CN114394964B - 一种高收率小檗红碱的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制备技术领域，具体公开了一种高收率小檗红碱的制备方法。本发明以与碱液混合的胡椒乙胺和位香兰素为原料，在真空条件下反应，然后在保护气氛下加入催化剂继续反应，得到中间产物；然后将中间产物与乙二醛和催化剂混合，发生环合反应制备小檗红碱；然后再加入盐酸、氧化剂、氨水、活性炭等物质，对小檗红碱进行精制处理，再加入盐酸，得到精制小檗红碱。本发明公开的方法提高了小檗红碱的收率，降低了小檗红碱的制备成本。

Description

一种高收率小檗红碱的制备方法

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，尤其涉及一种高收率小檗红碱的制备方法。

背景技术

小檗红碱(Berberrubine)又称9-脱甲基小檗碱，9-脱甲基黄连素等，因其红色而得名。已有研究和临床应用结果表明，原小檗碱类化合物具有抗肿瘤、降血糖、抗炎、降血脂、抗病原微生物、抗老年痴呆、抗心律失常等广泛的药理活性。

小檗碱脱甲基可以制备小檗红碱，但是小檗碱本身也是抗炎抗菌有效药物，该方法限制了小檗红碱的产量，也不利于小檗红碱药物的扩大使用。

以邻位香兰素为原料，化学合成小檗红碱，原料易得，采用“一锅法”缩合加氢，工艺过程中溶剂回收循环利用，节约了时间，节约了能源，降低了成本，实现了工业化生产小檗红碱。但是该方法在邻位香兰素与胡椒乙胺的反应过程中，由于邻位香兰素中羟基的存在，影响了缩合的收率，有时甚至不能得到小檗红碱产品，收率较低，导致小檗红碱的制备成本较高。

因此，如何提供一种高收率小檗红碱的制备方法，提高小檗红碱的收率是本领域亟待解决的难题。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种高收率小檗红碱的制备方法，本发明解决了以邻位香兰素为原料，化学合成小檗红碱收率低的难题。

为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种高收率小檗红碱的制备方法，包括以下步骤：

1)将胡椒乙胺与碱液混合，然后加入邻位香兰素进行反应；

2)加入催化剂继续反应，反应结束得到中间产物1；

3)在中间产物1中加入盐酸，结晶，得到结晶产物；

4)将结晶产物、乙二醛和催化剂混合，反应得到小檗红碱。

优选的，所述步骤1)中的碱液包括碳酸钠溶液、氢氧化钠溶液、碳酸氢钠溶液中的一种或几种。

优选的，所述步骤1)中反应体系的pH值为9～10。

优选的，所述步骤1)中的反应条件为真空环境，真空压力≤0.05Pa，反应温度为80～90℃，反应时间为28～32min。

优选的，所述步骤2)中的催化剂为镍基催化剂。

优选的，所述步骤2)中的反应环境为保护气和氢气的混合，反应压力为3.8～4.2MPa，氢压为2.8～3.2MPa，反应温度为100～120℃，反应时间为45～60min。

优选的，所述步骤4)中的催化剂为铜基催化剂；所述步骤4)中的反应在醋酸-醋酐溶液中进行，反应温度为100～120℃，反应时间为1.8～2.2h。

优选的，所述步骤1)中胡椒乙胺与邻位香兰素的摩尔比为0.8～1.2:0.8～1.2；

所述步骤2)中催化剂的添加量为步骤1)反应体系总质量的1～3％；

所述步骤3)中盐酸的添加量与邻位香兰素的摩尔比为1.1～1.3：1；

所述步骤4)中结晶产物与乙二醛和催化剂的质量比依次为10：1～2:0.01～0.03。

优选的，还包括以下步骤：

5)向步骤4)得到小檗红碱中加入盐酸和氧化剂得到中间产物2；

6)将中间产物2、氨水和活性炭混合进行精制反应，加入盐酸，得到精制小檗红碱。

优选的，所述步骤5)中小檗红碱与盐酸和氧化剂的摩尔比依次为10:2～3:2～3；

所述步骤6)中中间产物2、氨水和盐酸的摩尔比依次为1:1.1～1.3:1.1～1.3；活性炭的添加量为中间产物2质量的1～2％；

所述步骤6)中精制反应的温度为80～85℃，精制反应的时间为30～50min。

经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

在胡椒乙胺与邻位香兰素缩合过程中，理论上要求是氨基与醛基缩合生成C-N链接，但是由于邻位香兰素中存在一个羟基，羟基与氨基同样也存在作用，从而会对缩合的选择性及收率造成影响。本发明通过添加碱液，调节pH值，对羟基进行了保护，增强了氨基与醛基的结合机会，提高了反应的稳定性，相应的，也提高了收率，最终收率高达45％。

具体实施方式

本发明提供了一种高收率小檗红碱的制备方法，包括以下步骤：

1)将胡椒乙胺与碱液混合，然后加入邻位香兰素进行反应；

2)加入催化剂继续反应，反应结束得到中间产物1；

3)在中间产物1中加入盐酸，结晶，得到结晶产物；

4)将结晶产物、乙二醛和催化剂混合，反应得到小檗红碱。

在本发明中，所述步骤1)中的碱液包括碳酸钠溶液、氢氧化钠溶液、碳酸氢钠溶液中的一种或几种。

在本发明中，所述步骤1)中反应体系的pH值为9～10，优选为10。

在本发明中，所述步骤1)中的反应条件为真空环境，反应温度为80～90℃，优选为84～87℃，进一步优选为86℃；反应时间为28～32min，优选为29～31min，进一步优选为30min。

在本发明中，真空压力≤0.05Pa；优选为0.1Pa。

在本发明中，所述步骤2)中的催化剂为镍基催化剂，优选为醋酸镍。

在本发明中，所述步骤2)中的反应环境为保护气和氢气的混合，保护气优选为氮气；反应压力为3.8～4.2MPa，优选为3.9～4.1MPa，进一步优选为4MPa；氢压为2.8～3.2MPa，优选为2.9～3.1MPa，进一步优选为3MPa；反应温度为100～120℃，优选为112～116℃，进一步优选为114℃；反应时间为45～60min，优选为52min。

在本发明中，所述步骤4)中的催化剂为铜基催化剂，优选为氯化铜；所述步骤4)中的反应在醋酸-醋酐溶液中进行，反应温度为100～120℃，优选为110～120℃，进一步优选为115℃；反应时间为1.8～2.2h，优选为1.9～2.1h，进一步优选为2h。

在本发明中，醋酸-醋酐溶液采用冰醋酸与醋酐按1:0.5～1.5的比例混合而成，优选为1:1。

在本发明中，所述步骤4)结晶产物的质量浓度10～30g/L，优选为20g/L。

在本发明中，所述步骤1)中胡椒乙胺与邻位香兰素的摩尔比为0.8～1.2:0.8～1.2，优选为1～1。

在本发明中，所述步骤2)中催化剂的添加量为步骤1)反应体系总质量的1～3％，优选为2％。

在本发明中，所述步骤3)中盐酸的添加量与邻位香兰素的摩尔比为1.1～1.3：1，优选为1.2：1。

在本发明中，所述步骤4)中结晶产物与乙二醛和催化剂的质量比依次为10：1～2：0.01～0.03，优选为10：2：0.02。

在本发明中，小檗红碱的制备方法还包括以下步骤：

5)向步骤4)得到小檗红碱中加入盐酸和氧化剂得到中间产物2；

6)将中间产物2、氨水和活性炭混合进行精制反应，加入盐酸，得到精制小檗红碱。

在本发明中，所述步骤5)中小檗红碱与盐酸和氧化剂的摩尔比依次为10:2～3:2～3，优选为10:3:2。

在本发明中，氧化剂优选为双氧水。

在本发明中，所述步骤6)中中间产物2、氨水和盐酸的摩尔比依次为1:1.1～1.3:1.1～1.3，优选为1:1.2:1.2；活性炭的添加量为中间产物2质量的1～2％，优选为1.6％。

在本发明中，所述步骤6)中精制反应的温度为80～85℃，优选为81～83℃，进一步优选为82℃；精制反应的时间为30～50min，优选为40min。

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

称取0.1mol的胡椒乙胺置于碳酸钠溶液中，与0.1mol邻位香兰素一并置于高压釜中(保证pH值为9)，搅拌均匀，在真空条件下升温至82℃(真空压力为0.04Pa)，反应30min；

反应结束后，向高压釜中加入总体系质量2％的醋酸镍，通入氮气排空空气，通入氢气保证氢压为3MPa，总压力为4MPa，在114℃条件下反应50min；

加入0.12mol盐酸，冷却至4℃，得到结晶产物；将结晶产物与乙二醛和氯化铜混合(质量比依次为10:2:0.02)，在醋酸-醋酐溶液中116℃下进行环合反应2h，得到小檗红碱；

在得到的小檗红碱中按10:3:2的摩尔比加入盐酸和双氧水，反应10min；洗涤得到的产物，然后按1:1.2的摩尔比在产物中加入氨水和产物质量1.5％的活性炭，在82℃下进行进行精制反应40min，加入与氨水等摩尔的盐酸得到精制小檗红碱，小檗红碱最终收率为45.5％。

实施例2

称取0.1mol的胡椒乙胺置于碳酸氢钠溶液中，与0.12mol邻位香兰素一并置于高压釜中(保证pH值为10)，搅拌均匀，在真空条件下升温至80℃(真空压力为0.03Pa)，反应32min；

反应结束后，向高压釜中加入总体系质量3％的醋酸镍，通入氮气排空空气，通入氢气保证氢压为3.2MPa，总压力为4.2MPa，在120℃条件下反应45min；

加入0.14mol盐酸，冷却至4℃，得到结晶产物；将结晶产物与乙二醛和氯化铜混合(质量比依次为10:1:0.01)，在醋酸-醋酐溶液中100℃下进行环合反应2.2h，得到小檗红碱；

在得到的小檗红碱中按10:2:2的摩尔比加入盐酸和双氧水，反应10min；洗涤得到的产物，然后按1:1.1的摩尔比在产物中加入氨水和产物质量1％的活性炭，在81℃下进行进行精制反应50min，加入与氨水等摩尔的盐酸得到精制小檗红碱，小檗红碱最终收率为43％。

实施例3

称取0.12mol的胡椒乙胺置于碳酸钠溶液中，与0.1mol邻位香兰素一并置于高压釜中(保证pH值为9)，搅拌均匀，在真空条件下升温至90℃(真空压力为0.01Pa)，反应28min；

反应结束后，向高压釜中加入总体系质量1％的醋酸镍，通入氮气排空空气，通入氢气保证氢压为2.8MPa，总压力为3.8MPa，在100℃条件下反应60min；

加入0.13mol盐酸，冷却至4℃，得到结晶产物；将结晶产物与乙二醛和氯化铜混合(质量比依次为10:1:0.01)，在醋酸-醋酐溶液中120℃下进行环合反应1.8h，得到小檗红碱；

在得到的小檗红碱中按10:2:3的摩尔比加入盐酸和双氧水，反应10min；洗涤得到的产物，然后按1:1.3的摩尔比在产物中加入氨水和产物质量2％的活性炭，在84℃下进行进行精制反应30min，加入与氨水等摩尔的盐酸得到精制小檗红碱，小檗红碱最终收率为43.8％。

对比例1

在第一步中不添加碱液，其余物料的添加及工艺均同实施例1，得到小檗红碱最终收率为13.5％。

对比例2

物料的添加及工艺均同对比例1，得到小檗红碱最终收率为20.8％。

对比例3

物料的添加及工艺均同对比例1，得到小檗红碱最终收率为5.6％。

从实施例1～3及对比例1～3中可以看到，在添加碱液后小檗红碱的收率具有明显提升，同时还能分析得到，在不添加碱液的对比例中小檗红碱的收率极不稳定，这是胡椒乙胺和邻位香兰素中的羟基与氨基存在作用，影响缩合的选择性，进而导致收率不稳定，在加入碱液后对羟基进行了保护，提高了小檗红碱收率的稳定性。

本说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。

对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (9)

1.一种小檗红碱的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)将胡椒乙胺与碱液混合，然后加入邻位香兰素进行反应；

2)加入催化剂继续反应，反应结束得到中间产物1；

3)在中间产物1中加入盐酸，结晶，得到结晶产物；

4)将结晶产物、乙二醛和催化剂混合，反应得到小檗红碱；

所述步骤1)中反应体系的pH值为9~10。

2.根据权利要求1所述的一种小檗红碱的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的碱液包括碳酸钠溶液、氢氧化钠溶液、碳酸氢钠溶液中的一种或几种。

3.根据权利要求1~2任一项所述的一种小檗红碱的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的反应条件为真空环境，真空压力≤0.05Pa，反应温度为80~90℃，反应时间为28~32min。

4.根据权利要求3所述的一种小檗红碱的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中的催化剂为镍基催化剂。

5.根据权利要求4所述的一种小檗红碱的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中的反应环境为保护气和氢气的混合，反应压力为3.8~4.2MPa，氢压为2.8~3.2MPa，反应温度为100~120℃，反应时间为45~60min。

6.根据权利要求5所述的一种小檗红碱的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中的催化剂为铜基催化剂；所述步骤4)中的反应在醋酸-醋酐溶液中进行，反应温度为100~120℃，反应时间为1.8~2.2h。

7.根据权利要求1~2、4~6中任意一项所述的一种小檗红碱的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中胡椒乙胺与邻位香兰素的摩尔比为0.8~1.2:0.8~1.2；

所述步骤2)中催化剂的添加量为步骤1)反应体系总质量的1~3％；

所述步骤3)中盐酸的添加量与邻位香兰素的摩尔比为1.1~1.3：1；

所述步骤4)中结晶产物与乙二醛和催化剂的质量比依次为10：1~2:0.01~0.03。

8.根据权利要求7所述的一种小檗红碱的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤：

5)向步骤4)得到小檗红碱中加入盐酸和氧化剂得到中间产物2；

6)将中间产物2、氨水和活性炭混合进行精制反应，加入盐酸，得到精制小檗红碱。

9.根据权利要求8所述的一种小檗红碱的制备方法，其特征在于，所述步骤5)中小檗红碱与盐酸和氧化剂的摩尔比依次为10:2~3:2~3；

所述步骤6)中中间产物2、氨水和盐酸的摩尔比依次为1:1.1~1.3:1.1~1.3；活性炭的添加量为中间产物2质量的1~2％；

所述步骤6)中精制反应的温度为80~85℃，精制反应的时间为30~50min。