CN1143856C - 可用于治疗过敏性疾病的新的取代的 n－甲基 － n － ( 4 － ( 4 － ( 1 h－苯并咪唑 － 2 －基 ) [ 1 , 4 ]二氮杂环庚烷－1－基)－2－(芳基)丁基)苯甲酰胺类化合物 - Google Patents

可用于治疗过敏性疾病的新的取代的 n－甲基 － n － ( 4 － ( 4 － ( 1 h－苯并咪唑 － 2 －基 ) [ 1 , 4 ]二氮杂环庚烷－1－基)－2－(芳基)丁基)苯甲酰胺类化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的取代的N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(芳基)丁基)苯甲酰胺衍生物、其立体异构体及其可药用盐，该衍生物可用作组胺受体拮抗剂和速激肽受体拮抗剂。这些拮抗剂可用于治疗过敏性鼻炎，包括季节性鼻炎和窦炎；炎性肠疾病，包括节段性回肠炎和溃疡性结肠炎；哮喘；支气管炎和呕吐。

Description

可用于治疗过敏性疾病的新的取代的N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(芳基)丁基)苯甲酰胺类化合物
本发明涉及新的取代的N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(芳基)丁基)苯甲酰胺衍生物(文中称为式(I)化合物)及其作为组胺受体拮抗剂和速激肽受体拮抗剂的用途。这些拮抗剂可用于治疗哮喘；支气管炎；炎性肠疾病，包括节段性回肠炎和溃疡性结肠炎；过敏性鼻炎，包括季节性鼻炎和窦炎；过敏；以及呕吐。
本发明化合物的用途在于它们的药理学活性，例如组胺受体拮抗作用和速激肽受体拮抗作用。对组胺应答的拮抗是通过对组胺受体的阻断而产生的。对速激肽应答的拮抗是通过对组胺受体的阻断而产生的。本发明的目的是提供新的、有用的组胺拮抗剂。本发明的另一个目的是提供新的、有用的速激肽拮抗剂。本发明尤其提供同时具有组胺和速激肽受体拮抗活性的化合物。
组胺受体拮抗剂在本领域有已知的，如EP 0079545披露了1-烷基-4-(1-(2-烷氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶和[1，4]二氮杂环庚烷作为组胺拮抗剂。速激肽拮抗剂在本领域也有已知的，如EP 0630887披露了一些4-芳基或杂芳基-哌啶作为速激肽受体拮抗剂，EP 0474561披露了一些4-取代哌啶作为速激肽拮抗剂，及WO 96/10568披露了一些芳基哌嗪作为速激肽拮抗剂。同时作为组胺和速激肽受体拮抗剂的化合物也有已知的，如WO96/06094披露了一些3-芳基-3-(哌啶-1-基)-吡咯烷和哌啶同时作为组胺和速激肽拮抗剂。
本发明提供下式新的取代的N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(芳基)丁基)苯甲酰胺衍生物，及其立体异构体和可药用盐：
Figure C9719238300071
R′是1-3个彼此独立地选自氢、卤素、-OCF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基；
R″是氢或选自如下的一组基团，
和
Figure C9719238300082
其中
R20选自氢、C1-C4烷基和-CF3；
R3是1-3个彼此独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基；
Ar1选自如下一组基团：
Figure C9719238300084
和
其中
R1是1-3个彼此独立地选自氢、卤素、羟基、CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基；
R2是1-2个彼此独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基；
R4选自氢、C1-C6烷基、-(CH2)w-O-(CH2)tCO2R8、-(CH2)jCN、-(CH2)uCO2R6、-(CH2)uC(O)NR16R17、-(CH2)pAr2、-(CH2)w-O-R7、-CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、-(CH2)2CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-CH2CH＝CHCH3、-CH2CH＝CHCH2CH3、-CH2CH＝C(CH3)2和-(CH2)gS(O)kR19、
其中
w是2-5的整数；
t是1-3的整数；
j是1-5的整数；
u是1-5的整数；
p是1或2；
g是2或3；
k是选自0、1或2的整数；
R6是氢或C1-C4烷基；
R7是氢、C1-C4烷基、-(CH2)y-CF3、-CH2CN或选自如下一组基团：
和
其中
v是1-3的整数；
y是0-2的整数；
R14选自氢、卤素、C1-C4烷基和-CO2R15，其中R15是氢或C1-C4烷基；
R8是氢或C1-C4烷基；
R16是氢或C1-C4烷基；
R17是氢或C1-C4烷基；
Ar2选自如下一组基团：
Figure C9719238300093
和
其中
R9是1-3个彼此独立地选自如下一组组成的取代基：氢、卤素、-CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CO2R13，其中R13选自氢和C1-C4烷基；
R10是1-2个彼此独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基；
R11选自氢、-CH3和-CH2OH；
R12选自氢、C1-C4烷基和苄基；
R18选自氢、卤素、-CH3和-CH2OH；
R19是C1-C4烷基或下式的基团
本领域普通技术人员可以理解，式(1)的N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(芳基)丁基)苯甲酰胺类化合物可以以立体异构体的形式存在。具体地讲，本发明的N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(芳基)丁基)苯甲酰胺类化合物在丁基的2-位、即连接芳基取代基的位点以立体异构体存在。本申请中所提到的任何一种式(1)化合物均包括特定的立体异构体或立体异构体的混合物。
可用对映体纯或几何异构体纯、或对映体富集的原料通过立体特异性合成来制备特定的立体异构体。可通过本领域已知的技术来拆分和回收原料或产物的特定立体异构体，例如在手性固定相上进行色谱分离、酶拆分、或将与用于该目的的试剂形成的加成盐进行分级重结晶。用于拆分和回收特定立体异构体的方法是本领域已知的，并记载于 有机化合物的立体化 学，E.L.Eliel和S.H.Wilen，Wiley(1994)和 对映体、外消旋体和拆分，J.Jacques，A.Collet，和S.H.Wilen，Wiley(1981)。
在本申请中：
a)术语“卤素”指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；
b)术语“C1-C6烷基”指含有1-6个碳原子的支链或直链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环戊基、环己基等；
c)术语“C1-C6烷氧基”指含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、环戊氧基、环己氧基等；
d)符号-C(O)-或-(O)C-指下式的羰基：
e)符号
Figure C9719238300112
指未指明立体化学的键；
f)在实施例和制备例中，如下术语的含义为：“kg”指千克，“g”指克，“mg”指毫克，“μg”指微克，“mol”指摩尔，“mmol”指毫摩尔，“nmol”指纳摩尔，“L”指升，“mL”或“ml”指毫升，“μL”指微升，“℃”指摄氏度，“Rf”指保留因子，“mp”指熔点，“dec”指分解，“bp”指沸点，“mmHg”指以毫米汞表示的压力，“cm”指厘米，“nm”至纳米，“[α]20 D”指在20℃下，用1分米的管测得的钠D线的比旋光，“c”指以g/mL表示的浓度，“THF”指四氢呋喃，“DMF”指二甲基甲酰胺，“盐水”指饱和的氯化钠水溶液，“M”指摩尔浓度，“mM”指毫摩尔浓度，“μM”指微摩尔浓度，“nM”指纳摩尔浓度，“psi”指磅/平方英寸，“TLC”指薄层色谱，“HPLC”指高效液相色谱，“HRMS”指高分辨质谱，“μCi”指微居里，“i.p.”指腹膜内，“i.v.”指静脉内，“DPM”指每分钟衰变数。
g)符号
指苯基或取代的苯基，应当理解，该基团连接在1位，R所表示的一个或多个取代基可连接在2、3、4、5或6位的任何位置上；
h)符号
Figure C9719238300121
指吡啶、取代的吡啶、吡啶基或取代的吡啶基，应当理解，该基团可以连接在2位、3位或4位上，还应当理解，当该基团连接在2位上时，R所表示的一个或多个取代基可连接在3、4、5或6位的任何位置上，当该基团连接在3位上时，R所表示的一个或多个取代基可连接在2、4、5或6位的任何位置上，当该基团连接在4位上时，R所表示的一个或多个取代基可连接在2、3、5或6位的任何位置上；
i)符号
指噻吩或噻吩基，应当理解，该基团连接在2或3位上；
j)符号
指萘、取代的萘、萘基或取代的萘基，应当理解，该基团可以连接在1位或2位上，还应当理解，当该基团连接在1位上时，R所表示的一个或多个取代基可连接在2、3、4、5、6、7或8位的任何位置上，当该基团连接在2位上时，R所表示的一个或多个取代基可连接在1、3、4、5、6、7或8位的任何位置上；
k)术语“对映体过量”或“ee”指一种对映体E1在两种对映体的混合物E1加E2中过量的百分数，即
           {(E1-E2)÷(E1+E2)}×100％＝ee；
符号“(+)-”指加对映体，“(-)-”指减对映体；
l)术语“C1-C4烷基”指含有1-4个碳原子的饱和直链或支链烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；
m)符号-COR2和-C(O)OR指下式的基团：
n)符号-C(O)NRR指下式的基团：
o)符号
指呋喃或呋喃基，应当理解，该基团可连接在2位或3位上；
p)术语“化合物的可药用盐”指酸加成盐或碱加成盐。
“可药用酸加成盐”的表达方式用来指式(1)所示的碱性化合物或其任何中间体的任何无毒有机或无机酸加成盐。可形成适当盐的例证性的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及酸式金属盐如磷酸一氢钠和硫酸氢钾。可形成适当盐的例证性的有机酸包括一元、二元和三元羧酸。这些酸的实例是，例如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、对甲苯磺酸，以及磺酸如甲磺酸和2-羟基乙磺酸。这些盐可以以水合物或基本无水的形式存在。通常，这些化合物的酸加成盐在水和各种亲水性有机溶剂中是可溶的，并且所述酸加成盐与其游离碱的形式相比，通常表现出更高的熔点。
“可药用碱加成盐”的表达方式用来指式(1)所示的碱性化合物或其任何中间体的任何无毒有机或无机碱加成盐。可形成适当盐的例证性的碱包括碱金属或碱土金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化钡；氨、脂肪族、非环或芳香族有机胺如甲胺、二甲胺、三甲胺和甲基吡啶。
以下给出优选的式(1)化合物：
优选其中R4是-(CH2)w-O-R7的化合物；
更优选其中R4是-(CH2)w-O-R7并且w是2的化合物；
优选其中R4是-(CH2)pAr2的化合物；
更优选其中R4是-(CH2)pAr2并且其中p是1的化合物；
首选其中R4是-(CH2)nAr2并且其中p是1，Ar2是呋喃-2-基、呋喃-3-基、5-羟甲基呋喃-2-基或吡啶-2-基的化合物。
本发明所包括的化合物的实例如下。应当理解，这些实例包括化合物的(+)-异构体和(-)-异构体及其混合物。所列举的化合物仅仅是代表性的，并不以任何方式限制本发明的范围：
N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-4-氯苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-4-叔丁基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-2，4-二甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(萘-2-基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-三氟甲基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-三氟甲基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(噻吩-2-基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(吡啶-2-基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(吡啶-2-基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(吡啶-3-基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(吡啶-3-基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(吡啶-4-基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(吡啶-4-基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二甲基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-4-氯苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-4-叔丁基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-2，4-二甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(萘-2-基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-三氟甲基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-三氟甲基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(噻吩-2-基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(吡啶-2-基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(吡啶-2-基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(吡啶-3-基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(吡啶-3-基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(吡啶-4-基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(吡啶-4-基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二甲基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-4-氯苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-4-叔丁基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-2，4-二甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(萘-2-基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-三氟甲基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-三氟甲基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(噻吩-2-基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(吡啶-2-基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(吡啶-2-基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(吡啶-3-基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(吡啶-3-基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(吡啶-4-基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(吡啶-4-基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二甲基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-5-三甲氧基-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(4H-***-4-基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(4H-***-4-基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(N-甲基乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(N，N-二甲基乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(N-乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(N-甲基乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(N，N-二甲基乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(N-甲基乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(N-甲基乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(N-甲基乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(N，N-二甲基乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(乙氧羰基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(乙氧羰基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(乙氧羰基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(乙氧羰基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(乙氧羰基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(乙氧羰基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-苯氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(乙氧羰基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(丙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(丁基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-4-氯苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-4-叔丁基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-2，4-二甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(萘-2-基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-三氟甲基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-三氟甲基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(噻吩-2-基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(吡啶-2-基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(吡啶-2-基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(吡啶-3-基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(吡啶-3-基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(吡啶-4-基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(吡啶-4-基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二甲基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(4H-***-4-基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(4H-***-4-基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-4-氯苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-4-叔丁基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-2，4-二甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(萘-2-基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-三氟甲基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-三氟甲基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(噻吩-2-基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(吡啶-2-基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(吡啶-2-基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(吡啶-3-基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(吡啶-3-基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(吡啶-4-基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(吡啶-4-基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二甲基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(4H-***-4-基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(4H-***-4-基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-4-氯苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-4-叔丁基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-2，4-二甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(萘-2-基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-三氟甲基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-三氟甲基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(噻吩-2-基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(吡啶-2-基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(吡啶-2-基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(吡啶-3-基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(吡啶-3-基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(吡啶-4-基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(吡啶-4-基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二甲基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-5-三氟甲氧基-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(4H-***-4-基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(4H-***-4-基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氟苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-4-氯苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-4-叔丁基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-2，4-二甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(萘-2-基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-三氟甲基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-三氟甲基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(噻吩-2-基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(吡啶-2-基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(吡啶-2-基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(吡啶-3-基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(吡啶-3-基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(吡啶-4-基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(吡啶-4-基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二甲基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-5-三氟甲氧基-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(4H-***-4-基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(4H-***-4-基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-5-三氟甲氧基-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(4H-***-4-基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(4H-***-4-基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-5-三氟甲氧基-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(4H-***-4-基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(4H-***-4-基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-苯磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-苯磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-苯磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-苯磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-苯磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-苯磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-苯磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-苯磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-苯磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-苯磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-甲磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-甲磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-甲磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-甲磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-甲磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-甲磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-5-三氟甲氧基-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(4H-***-4-基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(4H-***-4-基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-5-三氟甲氧基-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(4H-***-4-基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(4H-***-4-基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺。
在反应路线式A中阐述了制备这些式(1)化合物的一般合成方法。试剂和原料是本领域普通技术人员容易获得的。在反应路线式A中，除非另外说明，所有取代基均如前所述。反应路线A
Figure C9719238300421
式(1)
在反应路线式A的步骤1中，将适宜的结构式2醇的羟基转化为适宜的离去基团，得到结构式2a的化合物。适宜的结构式2的醇是：其中的立体化学如式(1)的终产物所需并且R′、R″和Ar1如式(1)的终产物所需的醇。或者，适宜的结构式2的醇可以是：拆分后的立体化学如式(1)的终产物所需并且其中的R′、R″和Ar1如式(1)的终产物所需的醇。适宜的结构式2的醇还可以是如下的醇：其中的立体化学及R′和R″如式(1)的终产物所需并且Ar1在脱保护后可以生成如式(1)的终产物所需的Ar1。或者，适宜的结构式2的醇可以是：拆分后的立体化学如式(1)的终产物所需，R′和R″如式(1)的终产物所需，并且Ar1在脱保护后可以生成如式(1)的终产物所需的Ar1。
适宜的结构式2的醇可通过文中所述的方法和本领域熟知的方法制备，参见，例如美国专利号5317020和5236921(均引入本文作为参考)；欧洲专利申请号0428434(1991年5月22日公开)、0630887(1994年12月28日公开)和0559538(1993年9月8日公开)；PCT申请号WO 9417045(1994年8月4日公开)和WO 95415961(1995年6月15日公开)； 生物有机和药 物化学通信(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)，3，3 19-322(1993)；和 生物有机和药物化学通信(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters )，3，925-930(1993)。
适宜的离去基团L1是可以被结构式3的4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷取代而生成式(1)化合物的基团。适宜的离去基团L1包括但不限制于氯、溴、碘、甲磺酸根、甲苯磺酸根、苯磺酸根等。将羟基转化为离去基团如氯、溴、碘、甲磺酸根、甲苯磺酸根和苯磺酸根的方法是本领域公知的。
例如，通过将适宜的结构式2的醇与1.0-1.5摩尔当量的四溴化碳和1.0-1.75摩尔当量的三苯膦接触制备其中的L1是溴的化合物(P.J.Kocienski等，有机化学杂志( J.Org.Chem.) 42，353-355(1977))。通过在适宜的溶剂如二氯甲烷或氯仿中，将结构式2的醇与四溴化碳混合，然后加入在适宜溶剂如二氯甲烷或氯仿中的三苯膦溶液进行反应。通常，在-10℃至室温的温度下进行反应。通常，反应需要5分钟-24小时。可通过本领域公知的技术如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶分离和纯化产物。
也可以通过将适宜的结构式2的醇与稍过量的三苯膦二溴化物反应制备L1是溴的化合物(R.F.Borch等，美国化学会志( J.Am.Chem.Soc.) 99，1612-1619(1977))。可通过将适宜的结构式2的醇与预先制备的三苯膦二溴化物接触进行反应。反应在适宜的溶剂如四氢呋喃和***中进行。在适宜的碱如吡啶存在下进行反应。通常，在0℃至50℃下进行反应。反应通常需要5分钟-24小时。可通过本领域公知的技术如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶分离和纯化产物。
或者，例如，通过将适宜的结构式2的醇与过量1摩尔的甲磺酰氯接触来制备L1是甲磺酸根的化合物。反应在适宜的溶剂如二氯甲烷、氯仿、甲苯、苯或吡啶中进行。在适宜的碱如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶的存在下进行反应。通常，在-20℃至50℃下进行反应。反应通常需要1-24小时。可通过本领域公知的技术如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶分离和纯化产物。
可通过交换反应如芬克尔斯坦反应，从L1是甲磺酸根、氯或溴的结构式2a的化合物制备L1是碘的结构式2a的化合物。
例如，将L1为甲磺酸根、氯或溴的结构式2a的化合物与1.0-10.0摩尔当量的碘盐如碘化钠或碘化钾接触。反应在适宜的溶剂如丙酮、丁酮、四氢呋喃/水混合物，甲苯和乙腈中进行。通常在室温至溶剂回流温度的温度下进行反应。反应通常需要1-24小时。可通过本领域公知的技术如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶分离和纯化产物。
在反应路线式A的步骤2中，将结构式2a的化合物与适宜的结构式3的4-(1H-苯并咪唑-2基)[1，4]二氮杂环庚烷化合物或其盐反应，得到保护的式(1)化合物或式(1)化合物。
适宜的结构式3的4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷或其盐为如下化合物：其中的R3和R4如式(1)的终产物所需，或者在对R4脱保护或修饰后可生成如式(1)的终产物所需的R4。适宜的结构式3的4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷是本领域公知的。也可以通过本领域公知的方法例如在药物化学杂志(J.Med.Chem.)29，1178-1183(1996)和Chem.Pharm.Bull.，37 962-966(1989)中所描述的方法；和通过与上述方法及本文所描述的方法类似的方法，按照制备适宜的结构式3的4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷所需要的顺序和数目进行本领域公知的、适宜的脱保护、保护、烷基化和修饰如酯的还原来制备适宜的结构式3的4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷。
例如，将适宜的结构式2a的化合物与适宜的结构式3的4-(1H-苯并咪唑-2基)[1，4]二氮杂环庚烷化合物或其盐接触，得到保护的式(1)化合物或式(1)化合物。反应在适宜的溶剂如二氧六环、四氢呋喃、四氢呋喃/水混合物、丙酮、丙酮/水混合物、乙酸乙酯、乙酸乙酯/水混合物、吡啶、乙腈、甲苯、甲苯/水混合物、氯苯或二甲基甲酰胺中进行，优选乙腈。反应在1.0-6.0摩尔当量适宜的碱如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺的存在下进行，优选二异丙基乙胺。当使用适宜的结构式3的4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷的盐时，需要使用1摩尔过量的适宜的碱来吸收从盐中释放出的酸。可通过加入催化量，即0.1-0.5摩尔当量的碘化物盐如碘化钠、碘化钾或碘化四丁铵来促进反应。通常在室温-溶剂回流温度的温度下进行反应。反应通常需要1-72小时。可通过本领域公知的技术如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶分离和纯化产物。
在反应路线式A的选择性步骤3中，将R4是氢的式(1)化合物或保护的式(1)化合物进行修饰，得到R4不是氢的式(1)化合物或保护的式(1)化合物。在反应路线式A的选择性步骤3中还包括将保护的式(1)化合物脱保护得到式(1)化合物。
修饰反应包括形成酰胺和将苯并咪唑的氮烷基化。从酯和酸形成酰胺是本领域公知的。用适宜的烷基化试剂将苯并咪唑的氮烷基化是本领域公知的。
例如，将R4是氢的式(1)化合物与适宜的烷基化试剂接触。适宜的烷基化试剂是可以转移式(1)终产物中所需的R4基团的试剂。适宜的烷基化试剂包括但不限制于苄基溴，苄基氯，4-甲基苄基溴，4-甲氧基苄基氯，苄基溴，苄基氯，4-氟苄基溴，4-氟苄基氯，2-(氯甲基)呋喃，3-(氯甲基)呋喃，2-(溴甲基)噻吩，3-(氯甲基)噻吩，2-(氯甲基)吡啶，3-(氯甲基)吡啶，4-(氯甲基)吡啶，2-氯乙基***，2-氯乙基甲醚，苄基氯，4-甲氧基苄基氯，氯乙酸乙酯，溴乙酸叔丁基酯，溴乙酸甲酯，碘甲烷，碘乙烷，碘代丙烷，碘代异丙烷，碘代丁烷，溴代戊烷，碘代戊烷，溴代己烷，2，2，2-三氟乙基溴，2，2，2-三氟乙基碘，2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯，4，4，4-三氟丁基溴，4，4，4-三氟丁基碘，2-异丙氧基乙基氯，2-苯氧基乙基氯，2-(4-氟苯氧基)乙基溴，2-(氯甲基)苯甲酸甲酯，3-(氯甲基)苯甲酸甲酯，4-(氯甲基)苯甲酸甲酯，2-(氯甲基)苯甲酸乙酯，2-(氯甲基)苯甲酸丙酯，N，N-二甲基-4-(氯甲基)苯甲酰胺，碘乙酰胺。反应在适宜的溶剂如二氧六环、四氢呋喃、四氢呋喃/水混合物、丙酮或乙腈中进行。反应在1.0-6.0摩尔当量适宜的碱如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、氢化钠、氢化钾、二(三甲基硅烷基)氨基钾、二(三甲基硅烷基)氨基锂或二异丙基乙基胺的存在下进行。反应通常在-78℃至溶剂回流温度的温度下进行。反应通常需要1-72小时。可通过本领域公知的技术如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶分离和纯化产物。
苯并咪唑上氮的烷基化反应包括使用α，β-不饱和亲电试剂进行Michael加成。适宜的烷基化试剂是可以转移式(1)终产物中所需的R4基团的试剂，或是可以转移保护的R4基团的试剂，所述保护的R4基团可在脱保护后生成式(1)终产物中所需的R4基团，所述烷基化试剂是，例如丙烯腈、丙烯酸甲酯、苯甲酸叔丁酯、甲基乙烯基砜、苯基乙烯基砜等。反应在适宜的溶剂如四氢呋喃或***中进行。反应在存在1.0-6.0摩尔当量适宜碱如氢化钠、氢化钾、二(三甲基硅烷基)氨基钾、二(三甲基硅烷基)氨基锂或仲丁基锂的存在下进行。反应通常在-78℃至溶剂回流温度的温度下进行。反应通常需要1-72小时。可通过本领域公知的技术如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶分离和纯化产物。
脱保护反应如脱除羟基保护基或酯的水解是本领域公知的，所述羟基保护基是例如T.Greene等在 Protecting Group in Organic Synthesis中所描述的保护基。
在反应路线式B中阐述了制备结构式2的醇的一般合成方法。试剂和原料是本领域普通技术人员容易获得的。在反应路线式B中，除非另外说明，所有的取代基如上所述。
反应路线B
在反应路线式B的步骤1中，将适宜的结构式5的腈用适宜的、保护的结构式4的醇烷基化，得到结构式6的4-(保护的-羟基)丁腈。
适宜的结构式5的腈是，其中的Ar1如式(1)的终产物所需，或者Ar1在脱保护后可生成式(1)的终产物所需的Ar1。适宜的、保护的结构式4的醇是，其中的离去基团L2可以被来自适宜的结构式5的腈的阴离子取代。适宜的离去基团包括但不限制于氯、溴、碘和甲磺酸根，其中碘和溴是优选的。选择和使用适宜的羟基保护基Pg1，例如T.Greene在有机合成中在( Protecting Group in Organic Synthesis)中所描述的保护基是本领域公知的。通常优选使用四氢吡喃-2-基和叔丁基二甲硅烷基羟基保护基。
例如，将适宜的结构式5的腈与0.8-1.2摩尔当量适宜的、保护的结构式4的醇在相转移催化条件下接触。反应在摩尔过量2-10倍的适宜碱如氢氧化钠或氢氧化钾的存在下进行。反应在溶剂如水、乙酸乙酯/水混合物、二氯甲烷/水混合物、或四氢呋喃/水混合物中进行。反应通常在适宜的相转移催化剂如苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三乙基碘化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三丁基氯化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵等的存在下进行。反应通常在-20℃至60℃下进行。反应通常需要1-72小时。可通过本领域公知的技术如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶分离和纯化产物。
或者，将适宜的结构式5的腈与1.0-1.2摩尔当量适宜的、保护的结构式4的醇接触。反应在等摩尔量的适宜碱如氢化钠、二(三甲基硅烷基)氨基钠、二(三甲基硅烷基)氨基钾、叔丁醇钾、仲丁基锂和二异丙基氨基锂的存在下进行。反应在溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中进行。反应通常在-78℃-0℃下进行。反应通常需要1-72小时。可通过本领域公知的技术如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶分离和纯化产物。
在反应路线式B步骤2中，将结构式6的4-(保护的-羟基)丁腈还原得到结构式7的氨基化合物。
例如，将结构式6的4-(保护的-羟基)丁腈与过量的适宜还原剂如硼氢化钠在六水合氯化钴(II)的存在下接触，或与氢在适宜催化剂如阮内镍或氧化铂存在下接触。对于Ar1为噻吩基和吡啶基的结构式6的化合物，优选在六水合氯化钴(II)的存在下与硼氢化钠接触。
当在氯化钴的存在下使用硼氢化钠时，反应在适宜的溶剂如甲醇或乙醇中进行。通常在0℃至50℃下进行反应。反应通常需要1-72小时。可通过本领域公知的技术如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶分离和纯化产物。
当使用阮内镍时，反应在适宜的含氨溶剂如乙醇/氢氧化铵水溶液或甲醇/氢氧化铵水溶液中进行。通常在室温至70℃的温度下进行反应。反应在用于进行加压反应的装置如帕尔氢化装置中、用氢气在15-120Psi的压力下进行。可通过小心滤除催化剂并蒸发来分离产物。可通过萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶来纯化产物。
当使用氧化铂时，反应在适宜的溶剂如乙醇、甲醇、氯仿、乙醇/氯仿混合物或甲醇/氯仿混合物中进行。通常在室温至50℃的温度下进行反应。反应在用于进行加压反应的装置如帕尔氢化装置中、用氢气在15-120Psi的压力下进行。通常，在这些条件下得到胺中间体，并可通过小心滤除催化剂并蒸发将其分离。反应通常需要8-48小时。可通过萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶来纯化产物。
在反应路线式B的选择性步骤3中，将结构式7的氨基化合物用适宜的苯甲酰化剂苯甲酰化生成结构式8的苯甲酰胺。适宜的苯甲酰化剂是可以转移苯甲酰基或取代的苯甲酰基以生成结构式8的苯甲酰胺的试剂，例如苯甲酰卤、取代的苯甲酰卤、苯甲酸酐、取代的苯甲酸酐、苯甲酰的混合酸酐、取代苯甲酰的混合酸酐。适宜的苯甲酰化剂可以生成R′和R″如式(1)的终产物所需的结构式8的苯甲酰胺。
例如，将结构式7的胺与1-1.5摩尔当量的适宜苯甲酰剂接触。反应在适宜的溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺或吡啶中进行。反应在碱如碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺或吡啶的存在下进行。反应通常在-20℃至50℃的温度下进行。反应通常需要1-6小时。可通过本领域公知的技术如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶分离和纯化产物。
或者，例如，将结构式7的胺与1-1.5摩尔当量的适宜苯甲酰剂在Schotten-Baumann条件下接触。反应在适宜的溶剂如乙酸乙酯/水混合物、丙酮/水混合物、四氢呋喃/水混合物或二氯甲烷/水混合物中进行。反应在碱如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或氢氧化钠存在下进行。反应通常在0℃至溶剂回流温度的温度下进行。反应通常需要1-6小时。可通过本领域公知的技术如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶分离和纯化产物。
在反应路线式B的步骤4中，将结构式8的苯甲酰胺用适宜的甲基化试剂甲基化生成结构式9的N-甲基苯甲酰胺。适宜的甲基化试剂是可以向结构式8的苯甲酰胺转移甲基的试剂，包括碘甲烷、溴甲烷、硫酸二甲酯、三甲基氧鎓(trionethyloxonium)、四氟硼酸盐等。
例如，将结构式8的苯甲酰胺与1-4摩尔当量的适宜甲基化试剂接触。反应在1-4摩尔当量适宜碱如氢化钠、二(三甲基硅烷基)氨基钠、叔丁醇钾、正丁基锂、仲丁基锂和二异丙基氨基锂的存在下进行，优选氢化钠和二(三甲基硅烷基)氨基钠。反应在溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中进行。反应通常在-20℃至60℃的温度下进行。反应通常需要1-72小时。可通过本领域公知的技术如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶分离和纯化产物。
在反应路线式B的步骤5中，将结构式9的N-甲基苯甲酰胺脱保护生成结构式2的醇。脱保护反应如脱除羟基保护基是本领域公知的，所述羟基保护基是例如T-Greene等在有机合成中保护基团( Protecting Group in Organic Synthesis)中所描述的保护基。
下列实施例和制备例表示式(1)化合物的代表性的合成。应当理解，这些实施例仅仅是说明性的，并不以任何方式限定本发明的范围。
                        制备例1.1
4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷的合成
按照R.Iemura等在药物化学杂志(J.Med.Chem.)，29 1178-1183(1986)中所描述的方法，将1-氯-2-硝基苯(69.0g，440mmol)和2-氨基乙基***(102.5g，1.15mol)混合并加热回流。18小时后，冷却并用乙酸乙酯(400ml)稀释反应混合物。用盐水萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用二氯甲烷洗脱，得到N-(2-乙氧基乙基)-2-硝基苯胺。
将N-(2-乙氧基乙基)-2-硝基苯胺(85.4g，406mmol)和乙醇(300ml)混合。加入氢氧化钠(6g)的水(60ml)溶液。加热至回流。停止加热并以保持反应物回流的速度分批加入金属锌(106g，1.62mol)。加完金属锌后，搅拌30分钟。将反应混合物过滤并用水冲洗。将滤液用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用乙酸乙酯洗脱得到1-(2-乙氧基乙基)-1，2-苯二胺。
将1-(2-乙氧基乙基)-1，2-苯二胺(55.4g，307mmol)和脲(37.5g，624mmol)混合。在150℃下加热。5小时后，冷却至室温并搅拌。18小时后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分液并将水层用乙酸乙酯萃取三次。将有机层合并并用1M盐酸水溶液萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用二氯甲烷洗脱得到2-羟基-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑。
将2-羟基-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑(36.4g，177mol)和磷酰氯(72ml)混合并回流。30分钟后，冷却至室温并将反应混合物倾到在碎冰上。用50％氢氧化钠水溶液调至pH大约为9。用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层并用盐水萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用乙酸乙酯洗脱，得到2-氯-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑。
将2-氯-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑(12.2g，54.2mmol)和[1，4]二氮杂环庚烷(11.34g，113mmol)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(9ml)和吡啶(90ml)混合。加热至回流。18小时后，冷却至室温并真空蒸发得到残余物。将残余物在1M氢氧化钠溶液和乙酸乙酯之间分配。分液并用乙酸乙酯萃取水层两次。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，依次用30％甲醇/乙酸乙酯和2％浓氨水/甲醇洗脱得到标题化合物：Rf＝0.26(硅胶，2％浓氨水/甲醇)。
或者，将2-氯-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑(15.56g，69.3mmol)和[1，4]二氮杂环庚烷(13.89g，138.7mmol)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(12.34mL，83.1mmol)和吡啶(200ml)混合。加热至回流。18小时后，冷却至室温并真空蒸发，得到残余物。将残余物在1M氢氧化钠溶液和二氯甲烷之间分配。分液并用二氯甲烷萃取水层两次。合并有机层，用1M氢氧化钠水溶液、水和盐水萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用2％浓氨水/甲醇洗脱得到标题化合物：Rf＝0.26(硅胶，2％浓氨水/甲醇)。
                         制备例12
4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷的合成
将2-氯-1H-苯并咪唑(21.14g，138.4mmol)和二甲基甲酰胺(200ml)混合。分批加入氢化钠(24.0g，60％的油溶液，153.3mmol)。15分钟后，加入2-氯乙基***(21.9g，201.5mmol)。加热至60℃。18小时后，将反应混合物冷却并用乙酸乙酯稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，依次用10％乙酸乙酯/己烷和30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2-氯-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑：Rf＝0.74(硅胶，7/3乙酸乙酯/己烷)。
将2-氯-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑(22.3g，99.4mmol)、1-甲基[1，4]二氮杂环庚烷(19ml，152.8mmol)和三乙胺(75ml)混合。加热至70℃。18小时后，加入1-甲基[1，4]二氮杂环庚烷(10ml)并继续加热回流。96小时后，冷却至室温并将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分液并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水萃取有机层。将有机层用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，依次用50％乙酸乙酯/己烷和10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到1-甲基-4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2基)[1，4]二氮杂环庚烷：Rf＝0.52(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水，90/10/0.1)。
将1-甲基-4-(1-(2乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(1.79g，5.9mmol)和氯乙酸甲酯(0.75ml，7.8mmol)在甲苯(20ml)中混合。加热至80℃。2小时后，将反应混合物冷却并用乙酸乙酯稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液萃取，将有机层用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发得到1-乙氧羰基-4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷：Rf＝0.87(硅胶，二氯甲烷/甲醇，90/10)。
将1-乙氧基羰基-4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(17.2g，47.6mmol)、水合肼(40ml)和氢氧化钾(40.7g，725mmol)在乙二醇(150ml)中混合。加热至回流。5小时后，将反应混合物冷却并用水(500ml)稀释。用二氯甲烷萃取三次。合并二氯甲烷层并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发得到标题化合物：Rf＝0.25(硅胶，二氯甲烷/甲醇，90/10)。
                       制备例2
4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐的合成
将4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(1.30g)、48％氢碘酸(10ml)、乙醇(10ml)和***(80ml)混合并搅拌。30分钟后，加入***(800ml)并继续搅拌得到固体。过滤收集固体并真空干燥得到标题化合物；mp：156-163℃。
                     制备例3
1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-溴乙烷的合成
将咪唑(59.9g，880mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(60.3g，400mol)和二甲基甲酰胺(300ml)混合。在冰盐浴中冷却至0℃。滴加2-溴乙醇(50.0g，400mmol)，滴加速度为保持反应混合物的温度不超过0℃。2小时后，升温至室温。18小时后，将反应混合物用己烷萃取3次。合并己烷层并用饱和氯化铵水溶液萃取3次，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取3次，然后用盐水萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到标题化合物。
                    制备例4
1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-碘乙烷的合成
按照制备例3的方法用2-碘乙醇制得标题化合物。
                    实施例1
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1- 基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺
1.1.1 2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁腈的合成
按照改进的 Org.Syn.Collective第VI卷，897-900(1988)中的方法，将4-氟苯基乙腈(56.5g，418mmol)、50％氢氧化钠水溶液(106.3g，1330mmol)和苄基三乙基氯化铵(0.95g)在水(100ml)中混合。升温至约30℃并剧烈搅拌。于30分钟内滴加1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-溴乙烷(50g，209mmol)。完成加料后，升温至约40℃并继续剧烈搅拌。18小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并搅拌。30分钟后，分出有机层并用饱和氯化铵水溶液萃取3次，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取2次，然后用盐水萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物。将残余物蒸馏得到标题化合物：bp：100-115℃(0.2mmHg)。Rf＝0.35(硅胶，1/1二氯甲烷/己烷)。
1.1.2 2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁腈的合成
将4-氟苯基乙腈(5.0g，37.0mmol)和四氢呋喃(45ml)混合。用干冰/丙酮浴冷却至约-65℃。加入二(三甲基硅烷基)氨基钾溶液(89ml，0.5M的甲苯溶液，44.5mmol)。1小时后，加入1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-碘乙烷(12.7g，44.4mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液。加入1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-碘乙烷结束后，升温至室温。18小时后，将反应混合物用四氢呋喃稀释，用饱和氯化铵水溶液萃取3次，然后用盐水萃取2次。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用1/1二氯甲烷/己烷洗脱得到标题化合物。
1.1.3 2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁腈的合成
将4-氟苯基乙腈(1.0g，7.4mmol)和四氢呋喃(9ml)混合。用干冰/丙酮浴冷却至约-70℃。加入二(三甲基硅烷基)氨基钾溶液(14.8ml，0.5M的甲苯溶液，7.4mmol)。2小时后，通过套管将制备的上述溶液加入冷的(-25℃)1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-碘乙烷(2.1g，7.4mmol)的四氢呋喃(4ml)溶液中。向1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-碘乙烷中的加料结束后，升温至室温。18小时后，将反应混合物用四氢呋喃稀释，用饱和氯化铵水溶液萃取3次，然后用盐水萃取2次。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用1/1二氯甲烷/己烷洗脱得到标题化合物。
1.1.4 2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁腈的合成
将4-氟苯基乙腈(1.0g，7.4mmol)和四氢呋喃(20ml)混合。用干冰/丙酮浴冷却至约-70℃。加入仲丁基锂溶液(6.3ml，1.3M的环己烷溶液，8.1mmol)。1小时后，加入1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-碘乙烷(2.1g，7.4mmol)的四氢呋喃(4ml)溶液。2小时后，升温至室温。18小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵水溶液萃取2次，然后用盐水萃取2次。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用1/1二氯甲烷/己烷洗脱得到标题化合物。
1.2 2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁胺的合成
将2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁腈(43.0g，146.5mmol)和乙醇(200ml)在帕尔瓶中混合。向反应混合物中加入阮内镍。加入浓氨水(40ml)。在帕尔振荡器上于50磅/平方英寸下进行氢化。24小时后，用硅藻土垫过滤并用乙醇冲洗固体。将滤液真空浓缩得到标题化合物。
1.3 N-(2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲 酰胺的合成
将2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁胺(7.33g，24.6mmol)和碳酸钠(2.61g，24.6mmol)在4/1乙酸乙酯/水(400ml)中混合。用冰盐浴将反应混合物冷却至0℃。缓慢加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(5.96g，25.9mmol)的乙酸乙酯(50ml)溶液，加入速度为保持反应混合物的温度不超过5℃。2小时后，升温至室温。18小时后，分液，将有机层用饱和氯化铵水溶液萃取2次，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取2次，然后用盐水萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，干燥后得到标题化合物：mp：113-114℃。元素分析：C26H38FNO3Si的计算值：S 63.51；H 7.79；N 2.85；实测值：S 63.43；H 7.51；N 2.66。Rf＝0.30(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)。
1.4  N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-3，4，5-三甲 氧基苯甲酰胺的合成
将经己烷洗涤过的氢化钠(0.48g，50％的油溶液，10.0mmol)和二甲基甲酰胺(5ml)混合。用冰盐浴将反应混合物冷却至0℃。缓慢加入N-(2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺(4.0g，8.1mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液。搅拌至不再有气体溢出。加入碘甲烷(0.62ml，10.0mmol)。16小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水萃取3次，然后用盐水萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用1/1乙酸乙酯/己烷洗脱，干燥后得到标题化合物：Rf＝0.15(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。元素分析：C27H40FNO3Si的计算值：S 64.13；H 7.97；N 2.77；实测值：S 63.73；H 7.90；N 2.88。
1.5 N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-羟基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的合成
将N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺(3.9g，7.65mmol)和甲醇(40ml)混合。加入氟化铵(1.71g，46.0mmol)。加热至回流。20小时后，真空浓缩得到残余物。将残余物与水和二氯甲烷混合。分液，将水层用二氯甲烷萃取2次。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到标题化合物：mp：30-35℃。Rf＝0.30(硅胶，10/1乙酸乙酯/甲醇)。
1.6 N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-甲磺酰基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的 合成
将N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-羟基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺(2.5g，6.36mmol)、二异丙基乙胺(2.4ml，14.0mmol)和无水二氯甲烷(25ml)混合。用冰浴将反应混合物冷却至0℃。缓慢加入甲磺酰氯(0.69ml，8.9mmol)。1小时后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用1M盐酸水溶液萃取3次，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取2次，然后用盐水萃取1次。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到标题化合物：Rf＝0.43(硅胶，10/1乙酸乙酯/甲醇)。
1.7 N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚 烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的合成
将N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-甲磺酰基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺(0.53g，1.17mmol)、二异丙基乙胺(1.22ml，7.0mmol)和4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐(0.96g，1.76mmol)在乙腈(20ml)中混合。加热至回流。18小时后，将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用1/2乙酸乙酯/甲醇洗脱，干燥后得到标题化合物：Rf＝0.25(硅胶，2/1乙酸乙酯/甲醇)。
1.8 N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚 烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺甲磺酸盐的合成将N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺(0.52g，0.79mmol)和10％甲醇/乙酸乙酯(22ml)混合。加入甲磺酸(0.12ml，1.7mmol)并搅拌。18小时后，将反应混合物真空浓缩得到残余物。将残余物与***一起研制得到固体。滗出溶剂并再次加入***，重复两次。滗出溶剂并冷却至0℃。18小时后，收集固体并干燥得到标题化合物：mp：60-70℃。
                          制备例5
1-(四氢吡喃-2-基氧基)-2-溴乙烷
将2-溴乙醇(14.2ml，200mmol)和二氢吡喃(18.25ml，200mmol)在二氯甲烷(20ml)中混合。加入吡啶对甲苯磺酸盐(5g，20mmol)。2.5小时后，将反应混合物用***稀释，依次用水、1/1水/盐水、水和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发得到残余物。将残余物蒸馏得到标题化合物：bp：80-90℃(15-20mmHg)。
                           实施例2
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1- 基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺
2.1 2-(3，4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基)丁腈的合成
将氢化钠(1.2g，50mmol)和四氢呋喃(20ml)混合。约0℃下滴加3，4-二氯苯基乙腈(8.9g，47.8mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液。完成加料后，升温至室温并搅拌。2.5小时后，冷却至0℃并加入1-(四氢吡喃-2-基氧基)-2-溴乙烷(10.0g，47.9mmol)。升温至室温。16小时后，将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中并用***萃取。分出有机层并用水和盐水萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，依次用5％乙酸乙酯/己烷、10％乙酸乙酯/己烷和20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物。
2.2 2-(3，4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基)丁胺的合成
将2-(3，4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基)丁腈(7g)和乙醇(20ml)在帕尔瓶中混合。向反应混合物中加入阮内镍(1g)。加入浓氨水(3.5ml)。在帕尔振荡器上于50磅/平方英寸下进行氢化。24小时后，用硅藻土垫过滤并用乙醇冲洗固体。将滤液真空浓缩得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，依次用50％乙酸乙酯/己烷和10％甲醇/二氯甲烷洗脱得到标题化合物。
2.3 N-(2-(3，4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基)丁基)苯甲酰胺的合成
将2-(3，4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基)丁胺(3.05g，9.6mmol)和N-甲基吗啉(2.2ml，20mmol)在无水二氯甲烷(25ml)中混合。用冰盐浴将反应混合物冷却至0℃。缓慢加入苯甲酰氯(1.2ml，10.3mmol)。1小时后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液和水萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，依次用35％乙酸乙酯/己烷和50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物。
2.4 N-甲基-N-(2-(3，4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基)丁基)苯甲酰胺的 合成
将N-(2-(3，4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基)丁基)苯甲酰胺(3.84g)和四氢呋喃(20ml)混合。加入氢化钠(0.28g，11.5mmol)并搅拌至不再有气体溢出。加入碘甲烷(1.5ml，24.1mmol)。6小时后，将反应混合物用***稀释并用饱和氯化铵水溶液萃取。分出有机层并依次用亚硫酸氢钠溶液、水和盐水萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发得到标题化合物。
2.5 N-甲基-N-(2-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁基)苯甲酰胺的合成
将N-甲基-N-(2-(3，4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基)丁基)苯甲酰胺(3.7g)和甲醇(30ml)混合。加入对甲苯磺酸水合物(0.73)并搅拌。18小时后，真空浓缩得到残余物。将残余物与二氯甲烷混合并依次用饱和碳酸氢钠溶液和水萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，依次用50％乙酸乙酯/己烷和乙酸乙酯洗脱得到标题化合物。
2.6 N-甲基-N-(2-(3，4-二氯苯基)-4-甲磺酰基丁基)苯甲酰胺的合成
将N-甲基-N-(2-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁基)苯甲酰胺(0.5g)、二异丙基乙胺(0.3ml，1.7mmol)和无水二氯甲烷(8ml)混合。用冰浴将反应混合物冷却至0℃。缓慢加入甲磺酰氯(0.13ml，1.7mmol)。升温至室温。18小时后，加入冰终止反应。分出有机层，用1M盐酸水溶液萃取3次，用饱和碳酸氢钠溶液萃取2次。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到标题化合物。
2.7 N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚 烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺的合成
按照实施例1.7的方法，用N-甲基-N-(2-(3，4-二氯苯基)-4-甲磺酰基丁基)苯甲酰胺和4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐制得标题化合物。
                         制备例6
4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷的合成
将2-氯苯并咪唑(10.0g，66mmol)和二甲基甲酰胺(100ml)混合。分批加入氢化钠(1.63g，68mmol)。当不再有气体溢出后，加入2-氯甲基-5-糠酸乙酯(12.45g，0.66mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液。18小时后，将反应混合物用会稀释并用***萃取4次。合并有机层并依次用水和盐水萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物。将残余物进行色谱分离，用5％甲醇/0.2％浓氨水/二氯甲烷洗脱得到2-氯-1-(5-乙氧羰基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑。
将2-氯-1-(5-乙氧羰基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑(9.50g，31.2mmol)与[1，4]二氮杂环庚烷(6.24g，62.3mmol)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(5.6ml，37.4mmol)和吡啶(90ml)混合。加热至回流。18小时后，冷却至室温并真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，依次用甲醇和2％浓氨水/甲醇洗脱得到4-(1-(5-乙氧羰基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷。
将4-(1-(5-乙氧羰基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(1.0g，2.7mmol)和四氢呋喃(10ml)混合。加入氢化锂铝溶液(2.7ml，1.0M的四氢呋喃溶液，2.7mmol)。18小时后，将反应混合物倒入烧杯中，用二氯甲烷稀释并冷却至0℃。搅拌下分批加入Glauber’s盐(Na2SO4·10H2O)直至不再有气体溢出。加入二氯甲烷使体积增加约1倍，加入硅藻土，搅拌以形成粘稠的浆液，然后过滤。将滤液真空蒸发得到标题化合物。
                           实施例3
N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂 环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺
Figure C9719238300601
3.1 N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的合成
按照实施例1.7的方法，用N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-甲磺酰基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺和4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷制得标题化合物。
                           实施例4
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1- 基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺
Figure C9719238300611
4.1 2-(4-甲氧基苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁腈的合成
按照实施例1.1.1的方法，用4-甲氧基苯基乙腈和1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-溴乙烷制得标题化合物。
4.2 2-(4-甲氧基苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁胺的合成
按照实施例1.2的方法，用2-(4-甲氧基苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁腈制得标题化合物。
4.3 N-(2-(4-甲氧基苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺的合成
按照实施例1.3的方法，用2-(4-甲氧基苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁胺和苯甲酰氯制得标题化合物。
4.4 N-甲基-N-(2-(4-甲氧基苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)苯甲酰 胺的合成
按照实施例1.4的方法，用N-(2-(4-甲氧基苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺制得标题化合物。
4.5 N-甲基-N-(2-(4-甲氧基苯基)-4-羟基丁基)苯甲酰胺的合成
按照实施例1.5的方法，用N-甲基-N-(2-(4-甲氧基苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺制得标题化合物。
4.6 N-甲基-N-(2-(4-甲氧基苯基)-4-甲磺酰基丁基)苯甲酰胺的合成
按照实施例1.6的方法，用N-甲基-N-(2-(4-甲氧基苯基)-4-羟基丁基)苯甲酰胺和甲磺酰氯制得标题化合物。
4.7 N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚 烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺的合成
按照实施例1.7的方法，用N-甲基-N-(2-(4-甲氧基苯基)-4-甲磺酰基丁基)苯甲酰胺和4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐制得标题化合物。
                         实施例5
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1- 基)-2-苯基丁基)苯甲酰胺
Figure C9719238300621
5.1 2-苯基-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁腈的合成
按照实施例1.1.1的方法，用苯乙腈和1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-溴乙烷制得标题化合物。
5.2 2-苯基-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁胺的合成
按照实施例1.2的方法，用2-苯基-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁腈制得标题化合物。
5.3 N-(2-苯基-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺的合成
按照实施例1.3的方法，用2-苯基-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁胺和苯甲酰氯制得标题化合物。
5.4 N-甲基-N-(2-苯基-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺的合成
按照实施例1.4的方法，用N-(2-苯基-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺制得标题化合物。
5.5 N-甲基-N-(2-苯基-4-羟基丁基)苯甲酰胺的合成
按照实施例1.5的方法，用N-甲基-N-(2-苯基-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺制得标题化合物。
5.6 N-甲基-N-(2-苯基-4-甲磺酰基丁基)苯甲酰胺的合成
按照实施例1.6的方法，用N-甲基-N-(2-苯基-4-羟基丁基)苯甲酰胺和甲磺酰氯制得标题化合物。
5.7 N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚 烷-1-基)-2-苯基丁基)苯甲酰胺的合成
按照实施例1.7的方法，用N-甲基-N-(2-苯基-4-甲磺酰基丁基)苯甲酰胺和4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐制得标题化合物。
                           实施例6
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1- 基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺
6.1 2-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁腈的合成
按照实施例1.1.1的方法，用3，4-二甲氧基苯乙腈和1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-溴乙烷制得标题化合物。
6.2 2-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁胺的合成
按照实施例1.2的方法，用2-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁腈制得标题化合物。
6.3 N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺的 合成
按照实施例1.3的方法，用2-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁胺和苯甲酰氯制得标题化合物。
6.4 N-甲基-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)苯 甲酰胺的合成
按照实施例1.4的方法，用N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺制得标题化合物。
6.5 N-甲基-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟基丁基)苯甲酰胺的合成
按照实施例1.5的方法，用N-甲基-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺制得标题化合物。
6.6 N-甲基-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)-4-甲磺酰基丁基)苯甲酰胺的合成
按照实施例1.6的方法，用N-甲基-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟基丁基)苯甲酰胺和甲磺酰氯制得标题化合物。
6.7 N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚 烷-1-基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺的合成
按照实施例1.7的方法，用N-甲基-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)-4-甲磺酰基丁基)苯甲酰胺和4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐制得标题化合物。
                          实施例7
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1- 基)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)丁基)苯甲酰胺
7.1 2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁腈的 合成
按照实施例1.1.1的方法，用苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基乙腈和1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-溴乙烷制得标题化合物。
7.2 2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁胺的 合成
按照实施例1.2的方法，用2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁腈制得标题化合物。
7.3 N-(2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)
苯甲酰胺的合成
按照实施例1.3的方法，用2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁胺和苯甲酰氯制得标题化合物。
7.4 N-甲基-N-(2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧 基)丁基)苯甲酰胺的合成
按照实施例1.4的方法，用N-(2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺制得标题化合物。
7.5 N-甲基-N-(2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-4-羟基丁基)苯甲酰胺的 合成
按照实施例1.5的方法，用N-甲基-N-(2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺制得标题化合物。
7.6 N-甲基-N-(2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-4-甲磺酰基丁基)苯甲酰 胺的合成
按照实施例1.6的方法，用N-甲基-N-(2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-4-羟基丁基)苯甲酰胺和甲磺酰氯制得标题化合物。
7.7 N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚 烷-1-基)-2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)丁基)苯甲酰胺的合成
按照实施例1.7的方法，用N-甲基-N-(2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-4-甲磺酰基丁基)苯甲酰胺和4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐制得标题化合物。
                           制备例7
4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐的合成
将[1，4]二氮杂环庚烷(33.9g，340mmol)和水(250ml)混合。加入甲基橙并用3M盐酸水溶液调节pH，直至指示剂变红。于2.5小时内滴加氯甲酸乙酯(38ml，400mmol)，并同时依次用乙酸钠水溶液和氢氧化钠水溶液使pH保持不变。完成加料后，用氢氧化钠水溶液将pH调至8并用***萃取3次。弃去有机萃取液并将水层用碳酸钾饱和。用***萃取3次。合并第二次萃取的有机层，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到1-乙氧羰基[1，4]二氮杂环庚烷。
将1-乙氧羰基[1，4]二氮杂环庚烷(36.6g，212mmol)和2-氯苯并咪唑(18.0g，106mmol)混合。加热至130℃。4小时后，冷却至室温并加入热甲醇以溶解反应混合物。将该甲醇溶液在二氯甲烷(700ml)和氢氧化钠(20g)的水(500ml)溶液之间分配。分液并将水层用二氯甲烷萃取3次。合并有机层，用盐水萃取，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到固体。将固体与乙酸乙酯(100ml)一起研制并冷却至0℃。过滤收集固体并真空干燥得到1-乙氧羰基-4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷。
将1-乙氧羰基-4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(16.7g，58mmol)和48％氢溴酸水溶液(80ml)混合。加热回流。3小时后，冷却至室温，加入乙醇(700ml)，冷却至0℃得到固体。将固体与48％氢碘酸水溶液(80ml)和水(150ml)混合。在蒸汽浴上加热。约1小时后，冷却至室温，用乙醇(500ml)稀释，然后加入***(8L)得到固体。过滤收集固体并真空干燥得到标题化合物：mp：＞290℃。
                            实施例8
N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基) 丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺
8.1 N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟 苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的合成
按照实施例1.7的方法，用N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-甲磺酰基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺和4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐制得标题化合物。
                            实施例9
N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯 基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺
9.1 N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3，4-二 氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的合成
按照实施例1.7的方法，用N-甲基-N-(2-(3，4-二氯苯基)-4-甲磺酰基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺和4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐制得标题化合物。
                         实施例10
N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯 基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺
Figure C9719238300672
10.1 N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-甲 氧基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的合成
按照实施例1.7的方法，用N-甲基-N-(2-(4-甲氧基苯基)-4-甲磺酰基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺和4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐制得标题化合物。
                          实施例11
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1- 基)-2-(萘2-基)丁基)苯甲酰胺
11.1 2-(萘-2-基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁腈的合成
按照实施例1.1.1的方法，用萘-2-基乙腈和1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-溴乙烷制得标题化合物。
11.2 2-(萘-2-基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁胺的合成
按照实施例1.2的方法，用2-(萘2-基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁腈制得标题化合物。
11.3 N-(2-(萘-2-基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺的合成
按照实施例1.3的方法，用2-(萘-2-基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁胺和苯甲酰氯制得标题化合物。
11.4 N-甲基-N-(2-(萘-2-基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺的 合成
按照实施例1.4的方法，用N-(2-(萘-2-基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺制得标题化合物。
11.5 N-甲基-N-(2-(萘-2-基)-4-羟基丁基)苯甲酰胺的合成
按照实施例1.5的方法，用N-甲基-N-(2-(萘-2-基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺制得标题化合物。
11.6 N-甲基-N-(2-(萘-2-基)-4-甲磺酰基丁基)苯甲酰胺的合成按照实施例1.6的方法，用N-甲基-N-(2-(萘-2-基)-4-羟基丁基)苯甲酰胺和甲磺酰氯制得标题化合物。
11.7 N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环 庚烷-1-基)-2-(萘-2-基)丁基)苯甲酰胺的合成
按照实施例1.7的方法，用N-甲基-N-(2-(萘2-基)-4-甲磺酰基丁基)苯甲酰胺和4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐制得标题化合物。
                       实施例12
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1- 基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure C9719238300691
12.1 N-(2-(3，4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-3，5-二(三氟甲 基)苯甲酰胺的合成
按照实施例1.3的方法，用2-(3，4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁胺和3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯制得标题化合物。
12.2 N-甲基-N-(2-(3，4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-3，5-二 (三氟甲基)苯甲酰胺的合成
按照实施例1.4的方法，用N-(2-(3，4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺制得标题化合物。
12.3 N-甲基-N-(2-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁基)-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺 的合成
按照实施例1.5的方法，用N-甲基-N-(2-(3，4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺制得标题化合物。
12.4 N-甲基-N-(2-(3，4-二氯苯基)-4-甲磺酰基丁基)-3，5-二(三氟甲基)苯甲
酰胺的合成
按照实施例1.6的方法，用N-甲基-N-(2-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁基)-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺和甲磺酰氯制得标题化合物。
12.5 N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环 庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
按照实施例1.7的方法，用N-甲基-N-(2-(3，4-二氯苯基)-4-甲磺酰基丁基)-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺和4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷制得标题化合物。
                        实施例13
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1- 基)-2-(3-三氟甲基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺
Figure C9719238300701
13.1 2-(3-三氟甲基苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁腈的合成
按照实施例1.1.1的方法，用3-三氟甲基苯乙腈和1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-溴乙烷制得标题化合物。
13.2 2-(3-三氟甲基苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁胺的合成
按照实施例1.2的方法，用2-(3-三氟甲基苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁腈制得标题化合物。
13.3 N-(2-(3-三氟甲基苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-3，4，5-三甲 氧基苯甲酰胺的合成
按照实施例1.3的方法，用2-(3-三氟甲基苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁胺和3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯制得标题化合物。
13.4 N-甲基-N-(2-(3-三氟甲基苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)- 3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的合成
按照实施例1.4的方法，用N-(2-(3-三氟甲基苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺制得标题化合物。
13.5 N-甲基-N-(2-(3-三氟甲基苯基)-4-羟基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺 的合成
按照实施例1.5的方法，用N-甲基-N-(2-(3-三氟甲基苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺制得标题化合物。
13.6 N-甲基-N-(2-(3-三氟甲基苯基)-4-甲磺酰基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲 酰胺的合成
按照实施例1.6的方法，用N-甲基-N-(2-(3-三氟甲基苯基)-4-羟基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺和甲磺酰氯制得标题化合物。
13.7 N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环 庚烷-1-基)-2-(3-三氟甲基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的合成
按照实施例1.7的方法，用N-甲基-N-(2-(3-三氟甲基苯基)-4-甲磺酰基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺和4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷制得标题化合物。
                       实施例14
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1- 基)-2-(噻吩-2-基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺
Figure C9719238300711
14.1 2-(噻吩-2-基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁腈的合成
按照实施例1.1.1的方法，用噻吩-2-基乙腈和1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-溴乙烷制得标题化合物。
14.2 2-(噻吩-2-基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁胺的合成
将2-(噻吩-2-基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁腈(3.24mmol)和六水合氯化钴(II)(1.54g，6.48mmol)在甲醇(50ml)混合。分批加入硼氢化钠(2.17g，57mmol)，同时用冰浴将温度保持在20℃或20℃以下。完成加料后，将反应混合物在室温下放置18小时。将反应混合物真空蒸发得到残余物。将残余物在二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液之间分配。用1M盐酸水溶液将水层的pH调至约8。分液并将水层用二氯甲烷萃取数次，合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到标题化合物。
14.3 N-(2-(噻吩-2-基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯 甲酰胺的合成
按照实施例1.3的方法，用2-(噻吩-2-基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁胺和3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯制得标题化合物。
14.4 N-甲基-N-(2-(噻吩-2-基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-3，4，5-三甲 氧基苯甲酰胺的合成
按照实施例1.4的方法，用N-(2-(噻吩-2-基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺制得标题化合物。
14.5 N-甲基-N-(2-(噻吩-2-基)-4-羟基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的合 成
按照实施例1.5的方法，用N-甲基-N-(2-(噻吩-2-基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺制得标题化合物。
14.6 N-甲基-N-(2-(噻吩-2-基)-4-甲磺酰基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺 的合成
按照实施例1.6的方法，用N-甲基-N-(2-(噻吩-2-基)-4-羟基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺和甲磺酰氯制得标题化合物。
14.7 N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环 庚烷-1-基)-2-(噻吩-2-基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的合成
按照实施例1.7的方法，用N-甲基-N-(2-(噻吩-2-基)-4-甲磺酰基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺和4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷制得标题化合物。
                       实施例15
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1- 基)-2-(吡啶-3-基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺
Figure C9719238300731
15.1 2-(吡啶-3-基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁腈的合成
按照实施例1.1.1的方法，用吡啶-3-基乙腈和1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-溴乙烷制得标题化合物。
15.2 2-(吡啶-3-基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁胺的合成
按照实施例14.2的方法，用2-(吡啶-3-基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁腈制得标题化合物。
15.3 N-(2-(吡啶-3-基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯 甲酰胺的合成
按照实施例1.3的方法，用2-(吡啶-3-基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁胺和3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯制得标题化合物。
15.4 N-甲基-N-(2-(吡啶-3-基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-3，4，5-三甲 氧基苯甲酰胺的合成
按照实施例1.4的方法，用N-(2-(吡啶-3-基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺制得标题化合物。
15.5 N-甲基-N-(2-(吡啶-3-基)-4-羟基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的合 成
按照实施例1.5的方法，用N-甲基-N-(2-(吡啶-3-基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺制得标题化合物。
15.6 N-甲基-N-(2-(吡啶-3-基)-4-甲磺酰基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺 的合成
按照实施例1.6的方法，用N-甲基-N-(2-(吡啶-3-基)-4-羟基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺和甲磺酰氯制备。用饱和碳酸氢钠溶液萃取进行分离，制得标题化合物。
15.7 N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环 庚烷-1-基)-2-(吡啶-3-基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的合成
按照实施例1.7的方法，用N-甲基-N-(2-(吡啶-3-基)-4-甲磺酰基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺和4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷制得标题化合物。
                         实施例16
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1- 基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺
16.1 N-(2-(3，4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-3，4，5-三甲氧基 苯甲酰胺的合成
按照实施例1.3的方法，用2-(3，4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁胺和3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯制得标题化合物。
16.2 N-甲基-N-(2-(3，4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-3，4，5- 三甲氧基苯甲酰胺的合成
按照实施例1.4的方法，用N-(2-(3，4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺制得标题化合物。
16.3 N-甲基-N-(2-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的 合成
按照实施例1.5的方法，用N-甲基-N-(2-(3，4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺制得标题化合物。
16.4 N-甲基-N-(2-(3，4-二氯苯基)-4-甲磺酰基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰 胺的合成
按照实施例1.6的方法，用N-甲基-N-(2-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺和甲磺酰氯制得标题化合物。
16.5 N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环 庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的合成
按照实施例1.7的方法，用N-甲基-N-(2-(3，4-二氯苯基)-4-甲磺酰基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺和4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷制得标题化合物。
                         实施例17
N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丁基)- 3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺
17.1 N-(2-苯基-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺 的合成
按照实施例1.3的方法，用2-苯基-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁胺和3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯制得标题化合物。
17.2 N-甲基-N-(2-苯基-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-3，4，5-三甲氧基 苯甲酰胺的合成
按照实施例1.4的方法，用N-(2-苯基-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺制得标题化合物。
17.3 N-甲基-N-(2-苯基-4-羟基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的合成
按照实施例1.5的方法，用N-甲基-N-(2-苯基-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺制得标题化合物。
17.4 N-甲基-N-(2-苯基-4-甲磺酰基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的合成
按照实施例1.6的方法，用N-甲基-N-(2-苯基-4-羟基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺和甲磺酰氯制得标题化合物。
17.5 N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基 丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的合成
按照实施例1.7的方法，用N-甲基-N-(2-苯基-4-甲磺酰基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺和4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷制得标题化合物。
                          制备例8
2-甲磺酰基乙基甲磺酸酯的合成
将2-甲磺酰基乙醇(7.7g，62mmol)和二氯甲烷(50ml)混合。冰浴冷却。加入甲磺酰氯(7.81g，68.2mmol)。加入二异丙基乙胺(8.og，62mmol)。加入二异丙基乙胺后，升温至室温。12小时后，加入水并分液。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到标题化合物：mp：55-57℃。
                          实施例18
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-甲磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷 -1-基)-2-苯基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺
Figure C9719238300761
18.1 N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-甲磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂 环庚烷-1-基)-2-苯基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的合成
将N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺(0.09mmol)和四氢呋喃(5ml)混合。用干冰/丙酮浴冷却至-78℃。滴加仲丁基锂溶液(0.15ml，1.3M，0.18mmol)。当仲丁基锂的加料完成后，加入2-甲磺酰基乙基甲磺酸酯(0.02g，0.10mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液。将反应混合物加热回流。12小时后，冷却，加入仲丁基理(0.10ml)和2-甲磺酰基乙基甲磺酸酯(0.02g，0.10mmol)并再次将反应混合物加热回流。12小时后，冷却，加入水，分液并将水层用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到标题化合物。
                         实施例18
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷 -1-基)-2-苯基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺
Figure C9719238300771
18.1 N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂 环庚烷-1-基)-2-苯基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的合成
将N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺(1.0mmol)和四氢呋喃(10ml)混合。用干冰/丙酮浴冷却至-78℃。滴加仲丁基锂溶液(1.26ml，1.3M，1.64mmol)。当仲丁基锂的加料完成后，加入乙基乙烯基砜(0.37g，3.08mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液。将反应混合物加热回流并用橡胶隔膜密封。18小时后，冷却，加入乙基乙烯基砜(0.37g，3.08mmol)并再次将反应混合物加热回流。6小时后，冷却，加入水，分液并将水层用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到标题化合物。
                          实施例19
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-苯磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷 -1-基)-2-苯基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺
Figure C9719238300781
19.1 N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-苯磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂 环庚烷-1-基)-2-苯基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的合成
将N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺(1.07mmol)和四氢呋喃(10ml)混合。用干冰/丙酮浴冷却至-78℃。滴加仲丁基锂溶液(1.23ml，1.3M，1.61mmol)。当仲丁基锂的加料完成后，加入苯基乙烯基砜(0.36g，2.14mmol)溶液。将反应混合物加热回流。12小时后，冷却，加入苯基乙烯基砜(0.36g，2.14mmol)并再次将反应混合物加热回流。3小时后，冷却，加入水，分液并将水层用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到标题化合物。
                      实施例20
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1- 基)-2-苯基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺
Figure C9719238300782
20.1 N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚 烷-1-基)-2-苯基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的合成
将N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺(0.09mmol)和四氢呋喃(4ml)混合。用干冰/丙酮浴冷却至-78℃。滴加仲丁基锂溶液(0.08ml，1.3M，0.10mmol)。当仲丁基锂的加料完成后，将反应混合物升温至室温。加入丙烯腈(0.005g，0.10mmol)并将反应混合物加热回流。12小时后，冷却，加入丙烯腈(0.01g，0.20mmol)，将反应混合物加热回流。12小时后，冷却，加入水，分液并将水层用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到标题化合物。
                     实施例21
N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷- 1-基)-2-苯基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺
Figure C9719238300791
21.1 N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环 庚烷-1-基)-2-苯基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的合成
将N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺(1.37mmol)和四氢呋喃(50ml)混合。用冰浴冷却至0℃。加入氢化钾(82.5mg，2.06mmol)。1小时后，加入2-吡啶甲基氯(175mg，1.37mmol)(通过将2-吡啶甲基氯盐酸盐用过量碳酸氢钠在二氯甲烷中处理，过滤并真空蒸发制得)。将其升温至室温。18小时后，加入氢化钾(82.5mg，2.06mmol)和2-吡啶甲基氯(87mg，0.68mmol)。18小时后，冷却至-78℃并依次加入甲醇(5ml)、吗啉(0.1ml)和水(15ml)终止反应。升温至室温并真空蒸发以除去大部分甲醇。用二氯甲烷萃取2次。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到标题化合物。
                            实施例24
N-甲基-N-(4-(4-(1-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷- 1-基)-2-苯基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺
Figure C9719238300801
24.1 N-甲基-N-(4-(4-(1-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环 庚烷-1-基)-2-苯基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的合成
按照实施例21.1的方法，用N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺和2-(溴甲基)噻吩(美国化学会志，71，1201-1204(1949))制得标题化合物。
                      制备例9.1
1-(叔丁氧羰基)-4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷的合成
将4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐的四氢呋喃(130ml)溶液和水(40ml)混合。加入碳酸氢钠(4.26g，50.7mmol)并用冰浴将反应混合物冷却至约5℃。加入碳酸二叔丁酯(5.54g，25.4mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液。完成加料后，将反应混合物升温至室温。18小时后，真空浓缩反应混合物除去大部分四氢呋喃，然后用二氯甲烷萃取。将有机层依次用水和盐水萃取。将有机层用硫酸钠干燥、过滤并真空蒸发，干燥后得到标题化合物：mp：225-226℃。
                        制备例9.2
1-叔丁氧羰基-4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷的合成
将4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢溴酸盐(5.2g，13.8mmol)和碳酸氢钠(3.47g，41.3mmol)在四氢呋喃/水(100ml，4/1)中混合。2小时后，将反应混合物蒸发以除去大部分四氢呋喃，用含5％甲醇的二氯甲烷稀释并用水萃取。将有机层依用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到标题化合物：mp：225-226℃。Rf＝0.28(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷/0.1％饱和氨水溶液)。
                      制备例10
4-(1-(4-氰基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐的合成
将1-(叔丁氧羰基)-4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(0.1g，0.32mmol)和二甲基甲酰胺(2ml)混合。加入氢化钠(0.05g，0.32mmol)并搅拌。当不再有气体溢出后，加入1-溴-4-氰基丁烷(0.05g，0.32mmol)。12小时后，将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。分液并将水层用二氯甲烷萃取。合并有机层并用水萃取5次，然后用盐水萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用0.5％浓氨水/3％甲醇/二氯甲烷洗脱得到1-(叔丁氧羰基)-4-(1-(4-氰基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷：Rf＝0.74(硅胶，0.5％浓氨水/5％甲醇/二氯甲烷)。
将1-(叔丁氧羰基)-4-(1-(4-氰基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(0.3mmol)和二氯甲烷(5ml)混合。加入48％氢碘酸溶液(0.6mmol)。加热至40℃。6小时后，冷却至室温并用***(20ml)稀释，收集固体得到标题化合物。
                     实施例22
N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氰基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1- 基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺
Figure C9719238300821
22.1 N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氰基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚 烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的合成
按照实施例1.7的方法，用N-甲基-N-(2-(4-甲氧基苯基)-4-甲磺酰基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺和4-(1-(4-氰基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐制得标题化合物。
                          制备例11
4-(1-(N-甲基乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐的合 成
将1-叔丁氧羰基-4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(0.10g，0.32mmol)和二甲基甲酰胺(2ml)混合。加入氢化钠(0.015g，0.62mmol)并搅拌。当不再有气体溢出后，加入N-甲基-1-氯乙酰胺(0.034g，0.32mmol)。12小时后，将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。分液并将水层用二氯甲烷萃取。合并有机层并用水萃取5次，然后用盐水萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用0.5％浓氨水/1.5％甲醇/二氯甲烷洗脱得到1-叔丁氧羰基-4-(1-(N-甲基乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷：Rf＝0.34(硅胶，0.5％浓氨水/5％甲醇/二氯甲烷)。
将1-叔丁氧羰基-4-(1-(N-甲基乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(0.6mmol)和二氯甲烷(10ml)混合。加入48％氢碘酸溶液(1.2mmol)。加热至40℃。6小时后，冷却至室温并用***(40ml)稀释，收集固体得到标题化合物。
                          实施例23
N-甲基-N-(4-(4-(1-(N-甲基乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷 -1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺
23.1 N-甲基-N-(4-(4-(1-(N-甲基乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂 环庚烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的合成
按照实施例1.7的方法，用N-甲基-N-(2-(4-甲氧基苯基)-4-甲磺酰基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺和4-(1-(N-甲基乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐制得标题化合物。
                         制备例12
4-(1-(2-羟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷盐酸盐的合成
将4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(5.10g，9.4mmol)和48％氢溴酸(25ml)混合。加热至回流。18小时后，用水稀释并用5M氢氧化钠溶液将pH调至12。用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物。将残余物与甲醇(50ml)混合。加入盐酸的二氧六环溶液(5.0ml，4M，20mmol)。真空蒸发得到残余物。将残余物与二氯甲烷混合。用饱和碳酸氢钠水溶液萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到标题化合物。
                           实施例24
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-羟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)- 2-苯基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺
24.1 N-甲基-N-(4-(4-(2-羟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1- 基)-2-苯基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的合成
按照实施例2.7的方法，用N-甲基-N-(2-苯基-4-甲磺酰基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺和4-(1-(2-羟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷制得标题化合物。
                            实施例25
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1- 基)-2-(3-氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺
Figure C9719238300842
25.1 2-(3-氯苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁腈的合成
按照实施例1.1.1的方法，用3-氯苯乙腈和1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-溴乙烷制得标题化合物。
25.2 2-(3-氯苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁胺的合成
按照实施例14.2的方法，用2-(3-氯苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁腈制得标题化合物。
25.3 N-(2-(3-氯苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯 甲酰胺的合成
按照实施例1.3的方法，用2-(3-氯苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁胺和3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯制得标题化合物。
25.4 N-甲基-N-(2-(3-氯苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-3，4，5-三甲 氧基苯甲酰胺的合成
按照实施例1.4的方法，用N-(2-(3-氯苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺制得标题化合物。
25.5 N-甲基-N-(2-(3-氯苯基)-4-羟基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的合成
按照实施例1.5的方法，用N-甲基-N-(2-(3-氯苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺制得标题化合物。
25.6 N-甲基-N-(2-(3-氯苯基)-4-甲磺酰基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的 合成
按照实施例1.6的方法，用N-甲基-N-(2-(3-氯苯基)-4-羟基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺制得标题化合物。
25.7 N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环 庚烷-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的合成
按照实施例1.7的方法，用N-甲基-N-(2-(3-氯苯基)-4-甲磺酰基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺和4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸制得标题化合物。
                         实施例26
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1- 基)-2-(4-氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺
Figure C9719238300851
26.1 2-(4-氯苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁腈的合成
按照实施例1.1.1的方法，用4-氯苯乙腈和1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-溴乙烷制得标题化合物。
26.2 2-(4-氯苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁胺的合成
按照实施例14.2的方法，用2-(4-氯苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁腈制得标题化合物。
26.3 N-(2-(4-氯苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯 甲酰胺的合成
按照实施例1.3的方法，用2-(4-氯苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁胺和3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯制得标题化合物。
26.4 N-甲基-N-(2-(4-氯苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-3，4，5-三甲 氧基苯甲酰胺的合成
按照实施例1.4的方法，用N-(2-(4-氯苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺制得标题化合物。
26.5 N-甲基-N-(2-(4-氯苯基)-4-羟基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的合成
按照实施例1.5的方法，用N-甲基-N-(2-(4-氯苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺制得标题化合物。
26.6 N-甲基-N-(2-(4-氯苯基)-4-甲磺酰基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的 合成
按照实施例1.6的方法，用N-甲基-N-(2-(4-氯苯基)-4-羟基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺制得标题化合物。
26.7 N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环 庚烷-1-基)-2-(4-氯苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的合成
按照实施例1.7的方法，用N-甲基-N-(2-(4-氯苯基)-4-甲磺酰基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺和4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸制得标题化合物。
                         实施例27
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1- 基)-2-(3，4-二甲基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺
27.1 2-(3，4-二甲基本基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁腈的合成
按照实施例1.1.1的方法，用3，4-二甲基苯乙腈和1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-溴乙烷制得标题化合物。
27.2 2-(3，4-二甲基苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁胺的合成
按照实施例14.2的方法，用2-(3，4-二甲基苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁腈制得标题化合物。
27.3 N-(2-(3，4-二甲基苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-3，4，5-三甲氧 基苯甲酰胺的合成
按照实施例1.3的方法，用2-(3，4-二甲基苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁胺和3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯制得标题化合物。
27.4 N-甲基-N-(2-(3，4-二甲基苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)- 3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的合成
按照实施例1.4的方法，用N-(2-(3，4-二甲基苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺制得标题化合物。
27.5 N-甲基-N-(2-(3，4-二甲基苯基)-4-羟基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺 的合成
按照实施例1.5的方法，用N-甲基-N-(2-(3，4-二甲基苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺制得标题化合物。
27.6 N-甲基-N-(2-(3，4-二甲基苯基)-4-甲磺酰基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲 酰胺的合成
按照实施例1.6的方法，用N-甲基-N-(2-(3，4-二甲基苯基)-4-羟基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺制得标题化合物。
27.7 N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环 庚烷-1-基)-2-(3，4-二甲基苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的合成
按照实施例1.7的方法，用N-甲基-N-(2-(3，4-二甲基苯基)-4-甲磺酰基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺和4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸制得标题化合物。
                          实施例28
N-甲基-N-(4-(4-(1-(咪唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷- 1-基)-2-苯基丁基)苯甲酰胺
Figure C9719238300881
28.1 N-甲基-N-(4-(4-(1-(1-苄基咪唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二 氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丁基)苯甲酰胺的合成
按照实施例21.1的方法，用N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丁基)苯甲酰胺和1-苄基-咪唑-2-基甲基氯盐酸盐制得标题化合物。
28.2 N-甲基-N-(4-(4-(1-(咪唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环 庚烷-1-基)-2-苯基丁基)苯甲酰胺的合成
将N-甲基-N-(4-(4-(1-(1-苄基咪唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丁基)苯甲酰胺(5mmol)和10％钯碳(1.5g)在甲醇(50ml)中混合。加入无水甲酸铵(25mmol)。加热回流。18小时后，过滤，用二氯甲烷冲洗，将滤液真空蒸发得到标题化合物。
                         实施例29
N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(3-氯苯基) 丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺
Figure C9719238300891
29.1 N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-（3-氯 苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的合成
按照实施例1.7的方法，用N-甲基-N-(2-(3-氯苯基)-4-甲磺酰基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺和4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷制得标题化合物。
                           制备例13
4-(1-(2-(呋喃-2-基甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷的合 成
将糠醇(1ml，11.6mmol)和四氢呋喃(20ml)混合。分批加入氢化钠(0.57g，60％的油溶液，14mmol)。不再有气体溢出后，加入溴乙酸乙酯(1.3ml，11.7mmol)。加热回流。2.5小时后冷却至室温。18小时后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分出水层并用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层并用合并氯化钠水溶液萃取，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用1％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱得到呋喃-2-基甲氧基乙酸乙酯：Rf＝0.62(硅胶，5％乙酸乙酯/二氯甲烷)。
将2-呋喃-2-基甲氧基乙酸乙酯(1.2g，6.5mmol)和四氢呋喃(10ml)混合。在冰浴中冷却。滴加氢化锂铝溶液(8.0ml，1.0M THF的溶液，8.0mmol)。2小时后，依次加入(0.3ml)、15％氢氧化钠溶液(0.3ml)和水(0.9ml)。剧烈搅拌。15分钟后，将反应混合物过滤并将滤液用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用2％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱得到呋喃-2-基甲基2-羟基乙基醚：Rf＝022(硅胶，5％丙酮/二氯甲烷)。
将呋喃-2-基甲基2-羟基乙基醚(10mmol)、二异丙基乙胺(4.0ml，23mmol)和二氯甲烷(20ml)混合。在冰浴中冷却。滴加甲磺酰氯(1.0ml，13mmol)。1.5小时后，将反应混合物用1M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到呋喃-2-基甲基2-甲磺酰基乙基醚。
将1-乙氧羰基-4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(1.6mmol)和四氢呋喃(10ml)混合。冷却至-78℃。滴加二(三甲基硅烷基)氨基钾溶液(3.6ml，0.5M的甲苯溶液，1.8mmol)。30分钟后，加入呋喃-2-基甲基2-甲磺酰基乙基醚(1.8mmol)。升温至室温，然后加热回流。18小时后，冷却至室温并加入水。分出有机层并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到1-乙氧羰基-4-(1-(2-(呋喃-2-基甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷。
将1-乙氧羰基-4-(1-(2-(呋喃-2-基甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(1mmol)、氢氧化钾(1.2mmol)和异丙醇(20ml)混合。加热回流。18小时后，真空蒸发得到残余物。将残余物与水混合。用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发得到标题化合物。
                          实施例30
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(呋喃-2-基甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮 杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺
按照实施例1.7的方法，用N-甲基-N-(2-(3，4-二氯苯基)-4-甲磺酰基丁基)苯甲酰胺和4-(1-(2-(呋喃-2-基甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷制得标题化合物。
                            制备例14
1-乙氧羰基-4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷的合成
将1-乙氧羰基[1，4]二氮杂环庚烷(18.0g，104mmol)和2-氯苯并咪唑混合(7.93g，52mmol)。加热至130℃。4小时后，冷却至室温并加入热甲醇以溶解反应混合物。加入饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)并真空浓缩除去大部分甲醇。将该含水反应混合物和95/5***/乙酸乙酯混合。分出水层并用二氯甲烷萃取3次。合并二氯甲烷层，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物。将残余物与乙酸乙酯(100ml)一起研制得到固体。将其进行硅胶色谱并用10％甲醇/二氯甲烷/0.1浓氨水洗脱得到残余物。将残余物与9/1***/乙酸乙酯一起研制得到固体。过滤收集固体并真空干燥得到标题化合物：mp：161-162℃。
                            制备例15
4-(1-(N-甲基乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐的合 成
将1-(叔丁氧羰基)-4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(0.5g，1.6mmol)和二甲基甲酰胺(20ml)混合。加入氢化钠(0.08g，3.2mmol)。12小时后，加入N-甲基-1-氯乙酰胺(0.34g，3.14mmol)。12小时后，加入N-甲基-1-氯乙酰胺(0.17g，1.6mmol)。12小时后，加热至70℃。4小时后，冷却至室温并将反应混合物在水(10ml)和二氯甲烷(100ml)之间进行分配。分液，将有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用1.2％甲醇/二氯甲烷/0.5％饱和氨水溶液洗脱得到1-叔丁氧羰基-4-(1-(N-甲基乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷：Rf＝0.24(硅胶，1.8％甲醇/二氯甲烷/0.5％饱和氨水溶液)。
将1-叔丁氧羰基-4-(1-(N-甲基乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(0.18g，0.48mmol)和二氯甲烷(10ml)混合。加入氢碘酸(0.17mL，57％，0.95mmol)并升温至40℃。3小时后，冷却至室温并真空蒸发得到残余物。将残余物与***混合并搅拌得到固体。过滤收集固体，干燥后得到标题化合物。
                           实施例31
N-甲基-N-(4-(4-(1-(N-甲基乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷 -1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺
Figure C9719238300921
31.1 N-甲基-N-(4-(4-(1-(N-甲基乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂 环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的合成
按照实施例1.7的方法，用4-(1-(N-甲基乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐和N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-甲磺酰基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺制得标题化合物。
                          制备例16
4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐的 合成
将4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(5.95g，20.6mmol)和48％氢溴酸(50ml)混合。加热回流。3.5小时后，冷却反应混合物并用氢氧化钠(23g，0.57mmol)水溶液(250ml)稀释。用二氯甲烷萃取三次。将水层与二氯甲烷(200ml)和氯化钠(50g)混合并搅拌。18小时后，分液并合并所有有机层，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到4-(1-(2-羟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷。
将4-(1-(2-羟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(1.30g，5.0mmol)、四氢呋喃(40ml)和水(10ml)混合。滴加碳酸二叔丁酯(1.09g，5.0mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液。18小时后，真空浓缩反应混合物以除去大部分四氢呋喃，将浓缩的反应混合物与二氯甲烷混合。分液，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物。该残余物进行硅胶色谱，用乙酸乙酯洗脱得到1-(叔丁氧羰基)-4-(1-(2-羟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷：Rf＝0.25(硅胶，乙酸乙酯)。
或者，将4-(1-(2-羟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(4.9g，18.8mmol)和二氯甲烷(120ml)混合。滴加碳酸二叔丁酯(4.31g，19.7mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液。72小时后，真空浓缩反应混合物得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用乙酸乙酯洗脱，经放置得到1-(叔丁氧羰基)-4-(1-(2-羟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷：mp：108-112℃。Rf＝0.25(硅胶，乙酸乙酯)。
将1-(叔丁氧羰基)-4-(1-(2-羟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(1.7g，4.7mmol)、四氢呋喃(70ml)和二甲基甲酰胺(8ml)混合。冰浴冷却。搅拌下加入氢化钠(0.28g，60％油溶液，7.0mmol)。3小时后，升温至室温。30分钟后，再次用冰浴冷却并加入溴乙腈(1.12g，9.36mmol)。升温至室温。18小时后，再次用冰浴冷却并依次加入饱和氯化铵水溶液(5ml)和水(5ml)。将反应混合物真空浓缩以除去大部分四氢呋喃，然后用二氯甲烷(150ml)稀释。用水萃取3次，将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用乙酸乙酯洗脱得到1-(叔丁氧羰基)-4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷。Rf＝0.35(硅胶，乙酸乙酯)。
将1-(叔丁氧羰基)-4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(0.36g，0.91mmol)、二氯甲烷(15ml)和甲醇(5ml)混合。冰浴冷却并加入氢碘酸(0.25mL，57％，1.86mmol)。升温至室温。5小时后，将反应混合物真空浓缩得到残余物。将残余物与***(40ml)混合并搅拌。18小时后，滗出溶剂，加入***并搅拌得到固体。过滤收集固体并干燥得到标题化合物。
                          实施例32
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚 烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺
Figure C9719238300931
32.1 N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮 杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的合成
按照实施例1.7的方法，用4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐和N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-甲磺酰基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺制得标题化合物。
                             制备例17
2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰氯的合成
将2-羟基-5-硝基苯甲酸(21.5g，117mmol)、碳酸钾(162.3g，1.174mmol)和碘甲烷(136.8g，96.4mmol)在丙酮(500ml)中混合。加热至回流。18小时后，将反应混合物冷却至室温并加入碘甲烷(136.8g，96.4mmol)。再次加热至回流。56小时后，将反应混合物冷却至室温并过滤，用丙酮冲洗，真空蒸发滤液得到残余物。该残余物在乙醇中重结晶得到第二次残余物。将第二次残余物与氯仿(约100ml)混合，过滤并真空蒸发滤液得到2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯：Rf＝0.38(硅胶，乙酸乙酯/己烷1/1)。
将2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(13.3g，63mmol)和甲醇混合。加入5％钯碳(0.66g)。在50磅/平方英寸的压力下氢化。17小时后，用硅藻土过滤除去催化剂并真空蒸发滤液得到残余物。将该残余物与二氯甲烷混合并用水萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯。Rf＝0.18(硅胶，乙酸乙酯/甲醇1/1)。元素分析：C9H11NO3的计算值：C，59.66；H，6.12；N，7.73。实测值：C，59.44；H，6.04；N，7.62。
将2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(3.94g，21.7mmol)和原甲酸三乙酯(12.8g，86.7mmol)在冰乙酸(20ml)中混合。20小时后，将反应混合物真空浓缩以除去乙醇。加入冰乙酸(20ml)和叠氮化钠(5.64g，86.7mmol)。加热至70℃。1小时后，加入冰乙酸(10ml)并继续于70℃加热。再过1小时后，将反应混合物冷却至室温，用水(500ml)稀释。过滤收集固体，用水冲洗，干燥后得到2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯。
将2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯(2.86g，1.22mmol)和1M氢氧化钠水溶液(13.43ml，13.43mmol)在甲醇/水(100ml，5∶1 v/v)中混合。加热至回流。4小时后，真空浓缩以除去大部分甲醇，加入水(50ml)并用1M盐酸水溶液将pH调至4。真空蒸发得到固体，将该固体用水调成浆液，过滤并干燥，得到2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸。
或者，将2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯(13.3g，56.8mmol)和甲醇(150ml)混合。加入1M氢氧化钠水溶液(62.5ml，62.5mmol)。加热至回流。30分钟后，加入甲醇(50ml)和水(50ml)并继续加热回流。1小时后，真空浓缩以除去大部分溶剂。用1M盐酸水溶液将pH调至约1-2得到固体。过滤收集固体，用水冲洗并干燥，得到2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸。
将2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸(1.2g，5.5mmol)和二氯甲烷(40ml)混合。滴加草酰氯(0.72ml，8.25mmol)，然后滴加二甲基甲酰胺(3滴)。4小时后，真空蒸发并干燥得到标题化合物。
                            实施例33
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1- 基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺
33.1 N-(2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四 唑-1-基)苯甲酰胺的合成
将2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁胺(5.0g，16.8mmol)和碳酸氢钠(7.0g，83mmol)在丙酮(50ml)和水(50ml)中混合。加入2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰氯(3.3g，14.55mol)。18小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，分液，将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，依次用50％乙酸乙酯/己烷和75％乙酸乙酯/己烷洗脱，干燥后得到标题化合物：Rf＝0.58(硅胶，乙酸乙酯)。
33.2 N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-2-甲氧基- 5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺的合成
将入N-(2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺(3.57g，7.13mmol)和四氢呋喃(20ml)混合。用干冰/丙酮浴冷却。加入仲丁基锂溶液(7.2ml，1.3M的环己烷溶液，9.5mmol)。30分钟后，加入碘甲烷(2.0ml，32.1mmol)。升温至室温，然后加热回流。18小时后，冷却，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用3/7乙酸乙酯/己烷洗脱，干燥后得到标题化合物：Rf＝0.63(硅胶，乙酸乙酯)。
33.3 N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-羟基丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯 甲酰胺的合成
按照实施例1.5的方法，用N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺制得标题化合物：Rf＝0.18(硅胶，乙酸乙酯)。
33.4 N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-甲磺酰基丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基) 苯甲酰胺的合成
按照实施例1.6的方法，用N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-羟基丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺制得标题化合物。
33.5 N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环 庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺的合成
按照实施例1.7的方法，用N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-甲磺酰基丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺和4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐制得标题化合物。
                                 实施例34
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1- 基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺
Figure C9719238300971
34.1 N-(2-(3，4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-2-甲氧基-5- (1H-四唑-1-基)苯甲酰胺的合成
按照实施例33.1的方法，用2-(3，4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁胺制得标题化合物。
34.2 N-甲基-N-(2-(3，4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-2-甲氧 基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺的合成
按照实施例1.4的方法，用N-(2-(3，4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺制得标题化合物。
34.3 N-甲基-N-(2-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基) 苯甲酰胺的合成
按照实施例1.5的方法，用N-甲基-N-(2-(3，4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺制得标题化合物。
34.4 N-甲基-N-(2-(3，4-二氯苯基)-4-甲磺酰基丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑- 1-基)苯甲酰胺的合成
按照实施例1.6的方法，用N-甲基-N-(2-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺制得标题化合物。
34.5 N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环 庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺的合 成
按照实施例1.7的方法，用N-甲基-N-(2-(3，4-二氯苯基)-4-甲磺酰基丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺和4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐制得标题化合物。
                                  制备例19
2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯的合成
将2，2，2-三氟乙醇(12.4mlg，170mmol)、吡啶(13.6ml，170mmol)和二氯乙烷(40ml)化合物。冰浴冷却。于大约45分钟内加入三氟甲磺酸酐(50g，196mmol)。15分钟后，加入水，分液并将有机层用水萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并通过短程蒸馏装置浓缩得到标题化合物：bp 89-91℃。
                                    实施例35
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷- 1-基)-2-苯基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺
35.1 N-甲基-N-(4-(4-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂 环庚烷-1-基)-2-苯基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的合成
按照实施例21.1的方法，用2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯制得标题化合物。
                                        制备例20
4-(1-(烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐的合成
将1-(叔丁氧羰基)-4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(0.8g，2.5mmol)和二甲基甲酰胺(10ml)混合。加入氢化钠(0.13g，60％的油溶液，3.25mmol)。当不再有气体溢出后，加入烯丙基溴(0.35ml，4.0mmol)。加热至75℃。4小时后，用乙酸乙酯稀释并依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发得到1-(叔丁氧羰基)-4-(1-(烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷：Rf＝0.83(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷/0.1％浓氨水)。
将1-(叔丁氧羰基)-4-(1-(烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(0.9g，2.5mmol)和乙醇(10ml)混合。加入氢碘酸水溶液(10ml，57％)。加热回流。1小时后，冷却至室温并用***(250ml)稀释，搅拌得到固体。过滤收集固体，用***冲洗，干燥后得到标题化合物。
                                实施例36
N-甲基-N-(4-(4-(1-(烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2- (3，4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺
36.1 N-甲基-N-(4-(4-(1-(烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1- 基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺的合成
按照实施例1.7的方法，用N-甲基-N-(2-(3，4-二氯苯基)-4-甲磺酰基丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺和4-(1-(烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷制得标题化合物。
                                   制备例20
2-甲氧基-5-(4H-***-4-基)苯甲酰氯的合成
按照 化学会志(C)，1664(1967)的方法，将2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(2.0g，11mmol)、N，N-二甲基甲酰胺吖嗪(1.56g，11mmol)、对甲苯磺酸(190mg)在甲苯(25ml)中混合。在反应器上装上气体倒入管，将容器内的液面上气体用氩气排空并将排出气体用稀盐酸溶液洗涤。加热回流，20小时后，将反应混合物真空浓缩得到残余物。将残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将水层用二氯甲烷萃取2次。合并有机层，用硫酸镁干燥，真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，依次用70％乙酸乙酯/二氯甲烷和5％甲醇/二氯甲烷洗脱得到残余物。将残余物用乙酸乙酯/己烷重结晶得到2-甲氧基-5-(4H-***-4-基)苯甲酸甲酯：mp：191-195.5℃。
或者，按照 药物化学杂志， 21，1100(1978)的方法，将2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(1.8g，10mmol)、二甲酰肼(0.97g，11mmol)和五氧化磷(1.84g，13mmol)混合。加热至160℃。1.5小时后，将反应混合物冷却并加入饱和碳酸氢钠水溶液。用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，依次用40％乙酸乙酯/二氯甲烷和5％甲醇/二氯甲烷洗脱得到2-甲氧基-5-(4H-***-4-基)苯甲酸甲酯：mp：179-182℃。
将2-甲氧基-5-(4H-***-4-基)苯甲酸甲酯(56mmol)、甲醇(200ml)和水(50ml)混合。加入1M氢氧化钠水溶液(62.5ml，62.5mmol)。加热回流。8小时后，真空浓缩除去大部分溶剂。用1M盐酸水溶液将pH调至约1-2，用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发得到2-甲氧基-5-(4H-***-4-基)苯甲酸。
将2-甲氧基-5-(4H-***-4-基)苯甲酸(5mmol)和二氯甲烷(40ml)混合。滴加草酰氯(0.72ml，8.25mmol)，然后滴加二甲基甲酰胺(3滴)。4小时后，真空蒸发并干燥，得到标题化合物。
                               实施例37
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1- 基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(4H-***-4-基)苯甲酰胺
Figure C9719238301001
37.1 N-(2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-2-甲氧基-5-(4H-三 唑-4-基)苯甲酰胺的合成
按照实施例33.1的方法，用2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁胺和2-甲氧基-5-(4H-***-4-基)苯甲酰氯制得标题化合物。
37.2 N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-2-甲氧基- 5-(4H-***-4-基)苯甲酰胺的合成
按照实施例1.4的方法，用N-(2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-2-甲氧基-5-(4H-***-4-基)苯甲酰胺制得标题化合物。
37.3 N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-羟基丁基)-2-甲氧基-5-(4H-***-4-基)苯 甲酰胺的合成
按照实施例1.5的方法，用N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-2-甲氧基-5-(4H-***-4-基)苯甲酰胺制得标题化合物。
37.4 N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-甲磺酰基丁基)-2-甲氧基-5-(4H-***-4-基) 苯甲酰胺的合成
按照实施例1.6的方法，用N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-羟基丁基)-2-甲氧基-5-(4H-***-4-基)苯甲酰胺制得标题化合物。
37.5 N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环 庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(4H-***-4-基)苯甲酰胺的合成
按照实施例1.7的方法，用N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-甲磺酰基丁基)-2-甲氧基-5-(4H-***-4-基)苯甲酰胺和4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐制得标题化合物。
                                 制备例21
2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰氯的合成
将2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯(1.0g，5.2mmol)和三氟乙酸(200ml)混合。分批缓慢加入六亚甲基四胺(26g，185.7mmol)。加热至60℃。24小时后，冷却至室温并将反应混合物倒入2M硫酸水溶液(500ml)中。冷却并用***萃取10次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用1/4乙酸乙酯/己烷洗脱得到2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲醛。
按照 Heterocycles，16，2091(1981)的方法，将2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲醛(0.58g，2.65mmol)和2-甲基丁-2-烯(37ml)在叔丁醇(16ml)中混合。滴加水合磷酸二氢钠(0.92g)和氯化钠(0.42g，4.7mmol)的水(10ml)溶液。4小时后，用1M氢氧化钠水溶液将反应混合物的pH调至约8-9。将反应混合物在室温下真空蒸发以除去大部分叔丁醇。加入水(40ml)并用己烷(10ml)萃取3次。用1M盐酸水溶液将水层的pH调至约1，然后用***萃取5次。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用含有0.5％乙酸的1/1乙酸乙酯/己烷洗脱得到2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酸：Rf＝0.34(硅胶，含0.5％乙酸的1/1乙酸乙酯/己烷)。
将2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酸(0.6g，2.53mmol)和二氯甲烷(10ml)混合。冰浴冷却。滴加草酰氯(0.64mL，5.0mmol)，然后加入二甲基甲酰胺(1滴)。升温至室温。3小时后，真空蒸发并干燥得到标题化合物。
                           实施例38
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1- 基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰胺
Figure C9719238301021
38.1 N-(2-(3，4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-2-甲氧基-5-三 氟甲氧基苯甲酰胺的合成
按照实施例33.1的方法，用2-(3，4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁胺(5.0g，16.8mmol)和2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰氯制得标题化合物。
38.2 N-甲基-N-(2-(3，4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-2-甲氧 基-5-三氟甲氧基苯甲酰胺的合成
按照实施例1.4的方法，用N-(2-(3，4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰胺制得标题化合物。
38.3 N-甲基-N-(2-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁基)-2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯 甲酰胺的合成
按照实施例1.5的方法，用N-甲基-N-(2-(3，4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基)-2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰胺制得标题化合物。
38.4 N-甲基-N-(2-(3，4-二氯苯基)-4-甲磺酰基丁基)-2-甲氧基-5-三氟甲氧 基苯甲酰胺的合成
按照实施例1.6的方法，用N-甲基-N-(2-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁基)-2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰胺制得标题化合物。
38.5 N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环 庚烷-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰胺的合成
按照实施例1.7的方法，用N-甲基-N-(2-(3，4-二氯苯基)-4-甲磺酰基丁基)-2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰胺和4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐制得标题化合物。
                                制备例22
4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基[1，4]二氮杂环庚烷氢碘 酸盐的合成
将4-(1-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基[1，4]二氮杂环庚烷(10mmol)和碳酸二叔丁酯(10mmol)在四氢呋喃(100ml)中混合。18小时后，真空蒸发得到1-叔丁氧羰基-4-(1-(2-(羟基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷。
将1-叔丁氧羰基-4-(1-(2-(羟基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(0.66g，1.84mmol)和1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(0.50g，2mmol)在甲苯(20ml)中混合。加入三丁基膦(0.5ml，2mmol)。10分钟后，加入2，2，2-三氟乙醇(0.7ml，10mmol)。加热至55℃。6小时后，冷却至室温。18小时后，将反应混合物浓缩得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，依次用己烷和30％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1-叔丁氧羰基-4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷。
将1-叔丁氧羰基-4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(0.47g，1.1mmol)和氢碘酸水溶液(0.70mL，9.42mmol)在甲醇(10ml)中混合。4小时后，蒸除大部分甲醇得到残余物。将残余物和***(50ml)混合并搅拌得到固体。过滤收集固体，干燥后得到标题化合物：Rf＝0.39(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷/5％乙酸)。
                         实施例38
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂 环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺
Figure C9719238301041
38.1 N-甲基-N-(4-(4-(1-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰 胺的合成
按照实施例1.7的方法，用N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-甲磺酰基丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺和4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷制得标题化合物。
                                  制备例23
2-(氯甲基)呋喃的合成
将糠醇(3.52ml，4.0g，40.8mmol)和三乙胺(11.4ml，81.5mmol)在二氯甲烷(70ml)中混合。冰浴冷却。滴加甲磺酰氯(43.73ml，61.2mmol)。3小时后，将反应混合物用二氯甲烷(约100ml)稀释，然后依次用水和饱和碳酸氢钠溶液萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并小心地在20℃下真空蒸除溶剂得到残余物。将残余物在25℃于0.2mmHg下蒸馏，将馏出液收集在用干冰冷却的阱中得到标题化合物，该化合物立即使用。
                                制备例24
4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐的合成
将1-叔丁氧羰基-4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(1.70g，5.4mmol)的四氢呋喃(45ml)溶液和二甲基甲酰胺(5ml)混合。冰浴冷却。分批加入氢化钠(0.32g，60％油溶液，8.1mmol)。15分钟后，升温至室温。约30分钟后，当不再有气体溢出后，加入2-(氯甲基)呋喃(0.94g，8.1mmol)。18小时后，冰浴冷却，依次加入冰和饱和氯化铵水溶液。将反应混合物蒸发以除去大部分四氢呋喃，用乙酸乙酯稀释并依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1-叔丁氧羰基-4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷：Rf＝0.47(硅胶，乙酸乙酯)。
将1-叔丁氧羰基-4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(0.6g，1.5mmol)和二氧六环(10ml)混合。加入盐酸的二氧六环溶液(6.0ml，4M，24mmol)。40分钟后，加入***得到固体。过滤收集固体，干燥后得到4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷盐酸盐：mp：219-221℃。
将4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷盐酸盐(0.57g，1.53mmol)和二氯甲烷(150ml)混合。用饱和碳酸氢钠水溶液萃取，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物。将残余物与甲醇(50ml)混合。冰浴冷却。加入氢碘酸水溶液(0.194g，57％，1.52mmol)。30分钟后，蒸除大部分甲醇并与***(150ml)一起研制得到固体。滗出溶剂，加入***(150ml)，过滤收集固体，干燥后得到标题化合物。
                            实施例39
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚 烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺
39.1 N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮 杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的合成
按照实施例1.7的方法，用N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-甲磺酰基丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺和4-(1-(2-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸制得标题化合物。
                                  制备例25
4-(1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-苯并咪唑-2-基[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐的合成
将1-叔丁氧羰基-4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(1.5g，4.74mmol)的四氢呋喃(45ml)溶液和二甲基甲酰胺(5ml)混合。冰浴冷却。加入氢化钠(0.23g，60％油溶液，5.7mmol)。升温至室温。约90分钟后，当不再有气体溢出后，加入1-碘-4，4，4-三氟丁烷(1.35g，5.7mmol)。18小时后，依次加入冰和饱和氯化铵水溶液。将反应混合物蒸发以除去大部分四氢呋喃，用乙酸乙酯稀释并依次用水和盐水萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用60％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1-叔丁氧羰基-4-(1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷：Rf＝0.40(硅胶，乙酸乙酯)。
将1-叔丁氧羰基-4-(1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(1.80g，4.22mmol)和甲醇(15ml)混合。冰浴冷却。加入氢碘酸水溶液(3.8g，2.23ml，57％，16.9mmol)并升温至室温。30分钟后，加入氢碘酸水溶液(1.12ml)并加热至50℃。2小时后，冷却至室温并蒸发除去大部分甲醇，得到残余物。将残余物与甲醇(10ml)混合。加入***(200ml)并搅拌以得到固体。滗出溶剂，加入***(200ml)并搅拌，过滤收集固体，干燥后得到标题化合物：mp：206-208℃。
                               实施例40
N-甲基-N-(4-(4-(1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷- 1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺
40.1 N-甲基-N-(4-(4-(1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环 庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺的合成
按照实施例1.7的方法，用N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-甲磺酰基丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺和4-(1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐制得标题化合物。
                             制备例26
4-(1-戊基-1H-苯并咪唑-2-基[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐的合成
将1-叔丁氧羰基-4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(0.8g，2.5mmol)和二甲基甲酰胺(10ml)混合。加入氢化钠(0.13g，60％油溶液，3.25mmol)。约30分钟后，当不再有气体溢出后，加入戊基溴(0.34ml，2.74mmol)。加热至80℃。18小时后，将反应混合物冷却，用二氯甲烷(150ml)稀释并用盐水萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发得到1-叔丁氧羰基-4-(1-戊基-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷：Rf＝0.87(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷/0.05％浓氨水)。
将1-叔丁氧羰基-4-(1-戊基-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(0.7g，1.8mmol)和乙醇(5ml)混合。加入氢碘酸水溶液(5ml，57％)。加热回流。1小时后，冷却至室温，用***(250ml)稀释并搅拌以得到固体。过滤收集固体，用***冲洗，干燥后得到标题化合物。
                             实施例41
N-甲基-N-(4-(4-(1-戊基-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4- 氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺
Figure C9719238301081
41.1 N-甲基-N-(4-(4-(1-戊基-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2- (4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺的合成
按照实施例1.7的方法，用N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-甲磺酰基丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺和4-(1-戊基-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐制得标题化合物。
                            制备例27
4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐的合成
将1-叔丁氧羰基-4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(0.82g，2.6mmol)和二甲基甲酰胺(20ml)混合。加入氢化钠(0.15g，60％油溶液，3.75mmol)。约15分钟后，当不再有气体溢出后，加入4-氟苄基溴(0.35ml，2.81mmol)。加热至80℃。18小时后，将反应混合物冷却，用乙酸乙酯(100ml)稀释并用盐水萃取5次。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发得到1-叔丁氧羰基-4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷：Rf＝0.42(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)。
将1-叔丁氧羰基-4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(1.12g，2.64mmol)和乙醇(15ml)混合。加入氢碘酸水溶液(5ml，57％)。加热回流。1小时后，冷却至室温，用***(250ml)稀释并搅拌以得到固体。过滤收集固体，用***冲洗，干燥后得到标题化合物：Rf＝0.16(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷/0.01％浓氨水)。
                            实施例42
N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)- 2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺
42.1 N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1- 基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺的合成
按照实施例1.7的方法，用N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-甲磺酰基丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺和4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐制得标题化合物。
速激肽是一类有共同C末端序列Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2的神经肽。速激肽广泛分布在外周和中枢神经***中，其中它们与至少3种受体结合。在速激肽受体中，将对P物质、神经激肽(NKA)和神经激肽B(NKB)具有亲合力的受体分别定义为NK1、NK2和NK3受体。
可用速激肽拮抗剂来治疗各种速激肽介导的疾病，包括过敏反应；有害的免疫反应；哮喘；支气管炎；过敏性鼻炎，包括季节性鼻炎和窦炎；***反应；接触性皮炎；特应性皮炎；炎症性肠疾病，包括节段性回肠炎和溃疡性结肠炎；以及呕吐。
通常认为速激肽介导的疾病是在临床表现中完全或部分与速激肽有关的疾病。此外，速激肽的介入不是引起特定的速激肽介导的疾病的必然原因。速激肽拮抗剂可用于控制或在治疗上缓解那些速激肽介导的疾病。
本发明提供了新的、有用的式(1)的速激肽拮抗剂或其立体异构体或可药用盐。
在进一步的实施方案中，作为速激肽拮抗剂，本发明提供了治疗速激肽介导的疾病包括过敏反应；有害的免疫反应；哮喘；支气管炎；过敏性鼻炎，包括季节性鼻炎和窦炎；***反应；接触性皮炎；特应性皮炎；炎症性肠疾病，包括节段性回肠炎和溃疡性结肠炎；以及呕吐的方法，所述方法包括给所需患者施用治疗有效量的式(1)化合物。
当IgE抗体反应是针对无害抗原如花粉时，会发生速发型过敏反应。在该反应过程中，通常会由IgE致敏的肥大细胞释放出药理学介质如组胺，从而导致急性炎症反应。反应的特征通过组织来确定，在该组织中发生反应并产生过敏性疾病，包括过敏性鼻炎，包括季节性鼻炎和窦炎；肺病如哮喘；过敏性皮炎如荨麻疹、血管性水肿、湿疹、特应性皮炎和接触性皮炎；胃肠道过敏，如由食物或药物引起的；痛性痉挛；恶心；呕吐；和眼过敏。
组胺(通过激活H1受体而产生作用)是速发型过敏所涉及的上述反应中的重要介质。在过敏性鼻炎的急性期，已经表明组胺H1受体拮抗剂可有效抑制鼻痒、鼻漏，以及与该疾病有关的打喷嚏。但是组胺H1受体拮抗剂在缓解鼻充血方面的作用不大。在鼻炎中，对过敏原的急性反应常常伴随着慢性炎症反应，在此过程中，发炎的粘膜对抗原和非特异性刺激物均是过敏的。组胺H1受体拮抗剂对于缓解反应慢性期的症状是无效的。
本发明提供了新的有用的式(1)的组胺拮抗剂或其立体异构体或可药用盐。
在另一实施方案中，作为组胺拮抗剂，本发明提供了对患有过敏性疾病包括过敏性鼻炎，包括季节性鼻炎和鼻窦炎；肺病，如哮喘；过敏性皮炎如荨麻疹、血管性水肿、湿疹、特应性皮炎和接触性皮炎；胃肠道过敏，如由食物或药物引起的；痛性痉挛；恶心；呕吐；和眼过敏的患者进行治疗方法，该方法包括给所述患者施用治疗有效量的式(1)化合物。
除组胺外，速激肽、特别是P物质，也是过敏性反应的重要因素，并且产生一些与由组胺反应所产生的不同的症状。这是由于三叉神经源的感觉神经(位于血管周围以及鼻粘膜层内)在受到刺激物或炎症性介质如组胺的刺激后会释放出速激肽。
患有过敏性鼻炎的患者，当他们出现鼻炎症状时，鼻内会有较高的P物质水平。Mosimann等，临床过敏、免疫杂志( J.Allergy Clin. Immunol.) 92，95(1993)；Takeyama等，药物物理杂志( J.Pharm. Pharmacol.) 46，41，(1994)；和Wantanabe等， Ann.Otol.Rhinol.and laryngol. 102，16，16(1993)。在人体中，局部或静脉内施用速激肽会在过敏性鼻炎中诱发鼻阻塞、炎症性细胞的募集、腺分泌以及微血管渗漏。发现由P物质产生的鼻阻塞是NK1受体介导的。Braunstein等，美国呼吸疾病综述( Am.Rev.Respir.Dis.，) 144，630(1991)；Devillier等，欧洲呼吸杂志( Eur.Respir.J.) 1，356(1988)。此外，感觉神经介导的作用，例如在后期过敏反应中发生的鼻应激性和超反应性也是由速激肽的释放而引起的。
Anggard， Acta Otolaryngol. 113，394(1993)。在慢性辣椒辣素给药后，鼻感觉神经速激肽的减少会改善患者的鼻炎症状。Lacroix等，过敏反应临床和实验( Clin.and Exper.Allergy，) 21，595(1991)。
拮抗组胺对H1受体的作用可用于治疗过敏性疾病如鼻炎。同样，拮抗速激肽，特别是P物质对其优选受体的作用可用于治疗过敏性疾病的并发症。因此，对H1和NK1受体有亲合力的拮抗剂的潜在益处是可减轻或预防由这两种受体所介导的过敏性疾病的临床表现。
更具体地讲，本发明提供了新的、有用的式(1)化合物或其立体异构体或可药用盐，它们均是速激肽拮抗剂和组胺拮抗剂。
在另一实施方案中，作为速激肽拮抗剂和组胺拮抗剂，本发明提供了在所需患者中治疗过敏性疾病的方法，所述疾病包括过敏性鼻炎，包括季节性鼻炎和窦炎；以及炎症性肠疾病，包括节段性回肠炎和溃疡性结肠炎，该方法包括：给所述患者施用治疗有效量的式(1)化合物。
本文所述的各种待治疗的疾病是本领域专业人员熟知的。还应理解，本领域专业人员可用治疗有效量的式(1)化合物通过治疗目前患所述疾病的患者或对患所述疾病的患者进行预防性治疗来影响有关疾病。
文中所用术语“患者”指患有特定过敏性疾病的恒温动物如哺乳动物。应当理解，豚鼠、猪、狗、猫、大鼠、小鼠、马、牛、羊和人均是该术语含义范围内的动物实例。
文中所用术语式(1)化合物的“治疗有效量”指有效控制文中所述疾病的量。术语“控制”指任何可以缓解、中止、阻止或停止文中所述疾病的发展、但不一定完全消除了所有疾病症状的过程，而且包括对所述疾病的预防性治疗。
医生作为本领域技术人员，通过常规技术并观察在类似条件下所得到的结果，可以很容易确定治疗有效量。在确定治疗有效量、即剂量的过程中，医生要考虑许多因素，所述因素包括但不限于：哺乳动物的种类；其大小、年龄以及一般健康情况；所患的具体疾病；所患疾病的严重程度；个体患者的反应；所施用的具体化合物；给药方式；所施用制剂的生物利用度特征；所选的剂量方案；同时施用的药物以及其他有关情况。
预期式(1)化合物的治疗有效量为约0.1mg/kg体重/天至约100mg/kg/天。本领域专业人员可以确定优选的剂量。
在治疗患上述疾病的患者的过程中，可以以能够使化合物以有效量被生物利用的任何形式或方式施用式(1)化合物，包括口服、吸入和胃肠外途径。例如，可以将式(1)化合物进行口服给药、通过吸入气溶胶或干粉给药、皮下给药、肌肉内给药、静脉内给药、经皮给药、鼻内给药、直肠给药、局部给药等。口服或吸入给药对于治疗过敏性疾病通常是优选的。制备制剂领域的专业人员根据所选化合物的具体特征、待治疗的疾病、疾病的阶段以及其他有关情况，很容易选择适当的给药形式和方式。(Remington’sPharmaceutical Sciences，18th Edition，Mack Publishing Co.(1990))。
可将本发明的化合物单独给药或与可药用载体或赋形剂一起以药物组合物的形式给药，所述载体或赋形剂的比例和性质根据所选化合物的溶解度和化学特性、所选择的给药途径以及常规药物实践进行确定。可将本发明的化合物(尽管它们本身即是有效的)以其可药用盐、如酸加成盐或碱加成盐的形式进行配制，以便增加稳定性、便于结晶、增加溶解度等。
在另一实施方案中，本发明提供了含有治疗有效量的式(1)化合物和一种或多种可药用载体或赋形剂的药物组合物。
可用药学领域熟知的方法制备药物组合物。载体或赋形剂可以是可作为活性成分的载体或溶媒的固体、半固体或液体材料。适宜的载体或赋形剂是本领域熟知的。可将药物组合物制成适于口服、吸入、胃肠外或局部使用的形式，并可以片剂、胶囊、气溶胶、吸入剂、栓剂、溶液剂、悬浮剂等的形式向患者给药。
可将本发明的化合物与惰性稀释剂或可食用载体一起口服给药。可将其包封在明胶胶囊中或压成片剂。对于口服治疗给药来说，可将化合物与赋形剂掺在一起并以片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮剂、糖浆、糯米纸囊剂、口香糖等的形式使用。这些制剂应含有至少4％的本发明化合物即活性成分，但根据具体的剂型，活性成分的量可以变化，而且通常占单位重量的4％至约70％。本发明化合物在组合物中的量是可以得到适宜剂量的量。本领域专业人员可以确定本发明的优选组合物和制剂。
片剂、丸剂、胶囊、锭剂等还可含有一种或多种下列添加剂：粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖，崩解剂如藻酸、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotex；助流剂如胶态二氧化硅；而且可以加入甜味剂如蔗糖或糖精，或矫味剂如薄荷、水扬酸甲酯或橙香精。当剂量单位形式是胶囊时，除上述类型的材料外，还可含有液体载体如聚乙二醇或脂肪油。其他剂量单位形式可含有修饰剂量单位外观的其他各种材料，例如包衣。因此，可将片剂或丸剂用糖、紫胶或其它肠溶包衣剂进行包衣。除本发明化合物外，糖浆还可含有作为甜味剂的蔗糖以及特定的防腐剂、染料和着色剂以及矫味剂。制备这些组合物所用的材料应是药物纯的并且在所用剂量下是无毒的。
对于胃肠外治疗给药，可将本发明化合物掺入到溶液或悬浮液中。这些制剂应含有至少0.1％的本发明化合物，但其重量可在0.1-约50％之间变化。式(1)化合物在所述组合物中的量是可得到适宜剂量的量。本领域专业人员可以确定优选的组合物和制剂。
还可将本发明化合物通过吸入，例如以气溶胶或干粉进行给药。可以通过液化的或压缩的气体或通过可分散本发明化合物或其制剂的适宜泵***进行给药。可将用于吸入给药的本发明式(1)化合物的制剂以单相、双相或三相***给药。许多***都可用来施用式(1)化合物的气溶胶。通过将式(1)化合物制粒或研磨成适宜粒度的颗粒或通过将制粒或研磨过的式(1)化合物与适宜载体材料如乳糖等混合来制备干粉制剂。通过吸入进行给药需要必需的容器、活化剂、阀门、亚容器等。本领域专业人员可以确定用于吸入给药的优选气溶胶和干粉制剂。
还可将本发明的化合物局部给药，当局部给药时，载体可适当地含有溶液、软膏或凝胶基质。例如，基质可含有一种或多种下列物质：凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、稀释剂如水和醇，以及乳化剂和稳定剂。局部制剂可含有浓度约0.1-约10％w/v(重量/体积)的式(1)化合物或其可药用盐。
溶液剂或悬浮剂还可包含一种或多种下列添加剂：无菌稀释剂如注射用水、盐水、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成的溶剂；抗菌剂如苄醇或羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐以及用于调整渗透压的试剂如氯化钠或右旋糖。可将胃肠外制剂包封在安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多剂量小瓶中。
                           实施例A
推测的拮抗剂对[3H]-美吡拉敏与组胺H1受体结合的拮抗作用
通过大鼠脑或用人组胺H1受体基因转染的中国仓鼠卵巢细胞(CHOpcDNA3H1R细胞)，本领域专业人员可以测量推测的组胺拮抗剂的H1受体亲合力。
为了用大鼠脑进行研究，将幼年雄性大鼠断头处死并立即取出脑。剥去皮质，然后立即使用或于-20℃贮存。为了用中国仓鼠卵巢细胞进行研究，将融合细胞从培养烧瓶中刮下。将组织或细胞在20mL 50mM磷酸钾钠(pH7.4，4℃)中用Polytron(定值为6，15秒)中匀浆。将匀浆物在4℃以48000xg离心12分钟。用Polytron(定值为6，15秒)将沉淀以40mg/ml的浓度重悬在培养缓冲液(50mM磷酸钾钠pH7.4，室温，含0.1％牛血清白蛋白)中，随即加到试管中开始试验。用O.H.Lowery等 J.Biol. Chem. 193，265(1951)的方法确定粗膜悬浮液的蛋白质含量。
在12×75mm聚丙烯试管中，用含0.1％牛血清白蛋白的50mM磷酸钾钠(pH7.4，室温)一式两份完成结合试验。将放射性配体[3H]-美吡拉敏用培养缓冲液稀释到2nM的浓度，然后加到各试管(50μl)中。将试验化合物用培养缓冲液稀释(10-10M至10-5M)，然后加到适宜的试管(50μl)中。加入250μl混合好的组织悬浮液开始试验。最终的培养体积为0.5mL。在室温经30分钟完成试验。通过加入3.5mL 0.9％氯化钠溶液(4℃)来终止试验，用Brandel细胞收集器，用已经用0.1％聚乙烯亚胺预浸过夜的GF/B滤纸过滤。将滤纸用两份3.5mL的培养缓冲液迅速洗涤，然后转移到闪烁计数瓶中。将Ecolume(9ml)加到小瓶中。振荡小瓶，在用液体闪烁计数器计数前，将其放置4小时。根据不含试验化合物的试管与含10μM美吡拉敏的试管之间的差来测定特异性结合。总的膜结合放射性通常为加到试管中的约5％。用M.D.DeBacker等 Biochem.and Biophys.Res. Commun.， 197(3)1601(1991)的方法确定，特异性结合通常为总结合的75％至90％。
在筛选浓度(10μm)对放射性配体结合的抑制达到50％的化合物的摩尔浓度为IC50并用n次分开试验的累积平均(±S.E.M)表示。
                          实施例B
推测的拮抗剂对碘化速激肽与NK1受体结合的拮抗作用
本领域专业人员可以用豚鼠肺(Keystone Biologicals，Cleveland，OH)测定推测的速激肽拮抗剂的NK1受体亲合力。将组织在15体积50mMTris-HCl缓冲液(pH7.4，4℃)中用Polytron匀浆，然后离心。用Tris-HCl缓冲液重悬沉淀，然后离心；将沉淀用重悬浮液洗涤两次。将最终的沉淀以40mg/ml的浓度重悬在培养缓冲液中，并在使用前于室温保持至少15分钟。
将250μl膜制剂一式两份加入到0.1nM 125I-Bolton Hunter Lys-3标记的P物质中开始受体结合，终体积为500μl缓冲液，缓冲液中含50mMTris-HCl(pH7.4，室温)，0.1％牛血清白蛋白，2mM MnCl2，40μg/ml杆菌肽，4μg/ml亮抑蛋白酶肽和胰凝乳蛋白酶抑制剂，1μM thiorphan和各剂量推测的速激肽拮抗剂。在室温下保温90分钟；通过加入50mMTris-HCl缓冲液(pH7.4 4℃)终止结合，然后用0.1％聚乙烯亚胺预浸的GF/B滤纸真空下过滤。用γ计数器确定滤纸结合的放射性。将存在1μM P物质下的结合定义为非特异性结合。
从总结合中减去非特异性结合得到特异性结合。将试验化合物或标准物与碘化P物质结合的竞争作用表示为该最大竞争的百分比。用迭代曲线拟合程序(Graph PAD Inplot，San Diego，Ca)通过非线性回归确定各试验化合物的IC50值(使受体结合的抑制达到50％所需的浓度)。
                       实施例C
              在豚鼠回肠中的组胺(H1)拮抗作用
本领域专业人员通过体外评估化合物抑制组胺介导的平滑肌收缩的能力，可以确定本发明的化合物是否是H1受体拮抗剂。用CO2窒息处死重为200-450克的雄性Hartley豚鼠。取出约20cm长的回肠片，切成2cm的片。将各回肠片放在含Tyrode’s溶液的37℃器官浴中，并不断通入95％O2/5％CO2。Tyrode’s溶液的组分为：氯化钠136.9mM、氯化钾2.68nM、氯化钙1.8mM、磷酸二氢钠0.42mM、碳酸氢钠11.9mM和右旋糖5.55mM。用等长传导器(Grass FT03C)测量收缩，并记录在多曲线记录仪和/或计算机上。在开始试验前，给回肠条加1克的张力，并使其平衡至少30分钟。将组织与载体或各种浓度的试验化合物预保温，然后用组胺攻击。
竞争性H1受体拮抗剂使组胺剂量-反应曲线平行向右移动而未降低最大反应。
用移动的大小来确定拮抗作用的效力并将其表示为pA2值，该值为使剂量反应曲线向右移动两倍的拮抗剂摩尔浓度的负对数。用Schild分析计算pA2值。O.Arunlakshaha和H.O.Schild， Br.J.Pharmacol Chemotyer. 14，48-58(1958)。当用Schild分析得到的直线斜率接近于一(1)时，该化合物是竞争性拮抗剂。
                          实施例D
推测的拮抗剂对速激肽诱导的磷脂酰肌醇(PI)体外转变的拮抗作用
在存在和不存在NK1或NK2受体拮抗剂的条件下，通过测量P物质诱导的磷脂酰肌醇(PI，磷酸肌醇)在UC11细胞中的积累，本领域专业人员可以确定NK1受体的拮抗作用。在试验前2或3天，将细胞以125,000细胞/孔接种在24孔平板上。在试验前20-24小时，用0.5mL 02μM myo-[2-3H(N)]肌醇(American Radiolabeled Chemicas Inc.，比活性；20μCi/mmol)饱和细胞。将培养的细胞保持在37℃5％CO2环境中。
在试验的第一天，吸出培养基，然后将细胞在含40μg/ml杆菌肽、4μg/ml亮抑蛋白酶肽和胰凝乳蛋白酶抑制剂、0.1％牛血清白蛋白、10μMthiorphan和10mM氯化锂的RPMI-1640培养基中培养。15分钟后，将0.1mL试验化合物加到细胞中。再过15分钟后，以各种浓度将P物质加到UC11细胞中以启动反应，然后以1mL的终体积在37℃ 5％CO2环境中保温60分钟。为了终止反应，吸出培养基，然后将甲醇(0.1mL)加到各孔中。将两份甲醇(0.5mL)加到孔中以便将细胞收集到氯仿抗性试管中。将氯仿(1mL)加到各试管中，然后加入双蒸水(0.5mL)。将样品旋转15秒，然后以1700xg离心10分钟。取出一份水相(上层)(0.9mL)，并加入双蒸水(2mL)中。将混合物旋转，然后载到50％ Bio-Rad AG 1-X8(甲酸盐形式，100-200目)交换柱(Bio-Rad Laboratories，Hercμlers，CA)上。以下列次序洗涤柱1)10ml双蒸水，2)5ml 5mM四硼酸二钠/60mM甲酸钠，和3)2ml 1M甲酸铵/0.1M甲酸。收集第三次洗脱液并用9mL闪烁液计数。取出50μl有机(下层)相在闪烁瓶中干燥并用7mL闪烁液计数。
计算各样品水相(总磷酸肌醇)与50μl有机相(掺入的总[3H]肌醇)的比例。将数据表示为在基础水平上，激动剂诱导的磷酸[3H]肌醇积累的百分比。将存在试验化合物和/或标准物的条件下的比例与对照样品的比例(即无刺激激动剂)进行比较。
绘制剂量-反应图，用计算机程序确定试验化合物抑制速激肽诱导的磷脂酰肌醇转变的能力。将数据表示为在基础水平上总磷酸肌醇积累的刺激百分比，并通过P物质产生的最大反应将其标准化。用剂量反应曲线进行Schild分析以得到表示竞争性拮抗剂强度的值，并将其表示为pA2，该值为将一定剂量激动剂的作用降低到该剂量激动剂预期值一半的摩尔浓度的负对数。当用Schild分析得到的直线斜率接近于一(1)时，该化合物是竞争性拮抗剂。
                      实施例E
                H1(或NK1)拮抗作用的体内评估
通过评估化合物抑制组胺(或P物质)诱导的豚鼠风疹块形成的能力，本领域专业人员可以确定本发明化合物是否可以在体内介导速发型过敏反应。用戊巴比妥(腹膜内)麻醉动物。刮掉背部皮肤，在施用试验化合物后的适当时间，在到过的区域真皮内注射组胺(或P物质)。根据试验设计可以改变给药剂量、途径和给药时间。所述试验的设计是本领域专业人员熟知的。在真皮内攻击后，立即给动物静脉内注射1％ Evan’s兰染料以产生可见的风疹块。在攻击后的适当时间，通过吸入CO2处死动物。取下皮肤，在垂直的两个方向上测量各风疹块的直径。
用风疹块反应作为水肿反应的标志。通过将药物处理组与载体处理组进行比较来计算风疹块反应的抑制百分比。用剂量-反应抑制曲线的线性回归确定ED50值(化合物对组胺诱导的皮肤风疹块的抑制达到50％时的剂量)，用mg/kg表示。
                         实施例F
                       NK1拮抗作用的体内评估
通过体内评估化合物抑制豚鼠气管中P物质诱导的血浆蛋白质外溢的能力，本领域专业人员可以确定本发明化合物是否是NK1受体拮抗剂。通过测量豚鼠气管中Evans兰染料的积累来评估P物质诱导的经毛细静脉的蛋白质渗漏。
当静脉内施用推测的拮抗剂时，用戊巴比妥麻醉动物，然后注射Evan兰染料(20mg/kg，静脉内，用0.9％氯化钠溶液制备)。施用染料后1分钟，施用拮抗剂(静脉内)，然后施用P物质(0.3nmol/kg，静脉内)，5分钟后，经心脏灌注50ml 0.9％氯化钠溶液从循环中除去过量染料。取出气管和一级支气管，用纸吸干并称重。
当口服施用推测的拮抗剂时，给药后1小时，用戊巴比妥麻醉动物，然后注射Evan兰染料(20mg/kg，静脉内，用0.9％氯化钠溶液制备)。施用染料后1分钟，施用拮抗剂(静脉内)，然后施用P物质(0.3nmol/kg，静脉内)，5分钟后，经心脏灌注50ml 0.9％氯化钠溶液从循环中除去过量染料。取出气管和一级支气管，用纸吸干并称重。
50℃下用甲酰胺将组织萃取24小时后，用分光光度法(620nm)确定染料的量。从数值中减去背景值(仅有染料，无激动剂)。用线性回归分析计算ED50(抑制P物质诱导的血浆蛋白质外溢达到50％的化合物的剂量)。

Claims (16)

1.下式化合物、其立体异构体及可药用盐：
Figure C9719238300021
其中
R′是1-3个彼此独立地选自氢、卤素、-OCF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基；
R″是氢或选自如下的一组基团，
Figure C9719238300022
和
其中
R20选自氢和C1-C4烷基；
R3是1-3个彼此独立地选自氢、C1-C6烷基的取代基；
Ar1选自如下一组基团：
Figure C9719238300024
和
Figure C9719238300032
其中
R1是1-3个彼此独立地选自氢、卤素、羟基、CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基；
R2是1-2个彼此独立地选自氢和C1-C6烷基的取代基；
R4选自氢、C1-C6烷基、-(CH2)jCN、-(CH2)uC(O)NR16R17、-(CH2)pAr2、-(CH2)w-O-R7、-CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、-(CH2)2CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-CH2CH＝CHCH3、-CH2CH＝CHCH2CH3、-CH2CH＝C(CH3)2和-(CH2)gS(O)kR19，
其中
w是2-5的整数；
j是1-5的整数；
u是1-5的整数；
p是1或2；
g是2或3；
k是选自0、1或2；
R7是氢、C1-C4烷基、-(CH2)y-CF3、-CH2CN或选自如下一组基团：
Figure C9719238300033
其中
v是1-3的整数；
y是0-2的整数；
R16是氢或C1-C4烷基；
R17是氢或C1-C4烷基；
Ar2选自如下一组基团：
Figure C9719238300042
和
其中
R9是1-3个彼此独立地选自如下一组组成的取代基：卤素和-CF3；
R10是1-2个彼此独立地选自氢和C1-C6烷基的取代基；
R11选自氢和-CH3；
R12选自氢和C1-C4烷基；
R18选自氢和-CH3；
R19是C1-C4烷基或下式的基团
Figure C9719238300044
2.权利要求1的化合物，其中R4是-(CH2)w-O-R7，其中的w和R7如权利要求1中所定义。
3.权利要求2的化合物，其中的w是2。
4.权利要求1的化合物，其中R4是-(CH2)pAr2，其中的p和Ar2如权利要求1中所定义。
5.权利要求4的化合物，其中的p是1。
6.权利要求5的化合物，其中的Ar2是呋喃-2-基。
7.权利要求5的化合物，其中的Ar2是5-羟甲基呋喃-2-基。
8.权利要求5的化合物，其中的Ar2是吡啶-2-基。
9.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺或其混合物。
10.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺或其混合物。
11.含有权利要求1的化合物和可药用载体的药物组合物。
12.权利要求1化合物选择性与药用载体混合用于制备治疗过敏性鼻炎的药物组合物。
13.权利要求1化合物选择性与药用载体混合用于制备治疗哮喘的药物组合物。
14.权利要求1化合物选择性与药用载体混合用于制备治疗呕吐的药物组合物。
15.权利要求1化合物选择性与药用载体混合用于制备治疗炎症性肠疾病的药物组合物。
16.权利要求1化合物用于制备药物组合物的用途。
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