CN114409717A

CN114409717A - 替勃龙中间体醚化物和替勃龙的制备方法

Info

Publication number: CN114409717A
Application number: CN202111554331.6A
Authority: CN
Inventors: 孙晓明; 靳志忠; 曾春玲; 刘喜荣
Original assignee: Hunan Keyixin Biomedical Co ltd
Current assignee: Hunan Keyixin Biomedical Co ltd
Priority date: 2021-12-17
Filing date: 2021-12-17
Publication date: 2022-04-29
Anticipated expiration: 2041-12-17
Also published as: CN114409717B

Abstract

本发明涉及一种替勃龙中间体醚化物和替勃龙的制备方法，在式(Ⅱ)化合物存在下，将乙二醇和式(I)化合物进行缩酮反应，可使得乙二醇可选择性地与式(Ⅰ)化合物的3‑位羰基进行缩酮反应，同时构建5,10位双键，得到式(Ⅲ)化合物；进一步将式(Ⅲ)化合物一锅法进行第一水解反应和醚化反应，得到高纯度的式(IV)化合物替勃龙中间体醚化物。将式(IV)化合物进行炔基化反应和水解反应，即可得到替勃龙，为制备替勃龙提供了一条新的合成路线，且步骤较少，反应条件温和，收率和纯度较高。

Description

替勃龙中间体醚化物和替勃龙的制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别是涉及一种替勃龙中间体醚化物和替勃龙的制备方法。

背景技术

替勃龙(Tibolone)是一种甾体药物，化学名为17β-羟基-7α-甲基-19-降-17α- 孕甾-5(10)-烯-20-炔-3-酮，具有雄激素活性和促孕激素活性，以及促进合成代谢的作用，可以预防绝经后如妇女的骨质疏松，减轻颜面潮红、发汗等更年期症候。替勃龙属于蛋白同化激素和雄性激素类药，用于治疗绝经和绝经后综合征，临床上也用于自然或外科手术引起的绝经。

传统的合成替勃龙的一种方法，是以去氢表雄酮为起始原料，经7步反应得到7α-甲基化合物，随后经过Birch还原、Oppenauer氧化、乙炔加成、草酸水解四步反应得到目标产物替勃龙。然而，该合成方法步骤较多；同时，构建 5,10位双键时，需经过Birch还原、Oppenauer氧化、乙炔加成、草酸水解四步反应，反应条件剧烈，合成难度较大。另一种方法是以19-去甲-4-雄烯二酮为起始原料，经炔基化、酰化、上脱溴、甲基化、转位、水解得替勃龙；该合成方法采用乙酰氯同时保护3位和17位，而乙酰氯中的氯离子易与反应物中的双键发生加成反应，导致生成的副产物较多；以及乙酰氯易冒烟、腐蚀性强、刺激性强；同时用到溴化锂试剂上溴、脱溴，而含溴试剂刺激性大，对环境极其不友好。还有以双酯基保护物(10S,13S,17S)-17-乙酰氧基-13-甲基-3-氧基- 1,2,3,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-10H-环戊烷[a]菲-10-基)乙酸甲酯为起始原料，经过格氏、水解、氧化和制备色谱纯化得到7α-甲基醛化合物，随后经过脱醛基、3位缩醛保护、乙炔加成和水解反应最终得到替勃龙产物。该合成方法构建5,10双键时需要在甲醇镁、液氨中脱醛基，反应条件剧烈，不利于工业方法生产。

因此，开发一种步骤少且条件温和的替勃龙的合成方法具有重要意义。

发明内容

基于此，本发明提供了一种步骤少的替勃龙中间体醚化物和替勃龙的制备方法，该方法构建5,10双键时无需进行脱醛基或Birch还原等反应条件剧烈的反应步骤。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下。

一种替勃龙中间体醚化物的制备方法，包括以下步骤：

将式(I)化合物和式(Ⅱ)化合物、乙二醇进行缩酮反应，制备式(Ⅲ)化合物；

将式(Ⅲ)化合物进行第一水解反应后，与醚化试剂发生醚化反应，制备替勃龙中间体醚化物；所述替勃龙中间体醚化物的结构式如式(IV)所示；

在其中一些实施例中，替勃龙中间体醚化物的制备方法中，所述缩酮反应在第一催化剂的作用下进行，所述第一催化剂选自氯化氢和氢溴酸中的至少一种。

在其中一些实施例中，替勃龙中间体醚化物的制备方法中，所述缩酮反应的溶剂选自***、二氧六环和四氢呋喃中的至少一种。

在其中一些实施例中，替勃龙中间体醚化物的制备方法中，所述缩酮反应的温度为-10℃～-5℃。

在其中一些实施例中，替勃龙中间体醚化物的制备方法中，所述第一水解反应的溶剂选自甲醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、乙醇和丙酮中的至少一种。

在其中一些实施例中，替勃龙中间体醚化物的制备方法中，所述第一水解反应的第二催化剂选自三氟化硼***、无水三氯化铝甲醇溶液、无水三氯化铝乙醇溶液、氯化氢甲醇溶液、氯化氢四氢呋喃溶液、氯化氢乙醇溶液和氯化氢二氧六环溶液中的至少一种。

在其中一些实施例中，替勃龙中间体醚化物的制备方法中，所述醚化反应的溶剂选自甲醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、乙醇和丙酮中的至少一种。

在其中一些实施例中，替勃龙中间体醚化物的制备方法中，所述醚化试剂选自甲醇和原甲酸三甲酯中的至少一种。

在其中一些实施例中，替勃龙中间体醚化物的制备方法中，所述式(I)化合物的制备包括以下步骤：

将式(V)化合物和格氏试剂发生加成反应，生成所述式(I)化合物；

在其中一些实施例中，替勃龙中间体醚化物的制备方法中，所述加成反应的温度为-10℃～-5℃。

在其中一些实施例中，替勃龙中间体醚化物的制备方法中，所述格氏试剂选自甲基氯化镁和甲基溴化镁中的至少一种。

在其中一些实施例中，替勃龙中间体醚化物的制备方法中，所述加成反应的溶剂选自***、二氧六环、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的至少一种。

在其中一些实施例中，替勃龙中间体醚化物的制备方法中，所述加成反应在第三催化剂的作用下进行，所述第三催化剂选自氯化亚铜、醋酸酮、溴化亚铜和碘化亚酮中的至少一种。

在其中一些实施例中，替勃龙中间体醚化物的制备方法中，所述式(V)化合物的质量与所述溶剂的体积之比为(0.13mmol～0.20mmol):1mL。

在其中一些实施例中，替勃龙中间体醚化物的制备方法中，所述式(Ⅱ)化合物的制备包括以下步骤：

将乙二醇、脱水剂和第四催化剂发生缩合反应，得到所述式(Ⅱ)化合物。

在其中一些实施例中，替勃龙中间体醚化物的制备方法中，所述脱水剂选自原甲酸三乙酯和原甲酸三甲酯中的至少一种

在其中一些实施例中，替勃龙中间体醚化物的制备方法中，所述第四催化剂选自对甲苯磺酸、盐酸吡啶盐和甲醇氯化氢中的至少一种。

本发明还提供了一种替勃龙的制备方法，包括以下步骤：

采用上述的制备方法制备得到式(IV)化合物；

将所述式(IV)化合物进行炔基化反应，制备式(VI)化合物；

将所述式(VI)化合物进行第二水解反应，制备所述替勃龙；所述替勃龙如式(VII)所示；

在其中一些实施例中，替勃龙的制备方法中，所述炔基化反应的炔基化试剂为三甲基硅乙炔。

在其中一些实施例中，替勃龙的制备方法中，所述炔基化反应的溶剂选自四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃和无水***中的至少一种。

在其中一些实施例中，替勃龙的制备方法中，所述炔基化反应在有机碱的作用下进行，所述有机碱为丁基锂。

在其中一些实施例中，替勃龙的制备方法中，所述第二水解反应的溶剂选自甲醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、乙醇和丙酮中的至少一种。

在其中一些实施例中，替勃龙的制备方法中，所述第二水解反应在第六催化剂的作用下进行，所述第六催化剂选自盐酸、草酸、硫酸和丙酸中的至少一种。

与现有技术相比较，本发明的替勃龙中间体醚化物的制备方法具有如下有益效果：

上述替勃龙中间体醚化物的制备方法，将式(I)化合物和式(Ⅱ)化合物、乙二醇进行缩酮反应，由于式(Ⅰ)化合物17-位羰基旁边有13-位角甲基的存在，位阻较大；在式(Ⅱ)化合物和乙二醇的存在下，使得式(Ⅱ)化合物可选择性地与式(Ⅰ) 化合物的3-位羰基进行缩酮反应，同时构建5,10位双键，得到式(Ⅲ)化合物。进一步地，将式(Ⅲ)化合物的第一水解反应和醚化反应进行一锅反应，得到高纯度的替勃龙中间体醚化物(式(IV)化合物)，质量收率为95％，纯度≥99％。

附图说明

为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为实施例1合成的式(IV)化合物的氢谱图。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细的说明。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。应当理解，提供这些实施方式的目的是使对本发明公开内容理解更加透彻全面。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。

本发明实施例说明书中所提到的相关成分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也可以表示各组分间重量的比例关系，因此，只要是按照本发明实施例说明书相关组分的含量按比例放大或缩小均在本发明实施例说明书公开的范围之内。具体地，本发明实施例说明书中所述的重量可以是μg、mg、g、kg 等化工领域公知的质量单位。

本发明一实施方式提供了一种替勃龙中间体醚化物的制备方法，其特征在于，包括步骤S30～S40。

步骤S30：将式(I)化合物和式(Ⅱ)化合物、乙二醇进行缩酮反应，制备式(Ⅲ) 化合物；

其中，式(I)化合物的化学名为(7R,13S)-7,13-二甲基- 1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢-3H-环戊烷[a]菲-3,17(2H)-二酮，式(Ⅱ)化合物的化学名为2,2’-[1,2-乙二基双(氧)]-双-1,3-二氧戊环，式(Ⅲ)化合物的化学名为(7R,13S)-7,13-二甲基-1,4,6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-十二氢螺环[a]菲- 3,2'-[1,3]二氧环烷]-17(2H)-酮。

在其中一些示例中，步骤S30中，缩酮反应的溶剂选自***、二氧六环和四氢呋喃中的至少一种。

在其中一些较优的示例中，步骤S30中，缩酮反应的溶剂为四氢呋喃或四氢呋喃与***、二氧六环的任意组合。

可以理解，缩酮反应的溶剂中包含四氢呋喃，促使底物更好的溶解和稳定，从而有利于反应的进行。

在其中一些示例中，步骤S30中，缩酮反应在第一催化剂的作用下进行，第一催化剂选自氯化氢和氢溴酸中的至少一种。

可以理解，第一催化剂先用溶剂稀释后再加入反应体系中，有利于控制反应速率，避免反应速度过快生成其它杂质。

在其中一些示例中，步骤S30中，第一催化剂选自氯化氢甲醇溶液、氯化氢四氢呋喃溶液、氯化氢乙醇溶液和氯化氢二氧六环溶液中的至少一种。

优选地，第一催化剂为氯化氢四氢呋喃溶液。

在其中一些示例中，步骤S30中，第一催化剂添加时的质量浓度为 18％～38％；可选地，第一催化剂添加时的浓度为28％～35％。

在其中一些示例中，步骤S30中，式(Ⅱ)化合物在反应液中的质量百分浓度为3.5％～6.7％；可选地，式(Ⅱ)化合物的质量百分浓度为4.5％～5.5％。在其中一些示例中，步骤S30中，缩酮反应的温度为-10℃～-5℃。

通过控制缩酮反应的温度和底物浓度，在式(Ⅱ)化合物存在下，可促进乙二醇不与式(I)化合物的17-位羰基反应，而进一步促使式(Ⅱ)化合物保护式(I)化合物的3-位羰基。

在其中一些具体的示例中，步骤S30中，将式(I)化合物和溶剂混合，在上述特定温度下，加入式(II)化合物和第一催化剂，发生缩酮反应，制备式(Ⅲ)化合物。

在其中一些示例中，步骤S30中，式(I)化合物的制备包括步骤S10。

步骤S10：将式(V)化合物和格氏试剂发生加成反应，生成式(I)化合物；

其中，式(V)化合物的化学名为(13S)-13-甲基-1,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十氢-3H-环戊烷[a]菲-3,17(2H)-二酮。

在其中一些示例中，步骤S10中，加成反应的温度为-20℃～-60℃；可选地，加成反应的温度为-20℃～-45℃；进一步地，加成反应的温度为-35℃～- 45℃。

通过控制加成反应的温度，有利于式(V)化合物的17-位羰基不与格式试剂反应，无需上保护基保护17-位羰基，制得纯度较高的中间体式(Ⅰ)化合物7α-甲基化合物，选择性较高。

在其中一些示例中，步骤S10中，格氏试剂选自甲基氯化镁、甲基溴化镁和乙基氯化镁中的至少一种；可选地，格氏试剂为甲基氯化镁。

在其中一些示例中，步骤S10中，格氏试剂添加时的质量浓度为 10％～20％；可选地，格氏试剂添加时的质量百分浓度为15％～20％。

在其中一些示例中，步骤S10中，加成反应的溶剂选自***、二氧六环、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的至少一种；可选地，加成反应的溶剂为四氢呋喃或四氢呋喃与***、二氧六环、2-甲基四氢呋喃的任意组合。

在其中一些示例中，步骤S10中，式(V)化合物的质量与溶剂的体积之比为(0.13mmol～0.20mmol):1mL；可选地，式(V)化合物的浓度为(0.15mmol ～0.18mmol):1mL。

在其中一些示例中，步骤S10中，加成反应在第三催化剂的作用下进行，第三催化剂选自氯化亚铜、醋酸酮、溴化亚铜和碘化亚酮中的至少一种。可选地，第三催化剂为醋酸酮。

在其中一些具体的示例中，步骤S10中，将式(V)化合物和溶剂混合，加入第三催化剂，在上述特定温度下，滴加格氏试剂，发生加成反应，生成式(I)化合物。

在其中一些示例中，步骤S30中，式(II)化合物的制备包括步骤S20。

步骤S20：将乙二醇、脱水剂和第四催化剂发生缩合反应，得到式(Ⅱ)化合物。

可以理解，步骤序号只代表特定的步骤，与顺序无关，如步骤S10和 S20，可以同时进行，也可以先进行步骤S10再步骤S20，还可先进行步骤S20 再进行步骤S10。

在其中一些示例中，步骤S20中，脱水剂选自原甲酸三乙酯和原甲酸三甲酯中的至少一种；可选地，脱水剂为原甲酸三乙酯。

在其中一些示例中，步骤S20中，第四催化剂选自对甲苯磺酸、盐酸吡啶盐和甲醇氯化氢中的至少一种；可选地，第四催化剂为对甲苯磺酸。

步骤S40:将式(Ⅲ)化合物进行第一水解反应后，与醚化试剂发生醚化反应，制备替勃龙中间体醚化物；替勃龙中间体醚化物如式(IV)所示；

式(IV)化合物的化学名为(7R,13S)-3,3-二甲氧基-7,13-二甲基- 1,2,3,4,6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-十四氢-17H-环戊烷[a]菲-17-酮。

在其中一些示例中，步骤S40中，第一水解反应的第二催化剂选自三氟化硼***、三氯化铝甲醇溶液、三氯化铝乙醇溶液、氯化氢甲醇溶液、氯化氢四氢呋喃溶液、氯化氢乙醇溶液和氯化氢二氧六环溶液中的至少一种；进一步地，第一水解反应的第二催化剂为无水三氯化铝乙醇溶液。

在其中一些具体的示例中，步骤S40中，第一水解反应的第二催化剂为氯化氢四氢呋喃溶液。

在其中一些示例中，步骤S40中，第一水解反应的溶剂选自甲醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、乙醇和丙酮中的至少一种。

在其中一些较优的示例中，步骤S40中，第一水解反应的溶剂为甲醇。

在其中一些示例中，步骤S40中，醚化反应的溶剂选自甲醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、乙醇和丙酮中的至少一种。

在其中一些较优的示例中，步骤S40中，醚化反应的溶剂为甲醇。

在其中一些示例中，步骤S40中，醚化试剂选自甲醇和原甲酸三甲酯中的至少一种。

可以理解，在第二催化剂存在的条件下，式(Ⅲ)化合物先水解为中间体 (Ⅲ)-1；中间体(Ⅲ)-1的稳定性较差，极易与醚化试剂发生醚化反应；水解和醚化可通过一锅法实现，无需分离，简化了操作工序，节省了成本。进一步地，当第一水解反应的溶剂为甲醇时，直接可以将甲醇充当醚化试剂，甲醇在第二催化剂酸性溶液中游离出大量甲氧基，大量甲氧基迅速与中间体(Ⅲ)-1反应，形成式(IV)化合物；(Ⅲ)-1结构如下：

在其中一些具体的示例中，步骤S40中，将式(Ⅲ)化合物和溶剂混合，加入第二催化剂，继续加入醚化试剂，制备式(IV)化合物。

本发明一实施方式提供了一种替勃龙的制备方法，包括以下步骤 S50～S60。

步骤S50：采用上述的制备方法制备得到式(IV)化合物；

将式(IV)化合物进行炔基化反应，制备式(VI)化合物；

在其中一些示例中，步骤S50中，炔基化反应的炔基化试剂为三甲基硅乙炔。

乙炔气体易燃易爆，很不安全，采用三甲基硅乙炔替代传统工艺中经常使用的乙炔气体上炔基，绿色环保、提高了生产安全性。

在其中一些示例中，步骤S50中，炔基化反应的溶剂选自四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃和无水***中的至少一种；可选地，炔基化反应的溶剂为四氢呋喃。

在其中一些示例中，步骤S50中，炔基化反应在有机碱的作用下进行，所述有机碱为丁基锂。

在其中一些示例中，步骤S50中，式(IV)化合物、炔基化试剂和有机碱的质量比为1:(2～3.1):(4.2～4.8)；可选地，式(IV)化合物、炔基化试剂和有机碱的质量比为1:2.4:4.4。

在其中一些示例中，步骤S50中，炔基化反应在氮气条件下进行。

在其中一些示例中，步骤S50中，炔基化反应的温度为-25℃～-60℃；可选地，炔基化反应的温度为-30℃～-50℃。

在其中一些具体的示例中，步骤S50中，将式(IV)化合物和溶剂混合，在氮气保护以及上述特定的温度下，加入炔基化试剂和有机碱，制备式(VI)化合物。

步骤S60：将式(VI)化合物进行第二水解反应，制备替勃龙；替勃龙如式 (VII)所示；

在其中一些示例中，步骤S60中，第二水解反应的溶剂选自甲醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、乙醇和丙酮中的至少一种；可选地，第二水解反应的溶剂选自丙酮或者丙酮与甲醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、乙醇的任意组合。

在其中一些示例中，步骤S60中，第二水解反应在第六催化剂的作用下进行，所述第六催化剂选自盐酸、草酸、硫酸和丙酸中的至少一种；可选地，第六催化剂为草酸。

在其中一些示例中，步骤S60中，按质量分数计，第六催化剂选自 5％～10％盐酸、5％～15％草酸水溶液、3％～5％硫酸水溶液和5％～15％丙酸水溶液中的至少一种；可选地，第六催化剂为5％～15％草酸。

在其中一些示例中，步骤S60中，第二水解反应的温度为0℃～5℃。

在其中一些具体的示例中，步骤S60中，将式(VI)化合物和溶剂混合，加入第六催化剂，制得替勃龙。

将式(V)化合物和格氏试剂发生加成反应，通过控制式(V)化合物的浓度和加成反应的温度，可一步反应制得纯度较高中间体式(I)化合物7α-甲基化合物，选择性较高，7β-甲基异构体可控制在2％以内，无需纯化，缩短反应步骤、简化了操作工序、副产物较少、提高了产率。进一步将式(I)化合物和、乙二醇式(Ⅱ)化合物进行缩酮反应，由于式(Ⅰ)化合物17-位羰基旁边有13-位角甲基的存在，位阻较大，在式(Ⅱ)化合物存在下，使乙二醇可选择性地与式(Ⅰ)化合物的3-位羰基进行缩酮反应，同时构建5,10位双键，得到式(Ⅲ)化合物。进一步地，将式(Ⅲ)化合物进行第一水解反应以及醚化反应后，得到高纯度的替勃龙中间体醚化物(式(IV)化合物)。将式(IV)化合物进行炔基化反应和水解反应，即可得到替勃龙。

本发明为制备替勃龙提供了一条新的合成路线，且步骤较少，反应条件温和，收率和纯度较高。

具体实施例

以下按照本发明的替勃龙中间体醚化物和替勃龙的制备方法举例，可理解，本发明的替勃龙中间体醚化物和替勃龙的制备方法并不局限于下述实施例。

实施例1

1)加成反应

将四氢呋喃350g、酸脱脱氢物(式(V)化合物)20g、无水醋酸酮0.1g加入反应瓶中，氮气保护，降温至-20℃～-45℃，滴加质量浓度为18％的甲基氯化镁溶液50g，保温反应至原料消失，控温不超过-10℃，缓慢滴加8.6g浓盐酸淬灭反应，将反应液倒入450mL水中，静置分液，水相用60mL四氢呋喃萃取一次，合并有机相，饱和食盐水洗涤有机相，静置分层，有机相减压浓缩至粘稠状、降温至-5℃～0℃析晶，过滤，干燥，得白色粉末固体16g，质量收率 80％，纯度96.7％，最大单杂1.04％，无需纯化，可直接投下一步反应。

2)缩酮反应

制备式(Ⅱ)化合物

将原甲酸三乙酯14g、乙二醇6.5g、对甲苯磺酸0.1g和环己烷100mL加入反应瓶中，加热至65℃～80℃；蒸出环己烷，降温室温，备用。

将式(I)化合物15g用四氢呋喃230mL溶解，氮气保护，降温至0℃ ～5℃，滴加8g式(Ⅱ)化合物、4.2g乙二醇、33％氯化氢四氢呋喃溶液2g，保温反应至原料消失，加入三乙胺0.5g淬灭反应，减压浓缩至稠状，降温至0℃ ～5℃析晶，过滤、50℃干燥，得白色结晶状固体13.5g，即为式(Ⅲ)化合物；收率90％，纯度≥97％，最大单杂0.7％。

3)水解与醚化

将式(Ⅲ)化合物13g、甲醇140mL加入反应瓶中，氮气保护，降温至5℃ ～8℃，滴加质量浓度为30％的氯化氢四氢呋喃溶液1.2g，5℃～15℃保温反应 0.5h，加入三氟化硼***0.5g，反应至原料消失；将反应液倒入20％碳酸氢钠溶液中水析，过滤，30℃～45℃真空干燥，纯度≥95％，甲醇精制后纯度≥99％，得式(IV)化合物12.35g，收率95％，式(IV)化合物的氢谱图如图1所示。

4)炔基化反应

将式(IV)化合物12.3g、四氢呋喃206mL加入反应瓶中，氮气保护，降温至-30℃～-50℃，用注射器加入53mL正丁基锂，滴加三甲基硅乙炔29.5g，保温反应0.5h。原料反应完全后，滴加饱和食盐水淬灭反应，10％盐酸调节体系 pH值为8～9，静置分层，水相用四氢呋喃30mL萃取一次，合并有机相，有机相减压浓缩至稠状，降温至0℃～5℃析晶，过滤，50℃干燥，得式(VI)化合物 12.5g，收率104％，纯度≥96％，无需纯化，可直接投下一步反应。

5)脱保护

将式(VI)化合物12.5g、丙酮160mL加入反应瓶中，氮气保护，搅拌溶解，0℃～5℃，滴加10％～15％草酸水溶液3.0g。反应完全后，将反应液倒入 20％碳酸氢钠水溶液中，调节pH值为7～8，加二氯甲烷100mL萃取，分层，有机相减压浓缩，加入甲醇置换，继续浓缩至稠状，降温至0℃～5℃析晶，过滤，得替勃龙粗品；纯度≥97％，甲醇精制一次，纯度≥99％，得白色结晶状固体9.5g，收率76％，所有单杂小于0.10％。

以式(Ⅴ)化合物为原料，制得替勃龙的最终质量收率为54％(每个步骤收率的积：80％*90％*95％*104％*76％)。

实施例2

其他步骤与实施例1相同，仅步骤2)不同，步骤2)如下：

2)缩酮反应

制备式(Ⅱ)化合物

将式(I)化合物15g用二氧六环230mL溶解，氮气保护，降温至0℃ ～5℃，滴加8g式(Ⅱ)化合物、4.2g乙二醇、30％～35％氯化氢二氧六环溶液2 g，保温反应至原料消失，加入三乙胺0.5g淬灭反应，减压浓缩至稠状，降温至0℃～5℃析晶，过滤、50℃干燥，得白色结晶状固体13.2g，即为式(Ⅲ)化合物；质量收率88％，纯度≥97％，最大单杂0.3％。

实施例3

其他步骤与实施例1相同，仅步骤2)不同，步骤2)如下：

制备式(Ⅱ)化合物

将式(I)化合物15g用包含四氢呋喃100mL和***130mL的混合溶剂溶解，氮气保护，降温至0℃～5℃，滴加8g式(Ⅱ)化合物、4.2g乙二醇、2g氯化氢四氢呋喃溶液，保温反应至原料消失，加入三乙胺0.5g淬灭反应，减压浓缩至稠状，降温至0℃～5℃析晶，过滤、50℃干燥，得白色结晶状固体13g，即为式(Ⅲ)化合物；收率85％，纯度≥97％，最大单杂0.6％。

实施例4

其他步骤与实施例1相同，仅步骤3)不同，步骤3)如下：

3)水解与醚化

将式(Ⅲ)化合物13g、丙酮140mL加入反应瓶中，氮气保护，降温至5℃ ～8℃，滴加质量浓度为30％的无水三氯化铝乙醇溶液1.2g，5℃～15℃保温反应 0.5h，加入三氟化硼***0.5g和原甲酸三甲酯4.6g，反应至原料消失；将反应液倒入20％碳酸氢钠溶液中水析，过滤，30℃～45℃真空干燥，粗品纯度 ≥90％，甲醇精制后纯度≥97％。得式(IV)化合物精制品12g，收率92.3％。

实施例5

其他步骤与实施例1相同，仅步骤4)不同，步骤4)如下：

4)炔基化反应

将式(IV)化合物12g、四氢呋喃150mL加入反应瓶中，氮气保护，降温至 -30℃～-50℃，用注射器加入正丁基锂58mL，滴加三甲基硅乙炔37g，保温反应0.5h。原料反应完全后，滴加饱和食盐水淬灭反应，10％盐酸调节体系pH 值为8～9，静置分层，水相用四氢呋喃20mL萃取一次，合并有机相，有机相减压浓缩至稠状，降温至0℃～5℃析晶，过滤，50℃干燥，得式(VI)化合物11 g，收率90％，纯度≥95％，无需纯化，可直接投下一步反应。

对比例1

将式(I)化合物先上炔基，得到式(Ⅷ)；其它步骤同实施例1，如下：

1)炔基化反应

将式(I)化合物20g、四氢呋喃260mL加入反应瓶中，氮气保护，降温至- 30℃～-50℃，用注射器加入正丁基锂82mL，滴加三甲基硅乙炔52g，保温反应 0.5h。原料反应完全后，滴加饱和食盐水淬灭反应，10％盐酸调节体系pH值为8～9，静置分层，水相用四氢呋喃30mL萃取一次，合并有机相，有机相减压浓缩至稠状，降温至0℃～5℃析晶，过滤，50℃干燥，得式(Ⅷ)化合物 14g，收率70％，纯度≥96％，无需纯化，可直接投下一步反应。

2)制备式(Ⅸ)化合物

将原甲酸三乙酯13g、乙二醇6.0g、对甲苯磺酸0.1g和环己烷100mL加入反应瓶中，加热至65℃～80℃；蒸出环己烷，降温室温，备用。

将式(Ⅷ)化合物14g用四氢呋喃200mL溶解，氮气保护，降温至 0℃～5℃，滴加6.5g式(Ⅱ)化合物、4.2g乙二醇、30％氯化氢四氢呋喃溶液2 g，保温反应至原料消失，加入三乙胺0.5g淬灭反应，减压浓缩至稠状，降温至0℃～5℃析晶，过滤、50℃干燥，得白色结晶状固体8.4g，即为式(Ⅸ)化合物；收率60％，纯度≥95％，最大单杂1％。

3)水解与醚化

将式(Ⅸ)化合物8.2g、甲醇90mL加入反应瓶中，氮气保护，降温至5℃～8℃，滴加质量浓度为30％的氯化氢四氢呋喃溶液0.9g，5℃～15℃保温反应0.5h，加入三氟化硼***0.3g，反应至原料消失；将反应液倒入20％碳酸氢钠溶液中水析，过滤，30℃～45℃真空干燥，粗品纯度≥93％，甲醇精制后纯度 ≥99％，得式(Ⅹ)化合物6.2g，收率75％。

4)脱保护

将式(Ⅹ)化合物4.8/6g、丙酮85mL加入反应瓶中，氮气保护，搅拌溶解， 0℃～5℃，滴加10％～15％草酸水溶液1.4g。反应完全后，将反应液倒入20％碳酸氢钠水溶液中，调节pH值为7～8，加二氯甲烷40mL萃取，分层，有机相减压浓缩，加入甲醇置换，继续浓缩至稠状，降温至0℃～5℃析晶，过滤，粗品纯度≥90％，甲醇精制一次，纯度≥95％，最大单杂1.5％，得白色结晶状固体 4.5g，收率75％。

以式(Ⅴ)化合物为原料，制得替勃龙的最终质量收率为19％(每一步反应收率相乘)。

对比例2

其他步骤与实施例1相同，仅步骤3)不同，步骤3分成两步反应，具体如下：

3)水解

将式(Ⅲ)化合物25g、丙酮300mL加入反应瓶中，氮气保护，降温至5℃ ～8℃，滴加质量浓度为30％的氯化氢四氢呋喃溶液1.2g，5℃～15℃保温反应 0.5h，反应至原料消失；将反应液倒入20％碳酸氢钠溶液中水析，过滤，粗品纯度≥90％，最大单杂为式(Ⅰ)化合物6％，甲醇精制后纯度≥93％，得式(Ⅲ)-1化合物17g，质量收率68％。

4)醚化

将式(Ⅲ)-1化合物17g、甲醇170mL加入反应瓶中，氮气保护，降温至 5℃～8℃，加入三氟化硼***0.6g，反应至原料消失；将反应液倒入20％碳酸氢钠溶液中水析，过滤，粗品纯度≥83％，甲醇精制后纯度≥88％，得式(Ⅳ)化合物10g，质量收率59％(式(Ⅳ)化合物与式(Ⅲ)-1化合物的质量比)。

经过分析，将式(Ⅲ)化合物的水解和醚化分两步反应，(Ⅲ)-1化合物稳定不如成(Ⅲ)-2化合物，容易发生转化，从而使得式(Ⅲ)-1化合物的收率较低；

由此可见，本发明将式(Ⅲ)化合物的醚化和水解进行一锅法反应，更有利于式(IV)收率的提高。

对比例3

与实施例1其他相同，不同点在于，缩酮反应不添加乙二醇。

制备式(Ⅱ)化合物

将原甲酸三乙酯10g、乙二醇4.7g、对甲苯磺酸0.07g和环己烷80mL加入反应瓶中，加热至65℃～80℃；蒸出环己烷，降温室温，备用。

将式(I)化合物11g用四氢呋喃150mL溶解，氮气保护，降温至0℃ ～5℃，滴加5.7g式(Ⅱ)化合物、33％氯化氢四氢呋喃溶液1g，保温反应，TLC 中控，无目标产物生成，多出其它杂质。

对比例4

与实施例1其他相同，不同点在于，将式II化合物替换成原甲酸三乙酯。

缩酮反应：

将式(I)化合物10g用四氢呋喃150mL溶解，氮气保护，降温至0℃～5℃，滴加6.6g原甲酸三乙酯、2.8g乙二醇、33％氯化氢四氢呋喃溶液1g，保温反应至原料消失，加入三乙胺0.5g淬灭反应，减压浓缩至稠状，降温至0℃～5℃ 析晶，过滤、50℃干燥，得类白色固体5g，即为式(Ⅲ)化合物；收率50％，纯度≥60％，最大单杂23％。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，便于具体和详细地理解本发明的技术方案，但并不能因此而理解为对发明专利保护范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。应当理解，本领域技术人员在本发明提供的技术方案的基础上，通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验得到的技术方案，均在本发明所附权利要求的保护范围内。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求的内容为准，说明书及附图可以用于解释权利要求的内容。

Claims

1.一种替勃龙中间体醚化物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

将式(I)化合物、乙二醇和式(Ⅱ)化合物进行缩酮反应，制备式(Ⅲ)化合物；

2.如权利要求1所述的替勃龙中间体醚化物的制备方法，其特征在于，所述缩酮反应在第一催化剂的作用下进行，所述第一催化剂选自氯化氢和氢溴酸中的至少一种；和/或

所述缩酮反应的溶剂选自***、二氧六环和四氢呋喃中的至少一种；和/或

所述缩酮反应的温度为-10℃～-5℃。

3.如权利要求1所述的替勃龙中间体醚化物的制备方法，其特征在于，所述第一水解反应的溶剂选自甲醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、乙醇和丙酮中的至少一种；和/或

所述第一水解反应的第二催化剂选自三氟化硼***、无水三氯化铝甲醇溶液、无水三氯化铝乙醇溶液、氯化氢甲醇溶液、氯化氢四氢呋喃溶液、氯化氢乙醇溶液和氯化氢二氧六环溶液中的至少一种；和/或

所述醚化反应的溶剂选自甲醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、乙醇和丙酮中的至少一种；和/或

所述醚化试剂选自甲醇和原甲酸三甲酯中的至少一种。

4.如权利要求1～3任一项所述的替勃龙中间体醚化物的制备方法，其特征在于，所述式(I)化合物的制备包括以下步骤：

5.如权利要求4所述的替勃龙中间体醚化物的制备方法，其特征在于，所述加成反应的温度为-10℃～-5℃；和/或

所述格氏试剂选自甲基氯化镁和甲基溴化镁中的至少一种；和/或

所述加成反应的溶剂选自***、二氧六环、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的至少一种；和/或

所述加成反应在第三催化剂的作用下进行，所述第三催化剂选自氯化亚铜、醋酸酮、溴化亚铜和碘化亚酮中的至少一种。

6.如权利要求4所述的替勃龙中间体醚化物的制备方法，其特征在于，所述式(V)化合物的质量与所述溶剂的体积之比为(0.13mmol～0.20mmol):1mL。

7.如权利要求1～3任一项所述的替勃龙中间体醚化物的制备方法，其特征在于，所述式(Ⅱ)化合物的制备包括以下步骤：

8.如权利要求7所述的替勃龙中间体醚化物的制备方法，其特征在于，所述脱水剂选自原甲酸三乙酯和原甲酸三甲酯中的至少一种；和/或

所述第四催化剂选自对甲苯磺酸、盐酸吡啶盐和甲醇氯化氢中的至少一种。

9.一种替勃龙的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

采用权利要求1～10任一项所述的制备方法制备得到式(IV)化合物；

将所述式(IV)化合物进行炔基化反应，制备式(VI)化合物；

10.如权利要求9所述的替勃龙的制备方法，其特征在于，所述炔基化反应的炔基化试剂为三甲基硅乙炔；和/或

所述炔基化反应的溶剂选自四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃和无水***中的至少一种；和/或

所述炔基化反应在有机碱的作用下进行，所述有机碱为丁基锂；和/或

所述第二水解反应的溶剂选自甲醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、乙醇和丙酮中的至少一种；和/或

所述第二水解反应在第六催化剂的作用下进行，所述第六催化剂选自盐酸、草酸、硫酸和丙酸中的至少一种。