CN114369177A - 一种采用管道反应器制备磺丁基醚-β-环糊精的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物辅料技术领域，公开了一种采用管道反应器制备磺丁基醚‑β‑环糊精的方法。所述制备方法为：将β‑环糊精加入到氢氧化钠水溶液中，搅拌至β‑环糊精全部溶解后过滤，除去不溶物，得到β‑环糊精溶液；将所得β‑环糊精溶液通过输送泵送至管道反应器，设定管道反应器的温度为70～80℃，然后逐步开启1,4‑丁磺酸内酯输送泵和碱性催化溶液输送泵进行反应；反应完成后开启酸液输送泵中和，然后过滤，干燥，得到磺丁基醚‑β‑环糊精。本发明的制备方法具有反应易于控制、操作简单和可实现连续化生产的优势。
Description
技术领域
本发明属于药物辅料技术领域，具体涉及一种采用管道反应器制备磺丁基醚-β-环糊精的方法。
背景技术
环糊精(cyclodextrin,简称CD)是D-葡萄糖的环状寡糖，从淀粉环糊精羰基转换酶反应中分离得到，有椅型构象的β-吡喃葡萄糖通过α-(1、4)糖苷键连接而成，拥有一个特殊的非极性轮胎状环状结构，其化学结构如下：
天然环糊精包括n＝4，又称α-CD；n＝5，β-CD；n＝6，γ-CD三种构象。在药物制剂领域，环糊精及其衍生物可以包封各种有机、无机客体分子。为改变他的应用功效，目前已经发展了烷基化、羟烷基化、磺烷基化、磺酸基化-β-环糊精衍生物。羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)及甲基-β-环糊精(M-β-CD)具有较好稳定性、水溶性、低毒、低融血力，并能增强水溶性差的药物的溶解度、环和药物溶血。
传统生产磺丁基醚-β-环糊精的制备工艺是采用反应釜，反应过程中碱浓度较高容易发生副反应；同时因为反应剧烈，造成反应过程中温度难以控制。且产量受反应设备容量限制，连续化生产困难。
专利CN 103694376 A公开了一种制备磺丁基醚-β-环糊精的方法。以β-环糊精和1,4-磺丁内酯为原料，通过向碱性水溶液中引入适量有机溶剂，增加了1,4-磺丁内酯的溶解度，提高了磺丁基醚-β-环糊精的合成收率；所得产品溶液经过超声透析，活性炭脱色，冷冻干燥等操作得到磺丁基醚-β-环糊精粉末产品。专利CN106749770A公开了一种微波辐射/碱耦合制备不同取代度磺丁基醚-β-环糊精的方法。该方法以β-环糊精和1,4-丁磺内酯为原料，通过控制NaOH溶液初始浓度和加入量以及采用微波辐射反应器技术，使β-环糊精葡萄糖环上羟基发生烷氧化，变成烷氧基负离子，而烷氧基负离子的碱性要强于羟基,更易于和1,4-丁磺内酯发生亲核开环反应生成磺丁基醚-β-环糊精；通过控制1,4-丁磺内酯加入量，保持反应体系pH＝8.80-9.70，获得了取代度范围集中的磺丁基醚-β-环糊精，分别有单取代，3.4-4.2,6.2-6.9取代度范围的磺丁基醚-β-环糊精。专利CN 105924545 A公开了一种新型、高安全性磺丁基醚-β-环糊精钠盐的生产工艺，包括步骤如下：(1)将四氢呋喃与乙酰基氯在三氯化锌的催化作用下反应制得中间产物，中间产物在亚硫酸钠水溶液中充分反应，反应产物再与盐酸反应，制得4-氯-丁烷磺酸；(2)将β-环糊精在碱性条件下与4-氯-丁烷磺酸反应，脱色后，得粗磺丁基醚-β-环糊精钠盐，粗磺丁基醚-β-环糊精钠盐精制后，得磺丁基醚-β-环糊精钠盐成品。
上述制备方法均是采用常规反应釜作为反应容器，存在上述提到的缺陷。管道反应器是一种呈管状、长径比很大的连续操作反应器。与普通反应釜相比，换热效率大幅度提高，出现超温超压等情况可以迅速得到控制。但目前未有采用管道反应器制备磺丁基醚-β-环糊精的报道。主要原因在于管道反应器对于反应速率和效率要求较高，当反应速率很低时所需管道过长，工业上不易实现。为此，如何进一步提高管道反应器中磺丁基醚-β-环糊精合成的速率和转化率具有显著的意义。
发明内容
针对以上现有技术存在的缺点和不足之处，本发明的目的在于提供一种采用管道反应器制备磺丁基醚-β-环糊精的方法。本发明的制备方法具有反应易于控制、操作简单和可实现连续化生产的优势。
本发明目的通过以下技术方案实现：
一种采用管道反应器制备磺丁基醚-β-环糊精的方法，包括如下制备步骤：
(1)将β-环糊精加入到氢氧化钠水溶液中，搅拌至β-环糊精全部溶解后过滤，除去不溶物，得到β-环糊精溶液；
(2)将步骤(1)所得β-环糊精溶液通过输送泵送至管道反应器，设定管道反应器的温度为70～80℃，然后逐步开启1,4-丁磺酸内酯输送泵和碱性催化溶液输送泵进行反应；
(3)开启酸液输送泵将步骤(2)的反应液中和，然后过滤，干燥，得到磺丁基醚-β-环糊精。
通过反应管路长度和物料加入速度控制反应时长：
d：反应管路内径；
l：反应管路长度；
v：物料流动速度。
进一步地，步骤(1)中所述氢氧化钠水溶液的质量浓度为4％～40％。
进一步地，步骤(1)中β-环糊精与氢氧化钠的加入质量比例为10:0.4～4。
进一步地，步骤(2)中控制β-环糊精溶液输送泵和1,4-丁磺酸内酯输送泵的速率使β-环糊精与1,4-丁磺酸内酯混合反应的物质的量之比为1:1.2～8。
通过多通道蠕动泵控制1，4-丁磺酸内酯的每个通道加料速度，然后通过不同加料管道的长度，控制不同加料点的加料时间：
l管路长度＝v×t；
l：反应管路长度；
v：物料流动速度；
t：预计反应时间。
进一步地，步骤(2)中所述碱性催化溶液为氢氧化钠水溶液或氢氧化钠的1,4-丁磺酸内酯活性胶液。
进一步优选地，步骤(2)中所述碱性催化溶液为氢氧化钠的1,4-丁磺酸内酯活性胶液，其通过如下方法制备得到：
将氢氧化钠固体粉末加入到1,4-丁磺酸内酯中，氮气保护下升温至80～100℃，搅拌反应至反应液为透明粘稠液体，得到氢氧化钠的1,4-丁磺酸内酯活性胶液。本发明所得活性胶液可在常温密闭条件下储存14天左右。
进一步优选地，所述氢氧化钠固体粉末与1,4-丁磺酸内酯加入的质量比为6～30:100。
进一步地，步骤(3)中所述酸液为盐酸溶液；所述中和是指中和至pH值为7～8。
进一步地，步骤(3)中所述过滤前先通过输送泵补充纯水至反应液固含量为10％～20％。
进一步地，步骤(3)中所述过滤是指采用截留分子量为500～1000的纳滤膜过滤。
进一步地，步骤(3)中所述干燥是指先真空浓缩至固含量为40％～60％，然后喷雾干燥。
进一步地，步骤(3)中所述干燥的温度为100～130℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)本发明采用管道反应器开展合成反应，通过控制管道内物料的流速和管道的长度，控制反应时间；通过控制管道内物料接口位置，控制物料滴加顺序和时间；通过控制1,4-丁磺酸内酯的加入速度，可以改变取代度。该方法具有反应灵活，产量不受反应设备容量限制，可以实现连续化生产的优势。
(2)本发明通过预先制备氢氧化钠的1,4-丁磺酸内酯活性胶液用于管道反应器内合成磺丁基醚-β-环糊精的催化溶液。氢氧化钠的1,4-丁磺酸内酯活性胶液具有相比氢氧化钠水溶液显著提高的催化活性，可以进一步提高管道反应器中磺丁基醚-β-环糊精合成的速率和同样时间内的转化率。能够满足管道反应器的合成条件。
(3)本发明采用氢氧化钠的1,4-丁磺酸内酯活性胶液催化合成磺丁基醚-β-环糊精，可进一步减少氢氧化钠的加入量和后继中和剂的用量，可降低生产成本。
附图说明
图1为本发明实施例1中所得产物的红外光谱图；
图2为本发明实施例4中所得产物的红外光谱图。
图3为本发明实施例2所得产物的取代度检测凝胶电泳结果图。
图4为本发明实施例3所得产物的取代度检测凝胶电泳结果图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
本实施例的一种制备取代度为1的磺丁基醚-β-环糊精(SBE1-β-CD)的方法，具体制备工艺如下：
(1)在室温下向反应瓶中加入纯化水20ml，搅拌过程中加入0.84克氢氧化钠，然后加入20克β-环糊精，当β-环糊精全部溶解后过滤，除去不溶物，得到β-环糊精溶液。
(2)设定管道反应器温度为70-80℃，开启β-环糊精溶液输送泵，设定转速140rpm；5分钟后开启1,4-丁磺酸内酯加液泵，设定转速20rpm；同时开启氢氧化钠溶液输送泵，设定转速10rpm。控制β-环糊精与1,4-丁磺酸内酯混合反应的物质的量之比为1:1.2。
(3)在管道反应器内经过15分钟反应后，开启蠕动泵加入盐酸中和，pH控制在7-8之间；再次开启蠕动泵，补充纯化水，使固体含量在10％左右；分别采用截留分子量为500和1000型纳滤膜过滤，当检测电导率低于0.1us/cm后，再继续补充纯化水过滤，开启浓缩模式，将药液浓缩至40％；然后用喷雾干燥制备，设定干燥温度在130℃，蠕动泵转速设定为50rpm，得到1取代磺丁基醚-β-环糊精。本实施例经管道反应器内反应15分钟后所得产物收率为75.8％。
本实施例所得产物的红外光谱图如图1所示。
实施例2
本实施例的一种制备取代度为4的磺丁基醚-β-环糊精(SBE4-β-CD)的方法，具体制备工艺如下：
(1)在室温下向反应瓶中加入纯化水20ml，搅拌过程中加入3.5克氢氧化钠，然后加入20克β-环糊精，当β-环糊精全部溶解后过滤，除去不溶物，得到β-环糊精溶液。
(2)设定管道反应器温度为70-80℃，开启β-环糊精溶液输送泵，设定转速72rpm；5分钟后开启1,4-丁磺酸内酯加液泵，共有4个通道滴加1,4-丁磺酸内酯，每个通道管路依次延长1.5米，设定转速72rpm；同时开启氢氧化钠溶液输送泵，设定转速40rpm。控制β-环糊精与1,4-丁磺酸内酯混合反应的物质的量之比为1:4.4。
(3)在管道反应器内经过15分钟反应后，开启蠕动泵加入盐酸中和，pH控制在7-8之间；再次开启蠕动泵，补充纯化水，使固体含量在15％左右；分别采用截留分子量为500和1000型纳滤膜过滤，当检测电导率低于0.1us/cm后，再继续补充纯化水过滤，开启浓缩模式，将药液浓缩至50％；然后用喷雾干燥制备，设定干燥温度在120℃，蠕动泵转速设定为50rpm，得到4取代磺丁基醚-β-环糊精。本实施例经管道反应器内反应15分钟后所得产物收率为76.5％。
本实施例所得产物的取代度检测凝胶电泳结果图如图3所示。结果显示产物取代度为4。
实施例3
本实施例的一种制备取代度为7的磺丁基醚-β-环糊精(SBE1-β-CD)的方法，具体制备工艺如下：
(1)在室温下向反应瓶中加入纯化水20ml，搅拌过程中加入7.4克氢氧化钠，然后加入20克β-环糊精，当β-环糊精全部溶解后过滤，除去不溶物，得到β-环糊精溶液。
(2)设定管道反应器温度为70-80℃，开启β-环糊精溶液输送泵，设定转速72rpm；5分钟后开启1,4-丁磺酸内酯加液泵，共有7个通道滴加1,4-丁磺酸内酯，每个通道管路依次延长1.5米，设定转速72rpm；同时开启氢氧化钠溶液输送泵，设定转速70rpm。控制β-环糊精与1,4-丁磺酸内酯混合反应的物质的量之比为1:7.7。
(3)在管道反应器内经过15分钟反应后，开启蠕动泵加入盐酸中和，pH控制在7-8之间；再次开启蠕动泵，补充纯化水，使固体含量在20％左右；分别采用截留分子量为500和1000型纳滤膜过滤，当检测电导率低于0.1us/cm后，再继续补充纯化水过滤，开启浓缩模式，将药液浓缩至60％；然后用喷雾干燥制备，设定干燥温度在110℃，蠕动泵转速设定为50rpm，得到7取代磺丁基醚-β-环糊精，本实施例经管道反应器内反应15分钟后所得产物收率为77.9％。
本实施例所得产物的取代度检测凝胶电泳结果图如图4所示。结果显示产物取代度为7。
实施例4
本实施例与实施例1相比，采用氢氧化钠的1,4-丁磺酸内酯活性胶液替代氢氧化钠溶液。其中以氢氧化钠的加入量计，氢氧化钠的1,4-丁磺酸内酯活性胶液的加入量为原氢氧化钠溶液质量的20％。氢氧化钠的1,4-丁磺酸内酯活性胶液中1,4-丁磺酸内酯的量计入反应总量。
所述氢氧化钠的1,4-丁磺酸内酯活性胶液通过如下方法制备得到：
将15质量份氢氧化钠固体粉末加入到100质量份1,4-丁磺酸内酯中，氮气保护下升温至85～90℃，搅拌反应至反应液为透明粘稠液体，得到氢氧化钠的1,4-丁磺酸内酯活性胶液。
本实施例经管道反应器内反应15分钟后所得产物收率为84.8％。经11分钟反应可达到76％左右收率，相比氢氧化钠溶液催化条件可减少管道反应器长度26.7％，氢氧化钠用量减少80％，并减少了相应盐酸中和用量。显著节约了场地、设备、时间及原料成本。
本实施例所得产物的红外光谱图如图2所示。
实施例5
本实施例与实施例2相比，采用氢氧化钠的1,4-丁磺酸内酯活性胶液替代氢氧化钠溶液。其中以氢氧化钠的加入量计，氢氧化钠的1,4-丁磺酸内酯活性胶液的加入量为原氢氧化钠溶液质量的20％。氢氧化钠的1,4-丁磺酸内酯活性胶液中1,4-丁磺酸内酯的量计入反应总量。所述氢氧化钠的1,4-丁磺酸内酯活性胶液的制备与实施例4相同。
本实施例经管道反应器内反应15分钟后所得产物收率为86.9％。经10分钟反应可达到76.5％左右收率，相比氢氧化钠溶液催化条件可减少管道反应器长度33.3％，氢氧化钠用量减少80％，并减少了相应盐酸中和用量。显著节约了场地、设备、时间及原料成本。
实施例6
本实施例与实施例3相比，采用氢氧化钠的1,4-丁磺酸内酯活性胶液替代氢氧化钠溶液。其中以氢氧化钠的加入量计，氢氧化钠的1,4-丁磺酸内酯活性胶液的加入量为原氢氧化钠溶液质量的20％。氢氧化钠的1,4-丁磺酸内酯活性胶液中1,4-丁磺酸内酯的量计入反应总量。所述氢氧化钠的1,4-丁磺酸内酯活性胶液的制备与实施例4相同。
本实施例经管道反应器内反应15分钟后所得产物收率为88.7％。经10分钟反应可达到77％左右收率，相比氢氧化钠溶液催化条件可减少管道反应器长度33.3％，氢氧化钠用量减少80％，并减少了相应盐酸中和用量。显著节约了场地、设备、时间及原料成本。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种采用管道反应器制备磺丁基醚-β-环糊精的方法，其特征在于，包括如下制备步骤：
(1)将β-环糊精加入到氢氧化钠水溶液中，搅拌至β-环糊精全部溶解后过滤，除去不溶物，得到β-环糊精溶液；
(2)将步骤(1)所得β-环糊精溶液通过输送泵送至管道反应器，设定管道反应器的温度为70～80℃，然后逐步开启1,4-丁磺酸内酯输送泵和碱性催化溶液输送泵进行反应；
(3)开启酸液输送泵将步骤(2)的反应液中和，然后过滤，干燥，得到磺丁基醚-β-环糊精。
2.根据权利要求1所述的一种采用管道反应器制备磺丁基醚-β-环糊精的方法，其特征在于，步骤(1)中所述氢氧化钠水溶液的质量浓度为4％～40％。
3.根据权利要求1所述的一种采用管道反应器制备磺丁基醚-β-环糊精的方法，其特征在于，步骤(1)中β-环糊精与氢氧化钠的加入质量比例为10:0.4～4。
4.根据权利要求1所述的一种采用管道反应器制备磺丁基醚-β-环糊精的方法，其特征在于，步骤(2)中控制β-环糊精溶液输送泵和1,4-丁磺酸内酯输送泵的速率使β-环糊精与1,4-丁磺酸内酯混合反应的物质的量之比为1:1.2～8。
5.根据权利要求1所述的一种采用管道反应器制备磺丁基醚-β-环糊精的方法，其特征在于，步骤(2)中所述碱性催化溶液为氢氧化钠水溶液或氢氧化钠的1,4-丁磺酸内酯活性胶液。
6.根据权利要求1所述的一种采用管道反应器制备磺丁基醚-β-环糊精的方法，其特征在于，步骤(2)中所述碱性催化溶液为氢氧化钠的1,4-丁磺酸内酯活性胶液，其通过如下方法制备得到：
将氢氧化钠固体粉末加入到1,4-丁磺酸内酯中，氮气保护下升温至70～100℃，搅拌反应至反应液为透明粘稠液体，得到氢氧化钠的1,4-丁磺酸内酯活性胶液。
7.根据权利要求6所述的一种采用管道反应器制备磺丁基醚-β-环糊精的方法，其特征在于，所述氢氧化钠固体粉末与1,4-丁磺酸内酯加入的质量比为6～30:100。
8.根据权利要求1所述的一种采用管道反应器制备磺丁基醚-β-环糊精的方法，其特征在于，步骤(3)中所述酸液为盐酸溶液；所述中和是指中和至pH值为7～8。
9.根据权利要求1所述的一种采用管道反应器制备磺丁基醚-β-环糊精的方法，其特征在于，步骤(3)中所述过滤前先通过输送泵补充纯水至反应液固含量为10％～20％；所述过滤是指采用截留分子量为500～1000的纳滤膜过滤。
10.根据权利要求1所述的一种采用管道反应器制备磺丁基醚-β-环糊精的方法，其特征在于，步骤(3)中所述干燥是指先真空浓缩至固含量为40％～60％，然后喷雾干燥；所述干燥的温度为100～130℃。
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