CN114324680B - 一种脂质体药物体内生物分析方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种脂质体药物体内生物分析方法，采用液液萃取法和LC‑MS/MS检测总的脂质体药物含量；采用固相萃取法、液液萃取法和LC‑MS/MS检测脂质体包裹药物的含量；通过总的脂质体药物含量减去脂质体包裹药物的含量得到游离脂质体药物的含量。本发明为脂质体药物进入体内后，体内游离药物和脂质体包裹部分的有效测定，对脂质体体内药代行为以及制剂在体内的释放度提供了参考。本发明和传统蛋白沉淀测定体内脂质体和游离药物的总和相比，更加精确地反映中体内脂质体的释放程度。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，特别涉及一种脂质体药物体内生物分析方法。
背景技术
脂质体是由单个双分子层(单层)和/或一系列同心双分子层(多层)构成的囊泡，后者由两亲性的磷脂形成的含水室隔开，封闭中心为水性隔室。
在脂质体药物中，药物通常包封在脂质体内部，一般而言水溶性药物包封在水性隔室中(1个或多个)，亲脂性药物则包封在脂质双分子层中(1个或多个)。
脂质体药物不同于乳、微乳和药物-脂质混合物，药物从脂质体中的释放行为，以及脂质体清除和循环半衰期等其他特性，会因聚乙二醇和/或胆固醇或其他可能的脂质体添加剂的加入而发生改变。
鉴于脂质体中药物释放与组织和/或细胞对药物和/或脂质体摄取间存在复杂的相互作用，仅简单地测定血浆中总药物浓度可能不能有效地反映药物在预期的靶器官(即作用部位)的生物利用度。
发明内容
为了脂质体药物进入体内后，体内游离药物和脂质体包裹部分的有效测定，对脂质体体内药代行为以及制剂在体内的释放度提供参考，本发明提供一种脂质体药物体内生物分析方法，采用液液萃取法和LC-MS/MS(液相色谱串联质谱)检测总的脂质体药物含量；采用固相萃取法、液液萃取法和LC-MS/MS检测脂质体包裹药物的含量；通过总的脂质体药物含量减去脂质体包裹药物的含量得到游离脂质体药物的含量。
在一些实施方案中，总的脂质体药物含量的检测包括以下步骤：
S1-1、向待测样品、空白样品中分别加入内标溶液，得到含内标的待测样品和空白内标对照；
S1-2、向所述步骤S1-1得到的含内标的待测样品和空白内标对照分别加入有机相，混合、液液萃取，取含有脂质体药物的液相层，氮气吹干后加入流动相溶解，进行LC-MS/MS分析，根据脂质体药物的浓度定量标准曲线确定总的脂质体药物的含量。
在一些实施方案中，所述步骤S1-1还包括向另一份空白样品中加入与所述内标溶液等体积的LC-MS/MS的流动相，得到空白对照；所述步骤S1-2还包括将所述步骤S1-1得到的空白对照独立地进行与所述含内标的待测样品和所述空白内标对照同等的操作。
在一些实施方案中，脂质体包裹药物含量的检测包括以下步骤：
S2-1、将与所述步骤S1-1等体积的同一来源的另一份待测样品与水混合，加入活化好的固相萃取板中，收集流出液，得到脂质体包裹药物的水溶液；
S2-2、向所述步骤S2-1得到的脂质体包裹药物的水溶液中加入内标溶液，得到含内标的脂质体包裹药物水溶液；
S2-3、向所述步骤S2-2得到的含内标的脂质体包裹药物水溶液加入有机相，混合、液液萃取，取含有脂质体药物的液相层，氮气吹干后加入流动相溶解，进行LC-MS/MS分析，根据脂质体药物的浓度定量标准曲线确定脂质体包裹药物的含量。
在一些实施方案中，所述步骤S2-1还包括将水单独加入活化好的固相萃取板中，收集流出液，得到空白水溶液；所述步骤S2-2还包括向所述步骤S2-1得到的空白水溶液中加入内标溶液，得到含内标的空白水溶液对照；所述步骤S2-3还包括将所述步骤S2-2得到的含内标的空白水溶液对照独立地进行与所述含内标的脂质体包裹药物水溶液同等的操作。
在一些实施方案中，所述步骤S2-1还包括将另一份水单独加入活化好的固相萃取板中，收集流出液，得到另一份空白水溶液；所述步骤S2-2还包括向所述步骤S2-1得到的另一份空白水溶液中加入流动相，得到空白水溶液对照；所述步骤S2-3还包括将所述步骤S2-2得到的空白水溶液对照独立地进行与所述含内标的脂质体包裹药物水溶液同等的操作。
在一些实施方案中，所述液液萃取法中用到的有机相选自三氯甲烷、乙酸乙酯、叔丁基甲醚中的一种或者多种；所述固液萃取法中用到的固相选自C18-E、HLB中的一种或者多种；所述LC-MS/MS用到的流动相选自含0.1％甲酸水溶液、含0.1％甲酸的乙腈溶液、含0.1％甲酸的甲醇溶液和等体积的甲醇与水中的一种或者多种。优选地，所述流动相为体积比为1:1的甲醇与水。
在一些实施方案中，所述脂质体药物为多柔比星的脂质体制剂。
在一些实施方案中，所述内标溶液中的内标选自与所述脂质体药物中的药物化学结构相似的物质。
在一些实施方案中，所述脂质体药物中的药物为多柔比星；所述内标为柔红霉素。
在一些实施方案中，所述浓度定量标准曲线包括低浓度定量范围标准曲线和高浓度定量范围标准曲线。
在一些实施方案中，所述低浓度定量范围标准曲线的浓度范围为5.00ng/mL至2500ng/mL；所述高浓度定量范围标准曲线的浓度范围为0.100μg/mL至50.0μg/mL。
在一些实施方案中，所述待测样品为含有脂质体药物的全血、血浆、血清、尿液、粪便和组织中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述待测样品为经过冷冻的样品时，需要先完全融化后再进行所述总的脂质体药物含量的检测和所述脂质体包裹药物含量的检测。
本发明有效的解决了如何在已取得的体内样品中，不破坏脂质体的程度，真实有效地测定到体内游离药物情况。通过液液萃取法，可以有效保护脂质体，同时利用相似相溶的原理提取脂质体药物。本发明采用液液萃取法，根据脂质体脂溶性的特征，采用相似相溶的特点，有效的血浆基质中脂质体药物进行了提取分离并采用LC-MS/MS进行了测定。
本发明解决了如何在已取得的体内样品中，准确测定中脂质体包裹药物的百分比。即通过固相萃取方法，利用脂质体包裹药物体积大，不容易深入C18颗粒内部，较快从固相萃取小柱上流出，从而达到与游离药物分离的目标。本发明采用固相萃取法(Solid-Phase Extraction，简称SPE)，有效地对体内脂质体包裹药物，比如对脂质体包裹多柔比星进行了测定。
与制剂的包埋率数据对比，本发明有利于考察脂质体在体内的释放程度。本发明和传统蛋白沉淀测定体内脂质体和游离药物的总和相比，更加精确地反映中体内脂质体的释放程度。
以下将结合附图对本发明的构思、具体结构及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果。
附图说明
图1是多柔比星定量下限样品的色谱图。
图2是柔红霉素的色谱图。
图3是多柔比星在低浓度定量范围(5.00ng/mL至2500ng/mL)的标准曲线。
图4是多柔比星在高浓度定量范围(0.100μg/mL至50.0μg/mL)的标准曲线。
具体实施方式
为了使发明实现的技术手段、创造特征、达成目的和功效易于明白了解，下结合具体图示，进一步阐述本发明。但本发明不仅限于以下实施的案例。
须知，本说明书所附图式所绘示的结构、比例、大小等，均仅用以配合说明书所揭示的内容，以供熟悉此技术的人士了解与阅读，并非用以限定本发明可实施的限定条件，故不具技术上的实质意义，任何结构的修饰、比例关系的改变或大小的调整，在不影响本发明所能产生的功效及所能达成的目的下，均应仍落在本发明所揭示的技术内容得能涵盖的范围内。
下述实施例使用柔红霉素作为内标(IS)，采用液液萃取法或固相萃取法从50μL的小鼠血浆(即实施例中的待测样品)中提取游离待测物或脂质体包裹的待测物(即实施例中的多柔比星)及内标，采用反相色谱柱分离多柔比星和内标，并使用串联四极杆质谱仪的电喷雾离子化方式对分析物进行定量分析。不论是空白内标对照组，还是待测样品组，其含有的内标的浓度为统一浓度，用于监控提取过程是否准确以及仪器分析的稳定性情况。图1(样品为多柔比星)显示了定量下线样品(LLOQ，0.100ng/mL，低浓度定量范围)在质谱ABSciex API-5000质谱中的响应，可以看出色谱峰的信噪比可以达到定量要求。图2显示了柔红霉素(内标)浓度约为25.0ng/mL在质谱AB Sciex API-5000质谱中的响应。
实施例1：总的多柔比星的提取过程(低浓度定量范围)
1.所有待测样品完全融化后，混匀10～30秒。
2.移取50μL待测样品至1.5mL离心管中，加入50μL浓度为100ng/mL的IS溶液，混合均匀，得到含内标的待测样品；移取50μL空白样品(即50μL空白血浆)至1.5mL离心管中，加入50μL浓度为100ng/mL的IS溶液，混合均匀，得到空白内标对照；移取50μL空白样品(即50μL空白血浆)至1.5mL离心管中，加入50μL甲醇：水(1：1)，混合均匀，得到空白对照。
3.分别向含内标的待测样品、空白内标对照、空白对照中加入800μL三氯甲烷，涡旋3分钟，在10000×g、4℃条件下离心5分钟。
4.取下层有机相600μL至96孔板中，在35℃氮气下吹干样品。
5.向残余物中加入200μL甲醇：水(1：1)溶液溶解，涡旋2分钟，交由LC-MS/MS分析，根据低浓度定量范围(5.00ng/mL至2500ng/mL)的标准曲线(图3)得到总的多柔比星的含量。
空白对照作为阴性对照用于排除背景干扰；空白内标对照用于监测提取过程和分析中仪器响应的稳定性。
实施例2：总的多柔比星的提取过程(高浓度定量范围)
1.所有待测样品完全融化后，混匀10～30秒。
2.移取50μL待测样品至1.5mL离心管中，加入50μL浓度为500ng/mL的IS溶液，混合均匀，得到含内标的待测样品；移取50μL空白样品(即50μL空白血浆)至1.5mL离心管中，加入50μL浓度为500ng/mL的IS溶液，混合均匀，得到空白内标对照；移取50μL空白样品(即50μL空白血浆)至1.5mL离心管中，加入50μL甲醇：水(1：1)，混合均匀，得到空白对照。
3.分别向含内标的待测样品、空白内标对照、空白对照中加入800μL三氯甲烷，涡旋3分钟，在10000×g、4℃条件下离心5分钟。
4.取下层有机相200μL至96孔板中，在35℃氮气下吹干样品。
5.向残余物中加入400μL甲醇：水(1：1)溶液溶解，涡旋2分钟，交由LC-MS/MS分析，根据高浓度定量范围(0.100μg/mL至50.0μg/mL)的标准曲线(图4)得到总的多柔比星的含量。
空白对照作为阴性对照用于排除背景干扰；空白内标对照用于监测提取过程和分析中仪器响应的稳定性。
实施例3：脂质体包裹的多柔比星的提取过程(低浓度定量范围)
1.所有待测样品完全融化后，混匀10～30秒。
2.向50μL待测样品中加入100μL的水，混合均匀，得到混合样品。
3.依次加入1mL甲醇和水活化SPE固相萃取板(Strata C18-E)。
4.依次将上述的混合样品和150μL的水全部转移至活化好的固相萃取板中，收集流出液。
5.向流出液中加入50μL浓度为100ng/mL的IS溶液，混合均匀，得到含内标的待测样品。将50μL空白样品(即50μL空白血浆)替换本实施例步骤2中的50μL待测样品进行同样操作到步骤5，得到空白内标对照；将50μL空白样品(即50μL空白血浆)替换本实施例步骤2中的50μL待测样品进行同样操作到步骤4，用50μL甲醇：水(1：1)代替本实施例步骤5中的IS溶液得到空白对照。
6.向样品(含内标的待测样品、空白内标对照、空白对照分别)中加入800μL三氯甲烷，涡旋3分钟，在10000×g、4℃条件下离心5分钟。
7.取下层有机相600μL至96孔板中，在35℃氮气下吹干样品。
8.向残余物中加入200μL甲醇：水(1：1)溶液溶解，涡旋2分钟，交由LC-MS/MS分析，根据低浓度定量范围(5.00ng/mL至2500ng/mL)的标准曲线(图3)得到脂质体包裹的多柔比星的含量。
实施例4：脂质体包裹的多柔比星的提取过程(高浓度定量范围)
1.所有样品完全融化后，混匀10～30秒。
2.向50μL样品中加入100μL的水，混合均匀。
3.依次加入1mL甲醇和水活化SPE固相萃取板(Strata C18-E)。
4.依次将上述的混合样品和150μL的水全部转移至活化好的固相萃取板中，收集流出液。
5.向流出液中加入50μL浓度为500ng/mL的IS溶液，混合均匀。将50μL空白样品(即50μL空白血浆)替换本实施例步骤2中的50μL待测样品进行同样操作到步骤5，得到空白内标对照；将50μL空白样品(即50μL空白血浆)替换本实施例步骤2中的50μL待测样品进行同样操作到步骤4，用50μL甲醇：水(1：1)代替本实施例步骤5中的IS溶液得到空白对照。
6.向样品中加入800μL三氯甲烷，涡旋3分钟，在10000×g、4℃条件下离心5分钟。
7.取下层有机相200μL至96孔板中，在35℃氮气下吹干样品。
8.向残余物中加入400μL甲醇：水(1：1)溶液溶解，涡旋2分钟，交由LC-MS/MS分析，根据高浓度定量范围(0.100μg/mL至50.0μg/mL)的标准曲线(图4)得到脂质体包裹的多柔比星的含量。
实施例5：游离多柔比星的检测
将实施例1得到的总的多柔比星的含量减去实施例3得到的脂质体包裹的多柔比星的含量，得到游离多柔比星的含量。
将实施例2得到的总的多柔比星的含量减去实施例4得到的脂质体包裹的多柔比星的含量，得到游离多柔比星的含量。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。
Claims (1)
1.一种脂质体药物体内生物分析方法，其特征在于，采用液液萃取法和LC-MS/MS检测总的脂质体药物含量；采用固相萃取法、液液萃取法和LC-MS/MS检测脂质体包裹药物的含量；通过总的脂质体药物含量减去脂质体包裹药物的含量得到游离脂质体药物的含量；
总的脂质体药物含量的检测包括以下步骤：
S1-1、向待测样品、空白样品中分别加入内标溶液，得到含内标的待测样品和空白内标对照；所述步骤S1-1还包括向另一份空白样品中加入与所述内标溶液等体积的LC-MS/MS的流动相，得到空白对照；
S1-2、向所述步骤S1-1得到的含内标的待测样品和空白内标对照分别加入有机相，混合、液液萃取，取含有脂质体药物的液相层，氮气吹干后加入流动相溶解，进行LC-MS/MS分析，根据脂质体药物的浓度定量标准曲线确定总的脂质体药物的含量；所述步骤S1-2还包括将所述步骤S1-1得到的空白对照独立地进行与所述含内标的待测样品和所述空白内标对照同等的操作；
脂质体包裹药物含量的检测包括以下步骤：
S2-1、将与所述步骤S1-1等体积的同一来源的另一份待测样品与水混合，加入活化好的固相萃取板中，收集流出液，得到脂质体包裹药物的水溶液；
S2-2、向所述步骤S2-1得到的脂质体包裹药物的水溶液中加入内标溶液，得到含内标的脂质体包裹药物水溶液；
S2-3、向所述步骤S2-2得到的含内标的脂质体包裹药物水溶液加入有机相，混合、液液萃取，取含有脂质体药物的液相层，氮气吹干后加入流动相溶解，进行LC-MS/MS分析，根据脂质体药物的浓度定量标准曲线确定脂质体包裹药物的含量；
所述步骤S2-1还包括将水单独加入活化好的固相萃取板中，收集流出液，得到空白水溶液；所述步骤S2-2还包括向所述步骤S2-1得到的空白水溶液中加入内标溶液，得到含内标的空白水溶液对照；所述步骤S2-3还包括将所述步骤S2-2得到的含内标的空白水溶液对照独立地进行与所述含内标的脂质体包裹药物水溶液同等的操作；
所述步骤S2-1还包括将另一份水单独加入活化好的固相萃取板中，收集流出液，得到另一份空白水溶液；所述步骤S2-2还包括向所述步骤S2-1得到的另一份空白水溶液中加入流动相，得到空白水溶液对照；所述步骤S2-3还包括将所述步骤S2-2得到的空白水溶液对照独立地进行与所述含内标的脂质体包裹药物水溶液同等的操作；
所述脂质体药物为多柔比星的脂质体制剂；所述内标为柔红霉素；所述待测样品为含有脂质体药物的全血、血浆、血清、尿液、粪便和组织中的一种或多种；
所述液液萃取法中用到的有机相选自三氯甲烷；所述固液萃取法中用到的固相选自C18-E；所述LC-MS/MS用到的流动相选自含0.1％甲酸水溶液、含0.1％甲酸的乙腈溶液、含0.1％甲酸的甲醇溶液和等体积的甲醇与水-中的一种或者多种；所述浓度定量标准曲线包括低浓度定量范围标准曲线和高浓度定量范围标准曲线；所述低浓度定量范围标准曲线的浓度范围为5.00ng/mL至2500ng/mL；所述高浓度定量范围标准曲线的浓度范围为0.100μg/mL至50.0μg/mL。
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