CN114423336A - 用于评估亨廷顿病（hd）的装置和方法 - Google Patents

用于评估亨廷顿病（hd）的装置和方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及疾病跟踪领域，且甚至可能涉及诊断学领域。具体而言，其涉及用于预测患有亨廷顿病（HD）的主体中的总运动评分（total motor score）（TMS）的方法，包括下述步骤：从来自所述主体的中枢运动功能能力的测量结果数据集确定至少一个性能参数，将所述确定的至少一个性能参数与从在一个实施方案中使用偏最小二乘法（PLS）分析利用所述至少一个性能参数在训练数据上生成的计算机实现的回归模型获得的参考进行比较，并基于所述比较预测所述主体的TMS。本发明还涉及移动设备，包括处理器、至少一个传感器和数据库以及软件，所述软件有形地嵌入到所述设备，并且当在所述设备上运行时，执行本发明的方法，以及包括移动设备和远程设备的***，所述移动设备包括至少一个传感器，所述远程设备包括处理器和数据库以及软件，所述软件有形地嵌入到所述设备，并且当在所述设备上运行时，执行本发明的方法，其中所述移动设备和所述远程设备可操作地彼此连接。此外，本发明预期上述移动设备或***用于使用来自所述主体的中枢运动功能能力的测量结果数据集的至少一个性能参数来预测患有HD的主体中的TMS的用途。

Description

用于评估亨廷顿病（HD）的装置和方法
本发明涉及疾病跟踪领域，且甚至可能涉及诊断学领域。具体而言，其涉及用于预测患有亨廷顿病（HD）的主体中的总运动评分（total motor score）（TMS）的方法，包括下述步骤：从来自所述主体的中枢运动功能能力的测量结果数据集确定至少一个性能参数，将所述确定的至少一个性能参数与从在一个实施方案中使用偏最小二乘法（PLS）分析利用所述至少一个性能参数在训练数据上生成的计算机实现的回归模型获得的参考进行比较，并基于所述比较预测所述主体的TMS。本发明还涉及移动设备，包括处理器、至少一个传感器和数据库以及软件，所述软件有形地嵌入到所述设备，并且当在所述设备上运行时，执行本发明的方法，以及包括移动设备和远程设备的***，所述移动设备包括至少一个传感器，所述远程设备包括处理器和数据库以及软件，所述软件有形地嵌入到所述设备，并且当在所述设备上运行时，执行本发明的方法，其中所述移动设备和所述远程设备可操作地彼此连接。此外，本发明预期上述移动设备或***用于使用来自所述主体的中枢运动功能能力的测量结果数据集的至少一个性能参数来预测患有HD的主体中的TMS的用途。
亨廷顿病是伴随有中枢神经***中神经元细胞死亡的遗传性神经病症。最突出的是，基底核受到细胞死亡的影响。还牵涉到脑的进一步的区域，例如黑质、大脑皮质、海马和浦肯野细胞。一般，所有区域都在运动和行为控制中发挥作用。
所述疾病是由编码亨廷顿蛋白的基因中的遗传突变引起的。亨廷顿蛋白是与各种细胞功能有关的蛋白，并与超过100种其他蛋白相互作用。突变的亨廷顿蛋白看来似乎对某些神经元细胞类型具有细胞毒性。
所述疾病的症状最常在中年变得显著，但可以在从幼年时代到上了年纪的任何年龄开始。在早期阶段，症状涉及个性、认知和身体技能的细微变化。身体症状通常是最先被注意到的，这是因为认知和行为症状通常不严重到足以在所述早期阶段自己单独地识别。
最特有的初始身体症状是称为舞蹈症的不平稳的、随机和无法控制的运动。舞蹈症最初可能表现为全身不安、小的无意识地起始或未完成的动作、缺乏协调或减慢的眼球跳动。这些较轻的运动异常通常先于更显而易见的运动功能异常病征至少三年。随着病症进展，出现明显的症状现象，例如僵硬、扭曲动作或异常姿势。
HD的进一步症状包括身体不稳定性，异常面部表情以及咀嚼、吞咽和说话困难。因此，进食困难和睡眠障碍也伴随着所述疾病。认知能力也以渐进的方式受损。受损的是执行功能、认知灵活性（cognitive flexibility）、抽象思维（abstract thinking）、规则获得（rule acquisition）和适当的行动/反应能力。在更明显的阶段，往往出现记忆缺失，包括短期记忆缺失到长期记忆困难。认知问题随着时间的过去而恶化，且最终将变成痴呆。伴随HD的精神病并发症是焦虑、抑郁、减少的情绪表现（感情迟钝）、自我中心主义、攻击和强迫行为，后者可导致癖嗜或使其恶化，包括酒精中毒、赌博和***亢进。
对于HD没有治愈的方法。存在取决于要处理的症状在疾病管理中的支持性措施（supportive measurements）。此外，许多药物用于改善疾病、其进展或伴随其的症状。
所述疾病可以通过遗传测试（genetic testing）来诊断。此外，疾病的严重性可以根据统一亨廷顿病评定量表（Unified Huntington´s Disease Rating Scale）（UHDRS）进行分级。（The Huntington Group, 1996）这个量表***处理四个组成部分，即运动功能、认知、行为和功能能力。运动功能评估包括眼追踪（ocular pursuit）、跳阅起始（saccadeinitiation）、跳阅速度、构音困难、舌突出、最大张力障碍、最大舞蹈症、后退牵拉试验（retropulsion pull test）、手指轻叩（finger taps）、旋前/旋后手、luria、僵硬臂（rigidity arms）、运动过慢身体、步态和串联行走（tandem walking）的评估且可总结为总运动评分（TMS）。运动功能必须由医学博士驻院医院的医学开业医师进行调查和判断。
然而，需要允许对HD患者中的TMS进行可靠诊断和鉴定的诊断工具，以便于适当的护理和/或准确的治疗。
构成本发明基础的技术问题可以在根据上述需要提供装置和方法中看到。所述技术问题通过在权利要求中表征并在下文中描述的实施方案来解决。
因此，本发明涉及用于预测患有亨廷顿病（HD）的主体中的总运动评分（TMS）的方法，包括下述步骤：
a）从来自所述主体的中枢运动功能能力的测量结果数据集确定至少一个性能参数；
b）将所述确定的至少一个性能参数与从在一个实施方案中使用偏最小二乘法（PLS）分析利用所述至少一个性能参数在训练数据上生成的计算机实现的回归模型获得的参考进行比较；并
c）基于所述比较预测所述主体的TMS。
所述方法一般是计算机实现的方法，即步骤a）至c）通过使用数据处理设备以自动化方式执行。细节也可见于下文和所附实施例中。
在一些实施方案中，所述方法还可以包括在步骤（a）之前使用移动设备从主体获得在主体执行的预定活动期间或在预定时间窗口期间来自所述主体的中央运动功能能力的测量结果数据集的步骤。然而，一般所述方法是对来自主体的现有测量结果数据集执行的先体外后体内方法，其不需要与所述主体进行的任何身体相互作用（physicalinteraction）。
如根据本发明所提及的方法包括基本上由上述步骤组成的方法或可以包括额外的步骤的方法。
如在下文中使用的，术语“具有”、“包含”或“包括”或其任何任意语法变化形式以非排他的方式使用。因此，这些术语既可以指除了这些术语引入的特征之外，在所述上下文中描述的实体中不存在进一步的特征的情况，也可以指存在一个或多个进一步的特征的情况。例如，表述“A具有B”、“A包含B”和“A包括B”既可以指除B之外，A中不存在其他要素的情况（即A完全且排他地由B组成的情况），也可以指除B之外，实体A中存在一个或多个进一步的要素，例如要素C、要素C和D或甚至进一步的要素的情况。
进一步地，应该注意，表示特征或要素可能出现一次或不止一次的术语“至少一个”、“一个或多个”或类似措辞一般将在引入相应特征或要素时仅使用一次。在下文中，在大多数情况下，当提及相应的特征或要素时，将不重复措辞“至少一个”或“一个或多个”，尽管事实是相应的特征或要素可能出现一次或不止一次。
进一步地，如下文所用的，在不限制备择的可能性的情况下，术语“特别地”、“更特别地”、“具体地”、“更具体地”、“一般地”和“更一般地”或类似术语与额外的/备择的特征一起使用。因此，由这些术语引入的特征是额外的/备择的特征，并不意图以任何方式限制权利要求的范围。如本领域技术人员将认识到的，本发明可以通过使用备择的特征来执行。类似地，由“在本发明的实施方案中”或类似措辞引入的特征意图是额外的/备择的特征，关于本发明的备择实施方案没有任何限制，关于本发明的范围没有任何限制，并且关于将以这种方式引入的特征与本发明的其他额外的/备择的或非额外的/备择的特征组合的可能性没有任何限制。
一旦已经获得压力测量结果数据集，所述方法就可以由主体在移动设备上执行。因此，移动设备和获得数据集的设备可以是物理上相同的，即相同的设备。这种移动设备应具有数据获得单元，所述数据获得单元一般包括用于数据获得的装置，即定量或定性地检测或者测量物理和/或化学参数并将它们转换成传递到用于执行根据本发明的方法的移动设备中的评价单元的电子信号的装置。数据获得单元包括用于数据获得的装置，即定量或定性地检测或者测量物理和/或化学参数并将它们转换成传递到远离所述移动设备且用于执行根据本发明的方法的设备的电子信号的装置。一般，所述用于数据获得的装置包括至少一个传感器。将理解的是，在所述移动设备中可以使用不止一个传感器，即至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个或甚至更多个不同的传感器。用作用于数据获得的装置的典型传感器是诸如陀螺仪、磁强计、加速度计、接近度传感器、温度计、湿度传感器、计步器、心搏率检测器、指纹检测器、触觉传感器、语音记录器、光传感器、压力传感器、位置数据检测器、照相机、汗分析传感器等的传感器。评价单元一般包括处理器和数据库以及软件，所述软件有形地嵌入到所述设备，并且当在所述设备上运行时，执行本发明的方法。更一般地，这种移动设备还可以包括用户界面，例如屏幕，其允许将由评价单元执行的分析的结果提供给用户。
另一方面，其可以在相对于已用于获得所述数据集的移动设备远程的设备上执行。在这种情况下，移动设备应仅包括用于数据获得的装置，即定量或定性地检测或者测量物理和/或化学参数并将它们转换成传递到远离所述移动设备且用于执行根据本发明的方法的设备的电子信号的装置。一般，所述用于数据获得的装置包括至少一个传感器。将理解的是，在所述移动设备中可以使用不止一个传感器，即至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个或甚至更多个不同的传感器。用作用于数据获得的装置的典型传感器是诸如陀螺仪、磁强计、加速度计、接近度传感器、温度计、湿度传感器、计步器、心搏率检测器、指纹检测器、触觉传感器、语音记录器、光传感器、压力传感器、位置数据检测器、照相机、汗分析传感器、GPS、心冲击描记器（Balistocardiography）等的传感器。因此，移动设备和用于执行本发明的方法的设备可以是物理上不同的设备。在这种情况下，移动设备可以通过用于数据传递的任何方式与用于执行本发明的方法的设备通信。这种数据传递可以通过永久或临时的物理连接来实现，例如同轴、纤维、光导纤维或双绞式、10 BASE-T电缆。另一方面，其可以通过使用例如无线电波例如Wi-Fi、LTE、LTE-演进（LTE-advanced）或蓝牙的临时或永久无线连接来实现。因此，为了执行本发明的方法，唯一的要求是存在使用移动设备从主体获得的测量结果数据集。所述数据集也可以从在永久或临时存储设备上的获得移动设备传递或存储，所述获得移动设备接着可用于将数据传递到用于执行本发明的方法的设备。在所述配置中执行本发明的方法的远程设备一般包括处理器和数据库以及软件，所述软件有形地嵌入到所述设备，并且当在所述设备上运行时，执行本发明的方法。更一般地，所述设备还可以包括用户界面，例如屏幕，其允许将由评价单元执行的分析的结果提供给用户。
如本文所用的术语“预测”指基于从测量的数据集确定的至少一个性能参数以及所述性能参数与TMS的预先存在的相关性来确定TMS而不是通过直接确定TMS。如本领域技术人员将理解的，这种预测虽然是优选的，但通常可能不是对于100％的被调查主体正确的。然而，所述术语要求可以在统计学上显著的主体部分中正确预测 TMS。本领域技术人员可以使用各种众所周知的统计评价工具，例如置信区间的确定、p-值的确定、斯氏t-检验、Mann-Whitney检验等，立即确定一个部分是否是统计学显著的。详情可在Dowdy和Wearden,Statistics for Research, John Wiley & Sons, New York 1983中找到。一般，设想的置信区间为至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%。p-值一般为0.2、0.1、0.05。所述术语还包括基于TMS的任何类型的HD的诊断、监控或分期，且特别地，涉及与HD有关的任何症状或任何症状进展的评估、诊断、监控和/或分期。
如本文所用的术语“亨廷顿病（HD）”涉及伴随有中枢神经***中神经元细胞死亡的遗传性神经病症。最突出的是，基底核受到细胞死亡的影响。还牵涉到脑的进一步的区域，例如黑质、大脑皮质、海马和浦肯野细胞。一般，所有区域都在运动和行为控制中发挥作用。所述疾病是由编码亨廷顿蛋白的基因中的遗传突变引起的。亨廷顿蛋白是与各种细胞功能有关的蛋白，并与超过100种其他蛋白相互作用。突变的亨廷顿蛋白看来似乎对某些神经元细胞类型具有细胞毒性。突变的亨廷顿蛋白的特征在于由亨廷顿蛋白基因中的三核苷酸重复序列引起的多谷氨酰胺区域。蛋白的多谷氨酰胺区域中不止36个谷氨酰胺残基的重复导致引起亨廷顿蛋白的疾病。
所述疾病的症状最常在中年变得显著，但可以在从幼年时代到上了年纪的任何年龄开始。在早期阶段，症状涉及个性、认知和身体技能的细微变化。身体症状通常是最先被注意到的，这是因为认知和行为症状通常不严重到足以在所述早期阶段自己单独地识别。几乎患有HD的每个人最终都表现出相似的身体症状，但认知和行为症状的发作、进展和程度在个体之间显著不同。最特有的初始身体症状是称为舞蹈症的不平稳的、随机和无法控制的运动。舞蹈症最初可能表现为全身不安、小的无意识地起始或未完成的动作、缺乏协调或减慢的眼球跳动。这些较轻的运动异常通常先于更显而易见的运动功能异常病征至少三年。随着病症进展，出现明显的症状现象，例如僵硬、扭曲动作或异常姿势。这些是脑中负责运动的***已受到了影响的征兆。意识运动功能变得越来越受损，以致于需要肌肉控制的任何行动都受到影响。常见的后果是身体不稳定性，异常面部表情以及咀嚼、吞咽和说话困难。因此，进食困难和睡眠障碍也伴随着所述疾病。认知能力也以渐进的方式受损。受损的是执行功能、认知灵活性、抽象思维、规则获得和适当的行动/反应能力。在更明显的阶段，往往出现记忆缺失，包括短期记忆缺失到长期记忆困难。认知问题随着时间的过去而恶化，且最终将变成痴呆。伴随HD的精神病并发症是焦虑、抑郁、减少的情绪表现（感情迟钝）、自我中心主义、攻击和强迫行为，后者可导致癖嗜或使其恶化，包括酒精中毒、赌博和***亢进。
对于HD没有治愈的方法。存在取决于要处理的症状在疾病管理中的支持性措施。此外，许多药物用于改善疾病、其进展或伴随其的症状。丁苯那嗪被批准用于治疗HD，包括神经安定药和苯二氮䓬类被用作帮助减轻舞蹈症的药物，金刚胺或瑞马酰胺仍在研究中，但已初步显示积极的结果。运动机能减退和僵硬，尤其是在幼年病例中，可用抗震颤麻痹药治疗，且肌阵挛性运动功能亢进可用丙戊酸治疗。发现乙基二十碳五烯酸（ethyl-eicosapentoic acid）增强患者的运动症状，然而，其长期影响需要被揭示。
所述疾病可以通过遗传测试来诊断。此外，疾病的严重性可以根据统一亨廷顿病评定量表（UHDRS）进行分级。这个量表***处理四个组成部分，即运动功能、认知、行为和功能能力。运动功能评估包括眼追踪、跳阅起始、跳阅速度、构音困难、舌突出、最大张力障碍、最大舞蹈症、后退牵拉试验、手指轻叩、旋前/旋后手、luria、僵硬臂、运动过慢身体、步态和串联行走的评估且可总结为总运动评分（TMS）。运动功能必须由医学开业医师进行调查和判断。
因此，如本文所用的术语“总运动评分（TMS）”指基于眼追踪、跳阅起始、跳阅速度、构音困难、舌突出、最大张力障碍、最大舞蹈症、后退牵拉试验、手指轻叩、旋前/旋后手、luria、僵硬臂、运动过慢身体、步态和串联行走的评估的评分。
如本文所用的术语“主体”涉及动物，并且一般涉及哺乳动物。特别地，主体是灵长类动物，且最一般地是人。根据本发明的主体应患有或怀疑患有HD，即其可能已经显示出与所述疾病有关的一些或全部症状。
术语“至少一个”意指可以根据本发明确定一个或多个性能参数，即至少两个、至少三个、至少四个或甚至更多不同的性能参数。因此，根据本发明的方法可以确定的不同性能参数的数目没有上限。然而，一般将有一到四个不同的性能参数被使用。更一般地，所述一个或多个参数选自中枢运动功能能力，且甚至更一般地，选自从精细运动功能的测量结果数据集得到的性能参数。
如本文所用的术语“性能参数”指指示主体进行某种活动的能力的参数。更一般地，性能参数选自指示中枢运动功能能力的性能参数。更一般地，所述性能参数是从精细运动功能的测量结果数据集确定的。待根据本发明使用的特定性能参数在本文别处更详细地列出。
术语“测量结果数据集”指已在测量期间由移动设备从主体获得的全部数据或用于得到性能参数的所述数据的任何子集。
至少一个性能参数一般可以从在执行以下需要中枢运动功能的活动期间从主体收集的测量结果数据集确定。以下测试一般在数据获得设备例如如本文别处具体限定的移动设备上由计算机实现。
中枢运动功能测试：绘制形状（draw a shape）测试
移动设备可以适用于执行或获得来自远端运动功能的进一步测试（所谓的“绘制形状测试”）的数据，所述测试被配置为测量指的灵活和远端无力。从这种测试获得的数据集允许鉴定指运动、压力分布图和速度分布图的精度。
“绘制形状”测试的目的是评估精细的指控制和笔画定序（stroke sequencing）。所述测试被认为包括了受损的手部运动功能的以下方面：震颤和痉挛状态以及受损的手眼协调。指示患者用未测试的手握住移动设备，并用测试的手的中指在移动设备的触摸屏上在例如 30 秒的最多时间内“尽可能快且尽可能准确地”绘制6个预先写好（pre-written）的复杂性递增的交替形状（线形、矩形、圆形、正弦形和螺旋形；参看下文）。要成功绘制形状，患者的指必须在触摸屏上连续滑动，并穿过所有指示的检查点且尽可能保持在书写路径的边界内连接指示的起点和终点。患者最多有两次尝试以成功完成6种形状中的每一种。测试将用右手和左手交替进行。用户将被指示每日交替。两个线形形状各自具有具体数目“a”个要连接的检查点，即“a-1”个段。正方形形状具有具体数目“b”个要连接的检查点，即“b-1”个段。圆形形状具有具体数目“c”个要连接的检查点，即“c-1”个段。八字形状具有具体数目“d”个要连接的检查点，即“d-1”个段。螺旋形形状具有具体数目“e”个要连接的检查点，“e-1”个段。完成6个形状于是意味着成功绘制总数为“(2a+b+c+d+e-6)”个段。
感兴趣的典型绘制形状测试性能参数：
基于形状的复杂性，线形和正方形形状与1的权重因数（Wf）有关联，圆形和正弦形形状与2的权重因数有关联，且螺旋形形状与3的权重因数有关联。在第二次尝试中成功完成的形状可以与0.5的权重因数有相关联。这些权重因数是可以在本发明的上下文中改变的数值实例。
1. 形状完成性能评分：
a. 每个测试成功完成的形状数目（0到6）（ΣSh）
b. 第一次尝试成功完成的形状数目（0到6）（ΣSh1）
c. 第二次尝试成功完成的形状数目（0到6）（ΣSh2）
d. 所有尝试中失败/未完成的形状数目（0到12）（ΣF）
e. 对于各个形状的不同复杂性水平用权重因数调整的反映了成功完成的形状的数目的形状完成评分（0 到 10）（Σ[Sh*Wf]）
f. 对于各个形状的不同复杂性水平用权重因数调整的反映了成功完成的形状的数目且计及第一次对第二次尝试的成功的形状完成评分（0 到 10）（Σ[Sh1*Wf]+Σ[Sh2*Wf*0.5]）
g. 如在#1e和#1f中所定义的形状完成评分如果乘以30/t，则可以计算出测试完成时的速度，其中t将表示完成测试的时间（以秒为单位）。
h. 基于特定时间段内多次测试的每 6 个单独形状的总的和第一次尝试完成率：(ΣSh1)/(ΣSh1+ΣSh2+ΣF)和(ΣSh1+ΣSh2)/(ΣSh1+ΣSh2+ΣF)。
2. 段完成和运动速度（celerity）性能评分/量度：
（基于对每个形状的两次尝试中的最好结果[完成的段的最高数目]的分析，如果适用的话）
a. 每次测试成功完成的段的数目（0到[2a+b+c+d+e-6]）（ΣSe）
b. 成功完成的段的平均运动速度（[C]，段/秒）：C = ΣSe/t，其中t将表示完成测试的时间（以秒为单位）（最长30秒）
c. 对于各个形状的不同复杂性水平用权重因数调整的反映了成功完成的段的数目的段完成评分（Σ[Se*Wf]）
d. 速度调整和加权的段完成评分 (Σ[Se*Wf]*30/t)，其中t将表示完成测试的时间（以秒为单位）。
e. 对于线形和正方形形状成功完成的段的形状特异性数目（ΣSeLS）
f. 对于圆形和正弦形形状成功完成的段的形状特异性数目（ΣSeCS）
g. 对于螺旋形形状成功完成的段的形状特异性数目（ΣSeS）
h. 在线形和正方形形状测试中进行的成功完成的段的形状特异性平均线形运动速度：CL = ΣSeLS/t，其中t将表示从这些特定形状内相应成功完成的段的起点到终点经过的累积新纪元时间（cumulative epoch time）（以秒为单位）
i. 在圆形和正弦形形状测试中进行的成功完成的段的形状特异性平均圆形运动速度：CC = ΣSeCS/t，其中t将表示从这些特定形状内相应成功完成的段的起点到终点经过的累积新纪元时间（以秒为单位）
j. 在螺旋形形状测试中进行的成功完成的段的形状特异性平均螺旋形运动速度：CS = ΣSeS/t，其中t将表示从所述特定形状内相应成功完成的段的起点到终点经过的累积新纪元时间（以秒为单位）。
3. 绘图精度性能评分/量度：
（基于对每个形状的两次尝试中的最好结果[完成的段的最高数目]的分析，如果适用的话）
a. 偏差（Dev），其计算为画好的轨迹和从对于每个具体形状所达到的开始到结束检查点的靶绘图路径之间的综合表面偏差（integrated surface deviation）的总曲线下面积（AUC）度量值的总和除以这些形状内的相应靶路径的总累积长度（从到达的开始到结束检查点）。
b. 线形偏差（DevL），其计算为#3a中的Dev，但具体来自线形和正方形形状测试结果。
c. 圆形偏差（DevC），其计算为#3a中的Dev，但具体来自圆形和正弦形形状测试结果。
d. 螺旋形偏差（DevS），其计算为#3a中的Dev，但具体来自螺旋形形状测试结果。
e. 形状特异性偏差（Dev1-6），其计算为#3a中的Dev，但分别来自6个不同形状测试结果中的每一个，仅适用于在最佳尝试中成功完成至少3个段的那些形状。
f. 对任何其他计算与靶轨迹的形状特异性或形状不可知的总偏差的方法的连续变量分析。
4.）压力分布图测量结果
i）施加的平均压力
ii）偏差（Dev），其计算为压力的标准偏差
在实施方案中，确定选自表1中列出的性能参数的至少一个性能参数。在进一步的实施方案中，确定表1的至少两个或至少三个性能参数。在进一步的实施方案中，确定表1列出的所有四个性能参数。
表1：中枢运动功能能力的典型性能参数
Figure DEST_PATH_IMAGE001
然而，根据本发明的方法，可以考虑进一步的临床、生化或遗传参数。一般，所述进一步的参数可以从例如亨廷顿基因突变的遗传测试获得。
如本文所用的术语“移动设备”指任何便携式设备，其至少包括传感器和适合于获得上述测量结果数据集的数据记录设备。这可能还需要数据处理器和存储单元以及用于在移动设备上电子模拟压力测量测试的显示器。数据处理器可以包括中央处理器（CentralProcessing Unit）（CPU）和/或一个或多个图形处理器（Graphics Processing Units）（GPUs）和/或一个或多个专用集成电路（Application Specific Integrated Circuits）（ASICs）和/或一个或多个张量处理器（Tensor Processing Units）（TPUs）和/或一个或多个现场可编程门阵列（field-programmable gate arrays）（FPGAs）等。此外，从主体的活动起，数据应被记录并汇编成数据集，所述数据集将在移动设备本身或在第二设备上通过本发明的方法进行评价。取决于所设想的具体配置，移动设备可能必须包括数据传递设备，以将获得的数据集从移动设备传递到进一步的设备。特别适合作为根据本发明的移动设备的是智能手机、便携式多媒体设备或平板电脑。另一方面，可以使用带有数据记录和处理设备的便携式传感器。进一步地，取决于要执行的活动测试的种类，移动设备应适合于为主体显示关于要为测试执行的活动的指令。将由主体进行的具体设想的活动在本文其他地方进行了描述，并且包括如本说明书中描述的对中枢运动功能能力的测试。
确定至少一个性能参数或者可以通过直接从数据集中得到期望的测量值作为性能参数来实现。另一方面，性能参数可以整合来自数据集的一个或多个测量值，且因此，可以通过诸如计算的数学运算从数据集得到。一般，性能参数通过自动化算法从数据集得到，例如通过计算机程序，其当有形地嵌入由所述数据集输入的数据处理设备时自动从测量结果数据集得到性能参数。
如本文所用的术语“参考”指标识符，其允许在所确定的至少一个性能特征和TMS之间确立相关性。参考一般是从在一个实施方案中使用偏最小二乘法（PLS）分析利用所述至少一个性能参数在训练数据上生成的计算机实现的回归模型获得的。所述训练数据一般是来自具有已知TMS的患有HD的主体的中枢运动功能能力的测量结果数据集。参考可以是允许从确定的至少一个性能参数计算要预测的TMS的模型方程。另一方面，它可以是相关性曲线或其他图示，例如评分图表、至少一个预测图、至少一个相关性图和至少一个残差图，从中可以得到要预测的TMS。可以通过使用诸如移动设备的数据处理设备中的处理单元通过PLS分析如上文所提及的训练数据来确立回归模型。因此，参考一般是来自分析（在一个实施方案中是PLS分析）的模型方程、评分图表、至少一个预测图、至少一个相关性图和至少一个残差图。
将所确定的至少一个性能参数与参考进行比较可以通过在诸如计算机的数据处理设备上实施的自动化比较算法来实现。所述算法目的在于从回归模型得到预测的TMS。这可以例如通过将至少一个性能参数输入模型方程或通过将其与相关性曲线或其他图示进行比较来进行。作为比较的结果，可以预测主体中的TMS。
接着将预测的TMS显示给主体或另一个人，例如医学开业医师。一般，这是通过在移动设备或评价设备的显示器上显示预测的TMS来实现的。另一方面，自动向主体或其他人提供疗法推荐，例如药物治疗，或某种生活方式推荐。为此，将预测的TMS与数据库中分配给不同TMSs的推荐进行比较。一旦预测的TMS与存储和分配的TMSs之一匹配，就由于将推荐分配给与预测的TMS匹配的存储的诊断而可以鉴定合适的推荐。因此，一般设想推荐和TMSs以关系数据库的形式存在。然而，其他允许鉴定合适推荐的布置也是可能的并且为本领域技术人员所知。
一般，本发明的用于预测主体中的TMS的方法可以如下进行：
首先，从使用移动设备从所述主体获得的中枢运动功能能力测量结果的现有数据集确定至少一个性能参数。所述数据集可能已经从移动设备传递到评价设备，例如计算机，或者可能在移动设备中被处理以从数据集得到至少一个性能参数。
其次，通过例如使用由移动设备的数据处理器或评价设备例如计算机执行的计算机实现的比较算法，将所确定的至少一个性能参数与参考进行比较。所述参考从在一个实施方案中使用偏最小二乘法（PLS）分析利用所述至少一个性能参数在训练数据上生成的计算机实现的回归模型获得。比较的结果是相对于比较中使用的参考进行评估的，并且基于所述评估，将自动预测主体的TMS。
第三，将TMS显示给主体或其他人，例如医学开业医师。
鉴于上述情况，本发明还具体预期一种预测患有HD的主体中的TMS的方法，包括下述步骤：
a）使用移动设备从所述主体获得由所述主体进行的预定活动期间的中枢运动功能能力的测量结果数据集；
b）确定从使用移动设备从所述主体获得的测量结果数据集确定的至少一个性能参数；
c）将所述确定的至少一个性能参数与从在一个实施方案中使用偏最小二乘法（PLS）分析利用所述至少一个性能参数在训练数据上生成的计算机实现的回归模型获得的参考进行比较；并
d）预测所述主体中的TMS。
有利地，已发现在构成本发明基础的研究中，从HD患者中枢运动功能能力测量结果数据集获得的性能参数可以用作预测那些患者中的TMS的数字生物标志。所述性能参数可以与从在一个实施方案中使用偏最小二乘法（PLS）分析利用所述至少一个性能参数在训练数据上生成的计算机实现的回归模型获得的参考进行比较。通过使用诸如普遍存在的智能手机、便携式多媒体设备或平板电脑的移动设备，在所述设备上主体进行某些测试，而不是通过使用UHDRS***的复杂且主观的测试，可以以方便的方式从HD患者获得所述数据集。接着可以通过本发明的方法针对一个或多个适合作为数字生物标志的性能参数评价所获得的数据集。所述评价可以在相同的移动设备上进行，或者其可以在单独的远程设备上进行。此外，通过使用这种移动设备，可以直接向患者提供基于预测的TMS的生活方式或疗法推荐，即无需咨询医生办公室或医院救护车中的医学开业医师。由于本发明，由于通过本发明的方法使用实际确定的性能参数，HD患者的生活状况可以更精确地按照实际TMS进行调整。因此，可以选择对患者当前状态更有效的治疗措施，例如药物治疗或呼吸支持。
本发明的方法可用于：
- 评估疾病状况；
- 监控患者，特别是在现实生活中、日常情况和大规模的；
- 为患者提供生活方式、支持和/或疗法推荐；
- 研究药物功效，例如也在临床试验期间；
- 促进和/或帮助治疗决策的作出；
- 支持医院管理；
- 支持恢复措施管理；
- 改善疾病状况，作为刺激更高密度的认知、运动和行走活动的恢复工具
- 支持健康保险评估和管理；和/或
- 支持公共卫生管理中的决策。
上述作出的对术语的解释和定义做必要的修改后适用于下文描述的实施方案。
在下文中，描述了本发明的方法的特定实施方案：
在又一个实施方案中，中枢运动功能能力的所述测量已经使用移动设备进行。
在一个实施方案中，所述移动设备包括在智能手机、智能手表、可穿戴式传感器、便携式多媒体设备或平板电脑中。
在又一个实施方案中，中枢运动功能能力的所述测量包括精细运动功能的测量。
在进一步的实施方案中，使用至少四个性能参数。
还在一个实施方案中，从在一个实施方案中使用偏最小二乘法（PLS）分析利用所述至少一个性能参数在训练数据上生成的计算机实现的回归模型获得的所述参考是来自分析（在一个实施方案中是PLS分析）的模型方程、评分图表、至少一个预测图、至少一个相关性图和至少一个残差图。
本发明还预期计算机程序、计算机程序产品或具有有形地嵌入所述计算机程序的计算机可读存储介质，其中所述计算机程序包括当在数据处理设备或计算机上运行时执行如上文所具体限定的本发明的方法的指令。具体地，本公开内容进一步包括：
- 计算机或计算机网络，包括至少一个处理器，其中所述处理器适合于执行根据所述说明书中描述的实施方案之一的方法，
- 计算机可加载的数据结构，其适合于当所述数据结构在计算机上执行时执行根据所述说明书中描述的实施方案之一的方法，
- 计算机脚本（computer script），其中计算机程序适合于当程序在计算机上执行时执行根据所述说明书中描述的实施方案之一的方法，
- 计算机程序，包括当所述计算机程序在计算机或计算机网络上执行时用于执行根据所述说明书中描述的实施方案之一的方法的程序手段（program means），
- 计算机程序，包括根据前述实施方案的程序手段，其中所述程序手段存储在计算机可读的存储介质上，
- 存储介质，其中数据结构被存储在所述存储介质上，并且其中数据结构适合于在已经被加载到计算机或计算机网络的主存储器和/或工作存储器中之后执行根据所述说明书中描述的实施方案之一的方法，
- 具有程序代码手段（program code means）的计算机程序产品，其中所述程序代码手段可以被存储或被存储在存储介质上，用于执行根据所述说明书中描述的实施方案之一的方法，如果所述程序代码手段在计算机或计算机网络上执行的话，
- 一般加密的数据流信号，包括使用移动设备从主体获得的压力测量结果数据集，
- 一般加密的数据流信号，包括从使用移动设备从主体获得的压力测量结果数据集得到的至少一个性能参数。
本发明进一步涉及用于使用移动设备从来自所述患有HD的主体的中枢运动功能能力的测量结果数据集确定至少一个性能参数的方法
a）使用移动设备从来自所述主体的中枢运动功能能力的测量结果数据集得到至少一个性能参数；
b）将所述确定的至少一个性能参数与参考进行比较，所述参考从在一个实施方案中使用偏最小二乘法（PLS）分析利用所述至少一个性能参数在训练数据上生成的计算机实现的回归模型获得，
其中，一般地，所述至少一个性能参数可以帮助预测所述主体中的TMS。
本发明还包括用于确定针对HD的疗法的功效的方法，包括本发明方法（即，用于预测TMS的方法）的步骤和如果在进行疗法时在主体中发生HD和/或TMS的改善则确定疗法反应或如果在进行疗法时在主体中发生HD和/或TMS的恶化或如果HD和/或TMS保持不变则确定反应失败的进一步步骤。
如本文所用的术语“针对HD的疗法”指所有种类的医学治疗，包括基于药物的疗法、呼吸支持等。所述术语还包括生活方式推荐和恢复措施。一般，方法包括基于药物的疗法的推荐，且特别是使用已知可用于治疗HD的药物的疗法。这种药物可以是丁苯那嗪、神经安定药、苯二氮䓬类、金刚胺、瑞马酰胺、抗震颤麻痹药、丙戊酸或乙基二十碳五烯酸。此外，上述方法在又一个实施方案中可以包括将推荐的疗法应用于主体的额外步骤。
此外，根据本发明包括的是用于确定针对HD的疗法的功效的方法，包括上述本发明方法（即，用于预测TMS的方法）的步骤和如果在进行疗法时在主体中发生HD和/或TMS的改善则确定疗法反应或如果在进行疗法时在主体中发生HD和/或TMS的恶化或如果HD和/或TMS保持不变则确定反应失败的进一步步骤。
如根据本发明所提及的术语“改善”涉及总疾病状况或其个别症状的任何改善，且特别是预测的TMS。同样，“恶化”意指总疾病状况或其个别症状的任何恶化，且特别是预测的 TMS。因为HD作为正在进行的疾病一般与总疾病状况及其症状的恶化有关，所以关于上述方法提及的恶化是超出疾病正常进程的出乎意料或非典型的恶化。未改变的HD意指总疾病状况及伴随其的症状在疾病的正常进程中。
此外，本发明涉及在主体中监控HD的方法，包括通过在预定的监控时间段期间至少两次执行本发明的方法（即预测TMS的方法）的步骤来确定所述主体中所述疾病是否改善、恶化或保持不变。如果TMS改善，则疾病改善，如果TMS恶化，则疾病恶化，且如果TMS保持不变，则疾病也这样。
本发明涉及移动设备，包括处理器、至少一个传感器和数据库以及软件，所述软件有形地嵌入到所述设备，并且当在所述设备上运行时，执行本发明的方法。
因此，所述移动设备被配置为能够获得数据集并从其中确定性能参数。此外，其被配置为执行与参考的比较并确立预测，即TMS的预测。此外，移动设备一般还能够从在一个实施方案中使用偏最小二乘法（PLS）分析利用所述至少一个性能参数在训练数据上生成的计算机实现的回归模型获得和/或生成参考。关于如何为所述目的设计移动设备的进一步细节已经在本文别处详细描述。
包括移动设备和远程设备的***，所述移动设备包括至少一个传感器，所述远程设备包括处理器和数据库以及软件，所述软件有形地嵌入到所述设备，并且当在所述设备上运行时，执行本发明的方法，其中所述移动设备和所述远程设备可操作地彼此连接。
在“可操作地彼此连接”下，要理解设备被连接以便允许从一个设备到另一设备的数据传递。一般，设想至少从主体获得数据的移动设备连接到执行本发明的方法的步骤的远程设备，从而使得可以将获得的数据传递到远程设备用于进行处理。然而，远程设备也可以向移动设备发送数据，例如控制或监督其正确功能的信号。移动设备和远程设备之间的连接可以通过永久或临时的物理连接来实现，例如同轴、纤维、光导纤维或双绞式、10BASE-T电缆。另一方面，其可以通过使用例如无线电波例如Wi-Fi、LTE、LTE-演进或蓝牙的临时或永久无线连接来实现。进一步的细节可以在所述说明书的其他地方找到。对于数据获得，移动设备可以包括用户界面，例如屏幕或其他用于数据获得的设备。一般，活动测量可以在移动设备包括的屏幕上执行，其中将理解的是，所述屏幕可以具有不同的尺寸，包括例如5.1英寸的屏幕。
此外，将理解的是，本发明预期根据本发明的移动设备或***用于使用来患有HD的主体的中枢运动功能能力测量结果数据集的至少一个性能参数来预测所述主体中的TMS的用途。
本发明还预期根据本发明的移动设备或***用于监控患者的用途，特别是在现实生活中、日常情况和大规模的。
本发明所包括的此外是根据本发明的移动设备或***用于支持患者的生活方式和/或疗法推荐的用途。
此外还将理解的是，本发明预期根据本发明的移动设备或***用于研究药物安全性和功效的用途，例如也在临床试验期间。
进一步地，本发明预期根据本发明的移动设备或***用于促进和/或帮助治疗决策的作出的用途。
此外，本发明提供了根据本发明的移动设备或***作为恢复工具用于改善疾病状况以及用于支持医院管理、恢复措施管理、健康保险评估和管理和/或支持公共卫生管理中的决策的用途。
在下文中，列出了本发明的进一步的特定实施方案：
实施方案1：用于预测患有亨廷顿病（HD）的主体中的总运动评分（TMS）的方法，包括下述步骤：
a）从来自所述主体的中枢运动功能能力的测量结果数据集确定至少一个性能参数；
b）将所述确定的至少一个性能参数与从在一个实施方案中使用偏最小二乘法（PLS）分析利用所述至少一个性能参数在训练数据上生成的计算机实现的回归模型获得的参考进行比较；并
c）基于所述比较预测所述主体的TMS。
实施方案2：根据实施方案1所述的方法，其中所述中枢运动功能能力的测量已经使用移动设备进行。
实施方案3：根据实施方案2所述的方法，其中所述移动设备包括在智能手机、智能手表、可穿戴式传感器、便携式多媒体设备或平板电脑中。
实施方案4：根据实施方案1至3中任一项所述的方法，其中所述中枢运动功能能力的测量包括精细运动功能的测量。
实施方案5：根据实施方案1至4中任一项所述的方法，其中使用至少四个性能参数。
实施方案6：根据实施方案1至5中任一项所述的方法，其中至少一个，在一个实施方案中至少两个，在进一步的实施方案中至少三个，在进一步的实施方案中所有四个表1的性能参数都被确定。
实施方案7：根据实施方案1至6中任一项所述的方法，其中步骤a）的所述至少一个性能参数通过有形地嵌入在数据处理设备上的自动化算法从所述数据集得到。
实施方案8：根据实施方案1至7中任一项所述的方法，其中将所述至少一个性能参数与步骤b）中的参考进行比较是通过在数据处理设备上实施的自动比较算法来实现的。
实施方案9：根据实施方案1至8中任一项所述的方法，其中从在一个实施方案中使用偏最小二乘法（PLS）分析利用所述至少一个性能参数在训练数据上生成的计算机实现的回归模型获得的参考是来自分析（在一个实施方案中是PLS分析）的模型方程、评分图表、至少一个预测图、至少一个相关性图和至少一个残差图。
实施方案10：根据实施方案1至9中任一项所述的方法，其中所述方法是计算机实施的。
实施方案11：移动设备，包括处理器、至少一个传感器和数据库以及软件，所述软件有形地嵌入到所述设备，并且当在所述设备上运行时，执行根据实施方案1至10中任一项的方法的至少步骤a），在一个实施方案中执行权利要求1至10中任一项的方法。
实施方案12：包括移动设备和远程设备的***，所述移动设备包括至少一个传感器，所述远程设备包括处理器和数据库以及软件，所述软件有形地嵌入到所述设备，并且当在所述设备上运行时，执行根据实施方案1至10中任一项的方法，其中所述移动设备和所述远程设备可操作地彼此连接。
实施方案13：根据实施方案11的移动设备或根据实施方案12的***用于使用来患有HD的主体的中枢运动功能能力测量结果数据集的至少一个性能参数来预测所述主体中的TMS的用途。
在整个所述说明书中引用的所有参考文献就其全部公开内容而言且就说明书中提及的具体公开内容而言并此引入本文作为参考。
附图：
图1显示了使用不同模型获得的TMS预测结果，即k最近邻（kNN）；线性回归；偏最小二乘法（PLS）；随机森林（random forest）（RF）；和极端随机树（extremely randomizedTrees）（XT）； f：模型中包括的特征数目，y-轴：rs（预测的值与实际值之间的相关性）；上面行：测试数据集，下面行：训练数据；在下面行中，上面曲线图涉及“平均”预测，即对每个主体所有观察结果的平均值的预测，且下面曲线图涉及“所有”预测，即对所有个别观察结果的预测；最好的结果是使用PLS获得的。
实施例：
以下实施例仅举例说明本发明。无论怎样，它们不应被以限制本发明的范围的方式进行解释。
实施例1：
ISIS 443139-CS2研究是对于参与研究ISIS 443139-CS1的患者的开放标签扩展（Open Label Extension）（OLE）。研究ISIS 443139-CS1是46名25-65岁（25和65岁也包括在内）早期表现HD的患者的多次递增剂量（multiple-ascending dose）（MAD）研究。通过kNN、线性回归、PLS、RF和XT研究了来自包括46名主体的研究ISIS 443139-CS2（“HD OLE”）的数据。在模型构建过程中，总计评价了来自10个测试的53个特征。相关测试和确定的参数在下表2中描述。通过机器学习算法（machine learning algorithm）研究由不同技术构建的模型，以鉴定具有最佳相关性的模型。图1显示了用于预测指示HD的TMS值的分析模型特别是回归模型的相关性图。特别地，图1显示了对于每个回归方程中的自变量类型，特别地从左到右对于kNN、线性回归、PLS、RF和XT，随各个分析模型中包括的特征数目f而变的预测的与真实的靶变量之间的Spearman相关系数rs。上面行显示了在测试数据集上测试的各个分析模型的性能。下面行显示了在训练数据中测试的各个分析模型的性能。发现表现最好的回归模型是模型中包括4个特征的PLS，具有0.65的rs，用圆圈和箭标表示。下表（表2）给出了来自由其得到特征的PLS算法（最佳相关性）测试的特征、特征的简短描述和顺序的概述：
表2
Figure 99438DEST_PATH_IMAGE002
引用的参考文献
Figure 16578DEST_PATH_IMAGE003

Claims (13)

1.用于预测患有亨廷顿病（HD）的主体中的总运动评分（TMS）的方法，包括下述步骤：
a）从来自所述主体的中枢运动功能能力的测量结果数据集确定至少一个性能参数；
b）将所述确定的至少一个性能参数与从使用偏最小二乘法（PLS）分析利用所述至少一个性能参数在训练数据上生成的计算机实现的回归模型获得的参考进行比较；并
c）基于所述比较预测所述主体的TMS。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述中枢运动功能能力的测量已经使用移动设备进行。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述移动设备包括在智能手机、智能手表、可穿戴式传感器、便携式多媒体设备或平板电脑中。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述中枢运动功能能力的测量包括精细运动功能的测量。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中使用至少四个性能参数。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中至少一个，在一个实施方案中至少两个，在进一步的实施方案中至少三个，在进一步的实施方案中所有四个表1的性能参数都被确定。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中步骤a）的所述至少一个性能参数通过有形地嵌入在数据处理设备上的自动化算法从所述数据集得到。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中将所述至少一个性能参数与步骤b）中的参考进行比较是通过在数据处理设备上实施的自动比较算法来实现的。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中从使用偏最小二乘法（PLS）分析利用所述至少一个性能参数在训练数据上生成的计算机实现的回归模型获得的参考是来自PLS分析的模型方程、评分图表、至少一个预测图、至少一个相关性图和至少一个残差图。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述方法是计算机实施的。
11.移动设备，包括处理器、至少一个传感器和数据库以及软件，所述软件有形地嵌入到所述设备，并且当在所述设备上运行时，执行根据权利要求1至10中任一项的方法的至少步骤a），在一个实施方案中执行权利要求1至10中任一项的方法。
12.包括移动设备和远程设备的***，所述移动设备包括至少一个传感器，所述远程设备包括处理器和数据库以及软件，所述软件有形地嵌入到所述设备，并且当在所述设备上运行时，执行根据权利要求1至10中任一项的方法，其中所述移动设备和所述远程设备可操作地彼此连接。
13.根据权利要求11的移动设备或根据权利要求12的***用于使用来患有HD的主体的中枢运动功能能力测量结果数据集的至少一个性能参数来预测所述主体中的TMS的用途。
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