CN114306752A - 一种巩膜修复支架及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种巩膜修复支架及其制备方法，制备方法包括如下步骤：将天然高分子材料、可降解合成高分子材料中的至少一种通过静电纺丝得到可降解纳米纤维膜；将可降解纳米纤维膜剪碎，得到纳米纤维碎片；将纳米纤维碎片于分散介质中匀浆分散，得到纳米纤维分散液；将可降解合成高分子材料和天然高分子材料混合，通过静电纺丝得到复合材料纳米纤维膜；将复合材料纳米纤维膜置于模具底部，浇注纳米纤维分散液，冷冻干燥，置于交联剂中进行交联，得到巩膜修复支架。本发明提供的巩膜修复支架的制备方法，原材料来源丰富，制备的巩膜修复支架在保证适宜的力学强度的基础上，提高组织相容性，诱导自体巩膜修复。
Description
技术领域
本发明涉及医疗生物材料技术领域，具体而言，涉及一种巩膜修复支架及其制备方法。
背景技术
巩膜，眼球壁的主要组成之一，由致密***构成，有保护眼球内容物的作用。巩膜主要由胶原纤维束构成，胶原纤维约占巩膜干重的75％，其结构上形成网状，致密交错，对眼球的形态结构起着支撑及保护作用。眼球的巩膜组织中胶原纤维和少量弹性纤维致密交错排列，决定了巩膜的结构和生物力学特性。
巩膜结构的改变主要表现为两种形式：一是由于严重的眼球破裂、角膜葡萄肿、严重眼内炎等造成的巩膜损伤；二是巩膜变薄和后巩膜局部扩张造成的巩膜高度近视。巩膜损伤和巩膜局部扩张造成的高度近视会严重影响患者的视力，甚至致盲，临床治疗手段主要是采用加固材料进行巩膜加固和修复。
对于因病变或机械损伤、手术误伤等原因造成的巩膜变薄、破裂，生物巩膜支架可以恢复巩膜的连续结构以及必要的生物强度；利用眼科生物巩膜支架将眼球外紧扎、垫塞等方式给眼球加压，促使脱落的视网膜、脉络膜重新附着于巩膜内表面，可以恢复视觉功能和视觉质量。
近年来，随着技术的不断发展，巩膜的补片材料也在不断的优化完善。巩膜补片可以分为合成材料、自体材料、异体材料和异种材料。
其中自体材料包括自体阔筋膜、自体真皮等；自体材料具有组织相容性好，无排斥反应及抗感染能力强等优点，但是其存在来源有限，增加额外创伤，易引起术中、术后并发症等问题。异体材料包括异体巩膜、异体硬脑膜等，表现出组织耐受性好，术后反应轻等优点，但存在来源困难、不易保存、易产生排斥及感染、易传播疾病等问题。因此，合成材料成为目前巩膜补片研究的重点；现有的合成材料包括人工心包补片、聚四氟乙烯等，力学强度优异，但是组织相容性差，不能和受体组织融合，新生血管不易长入，不能改善受体组织血供，术后可引起积液和血肿，发生排异、变形、移位及脱出等并发症。
发明内容
本发明解决的问题是现有的合成材料巩膜补片组织相容性差。
为解决上述问题，本发明提供一种巩膜修复支架的制备方法，包括如下步骤：
S1：将天然高分子材料、可降解合成高分子材料中的至少一种通过静电纺丝得到可降解纳米纤维膜；
S2：将所述可降解纳米纤维膜剪碎，得到纳米纤维碎片；
S3：将所述纳米纤维碎片于分散介质中匀浆分散，得到纳米纤维分散液；
S4：将可降解合成高分子材料和天然高分子材料混合，通过静电纺丝得到复合材料纳米纤维膜；
S5：将所述复合材料纳米纤维膜置于模具底部，浇注所述纳米纤维分散液，快速冷冻，并冷冻干燥，得到未交联的双层复合支架；
S6：将所述未交联的双层复合支架置于交联剂中进行交联，得到巩膜修复支架。
可选地，所述天然高分子材料选自胶原、明胶、丝素蛋白、纤维蛋白、白蛋白中的至少一种。
可选地，所述分散介质选自水、叔丁醇中的至少一种。
可选地，步骤S3中所述短纳米纤维与所述分散介质的质量体积比范围为5mg/ml～50mg/ml。
可选地，所述可降解合成高分子材料选自聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙醇酸、聚己内酯中的至少一种。
可选地，步骤S4中所述可降解合成高分子材料和所述天然高分子材料的质量比范围为1:(0.1～1)。
可选地，所述交联剂选自N-羟基琥珀酰亚胺、戊二醛、乙二醛、碳二亚胺、京尼平中的至少一种。
可选地，步骤S6还包括灭菌处理。
可选地，所述灭菌处理的方法包括伽马射线辐照灭菌、电子束辐照灭菌或者环氧乙烷蒸汽灭菌。
本发明的另一目的在于提供一种巩膜修复支架，通过如上所述的巩膜修复支架的制备方法进行制备。
与现有技术相比，本发明提供的巩膜修复支架具有如下优势：
本发明提供的巩膜修复支架的制备方法，原材料来源丰富，可实现标准化批量加工，有利于推广，使更多患者受益；制备的巩膜修复支架，具有以复合材料纳米纤维膜为致密层，以短纳米纤维为疏松层的双层复合结构，通过致密层与疏松层的协同作用，使得该巩膜修复支架在保证适宜的力学强度的基础上，利用疏松层的多孔结构，提高组织相容性，诱导自体巩膜修复，改善巩膜强度和供血，促使受损组织恢复正常，并进一步在发挥功能后，完全降解，提高舒适度。
附图说明
图1为本发明实施例1中短纳米纤维的SEM图片；
图2为本发明实施例1中纳米纤维分散液的外观图片；
图3为本发明实施例1中复合材料纳米纤维膜的SEM图片；
图4为本发明实施例1中巩膜修复支架的SEM图片；
图5为本发明实施例1中Gelatin/PLGA纳米纤维冻干支架与双层结构的巩膜修复支架的拉伸力学强度对比图；
图6为成纤维细胞在本实施例1中巩膜修复支架表面生长的SEM图片。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制，基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
为解决现有的合成材料巩膜补片组织相容性差的问题，本发明提供一种巩膜修复支架的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
S1：将天然高分子材料、可降解合成高分子材料中的至少一种通过静电纺丝得到可降解纳米纤维膜；
S2：将可降解纳米纤维膜剪碎，得到纳米纤维碎片；
S3：将纳米纤维碎片于分散介质中匀浆分散，得到纳米纤维分散液；
S4：将可降解合成高分子材料和天然高分子材料混合，通过静电纺丝得到复合材料纳米纤维膜；
S5：将复合材料纳米纤维膜置于模具底部，浇注纳米纤维分散液，快速冷冻，并冷冻干燥，得到未交联的双层复合支架；
S6：将未交联的双层复合支架置于交联剂中进行交联，得到巩膜修复支架。
本申请提供的巩膜修复支架的制备方法，分别制备纳米纤维碎片与复合材料纳米纤维膜，再进一步将纳米纤维碎片分散于分散介质中制备纳米纤维分散液，然后再将纳米纤维分散液浇注于复合材料纳米纤维膜上，进一步经冷冻干燥以及交联后，可得到具有双层结构的巩膜修复支架；该巩膜修复支架由复合材料纳米纤维膜与短纳米纤维复合而成，其中复合材料纳米纤维膜构成巩膜修复支架的致密层，短纳米纤维构成巩膜修复支架内部具有多空结构的疏松层；该双层复合结构的巩膜修复支架，一方面利用复合材料纳米纤维膜结构致密、力学强度高的特点，使得该巩膜修复支架的力学强度适宜，满足巩膜修复过程中的加固需求；另一方面利用短纳米纤维结构疏松、内部多孔、具有高孔隙率的结构特点，有利于细胞和组织长入，从而能够提高巩膜修复支架的组织相容性；并且，本申请制备过程中冷冻干燥的步骤，有助于使得短纳米纤维构成类海绵状结构，进一步增加其孔隙率，提高组织相容性。
此外，本申请选用生物可降解的天然高分子材料和合成高分子材料为主要原料，使得制备的巩膜修复支架生物相容性好，且能够完全降解，用于巩膜修复后，不影响眼球活动，无异物感。
本发明提供的巩膜修复支架的制备方法，原材料来源丰富，可实现标准化批量加工，有利于推广，使更多患者受益；制备的巩膜修复支架，具有以复合材料纳米纤维膜为致密层，以短纳米纤维为疏松层的双层复合结构，通过致密层与疏松层的协同作用，使得该巩膜修复支架在保证适宜的力学强度的基础上，利用疏松层的多孔结构，提高组织相容性，诱导自体巩膜修复，改善巩膜强度和供血，促使受损组织恢复正常，并进一步在发挥功能后，完全降解，提高舒适度。
本发明制备的巩膜修复支架生物相容性优异、生物可降解，可以替代临床中异体捐献组织和自体组织用于巩膜修复和加固；应用于巩膜修复、加固领域时，双层结构的疏松层利于巩膜组织长入，修复巩膜；致密层提供足够的力学强度并阻止纤维增生组织的长入。
本发明制备的巩膜修复支架，与现有的巩膜补片相比，具有如下优势：病毒传播风险低；低免疫源性，合成材料不存在免疫排斥风险，天然蛋白质材料免疫原性低；生物相容性优异，天然蛋白质材料比合成材料细胞相容性好，植入体内后血管化速度快；来源广泛、保存简便、成本费用低廉。
具体的，本申请优选步骤S1以及步骤S4中的天然高分子材料均选自胶原、明胶、丝素蛋白、纤维蛋白、白蛋白中的至少一种；优选步骤S3中的分散介质选自水、叔丁醇中的至少一种。
为保证巩膜修复支架的组织相容性，优选步骤S3中短纳米纤维与分散介质的质量体积比范围为5mg/ml～50mg/ml；并优选步骤S5中浇注纳米纤维分散液的高度范围为0.5mm～10mm；进行浇注时，模具可以为长方形、棱形或者圆形。
为保证巩膜修复支架的力学性能以及可降解性，本申请优选可降解合成高分子材料选自聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙醇酸、聚己内酯中的至少一种；并进一步优选步骤S4中可降解合成高分子材料和天然高分子材料的质量比范围为1:(0.1～1)。
为使得巩膜修复支架能够同时兼顾力学性能与组织相容性，本申请优选对冷冻干燥后得到的双层复合支架进行交联；该交联方法可以为物理交联，也可以为化学交联；本申请优选采用化学交联的方法，并进一步优选化学交联时的交联剂选自N-羟基琥珀酰亚胺、戊二醛、乙二醛、碳二亚胺、京尼平中的至少一种。
进一步的，为保证产品质量，提高使用的安全性，在进行化学交联后，还可包括对交联后的产品进行多次清洗，并再次冷冻干燥、包装以及灭菌处理过程；本申请优选灭菌处理的方法包括伽马射线辐照灭菌、电子束辐照灭菌或者环氧乙烷蒸汽灭菌。
本发明的另一目的在于提供一种巩膜修复支架，该巩膜修复支架通过如上所述的巩膜修复支架的制备方法进行制备。
本发明提供的巩膜修复支架，具有以复合材料纳米纤维膜为致密层，以短纳米纤维为疏松层的双层复合结构，通过致密层与疏松层的协同作用，使得该巩膜修复支架在保证适宜的力学强度的基础上，利用疏松层的多孔结构，提高组织相容性，诱导自体巩膜修复，改善巩膜强度和供血，促使受损组织恢复正常，并进一步在发挥功能后，完全降解，提高舒适度。
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更为明显易懂，下面结合附图对本发明的具体实施例做详细的说明。
实施例1
S1：取8g明胶(Gelatin)粉末和6g聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)分别溶解于50mL六氟异丙醇中，并不断搅拌至完全溶解，得到Gelatin溶液和PLGA溶液；将50mL Gelatin溶液与15mL PLGA溶液混合均匀，得到纺丝溶液，将纺丝溶液注入注射器中连接6号针头并置入推进泵装置中，连接15KV高压电源，推进速率设为2mL/h，用无纺布作为接收装置，无纺布与针头的距离为20cm，静电纺丝得到可降解纳米纤维膜，即Gelatin/PLGA纳米纤维膜；
S2：将Gelatin/PLGA纤维膜放入烘箱内于高温170℃脱水60分钟，然后将Gelatin/PLGA纤维膜切成小片，得到纳米纤维碎片；
S3：将纳米纤维碎片放入叔丁醇中；使用高速匀浆机，在6000rpm下匀浆化纳米纤维碎片10分钟，纳米纤维碎片被分散成短纳米纤维，得到纳米纤维分散液；其中短纳米纤维的SEM图片如图1所示；纳米纤维分散液的外观图片如图2所示；
S4：取2g Gelatin粉末和8g聚乳酸(PLA)分别溶解于50mL六氟异丙醇中，并不断搅拌至完全溶解，得到Gelatin溶液与PLA溶液；将50mLGelatin溶液与50mLPLA溶液混合均匀得到纺丝溶液，将纺丝溶液注入注射器中连接6号针头并置入推进泵装置中，连接15KV高压电源，推进速率设为2mL/h，用无纺布作为接收装置，无纺布与针头的距离为15cm，静电纺丝得到复合材料纳米纤维膜，即得到Gelatin/PLA纳米纤维膜，如图3所示；
S5：将Gelatin/PLA复合材料纳米纤维膜置于模具底部，然后浇注Gelatin/PLGA纳米纤维分散液，快速冷冻后干燥，得到未交联的双层复合支架；
S6：将未交联的双层复合支架置于1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)/N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)溶液中交联12小时(EDC和NHS溶于95％乙醇中，EDC的质量浓度为5％，NHS的质量浓度为3％)；然后用去离子水清洗支架，在37℃的水中浸泡24小时，除去游离的交联剂，最后将材料再次冷冻干燥，得到巩膜修复支架，如图4；对巩膜修复支架进行包装，通过伽马射线辐照进行灭菌，即得最终产品。
对制得的巩膜修复支架进行性能检测，参见图5所示，通过力学性能测试可知，本实施例制备的双层复合纳米纤维支架，即具有双层结构的巩膜修复支架比单纯的Gelatin/PLGA纳米纤维分散液经冷冻的干燥后得到的冻干短纤维支架具有更强的力学性能；此外，参见图6所示，本实施例制备的巩膜修复支架显示出优异的细胞相容性，成纤维细胞可以快速在支架表面生成，增殖，且成纤维细胞可以粘附在支架表面生长，保持纤维细胞形态。
实施例2
S1：取8g胶原粉末溶解于100mL六氟异丙醇中，并不断搅拌至完全溶解，得到胶原溶液，该胶原溶液即为纺丝溶液，将纺丝溶液注入注射器中连接6号针头并置入推进泵装置中，连接15KV高压电源，推进速率设为2mL/h，用无纺布作为接收装置，无纺布与针头的距离为20cm，静电纺丝得到可降解纳米纤维膜，即胶原纳米纤维膜；
S2：将胶原纤维纤维膜放入烘箱内于高温170℃脱水60分钟，然后将胶原纤维膜切成小片，得到纳米纤维碎片；
S3：将纳米纤维碎片放入水中；使用高速匀浆机，在6000rpm下匀浆化纳米纤维碎片10分钟，纳米纤维碎片被分散成短纳米纤维，得到纳米纤维分散液；
S4：取8g胶原粉末和8g聚乙醇酸分别溶解于50mL六氟异丙醇中，并不断搅拌至完全溶解，得到胶原溶液与聚乙醇酸溶液；将50mL胶原溶液与50mL聚乙醇酸溶液混合均匀得到纺丝溶液，将纺丝溶液注入注射器中连接6号针头并置入推进泵装置中，连接15KV高压电源，推进速率设为2mL/h，用无纺布作为接收装置，无纺布与针头的距离为15cm，静电纺丝得到复合材料纳米纤维膜；
S5：将复合材料纳米纤维膜置于模具底部，然后浇注纳米纤维分散液，快速冷冻后干燥，得到未交联的双层复合支架；
S6：将未交联的双层复合支架置于戊二醛中交联12小时；然后用去离子水清洗支架，在37℃的水中浸泡24小时，除去游离的交联剂，最后将材料再次冷冻干燥，得到巩膜修复支架；对巩膜修复支架进行包装，通过伽马射线辐照进行灭菌，即得最终产品。
对制得的巩膜修复支架进行性能检测的过程参见实施例1中相关内容。
实施例3
S1：取8g纤维蛋白粉末溶解于100mL六氟异丙醇中，并不断搅拌至完全溶解，得到胶原溶液，该胶原溶液即为纺丝溶液，将纺丝溶液注入注射器中连接6号针头并置入推进泵装置中，连接15KV高压电源，推进速率设为2mL/h，用无纺布作为接收装置，无纺布与针头的距离为20cm，静电纺丝得到可降解纳米纤维膜；
S2：将可降解纳米纤维膜放入烘箱内于高温170℃脱水60分钟，然后将可降解纳米纤维膜切成小片，得到纳米纤维碎片；
S3：将纳米纤维碎片放入水中；使用高速匀浆机，在6000rpm下匀浆化纳米纤维碎片10分钟，纳米纤维碎片被分散成短纳米纤维，得到纳米纤维分散液；
S4：取4g纤维蛋白粉末和8g聚己内酯分别溶解于50mL六氟异丙醇中，并不断搅拌至完全溶解，得到纤维蛋白溶液与聚己内酯溶液；将50mL纤维蛋白溶液与50mL聚己内酯溶液混合均匀得到纺丝溶液，将纺丝溶液注入注射器中连接6号针头并置入推进泵装置中，连接15KV高压电源，推进速率设为2mL/h，用无纺布作为接收装置，无纺布与针头的距离为15cm，静电纺丝得到复合材料纳米纤维膜；
S5：将复合材料纳米纤维膜置于模具底部，然后浇注纳米纤维分散液，快速冷冻后干燥，得到未交联的双层复合支架；
S6：将未交联的双层复合支架置于1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)/N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)溶液中交联12小时(EDC和NHS溶于95％乙醇中，EDC的质量浓度为5％，NHS的质量浓度为3％)中交联12小时；然后用去离子水清洗支架，在37℃的水中浸泡24小时，除去游离的交联剂，最后将材料再次冷冻干燥，得到巩膜修复支架；对巩膜修复支架进行包装，通过伽马射线辐照进行灭菌，即得最终产品。
对制得的巩膜修复支架进行性能检测的过程参见实施例1中相关内容。
实施例4
S1：取8g丝素蛋白粉末溶解于100mL六氟异丙醇中，并不断搅拌至完全溶解，得到丝素蛋白溶液，该丝素蛋白溶液即为纺丝溶液，将纺丝溶液注入注射器中连接6号针头并置入推进泵装置中，连接15KV高压电源，推进速率设为2mL/h，用无纺布作为接收装置，无纺布与针头的距离为20cm，静电纺丝得到可降解纳米纤维膜；
S2：将可降解纳米纤维膜放入烘箱内于高温170℃脱水60分钟，然后将可降解纳米纤维膜切成小片，得到纳米纤维碎片；
S3：将纳米纤维碎片放入水中；使用高速匀浆机，在6000rpm下匀浆化纳米纤维碎片10分钟，纳米纤维碎片被分散成短纳米纤维，得到纳米纤维分散液；
S4：取0.8g丝素蛋白粉末和8g聚己内酯分别溶解于50mL六氟异丙醇中，并不断搅拌至完全溶解，得到丝素蛋白溶液与聚己内酯溶液；将50mL丝素蛋白溶液与50mL聚己内酯溶液混合均匀得到纺丝溶液，将纺丝溶液注入注射器中连接6号针头并置入推进泵装置中，连接15KV高压电源，推进速率设为2mL/h，用无纺布作为接收装置，无纺布与针头的距离为15cm，静电纺丝得到复合材料纳米纤维膜；
S5：将复合材料纳米纤维膜置于模具底部，然后浇注纳米纤维分散液，快速冷冻后干燥，得到未交联的双层复合支架；
S6：将未交联的双层复合支架置于1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)/N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)溶液中交联12小时(EDC和NHS溶于95％乙醇中，EDC的质量浓度为5％，NHS的质量浓度为3％)中交联12小时；然后用去离子水清洗支架，在37℃的水中浸泡24小时，除去游离的交联剂，最后将材料再次冷冻干燥，得到巩膜修复支架；对巩膜修复支架进行包装，通过伽马射线辐照进行灭菌，即得最终产品。
对制得的巩膜修复支架进行性能检测的过程参见实施例1中相关内容。
虽然本公开披露如上，但本公开的保护范围并非仅限于此。本领域技术人员，在不脱离本公开的精神和范围的前提下，可进行各种变更与修改，这些变更与修改均将落入本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种巩膜修复支架的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：将天然高分子材料、可降解合成高分子材料中的至少一种通过静电纺丝得到可降解纳米纤维膜；
S2：将所述可降解纳米纤维膜剪碎，得到纳米纤维碎片；
S3：将所述纳米纤维碎片于分散介质中匀浆分散，得到纳米纤维分散液；
S4：将可降解合成高分子材料和天然高分子材料混合，通过静电纺丝得到复合材料纳米纤维膜；
S5：将所述复合材料纳米纤维膜置于模具底部，浇注所述纳米纤维分散液，快速冷冻，并冷冻干燥，得到未交联的双层复合支架；
S6：将所述未交联的双层复合支架置于交联剂中进行交联，得到巩膜修复支架。
2.如权利要求1所述的巩膜修复支架的制备方法，其特征在于，所述天然高分子材料选自胶原、明胶、丝素蛋白、纤维蛋白、白蛋白中的至少一种。
3.如权利要求1所述的巩膜修复支架的制备方法，其特征在于，所述分散介质选自水、叔丁醇中的至少一种。
4.如权利要求1所述的巩膜修复支架的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述短纳米纤维与所述分散介质的质量体积比范围为5mg/ml～50mg/ml。
5.如权利要求1所述的巩膜修复支架的制备方法，其特征在于，所述可降解合成高分子材料选自聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙醇酸、聚己内酯中的至少一种。
6.如权利要求1所述的巩膜修复支架的制备方法，其特征在于，步骤S4中所述可降解合成高分子材料和所述天然高分子材料的质量比范围为1:(0.1～1)。
7.如权利要求1所述的巩膜修复支架的制备方法，其特征在于，所述交联剂选自N-羟基琥珀酰亚胺、戊二醛、乙二醛、碳二亚胺、京尼平中的至少一种。
8.如权利要求1～7任一项所述的巩膜修复支架的制备方法，其特征在于，步骤S6还包括灭菌处理。
9.如权利要求8所述的巩膜修复支架的制备方法，其特征在于，所述灭菌处理的方法包括伽马射线辐照灭菌、电子束辐照灭菌或者环氧乙烷蒸汽灭菌。
10.一种巩膜修复支架，其特征在于，通过如权利要求1～9任一项所述的巩膜修复支架的制备方法进行制备。
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