导致的众多远期不良反应。
Description
技术领域
本发明涉及医学技术领域,具体涉及一种原位诱导子宫壁组织再生的植入物。
背景技术
剖宫产(cesarean section CS)是处理高危妊娠和解决难产、挽救孕产妇和围生儿生命的有效手段。经历了长达3个世纪的探索,剖宫产逐步发展为一种成熟的手术,但随着社会和经济的发展,剖宫产手术的意义也逐步被人们曲解。全球以人口为基础的剖宫产率逐年上升,世界上大多数国家,包括撒哈拉以南非洲国家,以医院为基础的剖宫产率都有所上升。爱尔兰都柏林的研究显示2005-2014年剖宫产率由18.3%上升到23.5%。巴勒斯坦的研究结果显示剖宫产率达22.9%。埃及的剖宫产率高达55%。2011年中国平均剖宫产率已达54.472%,部分地区甚至高达71.588%。
文献报道,一次剖宫产后剖宫产性缺损(cesarean section defect CSD)发生率为61%,两次CS后上升至81%,三次CS后甚至达到100%。在一组接受紧急CS治疗的妇女中,患有CSD的妇女产程持续时间更长。周围感染、体重指数升高和糖尿病也与CSD相关。人们发现,CS分娩越晚,发生更大CSD的风险越大,如果分娩持续5小时或***5厘米,发生更大CSD的几率就会显著增加。后屈子宫的发病率甚至高于前屈子宫。最近,还发现低位子宫切开术(低于2cm)与高位子宫切开术(高于膀胱子宫囊2cm)相比,大的CSD发生率高6倍。
剖宫产对母体术后近远期均会造成很大的影响。近期影响主要是:1)仰卧位低血压综合征,2)出血,3)邻近器官脏器损伤,4)羊水栓塞等;远期影响主要是:1)盆腔粘连;2)子宫内膜异位症,3)再次妊娠时子宫破裂,4)再次妊娠时前置胎盘、胎盘植入;5)剖宫产子宫切口瘢痕部位妊娠。
大多数CSD无症状,但仍可能与晚期妊娠的并发症有关,如子宫破裂、异常胎盘粘附或瘢痕破裂。明显的病理改变包括子宫下段扭曲和变宽,子宫内膜充血,息肉,淋巴细胞浸润,残余缝合线,毛细血管扩张,游离红细胞,瘢痕子宫内膜碎裂和破裂,以及医源性子宫腺肌症。大多数切除的标本仅显示纤维化组织。CSD最深处子宫内膜异位症发生率分别为27.2%和21.1%。这不仅会引起疼痛和痛经,而且还会引起异常出血引起的血液潴留。有过剖宫产史的孕妇中有6%发生过异位妊娠。包括植入以前子宫肌瘤切除疤痕的怀孕。妊娠位于疤痕上,被肌层和***包围。植入该部位的机制被认为是胚胎通过子宫下段楔形缺损或通过显微瘘管迁移。在有症状的患者,临床表现从疼痛或无痛***出血到子宫破裂和低血容量休克。诊断是通过超声(经***和经腹)进行诊断,可见子宫切开术瘢痕扩大,并有埋藏的肿块,可延伸到子宫前部轮廓之外。剖宫产瘢痕妊娠(CSP)的最佳治疗方法尚无共识。治疗选择包括剖腹手术或腹腔镜楔形切除异位妊娠,或可能的子宫切除术,扩张,***或甲氨蝶呤治疗。在随后的妊娠中,可能会发生复发性疤痕植入。
由此可见,导致CSD的主要原因是剖腹产子宫切口由于瘢痕愈合所致。如何预防瘢痕形成,是从根本上预防CSD发生的关键问题。
发明内容
本发明的目的在于提供预防和治疗剖宫产缺损的亲水性静电纺植入物及其制备方法,以及所述植入物预防子宫壁瘢痕形成的应用。
第一方面,本发明提供原位诱导子宫壁组织再生的植入物,所述植入物内部具有三维纳米网状结构,由包含纤维蛋白原复合物和聚乳酸聚己内酯共聚物的原料制成。
在一些实施方案中,所述纤维蛋白原复合物包括如下重量份的组分:纤维蛋白原0.1~20份、精氨酸盐酸盐0.1~10份、氯化钠0.01~10份和枸橼酸钠1~10份。
例如,纤维蛋白原可以是0.1份、0.5份、1份、1.5份、2份、3份、4份、5份、6份、7份、8份、9份、10份、12份、13份、15份、18份或20份等。
例如,精氨酸盐酸盐可以是0.1份、0.5份、0.8份、1份、1.2份、1.5份、1.8份、2份、3份、4份、5份、6份、7份、8份、9份或10份等。
例如,氯化钠可以是0.01份、0.1份、0.2份、0.3份、0.4份、0.5份、0.6份、0.7份、0.8份、0.9份、1份、2份、3份、4份、5份、6份、7份、8份、9份或10份等。
例如,枸橼酸钠可以是1份、1.2份、1.5份、1.8份、2份、2.2份、2.5份、2.8份、3份、4份、5份、6份、7份、8份、9份或10份等。
优选地,所述纤维蛋白原复合物包括如下重量份的组分:纤维蛋白原3~15份、精氨酸盐酸盐0.5~5份、氯化钠0.3~5份和枸橼酸钠1~10份。
优选地,所述纤维蛋白原是来源于哺乳动物的纤维蛋白原;所述哺乳动物包括人、猪、牛、羊或马;进一步优选地,所述纤维蛋白原为猪血来源的纤维蛋白原。
本发明所述植入物的原料中,所述纤维蛋白原复合物与聚乳酸聚己内酯共聚物的质量比为(0.48~1.1):1。具体地,二者的质量比可以是0.48:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.84:1、0.9:1、1:1、1.08:1、1.1:1。
在一些实施方案中,所述聚乳酸聚己内酯共聚物的分子量为5万~30万,例如可以是50000、60000、70000、80000、90000、100000、110000、120000、130000、140000、150000、160000、170000、180000、190000、200000、210000、220000、230000、240000、250000、260000、270000、280000、290000或300000等。
在一些实施方案中,所述植入物的蛋白质含量100~220mg/g,例如可以是100mg/g、120mg/g、130mg/g、150mg/g、160mg/g、180mg/g、200mg/g或220mg/g等;残留蛋白<12mg/g,例如可以是11mg/g、10mg/g、9mg/g、8mg/g、7mg/g、6mg/g、5mg/g、3mg/g、2mg/g或1mg/g等。其中,蛋白质含量是将样品经过氢氧化钠溶液溶解后,制得的供试液中测得的蛋白质含量;残余蛋白含量是将样品经过注射用水或者生理盐水浸提后得到的供试液中测得的蛋白质含量。
在一些实施方案中,所述植入物呈膜片状。
在一些实施方式中,所述植入物的厚度为0.51mm~1.4mm,例如,0.51mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、1.1mm、1.2mm、1.3mm、1.4mm等,优选为0.6mm~0.8mm。
在一些实施方案中,所述植入物的孔隙率为41%~80%,例如41%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%等,优选为45~70%。
在一些实施方案中,所述植入的吸水率为35%~200%,例如35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、100%、120%、140%、160%、180%、200%等,优选为55%~80%。
在一些实施方案中,所述植入物的拉伸强度为0.5~5.0MPa,例如0.5MPa、1.0MPa、1.5MPa、2.0MPa、2.5MPa、3.0MPa、3.5MPa、4.0MPa、4.5MPa、5.0MPa等,优选为1.0~4.0MPa。
在一些实施方案中,所述植入物的断裂伸长率60%~200%,例如60%、70%、80%、90%、100%、120%、140%、160%、180%、200%等,优选为70%~160%。
在一些实施方案中,所述植入物采用静电纺丝制备而成。
在一些实施方案中,制备所述植入物时,将含有纤维蛋白原复合物的溶液和含有聚乳酸聚己内酯共聚物的溶液混匀后加入静电纺丝机的同一容量管中,进行静电纺丝制备;或者,将含有纤维蛋白原复合物的溶液和含有聚乳酸聚己内酯共聚物的溶液分别加入到静电纺丝机的两个不同的容量管中,同时进行静电纺丝制备。
在一些实施方案中,所述含有聚乳酸聚己内酯共聚物的溶液是将聚乳酸聚己内酯共聚物以5%~8%的质量体积百分浓度(即5~8g/100mL)溶解在六氟异丙醇、三氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃和丙酮中的一种或两种以上的混合溶剂中。例如,聚乳酸聚己内酯共聚物的浓度可以是5%、5.5%、6%、6.5%、7%、7.5%、8%。
在一些实施方案中,所述含有纤维蛋白原复合物的溶液是将纤维蛋白原复合物以8.0%~29.0%的质量体积百分浓度(即8.0~29.0g/100mL)溶于蒸馏水中,例如,质量浓度可以是8.0%、9.0%、10.0%、11.0%、12.0%、13.0%、14.0%、15.0%、16.0%、17.0%、18.0%、19.0%、20.0%、21.0%、22.0%、23.0%、24.0%、25.0%、26.0%、27.0%、28.0%、29.0%。
在一些实施方案中,所述植入物中溶剂的残留<0.55mg/g。
在一些实施方案中,所述静电纺丝的电压差为15~140Kv,和/或电纺距离为10~50cm,和/或静电纺液推进速度为3~399mL/h和401-960mL/h。
例如,静电纺丝的电压差可以是15kV、20kV、30kV、40kV、50kV、60kV、70kV、80kV、90kV、100kV、110kV、120kV、130kV或140kV等。
例如,电纺距离可以是10cm、20cm、30cm、40cm或50cm等。
例如,静电纺液推进速度可以是3mL/h、10mL/h、20mL/h、50mL/h、80mL/h、100mL/h、200mL/h、300mL/h、399mL/h、401mL/h、500mL/h、600mL/h、700mL/h、800mL/h、900mL/h和960mL/h等。
第二方面,本发明提供所述植入物的植入方法,包括如下步骤:将所述植入物置于子宫壁肌层之间或置于子宫壁浆膜层和肌层之间。
第三方面,本发明提供所述植入物在制备用于修复机体组织缺损的材料中的用途。
在一些实施方案中,所述材料为用于治疗脑膜、腹部缺损、盆底器官脱垂、心房、室间隔、心包膜缺损、肌腱或韧带断裂、或实质性器官器官破裂的修复材料。
第四方面,本发明提供所述植入物在制备用于原位诱导子宫壁组织再生或预防瘢痕组织形成或预防和治疗子宫术后并发症的材料中的用途。
在一些实施方案中,所述子宫壁组织包括但不限于:浆膜、子宫平滑肌、子宫内膜、***和细胞外基质等。
在一些实施方案中,所述并发症包括盆腔粘连,子宫内膜异位症,再次妊娠时子宫破裂,再次妊娠时前置胎盘、胎盘植入,远期不良反应例如剖宫产子宫切口瘢痕部位妊娠等。
第五方面,本发明提供一种亲水性静电纺生物复合支架材料在制备用于原位诱导子宫壁组织再生或预防瘢痕组织形成或预防和治疗子宫术后并发症的材料中的用途,所述复合支架材料是由纤维蛋白原、L-精氨酸或其盐酸盐的水溶液与P(LLA-CL)溶液共混,采用静电纺技术制备而得到的;其中,所述纤维蛋白原与L-精氨酸或其盐酸盐的质量比为1.2:1~12.5:1。
所述纤维蛋白原、L-精氨酸或其盐酸盐的水溶液,其中的溶剂选自纯水、注射用水、盐溶液、缓冲液中的一种或多种;所述盐溶液选自氯化钠溶液、氯化钾溶液;所述缓冲液选自磷酸盐缓冲液、Tris-HCl缓冲液、甘氨酸缓冲液、D-Hank’s液。
在一些实施方案中,所述子宫壁组织包括浆膜、子宫平滑肌、子宫内膜、***和细胞外基质。
在一些实施方案中,所述并发症包括盆腔粘连,子宫内膜异位症,再次妊娠时子宫破裂,再次妊娠时前置胎盘、胎盘植入,远期不良反应例如剖宫产子宫切口瘢痕部位妊娠。
在一些实施方案中,所述纤维蛋白原是来源于哺乳动物的纤维蛋白原。
在一些实施方案中,所述哺乳动物为人、猪、牛、羊或马。
在一些实施方案中,所述P(LLA-CL)中聚乳酸和聚己内酯的质量比为20:80~95:5。
在一些实施方案中,所述的P(LLA-CL)溶液中的溶剂选自六氟异丙醇、三氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、氯仿或丙酮中的一种或者多种。
在一些实施方案中,所述纤维蛋白原、L-精氨酸或其盐酸盐的水溶液与P(LLA-CL)溶液共混后,其中纤维蛋白原:P(LLA-CL)的质量比为0.2:1~2.1:1。
在一些实施方案中,所述亲水性静电纺生物复合支架材料的平衡接触角小于55°。
在一些实施方案中,所述亲水性静电纺生物复合支架材料与水溶液接触后,总体积皱缩率不大于20%;孔隙率不低于30%。
在一些实施方案中,所述纤维蛋白原、L-精氨酸或其盐酸盐的水溶液中,还进一步加载有抗菌物质,所述抗菌物质选自青霉素类、头孢菌素类、碳青酶烯类、氨基糖甙类、四环素类、大环内脂类、糖甙类、磺胺类、喹诺酮类、硝咪唑类、林克胺类、磷霉素、氯霉素、对粘菌素B、杆菌肽中的一种或多种。
在一些实施方案中,所述青霉素类选自青霉素、氨苄西林、羧苄西林;所述头孢菌素类选自头孢氨苄、头孢呋辛钠、头孢曲松、头孢匹罗;所述碳青酶烯类为硫霉素;所述氨基糖甙类选自庆大霉素、链霉素、卡那霉素;所述四环素类选自四环素、金霉素;所述大环内脂类选自红霉素、阿奇霉素;所述糖甙类为万古霉素;所述磺胺类选自磺胺嘧啶、甲氧苄啶;所述喹诺酮类选自吡哌酸、环丙沙星;所述硝咪唑类选自甲硝唑、替硝唑;所述林克胺类选自林可霉素、克林霉素。
在一些实施方案中,在该支架材料植入体内后15分钟内,所述抗菌物质的释放量不低于总加载量的30%。
本发明具有以下至少一项有益效果:
本发明提供的植入物是一种亲水性静电纺生物复合支架植入物,能够预防子宫瘢痕愈合,可以作为子宫补片,通过将植入物植入剖宫产切口形成的创面预防并治疗瘢痕性子宫。本发明的植入物采用软组织诱导性生物材料制备,由包含变性天然高分子材料和可降解合成高分子材料为原料通过静电纺技术制备而成,具有三维纳米网状结构。本发明的植入物不含有生物活性因子和活细胞,无需采用任何化学或生物交联剂进行交联固定。
本发明以纤维蛋白原与可降解高分子材料L-丙交酯、己内酯的共聚物(Fg/PLCL)共混后,采用静电纺技术制备具有超亲水性的生物降解复合网状支架材料。我们惊奇的发现,通过将该材料在浆膜下植入子宫壁切口,可以有效地通过原位诱导拉布拉多犬的子宫壁切口组织(包括平滑肌、成纤维细胞和血管内皮细胞)再生,从而实现子宫壁功能和结构的恢复,预防剖宫术后远期不良反应的发生。此外,采用静电纺丝技术制造植入物材料,可以有效地通过控制原料(如组成、比例),设备参数(如电压,浓度,距离等)等对产品的质量参数进行设计和控制,包括调节植入物的特性(例如机械强度、降解速率、厚度、孔隙率、吸水率)、诱导的功能性、重塑再生速率等,从而十分有利于大规模量产及创新产品的推广应用。
附图说明
图1示出外科生物补片(子宫壁再生专用)。
图2示出正常犬的子宫壁HE染色。
图3示出对照组术后4周(A,C)和8周(B,D)HE染色。其中:A和B分别为40×;C和D为100×。箭头所指示为缝线。
图4示出试验组术后4周(A,C)和8周(B,D)HE染色。其中:A和B分别为40×;C和D为100×。三角所指示为补片碎片;箭头所指示为缝线。
图5示出实验组和对照组术后4周和8周子宫内膜厚度比较。
图6示出正常犬的子宫壁Masson染色。
图7示出对照组术后4周(A,C)和8周(B,D)Masson染色。其中:A和B分别为40×;C和D为100×。箭头所指示为缝线。
图8示出试验组术后4周(A,C)和8周(B,D)Masson染色。其中:A和B分别为40×;C和D为100×。三角所指示为补片碎片;箭头所指示为缝线。
图9示出术后4周和8周子宫手术区平滑肌区域面积比。
图10示出子宫壁全层损伤不同重塑时间微血管密度。
图11示出子宫壁全层损伤不同愈合时间增殖细胞(个细胞/视野400×)密度。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明,但不用来限制本发明的范围。
实施例1
本实施例采用静电纺丝法制备聚乳酸聚己内酯/纤维蛋白原(PLCL/Fg)外科生物补片(子宫壁再生用)。
将聚乳酸聚己内酯共聚物(分子量20万)以6%的浓度溶于六氟异丙醇(HFIP)中,将纤维蛋白原复合物(纤维蛋白原7.83份、精氨酸盐酸盐1.8份、氯化钠2.2份和枸橼酸钠6.17份)以18%的浓度溶于蒸馏水中。将聚乳酸聚己内酯共聚物的溶液与纤维蛋白原复合物的溶液(纤维蛋白原复合物与聚乳酸聚己内酯共聚物的质量比为0.9:1,混合搅拌,经过静电纺机制备亲水性静电纺植入物。静电纺丝的电压差为100Kv,电纺距离为20cm,静电纺液推进速度为200mL/h。采用25KGy电子束灭菌,真空充氮包装,2~8℃保存。
通过调整静电纺丝参数,本实施例具体提供了6种不同厚度的亲水性静电纺植入物,所得植入物呈膜片状,厚度分别为0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm和1.0mm,相应的孔隙率在45%~70%的范围内,吸水率在55%~80%的范围内,拉伸强度在2.0~4.0MPa范围内。
实施例2
本实施例采用静电纺丝法制备聚乳酸聚己内酯/纤维蛋白原(PLCL/Fg)外科生物补片(子宫壁再生用)。
将聚乳酸聚己内酯共聚物(分子量30万)以5%的浓度溶于三氯甲烷中,将纤维蛋白原复合物(纤维蛋白原6.09份、精氨酸盐酸盐2.0份、氯化钠2.0份和枸橼酸钠3.91份)以14%的浓度溶于蒸馏水中。将聚乳酸聚己内酯共聚物的溶液与纤维蛋白原复合物的溶液(纤维蛋白原复合物与聚乳酸聚己内酯共聚物的质量比为0.84:1;混合搅拌,经过静电纺机制备亲水性静电纺植入物。静电纺丝的电压差为50Kv,电纺距离为10cm,静电纺液推进速度为100mL/h。采用25KGy电子束灭菌,真空充氮包装,2~8℃保存。
通过调整静电纺丝参数,本实施例具体提供了5种不同孔隙率的亲水性静电纺植入物,所得植入物呈膜片状,孔隙率分别为41%、45%、50%、70%和80%,相应的厚度在0.6mm~0.8mm的范围内,吸水率在50%~100%的范围内,拉伸强度在2.0~4.0MPa范围内。
实施例3
本实施例采用静电纺丝法制备聚乳酸聚己内酯/纤维蛋白原(PLCL/Fg)外科生物补片(子宫壁再生用)。
将聚乳酸聚己内酯共聚物(分子量5万)以8%的浓度溶于四氢呋喃中,将纤维蛋白原复合物(纤维蛋白原12.61份、精氨酸盐酸盐3.29份、氯化钠3.27份和枸橼酸钠9.83份)以29%的浓度溶于蒸馏水中。将聚乳酸聚己内酯共聚物的溶液与纤维蛋白原复合物的溶液(纤维蛋白原复合物与聚乳酸聚己内酯共聚物的质量比为1.08:1,混合搅拌,经过静电纺机制备亲水性静电纺植入物。静电纺丝的电压差为100Kv,电纺距离为30cm,静电纺液推进速度为500mL/h。采用25KGy电子束灭菌,真空充氮包装,2~8℃保存。
通过调整静电纺丝参数,本实施例具体提供了6种不同吸水率的亲水性静电纺植入物,所得植入物呈膜片状,吸水率分别为55%、65%、75%、80%、90%和100%,相应的厚度在0.6mm~0.8mm的范围内,孔隙率在45%~70%的范围内,拉伸强度在3.0~4.0MPa范围内。
实验例1
1.材料和方法
1.1材料和试剂
聚乳酸聚己内酯共聚物(PLCL)来源于Purace Biomaterials(Gorinchem,荷兰)。参照CN101759766A公开的配方及工艺制备猪血源纤维蛋白(Fibrinongen,Fg)。除特别标注外,所有其他的试剂和化学品,均购自Sigma-Aldrich(圣路易斯,美国)。
1.2外科生物补片(子宫壁再生用)样品的制备
采用静电纺丝法制备聚乳酸聚己内酯/纤维蛋白原(PLCL/Fg)外科生物补片(子宫壁再生用,以下简称子宫补片)。按照实施例1的方法,将纤维蛋白原复合物以18%的浓度溶于蒸馏水中,将PLCL以8%的浓度溶于六氟异丙醇(HFIP)中。将两种溶液以0.23:0.77的比例混合搅拌,经过静电纺机(型号:NS1WS 500Elmarco捷克)制备供研究用的样品。采用25KGy电子束灭菌,真空充氮包装,2~8℃保存。
1.3试验设计
本研究获得我公司动物护理和使用委员会的批准。使用6只骨骼发育成熟的拉布拉多犬(雌性,年龄大于12个月;重量15.6±0.5公斤)。按照预定术后观察时间(4周、8周)分为三组,每组随机分配3只动物。采用自身配对,每只动物子宫分别做三种不同处理,然后进行植入后病理效果分析。各组子宫分组情况见表1。
表1子宫再生分组情况
随访时间(周) | 假手术组 | 对照组 | 试验组 |
4 | 3 | 3 | 3 |
8 | 3 | 3 | 3 |
合计 | 6 | 6 | 6 |
术前禁食。舒泰50(法国维克公司,批号:7VU4A)25mg/kg肌注,盐酸赛拉嗪(吉林华牧动物保健品公司,批号:20201118)5mg/kg,肌注麻醉,根据情况,辅以适量异氟烷。麻醉后,动物取仰卧位,四肢妥善固定于手术床上,下腹部备皮,常规消毒铺巾。取下腹部正中纵形切口,距耻骨联合上约2cm,长约4~5cm,依次切开皮肤、腹壁各层进入腹腔。于膀胱直肠之间暴露子宫。子宫中段作两个垂直于子宫纵轴的平行切口,长约1cm,深达子宫腔内。两切口之间距离大于1.5cm。每只动物随机选择一个子宫壁切口为实验组,采用6-0prolene线做双层缝合,其中浆膜切口下放置1×1.5cm的子宫补片。另一个平行切口为对照组。除浆膜下不放置补片外,其余与试验组相同。术后连续5天肌注青霉素80万U/天,庆大霉素10万U/天预防感染。观察术后动物的精神状态、食纳情况、大小便情况。在预定时间点作为取样,解剖和组织学检测。
术后饲养4周、8周后,麻醉下作下腹部切口,暴露子宫,找到手术区域,观察手术区与周围组织有无粘连,子宫有无狭窄和积水,并用数码相机拍摄。
1.4 a-SMA免疫组织化学染色
利用兔抗a-SMA多克隆抗体检测犬的子宫平滑肌含量。按照如下步骤操作:1)脱蜡与水化:组织片95℃烘干仪中烘烤30min。二甲苯(I)5min-二甲苯(II)5min-二甲苯(III)5min-无水乙醇(I)3min-95%乙醇3min-85%乙醇3min-80%乙醇3min-流水冲洗30min。2)PBS洗2~3次各5min。3)抗原修复:将2000mL EDTA抗原修复液(工作液)注入到不锈钢压力锅中,切片置于金属架上放入锅内(切片位于液面以下),盖锅压阀。开始加热。压力锅开始慢慢喷气后降低功率,计时2min。将压力锅端离热源后室温冷却30min,取下气阀,打开锅盖,将切片冷却至室温。蒸馏水冲洗切片一次,然后PBS冲洗3次各2min。4)滴加3%H2O2,室温孵育10min,以消除内源性过氧化物酶的活性。
1.5 CD31免疫组织化学染色
利用兔抗CD31多克隆抗体检测子宫微血管含量。具体方法同前述a-SMA免疫组织化学染色过程,其中一抗采用兔抗CD31多克隆抗体1:10000稀释。阳性对照:阳性对照用已知阳性的人舌组织标本,定位于细胞浆;阴性对照:用正常犬血清代替一抗,结果为阴性;空白对照:用PBS代替一抗,结果为阴性。
1.6 Ki67免疫组织化学染色
一抗采用兔抗Ki67多克隆抗体1:1000稀释。阳性对照:阳性对照用已知阳性的***组织,定位于细胞核;阴性对照:用正常犬血清代替一抗,结果为阴性;空白对照:用PBS代替一抗,结果为阴性。
1.7组织学观察
采用K-Viewer软件(KFBIO江丰生物,中国宁波)观察组织切片,在40×下确定手术区域和正常区域。在相应的手术区和正常区域内,400×视野下随机取10个视野,进行下列细胞计数及相应计算和分析。
1.7.1不同愈合时间手术区子宫平滑肌区域面积比测定
随机测量选定子宫全层区域。测定每个区域内中棕黄色(a-SMA免疫组化阳性)区域的面积;计算手术区a-SMA免疫组化阳性染色面积占全子宫(手术区+正常区)相应面积的比例。取平均值作为该动物手术区子宫平滑肌区域面积比。
1.7.2手术区微血管密度计数
在选定区域内任何不与邻近血管、***相连的棕黄色内皮细胞或内皮细胞团簇,都计数为一个独立的微血管。取平均值作为该动物子宫微血管密度。
1.7.3手术区增殖细胞计数
在选定区域内计数Ki67染色阳性的棕黄色细胞核计数为一个增殖细胞。取其平均值作为该切片增殖细胞密度。
2.实验结果
2.1子宫补片表面形态
子宫补片外观为白色材料,质软,疏松(图1A)。扫描电镜下可见,子宫补片为纳米级三维网状结构,纤维直径在100~900nm。孔隙率在60%~80%(图1B)。
2.2犬的子宫壁全层损伤修复后HE染色组织学观察
分别在试验犬的子宫全层损伤术后4周和8周开腹,暴露子宫,大体观察子宫的愈合情况。术后4周和8周,试验组修补区组织表面可见丰富的毛细血管,与周围组织融合良好;对照组修补区组织表面与周围组织黏连较重;无感染,无积水。
子宫组织学分为内膜、肌层和外膜三层。子宫内膜由上皮和间质构成,上皮为排列紧密的单层柱状上皮,可形成低褶或腺窝;间质由纤维***构成,有大量单管状子宫腺体,分支和弯曲较少。子宫肌层由内环、外纵两层平滑肌构成,两肌层之间有一层疏松***,内含许多大血管。子宫外膜为浆膜层(图2)。
术后4周:对照组子宫壁手术区域有大量胶原沉积,缺乏腺体及血管组分,有断续平滑肌组织(图3A,C)。试验组可见浆膜下补片碎片正在降解过程中,较厚的子宫内膜,内含有大量血管、腺体和细胞,在内膜下可见连续平滑肌纤维,与正常假手术组相类似。子宫肌层由内环、外纵两层平滑肌构成(图4A,C)。术后8周,对照组子宫内膜瘢痕形成,缺乏细胞及血管组分,有薄层非连续肌层组织,结构紊乱(图3B,D)。试验组肌纤维含量明显增加,肌层较厚且连续,与正常子宫相似的内环外纵两层结构进一步增厚,接近正常假手术组(图4B,D)。
子宫内膜厚度测量结果显示(图5):术后4周,试验组内膜厚度(2459.32±268.12μm)明显厚于对照组(1180.21±128.42μm),与假手术组接近(3312.94±325.97μm)。试验组子宫内膜厚度与对照组相比差异具有统计学意义。术后8周,各组子宫内膜厚度较术后4周均有所增加,试验组(3295.78±181.64μm)与假手术组(3627.90±277.29μm)接近,且明显厚于对照组(1576.13±167.39μm)。
2.3犬的子宫壁全层损伤修复后Masson染色组织学观察
Masson染色观察胶原纤维等细胞外基质呈蓝色;胞质、肌纤维和红细胞呈红色。假手术组子宫内膜较厚,有大量细胞及丰富的血管,肌层较厚,由内环、外纵两层平滑肌构成(图6)。
对照组术后4周,手术区域胶原沉积,血管及细胞含量较少,可见断续薄肌层(图7A,C)。术后8周,手术区域瘢痕形成,缺乏血管和细胞,有较薄非连续肌层(图7B,D)。
试验组术后4周,可见浆膜下补片碎片正在降解过程中,手术区域较厚的子宫内膜,内含有大量血管、腺体和细胞,在内膜下可见连续平滑肌纤维,与正常假手术组相类似。子宫肌层由内环、外纵两层平滑肌构成(图8A,C)。
试验组术后8周,肌纤维含量明显增加,肌层较厚且连续,与正常子宫相似的内环外纵两层结构进一步增厚,接近正常假手术组(图8B,D)。
2.4子宫壁a-SMA免疫组化染色
平滑肌染为棕色,细胞核染为蓝色。正常试验犬的子宫肌层较厚,由内环、外纵两层平滑肌构成,内侧环形肌较发达,外侧纵形肌较薄,两层肌肉之间有一层疏松***,内含许多大血管。术后4周,a-SMA免疫组化染色显示:对照组手术区有少量肌纤维,但不连续。试验组手术区肌纤维较多,呈现内环外纵两层结构,肌纤维含量明显比对照组高。术后8周。对照组主要以瘢痕形成替代原来的正常组织结构,肌层较薄且结构紊乱,少量组织肌层仍然薄而不连续。试验组肌层较厚且连续,局部出现与正常子宫相似的内环外纵两层结构。
手术区平滑肌区域面积比测定结果显示(图9):术后4周,试验组平滑肌区域面积比21.34±8.20%,明显高于对照11.11±4.17%,相比差异具有统计学意义。术后8周,各组平滑肌面积比较前有所增长,以试验组增长较为明显。试验组平滑肌区域面积比30.78±4.15%,明显高于对照组18.11±7.25%。但是明显低于假手术区域49.85±12.23%。
2.5子宫壁全层损伤不同修复时间微血管密度
术后4周及8周,分别取各组子宫进行CD31免疫组化染色,观察各组微血管再生情况。正常子宫内膜含有大量血管。CD31免疫组化染色可见大量棕黄色内皮细胞,分布均匀。术后4周,可见对照子宫内膜仅有少量散在的毛细血管。试验组血管含量多于对照组,子宫内膜可见大量毛细血管生成,且分布较均匀,与正常子宫内膜相似。术后8周,对照组内毛细血管数量较前有所增加。实验组血管数量多于对照组,但分布不均匀。子宫内膜毛细血管数量较前增加明显,且均匀分布于整个内膜中,与正常子宫内膜血管分布相似。
手术区微血管密度统计结果显示(图10):术后4周,试验组微血管密度(12.86±3.70)明显高于对照组(8.68±2.70),与假手术组接近。相比差异具有统计学意义。术后8周,各组微血管密度较前有所增长,以试验组增长较为明显,与假手术组接近(17.42±3.6)。试验组微血管数量(16.98±2.10)与对照组(10.94±1.07),差异具有明显统计学意义。
2.6子宫壁全层损伤修复后手术区增殖细胞数量
术后4周及8周,分别取各组子宫进行Ki67免疫组化染色,观察各组增殖细胞数量。正常子宫内膜细胞随动情周期变化,发生周期性增殖与凋亡。正常子宫内膜Ki67免疫组化染色可见大量棕黄色细胞核,分布均匀。子宫创伤修复过程中,周围正常组织中的细胞向损伤区迁移、粘附、增殖,有助于增加损伤区细胞含量,促进组织修复。术后4周,可见对照组子宫内膜中仅有少量增殖细胞分布,试验组增殖细胞多于对照组,子宫内膜可见大量增殖细胞,均匀分布于整个内膜中。术后8周,随着子宫内膜及肌层重建试验组增殖细胞数量仍较对照高,与正常子宫内膜相似。
手术区增殖细胞(Ki67)数量统计结果显示(图11):术后4周,试验组增殖细胞数/视野(400×)为:90.33±9.29,高于假手术组47.13±6.77,且明显高于对照组45.75±8.95,相比差异具有统计学意义。术后8周,各组子宫手术区增殖细胞数量较前有所降低,但试验组增殖细胞数仍较高,与假手术组接近。试验组增殖细胞数/视野(400×)为:53.20±3.63,与对照组15.60±3.11相比,差异具有明显统计学意义。
虽然,上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验,对本发明作了详尽的描述,但在本发明基础上,可以对之作一些修改或改进,这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此,在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进,均属于本发明要求保护的范围。
Claims (25)
1.一种原位诱导子宫壁组织再生的植入物,其特征在于,所述植入物内部具有三维纳米网状结构,由包含纤维蛋白原复合物和聚乳酸聚己内酯共聚物的原料制成。
2.根据权利要求1所述的植入物,其特征在于,所述纤维蛋白原复合物包括如下重量份的组分:纤维蛋白原0.1~20份、精氨酸盐酸盐0.1~10份、氯化钠0.01~10份和枸橼酸钠1~10份;
优选地,所述纤维蛋白原复合物包括如下重量份的组分:纤维蛋白原3~15份、精氨酸盐酸盐0.5~5份、氯化钠0.3~5份和枸橼酸钠1~10份;
更优选地,所述纤维蛋白原为猪血来源的纤维蛋白原。
3.根据权利要求1所述的植入物,其特征在于,所述纤维蛋白原复合物与聚乳酸聚己内酯共聚物的质量比为(0.48~1.1):1。
优选地,所述聚乳酸聚己内酯共聚物的分子量为5万~30万。
4.根据权利要求1所述的植入物,其特征在于,所述植入物的蛋白质含量100~220mg/g;残留蛋白<12mg/g。
5.根据权利要求1所述的植入物,其特征在于,所述植入物呈膜片状;
优选地,所述植入物的厚度为0.51mm~1.4mm,更优选为0.6mm~0.8mm。
6.根据权利要求1所述的植入物,其特征在于,所述植入物的孔隙率为41%~80%,优选为45%~70%;
和/或,所述植入的吸水率为35%~200%,优选为55%~80%;
和/或,所述植入物的拉伸强度为0.5~5.0MPa,优选为1.0~4.0MPa;
和/或,所述植入物的断裂伸长率60%~200%,优选为70%~160%。
7.根据权利要求1-6任一项所述的植入物,其特征在于,所述植入物采用静电纺丝制备而成。
8.根据权利要求7所述的植入物,其特征在于,制备所述植入物时,将含有纤维蛋白原复合物的溶液和含有聚乳酸聚己内酯共聚物的溶液混匀后加入静电纺丝机的同一容量管中,进行静电纺丝制备;或者,将含有纤维蛋白原复合物的溶液和含有聚乳酸聚己内酯共聚物的溶液分别加入到静电纺丝机的两个不同的容量管中,同时进行静电纺丝制备;
优选地,所述含有聚乳酸聚己内酯共聚物的溶液是将聚乳酸聚己内酯共聚物以5%~8%的质量体积百分浓度溶解在六氟异丙醇、三氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃和丙酮中的一种或两种以上的混合溶剂中;
优选地,所述含有纤维蛋白原复合物的溶液是将纤维蛋白原复合物以8.0%~29.0%的质量体积百分浓度溶于蒸馏水中;
优选地,所述静电纺丝的电压差为15~140Kv,和/或电纺距离为10~50cm,和/或静电纺液推进速度为3-399mL/h和401-960mL/h。
9.权利要求1-8任一项所述植入物的植入方法,其特征在于,包括如下步骤:将所述植入物置于子宫壁肌层之间或置于子宫壁浆膜层和肌层之间。
10.权利要求1~8任一项所述的植入物在制备用于修复机体组织缺损的材料中的用途。
11.根据权利要求10所述的用途,其特征在于,所述材料为用于治疗脑膜、腹部缺损、盆底器官脱垂、心房、室间隔、心包膜缺损、肌腱或韧带断裂、或实质性器官器官破裂的修复材料。
12.权利要求1-8任一项所述植入物在制备用于原位诱导子宫壁组织再生或预防瘢痕组织形成或预防和治疗子宫术后并发症的材料中的用途;
优选地,所述子宫壁组织包括浆膜、子宫平滑肌、子宫内膜、***和细胞外基质;
优选地,所述并发症包括盆腔粘连,子宫内膜异位症,再次妊娠时子宫破裂,再次妊娠时前置胎盘、胎盘植入,远期不良反应例如剖宫产子宫切口瘢痕部位妊娠。
13.一种亲水性静电纺生物复合支架材料在制备用于原位诱导子宫壁组织再生或预防瘢痕组织形成或预防和治疗子宫术后并发症的材料中的用途,其特征在于,所述复合支架材料是由纤维蛋白原、L-精氨酸或其盐酸盐的水溶液与P(LLA-CL)溶液共混,采用静电纺技术制备而得到的;其中,所述纤维蛋白原与L-精氨酸或其盐酸盐的质量比为1.2:1~12.5:1;
所述纤维蛋白原、L-精氨酸或其盐酸盐的水溶液,其中的溶剂选自纯水、注射用水、盐溶液、缓冲液中的一种或多种;所述盐溶液选自氯化钠溶液、氯化钾溶液;所述缓冲液选自磷酸盐缓冲液、Tris-HCl缓冲液、甘氨酸缓冲液、D-Hank’s液。
14.根据权利要求13所述的用途,其特征在于,所述子宫壁组织包括浆膜、子宫平滑肌、子宫内膜、***和细胞外基质。
15.根据权利要求13所述的用途,其特征在于,所述并发症包括盆腔粘连,子宫内膜异位症,再次妊娠时子宫破裂,再次妊娠时前置胎盘、胎盘植入,远期不良反应例如剖宫产子宫切口瘢痕部位妊娠。
16.根据权利要求13-15任一项所述的用途,其特征在于,所述纤维蛋白原是来源于哺乳动物的纤维蛋白原。
17.根据权利要求16所述的用途,其特征在于,所述哺乳动物为人、猪、牛、羊或马。
18.根据权利要求13-15任一项所述的用途,其特征在于,所述P(LLA-CL)中聚乳酸和聚己内酯的质量比为20:80~95:5。
19.根据权利要求13-15任一项所述的用途,其特征在于,所述的P(LLA-CL)溶液中的溶剂选自六氟异丙醇、三氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、氯仿或丙酮中的一种或者多种。
20.根据权利要求13-15任一项所述的用途,其特征在于,所述纤维蛋白原、L-精氨酸或其盐酸盐的水溶液与P(LLA-CL)溶液共混后,其中纤维蛋白原:P(LLA-CL)的质量比为0.2:1~2.1:1。
21.根据权利要求13-15任一项所述的用途,其特征在于,所述亲水性静电纺生物复合支架材料的平衡接触角小于55°。
22.根据权利要求13-15任一项所述的用途,其特征在于,所述亲水性静电纺生物复合支架材料与水溶液接触后,总体积皱缩率不大于20%;孔隙率不低于30%。
23.根据权利要求13-15任一项所述的用途,其特征在于,所述纤维蛋白原、L-精氨酸或其盐酸盐的水溶液中,还进一步加载有抗菌物质,所述抗菌物质选自青霉素类、头孢菌素类、碳青酶烯类、氨基糖甙类、四环素类、大环内脂类、糖甙类、磺胺类、喹诺酮类、硝咪唑类、林克胺类、磷霉素、氯霉素、对粘菌素B、杆菌肽中的一种或多种。
24.根据权利要求23所述的用途,其特征在于,所述青霉素类选自青霉素、氨苄西林、羧苄西林;所述头孢菌素类选自头孢氨苄、头孢呋辛钠、头孢曲松、头孢匹罗;所述碳青酶烯类为硫霉素;所述氨基糖甙类选自庆大霉素、链霉素、卡那霉素;所述四环素类选自四环素、金霉素;所述大环内脂类选自红霉素、阿奇霉素;所述糖甙类为万古霉素;所述磺胺类选自磺胺嘧啶、甲氧苄啶;所述喹诺酮类选自吡哌酸、环丙沙星;所述硝咪唑类选自甲硝唑、替硝唑;所述林克胺类选自林可霉素、克林霉素。
25.根据权利要求23所述的用途,其特征在于,在该支架材料植入体内后15分钟内,所述抗菌物质的释放量不低于总加载量的30%。
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