CN102470189A - 用于软组织再生的生物可降解性支架及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于软组织再生的新的加强型生物可降解的支架，以及用于支持和用于增长以及再生活组织的方法，其中一种加强型生物可降解的支架被用于治疗多种适应症，其中除了需要再生病人体内的活组织以外，还要求增加强度和稳定性。本发明进一步涉及支架连同细胞或组织外植体一起用于软组织再生的用途，如治疗医学上脱垂，如直肠或盆腔器官脱垂、或疝。

Description

用于软组织再生的生物可降解性支架及其用途
发明领域
本发明涉及用于软组织再生的新的加强型生物可降解的支架，以及用于支持和用于增长和再生活组织的方法，其中加强型生物可降解性支架用于治疗多种适应症，这时除了需要再生病人体内的活组织之外，还要求增加强度和稳定性。本发明进一步涉及支架与细胞或组织外植体一起用于软组织再生的用途，例如治疗医学上的脱垂(例如直肠脱垂或盆腔器官脱垂、或疝、或尿失禁)。
发明背景
支架是这样的结构，例如在组织缺损、受伤的位点形成新的功能性组织的过程中，用于引导细胞进行组织、生长和分化的合成聚合物结构(典型地与手术介入相结合使用)。
为了实现组织重建的目标，支架必须符合一些特定要求。对于促进细胞和营养物质二者遍及整个结构的细胞生长和扩散而言，高孔隙率和足够的孔径是必需的。因为需要通过周围组织吸收支架，而不必外科移除，所以生物可降解性是必需的。
已经研究了多种不同的材料(天然的和合成的，生物可降解的和永久性的)用作支架。在组织工程作为一种研究课题出现以前，在医学领域中大多数这些材料是已知的，已经用作生物可再吸收的缝线使用。这些材料的实例是胶原或一些直链的脂肪族聚酯。
一些病症(例如应激性尿失禁和盆腔器官脱垂(POP))是针对女性的适应症，被视为经产、由于衰老和激素不足所致的肌无力的结果。然而，在从未生育的较年轻的少活动的病人中也观察到相同的适应症。自从20世纪80年代以来，已经在优选的治疗中使用由聚丙烯制造的合成网片。这些网片的实例是：普罗伦(Prolene)(爱惜康公司(Ethicon))、普利丰(polyform)(波士顿科学公司(BostonScientific))和派尔维泰克斯(pelvitex)(巴德公司(Bard))。近年来，在高达10％的病例中已经报告了增加数量的副作用。***侵蚀和***缩短是更严重的副作用[“Rising use of synthetic mesh intransvaginal pelvic reconstructive surgery：A review of the riskof vaginal erosion”.E.Mistrangelo et.al.，J.Minimally InasiveGynecology，2007，4，p.564-69]
为了克服这些副作用，已经开发出传统网片的较轻形式(更少的材料)，并且已经制成的一些可以通过使聚丙烯与可降解性合成的聚合物样聚丙交酯(奥强(Ultrapro)，爱惜康公司(Ethicon))结合而部分降解。Cook公司拥有一种异种移植方法，该方法是可完全降解的，并且是基于来自猪小肠的去细胞细胞外基质。[Mantovani F，TrinchieriA，Castelnuovo C，Romano AL，Pisani E.″Reconstructiveurethroplasty using porcine acellular matrix.″Eur Urol2003；44：600-602.]
US2009024162涉及可吸收性复合材料医用装置，例如外科用网片和编织的缝线，它们显示出两种或更多种吸收/生物降解以及断裂强度保留曲线。
WO08083394涉及用于耻骨后植入物的加强型网片，用于治疗尿失禁和/或骨盆底失调以及相关用途。
WO08042057涉及用于组织加强的装置，更具体地是具有大孔和微孔两种结构以允许细胞生长和组织整合二者的装置。
WO2006044881和WO07117238涉及多层织物，该多层织物包括一个第一可吸收性无纺织物和一个第二可吸收性编织的或结织的织物，以及它的制造方法。
EP 1674048涉及旨在用于软组织缺损重建的一种可再吸收性聚合物网状植入物。该网状植入物包括至少一种第一和一种第二材料，其中在植入时间之后在与该第一材料相比较稍后的某个时间点该第二材料基本上被降解。
US20080241213涉及一种生物相容性组织植入物，它可以是生物可吸收的，并且由生物相容的聚合物泡沫制成。该组织植入物还包括生物相容性加强构件。该聚合物泡沫和加强构件在普通溶剂中是可溶的。
WO0222184涉及由加工的组织基质制成的组织工程化的修复物，这些基质来自与病人或它们植入其中的宿主生物相容的天然组织。
US2002062152涉及医学上可生物再吸收的植入物，特别地是以由至少两种生物相容的聚合物材料制成的织物构造构建为一种复合结构用于十字韧带加强，这些生物相容性聚合物材料的化学组成和/或聚合物结构是不同的，并且是可降解的；以这样一种方式来选择具有预定的初始抗拉刚度和不同的聚合物降解性质和/或织物构造的植入物，即在降解期间抗拉刚度下降。
WO06020922涉及可再吸收性聚丙交酯聚合物瘢痕组织减少型屏障膜，并且披露了它们的应用方法。
EP1216717涉及用于修复软组织损伤(例如对骨盆底的损害)的生物可吸收性、多孔性、加强型组织工程化植入物装置以及制造这类装置的方法。
发明目标
本发明的实施方案的一个目标是通过为体外生长的细胞、手术室中收获的细胞/组织的生长或再生亦或为来自周围组织的细胞的生长或再生长提供可完全降解的支架来为再生软组织提供支持。
因此，这些支架被赋予针对组织重建的良好特性，同时它是足够强以适合植入要求结构支持的医学病症(例如需要手术介入的组织伤害)中。
发明概述
本发明的一位或多位发明人已经发现在操作情况(即在外科手术期间)下加强型多孔支架易于操作。在操作期间，根据本发明制造的支架提供了足够的强度，与刺激需要该植入物的病人的组织再生的特性相结合，并且它们还是足够强以在再生位点提供足够的结构支持。
必须知晓的是针对在病人体内具有软组织再生特性而优化的外科植入物对于操作或对于在植入物的位点提供足够支持而言并不总是最佳的。在涉及支持性结构软组织损害的医学病症(例如医学上的脱垂，例如盆腔器官脱垂、应激性尿失禁或疝)中，这可以是特别相关的。
本发明的诸位发明人已经发现可以为植入物提供结构支持和加强，而不损害在损伤位点刺激病人组织再生的能力。
所以，在一个第一方面，本发明涉及一种生物可降解的外科植入物，用于在受试者体内支持、增长和再生活组织，该植入物包括
a)一个合成的生物可降解的同质的支架薄片，
b)一个或多个生物可降解的加强构件。
在一个第二方面，本发明涉及用于在受试者体内支持、增长和再生活组织的一种方法，所述方法包括在需要支持、增长和再生活组织的位点处将包括合成的生物可降解性支架连同自体细胞或组织外植体的样品一起的生物可降解性外科植入物植入所述受试者体内。
在一个第三方面，本发明涉及用于制备适合用于在受试者体内支持、增长和再生活组织包括一种合成的生物可降解性支架和该受试者自体细胞或组织外植体的生物可降解性外科植入物的方法，所述方法包括在需要支持、增长和再生活组织的位点处植入所述受试者体内之前将所述自体细胞或组织外植体的样品体外施用到包括一种合成的生物可降解性支架的所述生物可降解性外科植入物之上或之中。
在一个另外的方面，本发明涉及用于在受试者体内用于支持、增长和再生活组织的方法中的包括一种合成的生物可降解性支架的一种生物可降解性外科植入物，所述方法包括在需要支持、增长和再生活组织的位点处将包括一种合成的生物可降解性支架连同自体细胞或组织外植体的样品一起的所述生物可降解的外科植入物植入所述受试者体内。
在一个另外的方面，本发明涉及用于在受试者体内用于支持、增长和再生活组织的方法中包括一种合成的生物可降解性支架的生物可降解性外科植入物，所述方法包括以下步骤：(i)从该受试者体内提取组织样品；(ii)将该组织样品分解或破碎；(iii)将该支架和该粉碎的组织样品植入该受试者体内。
在一个另外的方面，本发明涉及包括以下各项的一种成套器件
a)包括一种合成的生物可降解性支架的一种生物可降解性外科植入物；
b)一种自体细胞或组织外植体的样品；以及
c)任选地，用于在受试者体内(例如在患有医学上脱垂(例如直肠脱垂或盆腔器官脱垂、或疝)的受试者体内)用于支持、增长和再生活组织的方法中的说明书，所述方法包括在需要支持、增长和/或再生活组织的位点处将所述生物可降解性外科植入物连同细胞或组织外植体的自体样品一起植入所述受试者体内。
在一个另外的方面，本发明涉及包括以下各项的一种成套器件
a)一种合成的生物可降解性支架；以及
b)一种适合用于分解或破碎组织样品的装置。
在一个另外的方面，本发明涉及在患有医学上脱垂(例如盆腔器官脱垂、或疝)的受试者体内用于支持、增长和再生活组织的一种方法，该方法包括在脱垂或疝的位点将包括一种合成的生物可降解性同质的支架薄片连同细胞或组织外植体的样品一起的一种生物可降解性外科植入物植入受试者体内。
在一个另外的方面，本发明涉及在受试者体内用于支持、增长和再生活组织的一种方法，该方法包括植入生物可降解性外科植入物以在受试者体内支持、增长和再生活组织，该植入物包括
a)一个合成的生物可降解的同质的支架薄片，
b)一个或多个生物可降解的加强构件；
其特征在于该合成的生物可降解的同质的支架薄片在该受试者体内是亲水性的。
在一个另外的方面，本发明涉及用于制备根据本发明的生物可降解性外科植入物的方法，该方法包括同时进行以下连续步骤
a)制备合成的生物可降解性同质的支架薄片；
b)在该合成的生物可降解性同质的支架薄片内，制备和结合一个或多个生物可降解性加强构件；
c)任选地结合如在此定义的一种或多种组分。
在一个另外的方面，本发明涉及包括以下各项的一种成套器件
a)根据本发明的生物可降解性外科植入物；
b)一种细胞或组织外植体的样品；以及
c)任选地，用于在患有医学上脱垂(例如盆腔器官脱垂、或疝)的受试者体内用于支持、增长和再生活组织的方法中的说明书，该方法包括在脱垂或疝气位点将该生物可降解性外科植入物连同细胞或组织外植体的样品一起植入该受试者体内。
在一个另外的方面，本发明涉及根据本发明的一种植入物用作一种药物。
在一个另外的方面，本发明涉及根据本发明的一种植入物用于治疗与盆腔器官脱垂和疝相关的疾病。
附图说明
图1：通过冷冻干燥制造的支架的SEM截面图。材料的取向是沿着冷冻的方向。
图2a：40×40mm支架。左：未修饰的。右：在边缘焊接以增加强度。
图2b：以格栅模式焊接以增加强度
图3：焊接到电纺PLGA的背衬上的支架。
图4：通过包括缝线格栅而加强的冷冻干燥结构。
图5：这些图形说明了为了通过包括生物可降解的线来加强支架而可以使用的不同模式。
图6：关于支架的柔性。在这幅图中说明了当由mPEG-PLGA制成的支架是干燥的时，它是刚性的。另一方面，一旦它是湿的，它变得非常柔韧。这与聚丙烯网片相比较，后者在暴露于水之后并不变得刚性更低。
图7：焊接到8mm ss垫圈上的200、300和400μm ss网片。
图8：螺纹高压装置(螺纹并未示出)
图9：活瓣；包括一个支架的生物可降解性外科植入物。
图10：左：施用细胞，右：活瓣被关闭并且任选地被缝合。
图11：全长或分段的活瓣。
图12：管；包括设计为管的一个支架的生物可降解性外科植入物。
图13：袋；包括设计具有一个袋的支架的生物可降解性外科植入物。
图14：焊接到一种背衬材料上的吸收剂3D支架。
图15：用血液润湿电纺薄片(15分钟)。左：用MPEG-PLGA 2-30 50DL同轴包被的PCL。右：普通PCL。
图16：A：MPEG-PLGA的多孔海绵结构。虚线标记出该植入物表面与截面视图之间的边缘。B：薇乔(Vicryl)网片的编织结构。在10x放大率下暗视野立体显微镜检查的数字图像。比例尺：1.0mm。
图17：3周之后MPEG-PLGA与片段化的肌肉纤维结合。肌肉组织位于植入物下方。
图18：8周之后，MPEG-PLGA与片段化的肌肉纤维结合。肌肉组织位于之前植入植入物和片段化的肌肉纤维之处。
图19：具有用于附连到盆腔区域中的结构上的臂/延伸部分的生物可降解性外科植入物。
发明详细披露
在本发明上下文中，如在此使用的术语“生物可降解的”、“生物可吸收的”以及仅仅“可降解的”是指在被引入生物***之后，经过一段时间消失的聚合物，它可以在体内(例如在人体内)(如在本发明中)，或者在体外(在与细胞一起培养时)；它消失的机制可以不同，它可以被水解、被分解、被生物降解、被生物再吸收、被生物吸收、被生物蚀解、被溶解或以其他方式从生物***中消失。当用于临床背景中时，这是一个巨大的临床优点，因为不存在需要从该修复位点移开的任何物品。因此，新形成的组织不被临时支架的存在或甚至移除所干扰或压迫。在一些实施方案中，在1天至4年期间，例如1天至一年，例如2至6个月期间，该支架被分解。
术语“生物相容性”是指当***哺乳动物体内(例如病人体内)时，特别是当在缺损位点处***时，一种组合物或化合物并不导致显著毒性或来自个体的有害的免疫应答。
当在此与特定的数值或数值范围相结合使用术语“约”时，该术语用于指该数值范围以及提到的实际的特定值二者。
如在此使用术语“体外培养”是指根据本发明的方法的步骤，其中在体外条件下(即在活的哺乳动物体外受控环境的条件下)维持细胞或组织外植体的样品。可替代地，技术人员可以使用在体外“生长细胞”、或“增殖细胞”等短语，这些也在“培养”的含义内。
如在此使用的术语“断裂伸长率”是指如通过实例3中所述的测定法所测量的其中根据本发明的支架聚合物或加强型外科植入物将断裂的％伸长。
如在此使用的术语“拉伸强度”是指如通过实例3中所述的测定法所测量的(以N/m2或psi计)根据本发明的支架聚合物或加强型外科植入物的强度。
如在此使用的短语“垂直孔结构”是指根据本发明使用的支架聚合物的孔结构，其中这些孔最初定向在该支架薄片的一个垂直方向上。这将允许在植入位点更好地吸收液体和细胞。
如在此使用的术语“连通孔”是指具有孔结构的根据本发明使用的支架聚合物，该结构具有在单独孔之间的开口，例如在具有最初垂直取向的单独的孔之间水平方向上的开口。这将允许细胞在任何方向上迁移通过该支架聚合物材料。
如在此使用的术语“组织”是指一种固体活组织，它是活的哺乳动物个体(例如人类)的一部分。该组织可以是硬组织(例如骨骼、关节和软骨)或软组织(包括腱、韧带、筋膜、纤维组织、脂肪、和滑膜、以及肌肉、神经和血管)。
在特定的方面中，将细胞或组织外植体的样品(例如任选地与培养基混合的体液样品)放在支架表面上或至少与支架结合(通常在培养皿或培养瓶中)。可以将细胞或组织外植体的样品与通过支架有利于细胞粘附、再生、和/或生长的组分一起放置。
在另一个方面，将肌肉活组织检查置于具有适当缓冲液(例如细胞培养基、PBS等)的容器中。通过使用组织磨碎器(例如西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich))从该活组织检查中分离出细胞和肌肉纤维。然后，在植入之前或伴随植入将该肌肉悬浮液施用于该支架的表面上。
典型地以1-100mg肌肉悬浮液/cm2支架薄片范围内的一个密度接种根据本发明多个方面使用的肌肉悬浮液。
在另一个方面，通过用例如用手术刀解剖肌肉亦或使用酶处理(例如胶原酶)溶解肌肉从活组织检查中分离出肌肉纤维以得到具有卫星细胞的单纤维。在植入之前，将这些纤维施用到支架表面上。
因此，可以通过例如手术刀将来自肌肉组织的组织外植体从肌肉分割为肌肉泥，或者其中使用机械的或酶学方法从剩余组织中分离出肌肉纤维，或者其中将肌肉组织磨碎成为肌肉浆料，所有这些包括一群肌原细胞和成纤维细胞，和/或肌肉前体细胞(像卫星细胞)。
应当理解的是一旦将体液样品应用到合成的生物可降解性支架上，在医学应用位置处的原位细胞，或可替代地，包含在体液样品内的细胞被允许通过支架迁移和/或生长以产生新的组织，例如新的***和/或肌肉组织。在一个实施方案中，将有助于细胞粘附和/或生长的组分一并地应用到支架上。
支架
根据本发明使用的合成的生物可降解性支架是一种刺激和促进组织和细胞生长的多孔结构。该支架由生物相容性、可降解性材料制成，并且用于植入物中以在病人体内的损伤位点处，在形成功能性组织的过程中，引导细胞的组织、生长和分化。
在本发明的大多数方面中，如在医学应用之后所测量的，在医学应用的位置处，在高达约48个月的期间内，例如在高达约36个月的期间内，例如在高达约24个月的期间内，例如在高达约12个月的期间内，例如在高达约10个月的期间内，例如在高达约9个月的期间内，例如在高达约6个月的期间内，例如在高达约5个月的期间内，例如在高达约4个月的期间内，例如在高达约3个月的期间内，例如在高达约2个月的期间内，例如在高达约1个月的期间内，该合成的生物可降解性支架在原位完全地或部分地降解。
在本发明的一些重要方面中，如在医学应用之后所测量的，在手术应用的位置处，直至在约1个月的期间之后，例如在约2个月的期间之后，例如在约3个月的期间之后，例如在约4个月的期间之后，例如在约5个月的期间之后，例如在约6个月的期间之后，例如在约9个月的期间之后，例如在约12个月的期间内，例如在约24个月的期间内，例如在约36个月的期间内，该合成的生物可降解性支架在原位并不完全地或部分地降解。
短语“在原位完全地或部分地降解”是指通过身体的内在组分、或应用到支架上的支架或体液样品的外部组分的作用在医学应用位置处该合成的生物可降解性支架被降解。这个作用可以是体液的内源性酶活性，或者可替代地通过添加到支架中的化合物的活性。
在一些实施方案中，在一个给定时间期间内，该合成的生物可降解性支架被降解到至少约50％的水平，例如至少约60％，例如至少约70％，例如至少约70％，例如至少约80％，例如至少约90％，例如至少约100％。
应当理解的是可以选择具有固有降解速率的支架材料以符合对于在医学应用位点提供足够的支持和加强直至病人自身的组织提供必需的支持和强度所必需的时间，。
在一些实施方案中，选择合成的生物可降解性支架以通过细胞降解完全地或部分地降解(即通过细胞酶的作用(例如病人体液的酶作用)来降解)。
应当理解的是可以选择对细胞降解敏感的支架材料以配合特定的以及适当的降解期。
在一些实施方案中，通过应用辐照(例如β辐射)或等离子体灭菌对该合成的生物可降解性支架进行灭菌。
在被植入之前，该合成的生物可降解性支架可以被切割或“做成一定大小”以配合特定缺损-该支架可以被适当地切割成一种特定形状或形式以适合特定缺损的位点，和/或新组织所希望的形状/形式。该合成的生物可降解性支架能够作为纤维、纺织的和/或无纺材料(例如具有多孔结构)用于一个或数个层中。
在一些实施方案中，该支架是生物相容性的。
在一个实施方案中，该支架包括一种聚合物，该聚合物可以是选自由以下各项组成的组：胶原、藻酸酯、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、MPEG-PLGA或PLGA。
在一个实施方案中，该支架包括一种聚合物，该聚合物可以选自由以下各项组成的组：1)以下各项的均聚物或共聚物：乙交酯、L-丙交酯、DL-丙交酯、内消旋-丙交酯、e-己内酯、1，4-二噁烷-2-酮、d-戊内酯、β-丁内酯、g-丁内酯、e-癸内酯、1，4-二氧杂环庚烷-2-酮、1，5-杂环庚烷-2-酮、1，5，8，12-四氧环十四烷-7-14-二酮、6，6-二甲基-1，4-二噁烷-2-酮、以及碳酸亚丙基酯；2)单或双官能的聚乙二醇和上述1)的聚合物的嵌段共聚物；3)单或双官能的聚亚烷基乙二醇和上述1)的聚合物的嵌段共聚物；4)上述聚合物的共混物；以及5)聚酐和聚原酸酯。
在一些实施方案中，该支架具有亲水的能力。因此，该支架可以用水、等渗缓冲液和/或血液以及其他体液润湿。
在一个实施方案中，该支架主要由分子量(例如平均分子量)大于约1kDa，例如在约1kDa与约1百万kDa之间，例如在25kDa与100kDa之间的一种或多种聚合物组成，或包括该一种或多种聚合物。
该支架被优选地制成薄片，它适合植入隔膜、腹部、或骨盆底区域中。
该支架薄片可以是选自由以下各项组成的组：一个薄膜(例如一个多孔膜)，一个薄片(例如一个多孔薄片、纤维薄片)，该薄片可以具有不同的2维形式，例如例如为了配合哺乳动物身体的筋膜的外科重建用于***到缺损位点上的定制的植入物(一种泡沫)，该薄片可以是纺织的或无纺的，冷冻干燥的聚合物(例如冷冻干燥的聚合物薄片)，或这些的任何组合。
可替代地，该支架可以具有适合植入缺损位点或需要植入的位点的希望形状的定制的三维构造。
适当地，支架可以具有任何类型和尺寸，以及任何支架厚度，例如范围从薄膜至若干毫米厚的支架，例如在约0.1mm至6mm的范围内，例如在约0.2mm至6mm的范围内，例如在约0.5mm至6mm的范围内。
在一个实施方案中，该支架是处于薄片形式的，它可以被预切割或做成一定大小以配合该缺损。这样的支架厚度可以是例如在约0.2mm至6mm之间。
该支架的孔可以部分地被有助于细胞粘附和/或生长以再生组织的一种组分占据，例如选自由以下各项组成的组的一种组分：***、***衍生物、ECM粉、凝血酶、软骨素硫酸盐、透明质酸物、硫酸肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、生长因子、纤维蛋白、纤连蛋白、弹性蛋白、胶原、明胶、以及聚集蛋白聚糖。可替代地，可以将这些组分全部或部分地结合或包埋到该支架内。
如以上讨论的，该支架可以由任何合适的生物可接受的材料组成，或者包括任何合适的生物可接受的材料，然而，在优选的实施方案中，该支架包括选自由以下各项组成的组的化合物：通常地是，聚丙交酯(PLA)、聚己酸内酯(PCL)、聚乙二醇(PGA)、聚(D，L-丙交酯乙交酯)共聚物(PLGA)、MPEG-PLGA(甲氧基聚乙二醇)-聚(D，L-丙交酯乙交酯)共聚物、多羟基酸。在这个方面中，除了孔间和任何额外的组分之外(例如有助于细胞粘附和/或生长以再生组织的那些)，该支架可以包括至少50％，例如至少60％，至少70％，至少80％，或至少90％的一种或多种在此提供的聚合物(包括这些聚合物的混合物)。
在一些实施方案中，该支架和加强构件是由聚己酸内酯(PCL)制成的(例如电纺PCL、己内酯和丙交酯的共聚物或生物可降解的聚氨酯)。
PLGA和MPEG-PLGA是合适的支架材料。
在一个实施方案中，该合成的生物可降解性支架是如通过在WO07/101443中披露的方法制备的支架。该方法特别适合从PLGA和MPEG-PLGA聚合物来制备支架。
在本发明的一些方面中，该合成的生物可降解性支架是通过在WO07/101443中披露的方法制备的一种支架，该方法包括以下步骤：
(a)将如在此定义的一种聚合物溶于非水性溶剂中从而得到一种聚合物溶液；
(b)将步骤(a)中得到的溶液冷冻，从而得到一种冷冻的聚合物溶液；并且
(c)将步骤(b)中得到的冷冻的聚合物溶液冷冻干燥从而得到该生物可降解性多孔材料。
在如WO07/101443中披露的方法中使用的非水性溶剂应当针对熔点进行选择，这样使得它可以被合适地冷冻。本文中的说明性实例是二噁烷(mp.12℃)和碳酸二甲酯(mp.4℃)。
在如在WO07/101443中披露的方法的一个变体中，在上述步骤(a)之后，将该聚合物溶液倒入或浇注到一个适当的模具中。以这种方式，有可能得到针对具体应用而专门设计的该材料的一种三维形状。
在多个实施方案中，其中来自细胞外基质的组分颗粒被用于根据本发明的方法，在如步骤(b)中所定义的将溶液(分散体)冷冻之前，可以将这些细胞外基质组分分散到步骤(a)中得到的溶液中。
例如，可以将来自细胞外基质的组分溶于合当的溶剂中，并且然后添加到步骤(a)中得到的溶液中。通过与步骤(a)的溶剂混合(即用于在此定义的聚合物的溶剂)，来自细胞外基质的组分将最可能沉淀以形成一种分散体。
在一个方面，在随后的一个步骤中将步骤(c)中得到的生物可降解性多孔材料浸入氨基多糖(例如透明质酸物)的一种溶液中，并且随后再次冷冻干燥。
在一些替代实施方案中，这些材料以从在此定义的聚合物制备的纤维或纤维结构的形式存在(可能与来自细胞外基质的组分相结合)。可以通过本领域的技术人员已知的技术(例如通过熔纺、电纺丝、挤出等)来制备纤维或纤维材料。
在优选的实施方案中，该合成的生物可降解性支架是生物相容性的。即使根据本发明的支架结构被降解，支架降解产物仍可以存在于最初植入的位点处。因此，使用生物相容性支架材料还可以是一个优点。
可以根据已知技术(例如，如在Antonios G.Mikos，Amy J.Thorsen，Lisa A Cherwonka，Yuan Bao & Robert Langer.Preparation andcharacterization of poly(L-lactide)foams.Polymer 35，1068-1077(1994)中披露的)来制备该多孔支架材料。然而用于制备这类多孔材料的一个非常有用的技术是冷冻干燥。
在一些实施方案中，该支架具有20％至99％范围内的孔隙率，例如至少50％，例如50％至95％，或者75％至95％或至99％。
通过冷冻干燥可以得到高度的孔隙率。
在一些实施方案中，根据本发明的外科植入物并不包括一种生物性聚合物，即一种生物聚合物(例如蛋白质、多糖、聚异戊二烯、木素、多磷酸酯或聚羟基烷酸酯)。
在其他实施方案中，该支架进一步包括一种生物性聚合物，即一种生物聚合物(例如多肽、蛋白质、多糖、木素、多磷酸酯或聚羟基烷酸酯(例如，如在美国专利6,495,152中披露的)。合适的生物聚合物可以是选自由以下各项组成的组：明胶、透明质酸物、透明质酸(HA)、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、胶原(例如I型和/或II型胶原)、藻酸酯、藻酸酯、甲壳质、壳聚糖、角蛋白、丝、弹性蛋白、纤维素和它们的衍生物。
可以通过冷冻干燥一种溶液来制备该支架，该溶液在溶液中包括该化合物(例如上面列出的那些)。
来自细胞外基质的组分可以作为颗粒(这些颗粒是不同质分散的)，亦或作为一种表层涂层而被添加。相对于合成聚合物，来自细胞外基质的组分的浓度典型地在0.5％-15％(w/w)的范围内，例如低于10％(w/w)。此外，相对于材料的体积，这些细胞外基质组分的浓度优选地是至多0.3％(w/v)，例如至多0.2(w/v)。
在本发明的上下文中使用的需要类型的支架应当是这样的支架，它们在哺乳动物(包括人类)体内并不作为异物起作用，这样使得可以观察到没有免疫性或最小的免疫性，并且在本发明上下文中使用的支架不应对它们置于其中的生物是有毒的或显著有害的。优选地，该支架并不包含任何微生物、或任何其他有害污染物。
在该支架被安置在它的靶区之前，可以将用于该支架中的细胞或组织外植体包埋在一种水凝胶中，并且可以能够置于该支架上。该支架可以是亲水性的，这样使得细胞材料被较快地吸收到该支架中。在其他合适的实施方案中，细胞材料被安置在支架材料的一个袋内、一个活瓣下、或一个管内。
该支架可以是亲水性的，即当置于一种水溶液(例如生理性介质、缓冲液、水、血液或其他体液)中时，具有在30℃下，在5分钟内，例如在2分钟内，吸收至少小量的水或水溶液(例如细胞悬浮液组合物)的能力，例如吸收至少1％，例如至少2％，例如至少5％，例如至少10％，例如至少20％，例如至少30％，例如至少50％的支架体积的水(或等量的水溶液)，特别有益的是一旦***并固定到缺损位点中，该支架可以将上述数量的细胞悬浮液吸收到它的多孔结构中，由此提供了较同质的细胞(例如遍及该支架的内源性细胞或体外应用的细胞或组织外植体)分布。
在其他实施方案中，通过一种方法将支架材料确定为“亲水性的”，其中将一滴血浆或血液置于支架材料薄片的顶部；对支架材料薄片的底部进行观察；并且如果在15分钟内看到液体穿透，则认为该支架材料的薄片是亲水性的。
在一些实施方案中，该生物可降解性聚合物至少是部分亲水性的，即具有该聚合物的一种组分，它可以合理地被认为是亲水性的(例如MPEG-PLGA共聚物的MPEG部分)。
术语“亲水性的”与术语‘极性的’可以交换地使用。
用来改进支架聚合物的亲水性的一种方式是用有助于吸收植入位点处的内源性细胞或在植入之前应用到该支架上的细胞的一种试剂(例如阴离子型、阳离子型、非离子型洗涤剂或两亲型洗涤剂、缓冲剂或盐类)进行预处理。还可以与亲水性支架相结合使用湿润剂来进一步改善细胞穿透进入该多孔结构中。
本发明的生物相容性支架可以包括聚酯。通过将一种平衡型亲水性嵌段结合到该聚合物中，可以改善该聚合物的生物相容性，因为它改善了该材料的润湿特征，并且在非极性材料上破坏了初始细胞粘附。
在本发明的一个重要方面中，该支架是生物可降解的。
在一些实施方案中，该支架是多孔性的，例如具有至少25％、50％的孔隙率，例如在50％至99.5％的范围内。可以通过本领域已知的任何方法测量孔隙率，例如相对于固体支架的体积比较孔的体积。通过与具有与该支架相同构成的非多孔性样品相比较来确定该支架这的密度可以实现这个目的。可替代地，可以使用压汞孔隙率测定法(MercuryIntrusion Porosimetry)或BET。
在本发明的一个高度感兴趣的实施方案中，根据本发明的生物相容性支架由选自下组的一种或多种聚合物组成，或包括这些聚合物，该组包括：聚(L-乳酸)(PLLA)、聚(D/L-乳酸)(PDLLA)、聚(己内酯)(PCL)和聚(乳酸乙醇酸)共聚物(PLGA)、以及它们的衍生物，特别地是包括对应的聚合物主链的衍生物(具有增强聚合物(例如MPEG或PEG)的亲水性质的添加的取代基或构成)。多个实例提供于此，并且包括一组聚合物，MPEG-PLGA。
在一个实施方案中，该支架由一种合成的聚合物组成或包括该合成的聚合物。
用于制备支架的聚合物
WO07/101443披露了在本发明中适合用作支架材料的聚合物以及它们的制备方法。
用于本发明的方法中的适当的生物可降解性聚合物由聚亚烷基乙二醇残基和一个或两个聚(乳酸乙醇酸)共聚物残基组成。
因此，在本发明的一个方面中，该支架由具有以下通式的聚合物制成，或者包括该聚合物，或者由该聚合物组成：
A-O-(CHR1CHR2O)n-B
其中
A是分子量为至少4000g/mol的一个聚(丙交酯乙交酯)共聚物残基，在该聚(丙交酯乙交酯)共聚物残基中(i)丙交酯单元和(ii)乙交酯单元的摩尔比在80∶20至10∶90的范围内，具体地是70∶30至10∶90、60∶40至40∶60，例如约50∶50；
B是如针对A所定义的聚(丙交酯乙交酯)共聚物残基，亦或是选自由氢、C1-6-烷基和羟基保护基团组成的组，
在每个-(CHR1CHR2O)-单元中的R1和R2之一是选自氢和甲基，并且在在同一个-(CHR1CHR2O)-单元中的R1和R2中另一个是氢，
n代表聚合物链内-(CHR1CHR2O)-单元的平均数量，并且是在10-1000、特别是16-250范围内的一个整数，
(iii)聚亚烷基乙二醇单元-(CHR1CHR2O)-与一种或多种聚(丙交酯乙交酯)共聚物残基中(i)丙交酯单元和(ii)乙交酯单元的结合数量的摩尔比是至多为20∶80，并且其中该共聚物的分子量是至少10,000g/mol，优选至少15,000g/mol，或者甚至20,000g/mol。
因此，用于在本发明的方法中的聚合物可以是二嵌段型亦或是三嵌段型。
在本发明的一些重要方面中，该合成的生物可降解性支架被设计成在体外具有特定降解速率。这可以通过改变聚合物中单独组分(或者单独组分的比率)来实现。
在一些实施方案中，MPEG-PLGA聚合物的G-L-比率和分子量改变了降解时间。有可能通过改变丙交酯和乙交酯的摩尔比来改变DL-丙交酯和乙交酯共聚物的降解时间。纯聚乙二醇具有6-12个月的降解时间，聚(D，L-丙交酯)：12-16个月，85∶15摩尔比的聚(D，L丙交酯乙交酯)共聚物：2-4个月。用50∶50摩尔比获得最短降解：1-2个月。还可能通过改变分子量来改变降解时间，但是与用L∶G-比率可能达到的改变相比较，这种影响是很小的。理论上，有可能用非常低分子量的材料获得显著地更快的降解，但是这些材料具有妨碍它们用于多数医用装置的机械特性。
在一个具体实施方案中，在上述化学式A中A是具有至少4000g/mol分子量的一个聚(丙交酯乙交酯)共聚物残基，在聚(丙交酯乙交酯)共聚物残基中(i)丙交酯单元和(ii)乙交酯单元的摩尔比是在约50∶50摩尔比的范围内。
该聚合物的孔隙率可以是至少50％，例如在50％-99.5％的范围内。
应当理解的是用于本发明方法中的聚合物包括一个亦或两个残基A，即聚(丙交酯乙交酯)共聚物残基。已经发现这类残基应当具有至少4000g/mol的分子量，更具体地至少5000g/mol，或者甚至至少8000g/mol。
在生理条件下，例如在体液中和在组织中，该聚合物的聚(丙交酯乙交酯)共聚物可以被降解。然而，由于这些残基的分子量(以及在此提出的其他要求)，认为该降解将足够慢的，这样使得在该聚合物被完全降解之前，由该聚合物制成的材料和物体可以实现它们的目的。
表述“聚(丙交酯乙交酯)共聚物“包括很多聚合物变体，例如聚(丙交酯乙交酯)随机共聚物、聚(DL-丙交酯乙交酯)共聚物、聚(内消旋丙交酯乙交酯)共聚物、聚(L-丙交酯乙交酯)共聚物、聚(D-丙交酯乙交酯)共聚物，在PLGA中的丙交酯/乙交酯顺序可以是随机的、渐变的亦或作为嵌段，并且丙交酯可以是L-丙交酯、DL-丙交酯亦或D-丙交酯。
优选地，该聚(丙交酯乙交酯)共聚物是聚(丙交酯乙交酯)随机共聚物或聚(丙交酯乙交酯)渐变共聚物。
另一重要特征是以下事实，即在一种或多种聚(丙交酯乙交酯)共聚物残基中(i)丙交酯单元和(ii)乙交酯单元的摩尔比应当是在80∶20至10∶90的范围内，特别是70∶30至10∶90。
通常观察到针对这些聚合物得到最佳结果，其中在一个或多个聚(丙交酯乙交酯)共聚物残基中(i)丙交酯单元和(ii)乙交酯单元的摩尔比为70∶20或更小。然而，只要(iii)聚亚烷基乙二醇单元-(CHR1CHR2O)-与在一种或多种聚(丙交酯乙交酯)共聚物残基中(i)丙交酯单元和(ii)乙交酯的结合数量的摩尔比是至多8∶92，当聚合物具有高达80∶20的对应的摩尔比时，还观察到相当好的结果。
如上所述，B是如针对A所定义的聚(丙交酯乙交酯)共聚物残基，亦或是选自由氢、C1-6-烷基和羟基保护基团组成的组。
在一个实施方案中，B是如针对A所定义的聚(丙交酯乙交酯)共聚物残基，即该聚合物是三嵌段型。
在另一实施方案中，B选自由氢、C1-6-烷基和羟基保护基团组成的组，即该聚合物是二嵌段型。
最典型地(在这个实施方案中)，B是C1-6-烷基，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、叔丁基、1-戊基等，最优选地是甲基。在其中B是氢的情况下(即相应于末端OH基团)，典型地使用羟基保护基团作为B来制备该聚合物。“羟基保护基团”是在合成该聚合物以后可以被除去(例如通过氢解、水解或其他合适的方法而不破坏该聚合物)的基团，因此在PEG部分上留下一个游离的羟基基团，参见例如说明现有技术方法的教科书，例如是由Greene，T.W.and Wuts，P.G.M.(Protecting Groups in organic Synthesis，third or later editions)说明的那些。在此特别有用的实例是苯甲基、四氢吡喃基、甲氧基甲基、和苄氧基羰基。可以将这类羟基保护基团去除以得到其中B是氢的聚合物。
在每个-(CHR1CHR2O)-单元中的R1和R2之一选自氢和甲基，并且在同一个-(CHR1CHR2O)-单元中的R1和R2中另一个是氢。因此，该-(CHR1CHR2O)n-残基可以是聚乙二醇、聚丙二醇、或聚(乙二醇丙二醇)共聚物。优选地，该-(CHR1CHR2O)n-残基是聚乙二醇，即在每个单元中R1和R2二者都是氢。
n代表聚合物链中的-(CHR1CHR2O)-单元的平均数量，并且是在10-1000、特别是16-250范围内的一个整数。应当理解的是n代表聚合物分子集合内-(CHR1CHR2O)-单元的平均数。对于本领域的技术人员而言这将是显而易见的。聚亚烷基乙二醇残基(-(CHR1CHR2O)n-)的分子量典型地在750-10,000g/mol的范围内，例如750-5,000g/mol。
在生理条件下，该-(CHR1CHR2O)n-残基典型地不被降解，但是另一方面，它在体内(例如人体)可以被分泌。
(iii)聚亚烷基乙二醇单元-(CHR1CHR2O)-与一种或多种聚(丙交酯乙交酯)共聚物残基中(i)丙交酯单元和(ii)乙交酯单元的结合数量的摩尔比还起到某种作用，并且应当是至多20∶80。更典型地，该比率是至多18∶82，例如至多16∶84，优选地至多14∶86，或者至多12∶88，具体地是至多10∶90，或者甚至至多8∶92。通常，该比率是在0.5∶99.5至18∶82的范围内，例如在1∶99至16∶84的范围内，优选在1∶99至14∶86的范围内，或者在1∶99至12∶88的范围内，具体地是在2∶98至10∶90的范围内，或者甚至在2∶98至8∶92的范围内。
据认为只要它是至少10,000g/mol，则该共聚物的分子量就不是特别相关的。然而优选地，该分子量是至少15,000g/mol。“分子量”将被理解为聚合物的数均分子量，因为技术人员应当清楚的是可以通过围绕平均值分布的数值来表示聚合物分子集合中聚合物分子的分子量(例如通过高斯分布表示)。更典型地，该分子量是在10,000-1,000,000g/mol的范围内，例如15,000-250,000g/mol，或20,000-200,000g/mol。发现特别感兴趣的聚合物是具有至少20,000g/mol(例如至少30,000g/mol)的分子量的那些。
聚合物结构可以说明如下(其中R是选自氢、C1-6-烷基和羟基保护基团；n是如上定义的，并且这样选择m、p和ran，使得针对一种或多种聚(丙交酯乙交酯)共聚物残基的上述规定得以实现)：
Figure BDA0000128969650000201
二嵌段型聚合物
Figure BDA0000128969650000202
三嵌段型聚合物
对于每个上述聚合物结构(I)和(II)，应当清楚的是由p和m代表的丙交酯和乙交酯单元可以是随机分布的，这取决于起始材料和反应条件。
还应当清楚的是这些丙交酯单元可以是D/L或L亦或D，典型地是D/L或者L。
如上所述，该一种或多种聚(丙交酯乙交酯)共聚物残基，即一种或多种聚酯残基，在生理环境中被水解降解，并且该聚亚烷基乙二醇残基从例如哺乳动物身体中被分泌出来。可以如实验部分中所述对生物可降解性进行评估。
原则上，可以按照本领域技术人员已知的原理制备这些聚合物。
原则上，可以如下制备其中B不是残基A的聚合物(二嵌段型聚合物)：
Figure BDA0000128969650000211
原则上，可以如下制备其中B是残基A的聚合物(三嵌段型聚合物)：
Figure BDA0000128969650000212
除非施用特定条件，在每个聚(丙交酯乙交酯)共聚物残基中丙交酯单元和乙交酯单元的分布将是随机分布的或渐变的。
优选地，用于支架中的聚合物中存在的乙交酯单元和丙交酯单元的比率是在上限约80∶20，和下限约10∶90之间，并且一个更优选的范围是约60∶40至40∶60。
优选地，PEG含量的上限是至多约20摩尔％，例如至多15摩尔％，例如在1-15摩尔％之间，优选在4-9摩尔％之间，例如约6摩尔％。
在国际专利申请WO07/101443中进一步说明了根据本发明的聚合物的合成，其内容通过引用以其全部内容结合在此。
在一些实施方案中，根据本发明使用的支架聚合物具有垂直的孔结构。在一些实施方案中，该垂直的孔结构在单独的孔之间(即连通孔)在水平方向上具有显著数量的开口。
植入物的加强构件
如在别处讨论的，用于本发明的植入物中的生物可降解性支架被加强从而服务于为植入物提供所要求的加强以容易地应用该植入物的目的。因此，与用于本发明的植入物的支架相比较，加强构件可以具有更高的拉伸强度。
该加强构件可以处于与该支架聚合物不同的一个第二聚合物的形式。在这个方面，该加强构件可以具有与该支架的降解时间不同的降解时间。
可替代地并且在多个具体方面中，该该加强构件是由与该支架相同的聚合物制成的。在这些方面中，通过由本领域技术人员已知的技术(例如通过熔纺、电纺丝、挤压等)制备聚合物(如纤维或如纤维材料)而提供了强度。可替代地，通过将该支架聚合物材料焊缝来提供强度。该加强构件可以具有与该支架的降解时间不同的降解时间，然而，该降解时间还可以是类似的或接近相同的。
该加强构件的密度和体积应当足以提供所需要的加强以易于操作该植入物和功能性。在一些实施方案中，该体积％应当足以允许在该植入物内缝合，而不破坏该植入物。然而，该体积％不应大到妨碍柔性或损害该植入物支持组织再生的能力。因此，在一些实施方案中，该加强构件的体积％是在小于12％的范围内，例如小于约10％，例如小于约8％。
可以使用图像分析对该增强构件的“体积％”进行评价。该体积以被这种(这些)增强构件占据的总体积的百分比给出。
在某些实施方案中，如通过实例2中所述的柔性测定法测量的，当用液体浸湿至饱和时，根据本发明的增强型植入物是柔韧的。
因此，在此使用的术语“柔韧的”指的是当用镊子取时1cm2至2cm2大小的植入物或支架弯曲的能力。
有待用作增强构件的适当的聚合物是由聚丙交酯乙交酯共聚物PLGA的一种聚合物(例如：一种聚合物，其中该一种或多种聚丙交酯乙交酯共聚物残基的(i)丙交酯单元与(ii)乙交酯单元的摩尔比是在30∶70到10∶90的范围内，例如在20∶80到10∶90的范围内，例如大约10∶90)制成的聚合物。可替代地，可以使用聚己酸内酯、聚丙交酯、己内酯和丙交酯的共聚物或生物可降解的聚氨酯。
在一些实施方案中，有待用作增强构件或该外科植入物的结合的支架和增强构件的聚合物基本上是疏水性的。
有待用作增强构件的特别适合的聚合物将比合成的生物可降解性同质的支架薄片更慢地降解。典型地有待用作增强构件的适当的聚合物将会在原位应用的2个月到48个月内被完全地降解，例如在2个月到36个月内，例如在2个月到24个月内，例如2个月到12个月内。
该支架可以被增强以在便于医生在手术室中进行操作。可以使用不同的方法。根据本发明的一种增强型植入物的一个实例可以是在支架上具有焊接边缘和/或具有焊接模式的一种多孔支架。这些焊缝为该支架提供了增强作用并且如果外科医生想要使该支架形成缺陷形它也可以被他用作切割线。
通过将该支架附连到一种无纺薄膜上可以增强该支架，该无纺薄膜可以通过电纺丝法来生产。优选地，该薄膜将比该支架薄得多。可以将该薄膜放置在该支架的顶部或放置在该支架的中央。
可替代地，可以通过包括生物可降解性线状缝线来增强该支架。在交叉处这些线可以是焊接的亦或是打结的。在一些实施方案中，该格栅中的正方形是至少1cm2。在另一个实施方案中，这些线没有交叉点，并且增强作用来自例如该支架内部的“蜗形”缝线。一般而言，与该支架相比较这些线的降解时间更长。
图5的说明性实例描述了为了通过包括生物可降解的线来增强该支架而可以使用的不同模式。
在一些具体实施方式中，通过具有生物可降解的丝状缝线与焊接边缘和/或与一种焊接模式的组合增强了根据本发明的增强型植入物。
可以应用于该支架的细胞以及其他组分
在根据本发明的一些实施方案中，将该合成的生物可降解性支架与有助于在该合成的生物可降解性支架中细胞粘附和/或生长以产生组织的组分(例如任何适当组织的细胞外基质组分，例如：来自膀胱、肠、皮肤、或肌肉的细胞外基质组分)一起施用。
在根据本发明的一些实施方案中，该合成的生物可降解性支架与有助于在该合成的生物可降解性支架中细胞粘附和/或生长以产生组织的一种血液衍生组分和/或细胞一起施用。
如在此使用的“血液衍生组分和/或细胞”是指可以从血液样品中得到的任何组分或细胞，例如：凝血细胞、白细胞、血清蛋白等。
因此，在根据本发明的一些实施方案中，该合成的生物可降解性支架与有助于在该合成的生物可降解性支架中细胞粘附和/或生长以原位产生病人组织的组分，例如选自下组的一种组分一起施用，该组的组成为：***、***衍生物、凝血酶、ECM(细胞外基质)粉末、硫酸软骨素、透明质酸物、透明质酸(HA)、硫酸肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、生长因子，例如***(IGF)(例如IGF-1或IGF-2)、或转化生长因子(TGF)(例如TGF-α或TGF-β)、或成纤维细胞生长因子(FGF)，(例如：FGF-1或FGF-2)、或血小板衍生生长因子(PDGF)(例如：PDGF-AA、PDGF-BB或PDGF-AB)、或机械生长因子(MGF)或神经生长因子(NGF)、或人生长激素(HGH)、纤维蛋白、纤连蛋白、弹性蛋白、胶原(例如：I型和/或II型、III型、IV型、V型和/或VII型胶原)、明胶、以及聚集蛋白聚糖、或任何其他适当的细胞外基质组分。
在一个具体实施方案中，将透明质酸结合到该合成的生物可降解性支架中。在一个实施方案中，在该合成的生物可降解性支架中该透明质酸以大约0.1wt％至大约15wt％之间的比例存在。
在一个进一步的具体实施方案中，将硫酸皮肤素结合到该合成的生物可降解性支架中。在一个实施方案中，在该合成的生物可降解性支架中该硫酸皮肤素以大约0.1wt％至大约15wt％之间的比例存在。
以上讨论的增强了细胞迁移和/或组织再生的这些化合物可以在对该多孔性支架结构进行处理之前以纯化合物或以溶液形式添加。可替代地它们能够以纳米或微米颗粒的形状来添加、包被或包入胶囊。
在根据本发明的一些实施方案中，该合成的生物可降解性支架与哺乳动物细胞或组织的悬浮液(例如人类干细胞或其他人类细胞或组织，例如肌肉细胞、成纤维细胞以及内皮细胞或肌肉组织，例如从平滑肌、骨骼肌或心肌得到的细胞或组织)一起施用。这通常可以是肌肉组织(例如从病人体内得到的活组织检查或分离的肌肉纤维)的一种悬浮液。可替代地，它可以是从体外增殖的肌细胞中得到的肌细胞或组分。在植入之前或伴随植入可以将一种肌肉悬浮液应用于该支架的表面。根据本发明的多个方面所使用的肌肉悬浮液典型地以1mg-100mg肌肉悬浮液/cm2支架薄片的范围内的一个密度进行接种。通过用例如手术刀解剖肌肉亦或使用酶处理(例如胶原酶)溶解肌肉从活组织检查中分离肌肉纤维以得到带有卫星细胞的单个纤维。
在根据本发明的其他实施方案中，该合成的生物可降解性支架与由肌细胞生产的组分连同这些肌细胞一起的悬浮液一并施用。
在一个实施方案中，该哺乳动物细胞或组织的悬浮液是从活的单个哺乳动物身上得到的或从中衍生的(其中将进行医学应用)，即是自体的。
这些细胞或组织也可以是同源性的(即与它们应用到其上的组织是相容的)或可以是从多能或甚至多潜能干细胞衍生的(例如以同种异体细胞的形式)。在一个实施方案中，这些细胞或组织是非自体性的。在一个实施方案中，这些细胞是非同源性的。在一个实施方案中这些细胞可以是同种异体的(来自另一个类似个体)或异体性的(即从与正在处理的生物不同的一个物种中得到)。这些同种细胞可以是分化的细胞、祖细胞、或无论是否由多能细胞产生的细胞(例如：一种或多种胚胎细胞或胚胎细胞与成人特化细胞的组合)、多潜能干细胞(从脐带血、成人干细胞等衍生的)、通过交换、***或添加来自其他细胞或者基因构建体的基因而工程化的细胞、将分化的细胞的细胞核转移到胚胎干细胞或多能干细胞(例如从脐带血细胞衍生的干细胞)中的用途。
在一个实施方案中，本发明的方法还包括干细胞以及从干细胞衍生的细胞的用途，这些细胞可以优选地从与正在处理的个体哺乳动物相同的物种体内获得，例如人类干细胞或从其中衍生的细胞。
根据本发明使用的这些哺乳动物细胞能够以一种细胞悬液或组织外植体的形式来提供。组织外植体可以从该个体哺乳动物的其他部分中直接取得，并且因此可以是处于组织移植的形式，例如从哺乳动物的大块肌肉中取得的一种肌肉组织移植。
施用到该合成的生物可降解性支架上的人类平滑肌或骨骼肌细胞、或可替代地成纤维细胞以及其他***类型的细胞将是特别优选的。然而，可以想象的是干细胞或能够变成或产生肌肉和/或结缔细胞的任何其他适当的前体细胞也可以被使用。典型地，本申请中使用的这些细胞以足够的细胞数量存在以导致目标组织或缺陷的再生或修复，例如从大约0.1×104细胞/cm2到大约10×106细胞/cm2，或0.1×106细胞/cm2到大约10×106细胞/cm2。
在一些实施方案中，根据本发明所使用的这些肌细胞是处于细胞悬液或组织外植体的形式。
在一些实施方案中，根据本发明应用于该合成的生物可降解性支架的哺乳动物细胞以大约0.1×104细胞/cm2至大约10×106细胞/cm2合成的生物可降解性支架的数量应用。
在一些实施方案中，在医学应用时期(例如在外科手术期间)将这些哺乳动物细胞或组织外植体应用到根据本发明的合成的生物可降解性支架中。应当理解的是在外科手术之前或在外科手术期间外科医生可以根据本发明的这些方法取出有待使用的这些组织外植体。
在一些实施方案中，在医学应用(例如外科手术)之前在该合成的生物可降解性支架中培养哺乳动物细胞或组织外植体持续至少1天、至少3天、至少1周，例如至少2周，例如至少3周，例如至少6周的时间。
手术方法和病人
该“活的个体哺乳动物”是适合应用根据本发明的合成的加强型生物可降解性支架的任何活的个体哺乳动物，并且优选地是人类，典型地是病人。然而，本发明的这些方法也可以适用于其他哺乳动物，例如：宠物，包括狗、猫、以及马。
能够以外科手术方法(例如一种内窥镜检查、腹腔镜检查或其他最小侵入性手术、或常规的或开放式手术的方法)或在该方法期间完成应用根据本发明的具有增加强度的合成的生物可降解性支架的方法。
在本发明的一些特定方面中，根据本发明的加强型合成的生物可降解性支架的应用可以用于需要重建手术的任何医学病症中，其中要求在外科手术位点处进行加强。
在本发明的一些特定方面中，根据本发明的增强型合成的生物可降解性支架的应用被用于下垂手术(例如盆腔器官下垂)期间，也称为骨盆重建手术或针对应激性尿失禁的手术。
应当理解的是根据本发明的增强型合成的生物可降解性支架可以用于涉及膈部、骨盆底区域或腹部的重建手术中。然而，可以想见的是根据本发明的增强型合成的生物可降解性支架可以用于哺乳动物身体的其他筋膜组分(包括渗透并且围绕该身体的肌肉、骨骼、器官、神经以及血管的高密度纤维性***)的手术重建中。
因此，根据本发明的增强型合成的生物可降解性支架可以用于治疗骨筋膜间室综合征、缩窄性心包炎、血气胸、血胸、硬膜损伤、以及各种疝(包括所有的腹部手术中预防性疝支架)。
疝是可以用于指示根据本发明的植入物的医学病症。如在此使用的术语“疝”包含腹疝、隔疝以及食管裂孔疝(例如胃的食管旁疝)、骨盆疝，例如：闭孔疝、***疝、椎间盘的髓核疝、颅内疝、以及斯皮格耳氏疝。
典型地与骨盆重建手术相关的这些类型的外科手术包含腹腔镜检查辅助的经***子宫切除术、全腹腔镜检查子宫切除术、经***子宫切除术、腹腔镜检查***穹窿悬吊术、腹腔镜检查骶骨***固定术、激光***再生术、人工设计激光***成形术、结合网片修复***脱垂的方法、吊带操作以及腹腔镜检查***旁修复术。
如在此使用的术语“盆腔器官脱垂”指的是包括穿过盆腔壁的脱垂的任何医学病症。在该定义内使用并且包括其中的其他术语是子宫脱垂、生殖器脱垂、子宫***脱垂、骨盆松弛、骨盆底机能障碍、泌尿生殖器脱垂、***壁脱垂、膀胱突出、膀胱脱垂、尿道突出、肠疝、直肠突出、***穹窿脱垂、小肠脱垂、子宫脱垂或尿道脱垂。
本发明的一个重要方面涉及用于治疗或用于缓解***脱垂症状的方法(例如一种活的个体哺乳动物(例如人类)中的盆腔器官脱垂)，该方法包括将根据本发明的一种具有增加强度的合成的生物可降解性支架应用到需要手术的缺陷或部位的位点上的步骤。
如上所述，本发明的另一个重要方面涉及具有根据本发明的一个或多个增强构件的合成的生物可降解性支架；用作植入物。
在一个实施方案中，根据本发明的这种增强型合成的生物可降解性支架是用于治疗或用于缓解活的个体哺乳动物(例如人类)中的***缺陷的症状的。
在一些具体实施方案中，在将该增强型合成的生物可降解性支架应用到缺陷位点之前和/或与该应用同时和/或在该应用之后，在手术下将从该活的个体哺乳动物体内得到的细胞应用到该增强型合成的生物可降解性支架上。本发明的诸位发明人预期这可能有助于该增强型合成的生物可降解性支架的吸收和耐受并且增加了在手术位点处该活的个体哺乳动物组织的生长和重建，并且由此增加了治疗的哺乳动物(例如一个人类病人)的恢复速度。在一些实施方案中，肌肉悬液中的这些细胞与根据本发明的植入物的手术以及植入相结合被应用到该支架的表面上或其中。所使用的肌肉悬浮液典型地以1mg-100mg肌肉悬浮液/cm2支架薄片的范围中的一个密度进行接种。通过用例如手术刀解剖肌肉或者使用酶处理(例如胶原酶)溶解肌肉可以将肌肉纤维从活组织检查中分离从而得到带有卫星细胞的单个纤维。应当理解的是可以针对接受该植入物的同一个病人取得该肌肉制品，即：一种自体的制品。
在一些实施方案中，根据本发明的这些治疗作为手术的一部分实施(例如：内窥镜检查、腹腔镜检查或其他最小侵入性手术，以及常规的或大的开放式手术。
在一些实施方案中，根据本发明的这些治疗作为重建手术的一部分实施。
可以用缝线、钉、和/或各种类型的组织胶将根据本发明的合成的生物可降解性增强型支架附链到筋膜上。优选地这类附连装置也是生物可降解的。
多组分成套器件
如在别处说明的，本发明还提供了一种多组分成套器件，用于治疗或用于缓解活的个体哺乳动物体内脱垂症状，该成套器件包括增强型合成的生物可降解性支架以及使用该增强型合成的生物可降解性支架的说明书。
本发明还提供了用于在受试者体内(例如在患有医学上脱垂(例如直肠或盆腔器官脱垂、或疝)的受试者体内)支撑、增长以及再生活组织的多组分成套器件，该成套器件包括包含一种合成的生物可降解性支架的生物可降解性外科植入物，以及适用用于分解或破碎组织样品的一种装置，或可替代地用于本发明的方法中的自体细胞或组织外植体的样品。
本发明的具体实施方案：
在本发明的一些实施方案中，该合成的生物可降解的同质的支架薄片是亲水性的。
在本发明的一些实施方案中，该合成的生物可降解的同质的支架薄片具有在30℃下，在5分钟之内(例如在2分钟之内)以该支架体积的至少10％，例如至少20％，例如至少30％，例如至少50％的数量吸收水分的能力。
在一些实施方案中，根据本发明的生物可降解性外科植入物具有小于该植入体的40％，例如小于30％，例如小于20％，例如小于15％，例如小于12％的所述增强构件的体积百分比。
应当理解的是需要在该增强构件与支架材料的组合中达成强度、柔性以及生物可降解性的一种平衡，这取决于被该植入体治疗的具体指标。因此，与例如用于治疗尿失禁的情况相比较，对盆腔器官修复而言需要高得多的强度。
在本发明的一些实施方案中，该合成的生物可降解性同质的支架薄片显示了在大约10％与200％范围内的一个百分比断裂伸长率，例如在大约30％至100％范围内，例如在大约30％至70％范围内，例如在大约30％至60％范围内。
在本发明的一些实施方案中，该外科植入物显示了在大约20％至1000％范围内的一个百分比断裂伸长率，例如在大约20％至800％的范围内，例如在大约20％至500％范围内，例如在大约20％至400％范围内，例如在大约20％至300％范围内。
在本发明的一些实施方案中，该合成的生物可降解的同质的支架薄片显示了在大约5psi至40psi范围内的一个拉伸强度，例如在大约8psi至30psi范围内，例如在大约8psi至20psi范围内，例如在大约8psi至16psi范围内，例如在大约8psi至14psi范围内。
在本发明的一些实施方案中，该外科植入物显示了在大约300psi至50000psi范围内的一个拉伸强度，例如在大约500psi至30000psi范围内，例如在大约1000psi至20000psi范围内，例如在大约1000psi至10000psi范围内，例如在大约5000psi至10000psi范围内，或在大约1000psi至8000psi范围内。
在本发明的一些实施方案中，该支架材料显示了在大约300psi至50000psi范围内的一个拉伸强度，例如在大约500psi至30000psi范围内，例如在大约1000psi至20000psi范围内，例如在大约1000psi至10000psi范围内，例如在大约1000psi至8000psi范围内。
在本发明的一些实施方案中，该合成的生物可降解的同质的支架薄片当用一种液体浸湿至饱和时显示出柔性。
在本发明的一些实施方案中，该合成的生物可降解的同质的支架薄片具有尺寸在30μm至200μm范围内的一种开放的孔结构。
在本发明的一些实施方案中，该合成的生物可降解的同质的支架薄片主要具有垂直的孔结构。
在本发明的一些实施方案中，该合成的生物可降解的同质的支架薄片具有带有连通孔的开放的孔结构。
在本发明的一些实施方案中，该合成的生物可降解的同质的支架薄片是通过冷冻干燥制备的。
在本发明的一些实施方案中，该生物可降解的增强构件是基于厚度大约10nm至1000μm，例如在大约10nm至800μm的范围内，例如在大约10nm至500μm的范围内的纤维和/或线。
在本发明的一些实施方案中，该生物可降解的增强构件是由纺织织物、编制织物、网片、无纺毡制成的一种薄片(它们是由细丝或短纤维制成的)。
在本发明的一些实施方案中，该生物可降解的增强构件是由纺织织物、编制织物、网片、无纺毡制成的一种薄片(它们由细丝或短纤维制成)，其中该薄片具有厚度30μm至5mm，例如3mm至5mm，例如1mm至4mm。
在本发明的一些实施方案中，该合成的生物可降解的同质的支架薄片在原位应用中在1个月至48个月内，例如4个月至36个月内，例如6个月至24个月内，或1个月至12个月内被完全降解。
在本发明的一些实施方案中，该生物可降解的增强构件促进了从所述受试者体内活组织中得到的或从细胞或组织外植体的应用中得到的细胞附着以及生长。
在本发明的一些实施方案中，该增强的生物可降解的构件在原位应用中在1个月至12个月之内，例如在2个月至12个月的范围内被完全降解。
在本发明的某些实施方案中，该增强的生物可降解的构件是由聚丙交酯乙交酯共聚物PLGA的一种聚合物制成的，例如：一种聚合物，其中该聚丙交酯乙交酯共聚物残基中(i)丙交酯单元与(ii)乙交酯单元的摩尔比是在90∶10至10∶90的范围内，例如在80∶20到10∶90的范围内，例如大约10∶90。
在本发明的一些实施方案中，该合成的生物可降解的同质的支架薄片是具有以下通式的一种聚合物：
A-O-(CHR1CHR2O)n-B
其中；
A是一种具有至少4000g/mol分子量的聚丙交酯乙交酯共聚物残基，在该聚丙交酯乙交酯共聚物残基中(i)丙交酯单元与(ii)乙交酯单元的摩尔比是在80∶20至10∶90的范围内；
B是如针对A所定义的一种聚丙交酯乙交酯共聚物残基或者是选自下组，其构成为：氢、C1-6-烷基以及羟基保护基团，每个-(CHR1CHR2O)-单元中的R1和R2之一是选自氢和甲基，并且在同一个-(CHR1CHR2O)-单元中R1和R2中另一个是氢。
n表示一个聚合物链中-(CHR1CHR2O)-单元的平均数，并且是10至1000范围内的一个整数；并且其中
(iii)聚亚烷基乙二醇单元-(CHR1CHR2O)-与该一种或多种聚丙交酯乙交酯共聚物残基中(i)丙交酯单元和(ii)乙交酯单元的结合数量的摩尔比是至多20∶80；
并且其中该聚合物的分子量是至少10,000g/mol，优选地至少15,000g/mol。
在本发明的一些实施方案中，每个单元内的R1和R2两者都是氢。
在本发明的一些实施方案中，B是如针对A所定义的一种聚丙交酯乙交酯共聚物残基。
在本发明的一些实施方案中，B是C1-6-烷基。
在本发明的一些实施方案中，B是一种羟基保护基团。
在本发明的一些实施方案中，B是一种羟基基团。
在本发明的一些实施方案中，(iii)聚亚烷基乙二醇单元-(CHR1CHR2O)-与该一种或多种聚丙交酯乙交酯共聚物残基中(i)丙交酯单元与(ii)乙交酯单元结合数量的重量百分比是在4％w/w至10％w/w的范围内。
在本发明的一些实施方案中，该合成的生物可降解的同质的支架薄片是通过冷冻干燥一种在溶液来制备的，该溶液包括溶液中该可生物降解的聚合物。
在本发明的一些实施方案中，该增强构件是由生物可降解的纤维和/或线制成的。
在本发明的一些实施方案中，该增强构件处于选自下组的一种模式，其构成为：三角形、圆形、连接的波形、非连接的波形、以及重叠的波形。
在本发明的一些实施方案中，该增强构件是由该合成的生物可降解的同质的支架薄片的多个焊缝制成的，例如以正方形和六边形模式或沿着该植入物的边缘提供的焊缝。
在本发明的一些施方案中，该合成的生物可降解的同质的支架薄片是分子量大于大约1kDa，例如在大约1kDa与大约1.000.000kDa之间，例如在25kDa与100kDa之间的一种聚合物。
在本发明的一些实施方案中，该植入物在该支架内进一步包括有助于细胞粘着和/或生长以再生组织的一种或多种组分，例如选自下组的一种组分，其构成为：***、***衍生物、凝血酶、ECM粉末、硫酸软骨素、透明质酸物、透明质酸(HA)、硫酸肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、生长因子、纤维蛋白、纤连蛋白、弹性蛋白、胶原，例如：I型和/或II型胶原、明胶、以及聚焦蛋白聚糖，或任何其他适当的细胞外基质组分。
在本发明的一些实施方案中，该植入物在该支架内包括选自下组的一种或多种组分，其构成为：生长因子(例如***(IGF)、例如IGF-1或IGF-2)、或转化生长因子(TGF)(例如TGF-α或TGF-β)}、或成纤维细胞生长因子(FGF)(例如FGF-1或FGF-2)、或血小板衍生生长因子(PDGF)(例如PDGF-AA、PDGF-BB或PDGF-AB)、或神经生长因子(NGF)，或人生长激素(hGH)以及机械生长因子(MGF)。
在本发明的一些实施方案中，该植入物在所述支架内包括细胞或组织外植体的样本。
在本发明的一些实施方案中，该植入物形成一种管和/或包括适合将细胞或组织外植体样品的悬浮液应用到该植入物上的一种活瓣和/或袋。
在本发明的一些实施方案中，该植入物包括两个或更多个分离片的合成的生物可降解的同质的支架薄片，例如附接到增强构件(例如不同聚合物的一种网片)上的3、4、5或6件合成的生物可降解的同质的支架薄片。
在本发明的一些实施方案中，该植入物包括两个或更多个，例如4或6个用于附连到该植入位点(例如在骨盆区域)中的结构上的臂或延伸部分。
在根据本发明方法的一些实施方案中，该受试者正患有一种医学上脱垂，例如盆腔器官脱垂或疝。
在根据本发明方法的一些实施方案中，该方法包括在植入位点处将所述生物可降解的外科植入物连同细胞或组织外植体样品一起植入所述受试者体内。
在一些实施方案中，该细胞或组织外植体样品在手术室中从病人体内取出并且在手术期间放置在植入位点处的植入物上。可替代地，在手术之前将有待与该植入物一起使用的细胞或组织外植体从病人体内取出。在另一个替代方案中，该植入物以及细胞或组织外植体以成套器件方式提供，并且在手术期间一起使用。
在根据本发明方法的一些实施方案中，相对于受试者体内所述活组织的细胞而言这些细胞或组织外植体在来源上是自体的、同源的(同种异体的)或异体的。在根据本发明方法的一些实施方案中，这些细胞或组织外植体对于具有该植入物的受试者而言是自体的。
在根据本发明方法的一些实施方案中，该合成的生物可降解性支架是一种同质的薄片。
在一些实施方案中，根据本发明该生物可降解的外科植入物被用于本发明的这些方法中。
在根据本发明方法的一些实施方案中，该受试者正患有一种医学上脱垂，例如盆腔器官脱垂、或疝、或尿失禁。
在根据本发明的方法的一些实施方案中，所使用的细胞或组织外植体的所述样品中细胞的数量是在大约0.1×104个细胞/cm2植入物至大约10×106个细胞/cm2的范围内。
在根据本发明方法的一些实施方案中，该组织外植体是来自肌肉组织、干细胞(例如能够分化成为成肌细胞、或成纤维细胞的干细胞)；或它们的组合。
在根据本发明方法的一些实施方案中，这些细胞或组织外植体是从人体内得到的。
在根据本发明方法的一些实施方案中，在植入之前在所述合成的生物可降解的同质的支架薄片之上或之内将这些细胞或组织外植体体外培养一定时间。
在根据本发明方法的一些实施方案中，在植入之前这些细胞或组织外植体不在体外进行培养。
在根据本发明方法的一些实施方案中，在手术室中根据本方法收获并且使用这些细胞或组织外植体。
在根据本发明方法的一些实施方案中，该方法进一步包括将包括有助于细胞附着和/或生长以再生组织的一种组分，例如例如选自下组的一种组分的一种组合物应用到所述生物可降解的外科植入物中，该组的组成为：***、***衍生物、凝血酶、ECM粉末、硫酸软骨素、透明质酸物、透明质酸(HA)、硫酸肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、生长因子、纤维蛋白、纤连蛋白、弹性蛋白、胶原，例如：I型和/或II型胶原、明胶、以及聚集蛋白聚糖，或任何其他适当的细胞外基质组分。
在根据本发明方法的一些实施方案中，该方法进一步包括将包括选自下组的一种组分的一种组合物应用到所述生物可降解的外科植入物中，该组的组成为：生长因子(例如***(IGF)、例如IGF-1或IGF-2)、或转化生长因子(TGF)(例如TGF-α或TGF-β)、或成纤维细胞生长因子(FGF)(例如FGF-1或FGF-2)、或血小板衍生生长因子(PDGF)(例如PDGF-AA、PDGF-BB或PDGF-AB)、或神经生长因子(NGF)，或人生长激素(hGH)以及机械生长因子(MGF)。
在根据本发明的一些实施方案中，这些成套器件包括适用用于分解或破碎的一种装置，该装置包括通过施加压力来压碎所述组织样品的多个孔或一种网片，通过施加压力该组织样品被迫通过所述网片或孔。
在根据本发明的一些实施方案中，这些成套器件包括适用于基于研磨机、超声处理、高压、或来自刀片或其他仪器的物理力进行分解或破碎的一种装置，一个实例是具有旋转刀片的均质器。
本发明编号的实施方案：
1.一种在受试者体内用于支撑、增长以及再生活组织的生物可降解性外科植入物，该植入物包括
a)一个合成的生物可降解的同质的支架薄片，
b)一个或多个生物可降解的增强构件；
其特征在于所述合成的生物可降解的同质的支架薄片是亲水性的。
2.根据实施方案1的生物可降解的外科植入物，其中所述合成的生物可降解的同质的支架薄片具有在30℃下，在5分钟之内(例如在2分钟之内)以该支架体积至少10％，例如至少20％，例如至少30％，例如至少50％的数量吸收水分的能力。
3.根据实施方案1或2之一的生物可降解的外科植入物，其中所述增强构件的体积％是小于该植入物的40％。
4.根据实施方案1至3中的任何一项的生物可降解的外科植入物，其中所述合成的生物可降解的同质的支架薄片显示了在大约10％至200％范围内，例如在大约30％至100％范围内，例如在大约30％至70％范围内，例如在大约30％至60％范围内的一个百分比断裂伸长率。
5.根据实施方案1至4中任何一项的生物可降解的外科植入物，其中所述外科植入物显示了在大约20％至1000％范围内，例如在大约20％至800％范围内，例如在大约20％至500％范围内，例如在大约20％至400％范围内，例如在大约20％至300％范围内的一个百分比断裂伸长率。
6.根据实施方案1至5中任何一项的生物可降解的外科植入物，其中所述合成的生物可降解的同质的支架薄片显示了在大约5psi至40psi范围内，例如在大约8psi至30psi范围内，例如在大约8psi至20psi范围内，例如在大约8psi至16psi范围内，例如在大约8psi至14psi范围内的一个拉伸强度。
7.根据实施方案1至6中任何一项的生物可降解的外科植入物，其中所述外科植入物显示了在大约300psi至50000psi范围内，例如在大约500psi至30000psi范围内，例如在大约1000psi至20000psi范围内，例如在大约1000psi至10000psi范围内，例如在大约1000psi至8000psi范围内的一个拉伸强度。
8.根据实施方案1至7中任何一项的生物可降解的外科植入物，其中所述合成的生物可降解的同质的支架薄片当用一种液体浸湿至饱和时显示出柔性。
9.根据实施方案1至8中任何一项的生物可降解的外科植入物，其中所述合成的生物可降解的同质的支架薄片具有大小在30μm至200μm范围内的一种开放的孔结构。
10.根据实施方案1至9中任何一项的生物可降解的外科植入物，其中所述合成的生物可降解的同质的支架薄片主要具有垂直的孔结构。
11.根据实施方案1至10中任何一项的生物可降解的外科植入物，其中所述合成的生物可降解的同质的支架薄片具有带有连通孔的一种开放的孔结构。
12.根据实施方案1至11中任何一项的生物可降解的外科植入物，其中所述合成的生物可降解的同质的支架薄片是通过冷冻干燥制备的。
13.根据实施方案1至12中任何一项的生物可降解的外科植入物，其中所述生物可降解的增强构件是基于厚度大约10nm至1000μm，例如在大约10nm至800μm的范围内，例如在大约10nm至500μm的范围内的纤维和/或线。
14.根据实施方案1至13中任何一项的生物可降解的外科植入物，其中所述生物可降解的增强构件是由纺织织物、编制织物、网片、无纺毡、(它们由细丝或纤维制成)制成的一种薄片。
15.根据实施方案14的生物可降解的外科植入物，其中所述薄片具有30μm至5mm，例如3mm至5mm，例如1mm至4mm的厚度。
16.根据实施方案1至15中任何一项的生物可降解的外科植入物，其中所述合成的生物可降解的同质的支架薄片在原位应用中在1个月至12个月内被完全降解。
17.根据实施方案1至16中任何一项的生物可降解的外科植入物，其中所述生物可降解的增强构件促进了从所述受试者体内活组织中或从细胞或组织外植体的应用中得到的细胞附着以及生长。
18.根据实施方案1至17中任何一项的生物可降解的外科植入物，其中所述增强型生物可降解构件在原位应用中在1个月至12个月内可完全降解。
19.根据实施方案1至18中任何一项的生物可降解的外科植入物，其中所述增强型生物可降解的构件是由聚丙交酯乙交酯共聚物PLGA的一种聚合物制成的，例如：一种聚合物，其中该聚丙交酯乙交酯共聚物残基中(i)丙交酯单元与(ii)乙交酯单元的摩尔比是在90∶10至10∶90的范围内，例如在80∶20至10∶90的范围内，例如大约10∶90。
20.根据实施方案1至19中任何一项的生物可降解的外科植入物，其中所述合成的生物可降解的同质的支架薄片是具有以下通式的一种聚合物：
A-O-(CHR1CHR2O)2-B
其中；
A是一种具有至少4000g/mol分子量的聚丙交酯乙交酯共聚物残基，在该聚丙交酯乙交酯共聚物残基中(i)丙交酯单元与(ii)乙交酯单元的摩尔比是在80∶20至10∶90的范围内；
B是如针对A所定义的一种聚丙交酯乙交酯共聚物残基或者是选自下组，其构成为：氢、C1-6-烷基以及羟基保护基团，每个-(CHR1CHR2O)-单元中R1和R2之一选自氢和甲基，并且同一个-(CHR1CHR2O)-单元中R1和R2中另一个是氢。
n表示一个聚合物链中-(CHR1CHR2O)-单元的平均数，并且是10至1000范围内的一个整数；并且其中
(iii)聚亚烷基乙二醇单元-(CHR1CHR2O)-与该一种或多种聚丙交酯乙交酯共聚物残基中(i)丙交酯单元与(ii)乙交酯单元的结合数量的摩尔比是至多20∶80；
并且其中该聚合物的分子量是至少10,000g/mol，优选地是至少15,000g/mol。
21.根据实施方案20的生物可降解的外科植入物，其中在每个单元中R1和R2两者都是氢。
22.根据实施方案20或21的生物可降解的外科植入物，其中B是如A所定义的一种聚丙交酯乙交酯共聚物残基。
23.根据实施方案20至22中任何一项的生物可降解的外科植入物，其中B是C1-6-烷基。
24.根据实施方案20至23中任何一项的生物可降解的外科植入物，其中B是一种羟基保护基团。
25.根据实施方案20至23中任何一项的生物可降解的外科植入物，其中B是一种羟基基团。
26.根据实施方案20至25中任何一项的该生物可降解的外科植入物，其中(iii)聚亚烷基乙二醇单元-(CHR1CHR2O)-与这种或这些聚丙交酯乙交酯共聚物残基中(i)丙交酯单元和(ii)乙交酯单元的结合数量的重量百分比是在4％w/w至10％w/w的范围内。
27.根据实施方案1至26中任何一项的生物可降解的外科植入物，其中所述合成的生物可降解的同质的支架薄片是通过冷冻干燥一种溶液来制备的，该溶液包括溶液中的该生物可降解的聚合物。
28.根据实施方案1至27中任何一项的生物可降解的外科植入物，其中所述增强构件是由生物可降解的缝线和/或线制成的。
29.根据实施方案28的生物可降解的外科植入物，其中所述增强构件是处于选自下组的一种模式，该组的组成为：三角形、圆形、连接波形、非连接波形、以及重叠波形。
30.根据实施方案1至29中任何一项的生物可降解的外科植入物，其中所述增强构件是由该合成的生物可降解的同质的支架薄片的焊缝制成的，例如，以正方形和六边形模式或沿着该植入物的边缘提供的焊缝。
31.根据实施方案1至30中任何一项的生物可降解的外科植入物，其中所述合成的生物可降解的同质的支架薄片是分子量大于大约1kDa的例如在大约1kDa至大约1.000.000kDa之间，例如在25kDa至100kDa之间的一种聚合物。
32.根据实施方案1至31中任何一项的生物可降解的外科植入物，该植入物在所述支架内进一步包括有助于细胞粘附和/或成长以再生组织的一种或多种组分，例如选自下组的一种组分，该组的组成为：***、***衍生物、凝血酶、ECM粉末、硫酸软骨素、透明质酸物、透明质酸(HA)、硫酸肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、生长因子、纤维蛋白、纤连蛋白、弹性蛋白、胶原，例如：I型和/或II型胶原、明胶、以及聚集蛋白聚糖，或任何其他适当的细胞外基质组分。
33.根据实施方案1至32中任何一项的生物可降解的外科植入物，该植入物在所述的支架内进一步包括选自下组的一种或多种组分，该组的组成为：生长因子(例如***(IGF)、例如IGF-1或IGF-2)、或转化生长因子(TGF)(例如TGF-α或TGF-β)、或成纤维细胞生长因子(FGF)(例如FGF-1或FGF-2)、或血小板衍生生长因子(PDGF)(例如PDGF-AA、PDGF-BB或PDGF-AB)、或神经生长因子(NGF)、或人生长激素(hGH)、以及机械生长因子(MGF)。
34.根据实施方案1至33中任何一项的生物可降解的外科植入物，该植入物在所述的支架内进一步包括细胞或组织外植体的样品。
35.一种在患有医学上脱垂例如盆腔器官脱垂、或疝的受试者体内用于支撑、增长以及再生活组织的方法，所述方法包括在所述脱垂或疝的位点处将包括一种合成的生物可降解的同质的支架薄片连同细胞或组织外植体的样品一起的一种生物可降解的外科植入物植入所述受试者体内。
36.一种用于在受试者体内支撑、增长以及再生活组织的方法，所述方法包括将根据实施方案1至34中任何一项的生物可降解的外科植入物植入所述受试者体内。
37.根据实施方案36的方法，其中所述受试者正患有一种医学上脱垂，例如盆腔器官脱垂或疝。
38.根据实施方案36或37的方法，其中所述方法包括在植入位点处将所述生物可降解的外科植入物连同细胞或组织外植体的样品一起植入所述受试者体内。
39.根据实施方案35或38的方法，其中所述细胞或组织外植体相对于受试者体内的所述活组织的细胞而言从来源上讲是自体的、同源物(同源异体的)或异体的。
40.根据实施方案35或38至39中任何一项的方法，其中所使用的细胞或组织外植体的所述样品中细胞的数量是在大约0.1×104个细胞/cm2植入物至大约10×106个细胞/cm2的范围内。
41.根据实施方案35、或38至40中任何一项的方法，其中这些组织外植体是来自肌肉组织、干细胞，例如能够分化成为成肌细胞、或成纤维细胞的干细胞；或它们的组合。
42.根据实施方案35、或38至41中任何一项的方法，其中所述细胞或组织外植体是从人体内得到的。
43.根据实施方案35、或38至42中任何一项的方法，其中在植入之前在所述合成的生物可降解的同质的支架薄片之上或之中将所述细胞或组织外植体体外培养一定量的时间。
44.根据实施方案35至43中任何一项的方法，该方法进一步包括将包括有助于细胞附着和/或生长以再生组织的一种组分，例如选自下组的一种组分的一种组合物应用到所述生物可降解的外科植入物中，该组的组成为：***、***衍生物、凝血酶、ECM粉末、硫酸软骨素、透明质酸物、透明质酸(HA)、硫酸肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、生长因子、纤维蛋白、纤连蛋白、弹性蛋白、胶原，例如I型和/或II型胶原、明胶、以及聚集蛋白聚糖，或任何其他适当的细胞外基质组分。
45.根据实施方案35至44中任何一项的方法，该方法进一步包括将包括选自下组的一种组分的一种组合物应用到所述生物可降解的外科植入物中，该组的组成为：生长因子(例如***(IGF)、例如IGF-1或IGF-2)、或转化生长因子(TGF)(例如TGF-α或TGF-β)、或成纤维细胞生长因子(FGF)(例如FGF-1或FGF-2)、或血小板衍生生长因子(PDGF)(例如PDGF-AA、PDGF-BB或PDGF-AB)、或神经生长因子(NGF)、或人生长激素(hGH)、以及机械生长因子(MGF)。
46.一种用于制备根据实施方案1至34中任何一项的生物可降解的外科植入物的方法，该方法包括同时进行以下连续步骤
a)制备所述合成的生物可降解的同质的支架薄片；
b)在所述合成的生物可降解的同质的支架薄片内制备并且结合所述的一种或多种生物可降解的增强构件；
c)任选地结合如在实施方案32至34任何一项中所定义的一种或多种组分。
47.一种成套器件，包括
a)根据实施方案1至34任何一项的一种生物可降解的外科植入物；
b)一种细胞或组织外植体样品；以及
c)任选地一种用于在患有医学上脱垂(例如直肠或盆腔器官脱垂、或疝)的受试者体内用于支持、增长以及再生活组织的方法中的说明书，所述方法包括在所述脱垂或疝的位点处将所述生物可降解的外科植入物连同细胞或组织外植体的样品一起植入所述受试者体内。
48.根据实施方案1至34中任何一项的一种植入物，用作一种药物。
49.根据实施方案1至34中的任何一项的一种植入物，用于治疗与盆腔器官脱垂和疝相关的疾病。
实例
实例1：
焊缝
支架是具有冷冻干燥结构的薄片。它们是通过冷冻/冷冻干燥聚合物溶液而制成的。这导致了一种多孔性开孔结构，其中这些孔隙是主要沿着冷冻方向取向的。这种取向可以在图1中看见。
这种取向表示该材料具有非常低的撕裂强度。为加强该材料，加入了焊缝。将该材料压缩/熔化，由此使上述结构松散并且增加强度。这表示该材料可以接受缝合术和操作的应力。可以通过脉冲焊接、激光焊接或类似的热处理来进行这种焊接。
这些焊缝可以是只在边缘加入或者为了甚至更高的强度以一种网格模式加入。通过具有一种网格模式，有可能将该支架按尺寸切割而没有损失强度。
具有不同降解时间的2层支架
可能所希望的是该装置具有一个支持细胞生长并且快速降解的层、以及一个停留较长的用于支持和强度的层。该支架可以是一个按如下方式制成的2层结构：或者通过浇铸/冷冻干燥一个2层结构、并且随后针对这一强度进行焊接，抑或以网格模式焊接较慢降解的层并且随后将较快降解的层附着在这个层上(例如通过焊接)。将给出一种快/慢速降解复合物的聚合物的组合对于本领域的普通技术人员是已知的。它还可以是通过将一个较快降解的支架焊接到一个较慢降解降解的网状物背衬上而制成。
将支架安装在一个背衬层上
加强该支架的另一个方式是将该支架附着到更强的背衬材料上。
该背衬材料可以是一种无纺生物可降解纤维材料，例如电纺丝的可生物降解聚酯的垫子。该支架材料是用一种在体内快速降解(8周)的材料制成的。可能所希望的是具有一种降解时间较长(例如6个月或更长)的背衬材料。一种降解时间较长的材料的实例是具有乙交酯含量＞50摩尔％的PLGA、具有丙交酯含量＞50摩尔％的PLGA、聚(D，L-丙交酯)，聚(L-丙交酯)、聚(己内酯)、聚(3-羟丁酸酯)。可以使用的其他的适合的材料是易于由本领域的技术人员选择和使用的。
可以通过焊接将该支架固定到背衬上。
用线加强
通过结合一种生物可降解缝线的网格有可能加强该支架结构。
实验：
支架
将具有50∶50摩尔G∶L-比率的MPEG-PLGA(2-30kDa)溶解在4％w/v的二噁烷中。将二噁烷涂布10×10cm铝模具的底部，并且将该模具冷却到-5℃。在二噁烷冷冻时，将27ml的聚合物溶液浇铸在该冷冻层的上面，并且再次将该模具冷却到-5℃。然后将该冷冻的聚合物溶液冷冻干燥，并且将该冷冻干燥的结构在真空干燥器中储存5天。
具有2个不同降解时间的2层支架
将具有50∶50摩尔G∶L-比率的MPEG-PLGA(2-30kDa)溶解在4％w/v的二噁烷中。
将PDLLA溶解在4％w/v的二噁烷中。
将二噁烷涂布在10×10cm铝模具的底部，并且将该模具冷却到-5℃。在该二噁烷被冷冻时，将13.5mL的PDLLA溶液浇铸在该冷冻层的上面，并且再次将该模具冷却到-5℃。当冷冻时，将13.5mL的MPEG-PLGA溶液浇铸在该冷冻层的上面，并且再次将该模具冷却到-5℃。然后将该冷冻的二层结构冷冻干燥。该支架现在包括具有不同降解时间的2个层。该MPEG-PLGA层将在大约8周(体内)之内降解，并且该PDLLA层将在大约12个月(体内)之内降解。
焊接
将一个HAWO hp1450脉冲焊接设备设置在密封时间3、冷却时间7。该焊缝宽2mm。
电纺丝
将2，5g的PLGA 10：90(PURAC purasorb
Figure BDA0000128969650000441
1017)溶解到25ml六氟异丙醇(hexaflouroisopropanol)中，并且电纺丝成薄片。
将6g PDLLA(Phusis)溶解在20g的丙酮中，并且电纺丝(1kV/cm)成薄片。
实例2：
柔性
关于该支架的柔性，实际上描绘于图6中，在该支架干燥时，它是刚性的。另一方面，一旦它是湿润的时，它变得非常柔韧。这与聚丙烯网状物相对照，在暴露于水之后，它没有变得更有刚性。
实例3：
测定具有和不具有焊缝的这些支架的强度
仪器：具有一个50N负载单元的Lloyd拉伸测试机。速度：100mm/min，钳夹20mm的间距。
将支架(40×40×2mm)切成5mm宽的长条。在这些长条中的一些中，沿着长条的长度产生一个3mm的焊缝(这个焊缝具有大约0.1mm的厚度)。测量未改性长条和焊接长条二者的最大力和断裂伸长率。
最大荷载(N) 断裂挠度(mm) ％断裂伸长率 N/m2 psi
  未改性的   0,91   10,28   51,39   9,13E+04   13
  未改性的   0,92   10,60   53,02   9,16E+04   13
  未改性的   0,70   8,74   43,71   6,99E+04   10
  未改性的   0,84   11,09   55,46   8,37E+04   12
  焊接的   15,05   37,81   189,07   5,02E+07   7275
  焊接的   13,51   59,49   297,44   4,50E+07   6533
  焊接的   9,53   41,31   206,54   3,18E+07   4607
  焊接的   11,19   44,28   221,38   3,73E+07   5409
实例4：
肌肉活组织检查在包括该支架的植入物中的用途
将肌肉活组织检查样品置于一个具有适当缓冲液(例如细胞培养基、PBS、等等)的容器中。通过使用一个组织研磨器(例如Sigma-Aldrich)使细胞和肌纤维从该活组织检查样品中分离出来。然后在植入之前将该肌肉悬浮液施加到该支架的表面。
在一系列实验中，或者通过用例如解剖刀将肌肉切成碎片而使肌纤维从活组织检查样品分离，抑或使用酶(例如胶原酶)处理使肌肉溶解，以得到具有卫星细胞的单纤维。在植入之前将这些纤维施加到该支架的表面。
在另一系列的实验中，通过用例如解剖刀将来自肌肉组织的组织外植体切割成肌肉泥，或者其中利用机械法或酶法使肌纤维从剩余组织中分离出，或其中将该肌肉组织研磨成为肌肉浆，所有这些均包括成纤维细胞、肌纤维、以及肌肉前体细胞样卫星细胞和肌母细胞的群体。
实例5：
用于破碎组织的方法
在根据本发明的一些实施方案中，可以在植入之前将在体外生长的细胞接种在包括一个支架的装置上。在植入之前可以通过取活组织检查样品和提取物并且在体外扩增这些细胞而提供用于这个目的的细胞。然而，这个程序是昂贵的并且可能具有受规章限制的问题。
作为替代，可以将直接在手术室中制造的组织泥(含有细胞)与如在以下所述的装置一起应用。
工作原理在于用压力使来自活组织检查样品的组织强制通过筛网。这样使该样品破碎成一种糊状物，可以在植入之前将它施加到该支架上。
该筛网可以是圆形的并且可以在边缘周围具有加强，如图7所示。
可以将该筛网加载到一个塑料注射器中，然后在施加压力之前加载组织。
然而，有利地可以使用施加更高压力的装置。因此，可以使用如图8中所示的在金属圆筒中的一个金属活塞。
可替代地，可以用商业的组织研磨器或一个具有旋转刀的均质器将该活组织检查样品破碎。
实例6
该生物可降解的外科植入物包括一个支架，并且具体而言根据本发明的使用的被用于骨盆器官修复该植入物被设计成在植入之前能促进细胞的施加。除如以下实例所示的这些形状之外，可以使该植入物塑造为适合骨盆区域。
当将该装置附着到骨盆底时，可以用在如另外的针对缝合处的加强和定位点边缘的焊缝来加强所有设计。
1.活瓣：
一个长方形的具有一个附着的活瓣的无纺材料片：
该活瓣或者可以是：
a)相同的无纺材料并且相同厚度。在这样的情况下可以从单个薄片材料切割成该装置。折叠线可能需要部分切割或压花。
b)相同的材料以及不同厚度。在这样的情况下，必须通过适合的方法(优选焊接)将该活瓣附着在该长方形上。
c)一种不同的材料但仍然是无纺织物并具有任何厚度。再次，必须将该活瓣附着。
d)一种不同的材料以及一个不同的方法(例如冷冻干燥)。通过焊接将该活瓣附着。
将细胞施加，将该活瓣在顶部折叠并且任选地将该构建体闭合，例如通过以下所示的缝合。
该活瓣或者可以是部分的(图9)、全长的(图11左侧)或分段的(图11右侧)：
2.管
一个管，或者没有接缝、抑或具有接缝。
用于该管的变体类似用于该活瓣的那些：
a)单一材料，一个厚度。它或者可以是无缝的抑或通过在一个长方形薄片中的单一焊缝而制成。
b)单一材料，一个或两个厚度。两个具有不同或相同厚度的长方形通过两个焊缝结合。
c)两种材料，一个或两个厚度。两种不同材料的并且具有不同或相同厚度的长方形通过两个焊缝结合。
将这些细胞嵌入该管中，然后将该管压平并且植入。没有必需的闭合步骤。
3.袋
管和活瓣的变体。用3个接缝将一个长方形焊接到该装置上。所有用于活瓣和管的可能的变体同样应用于袋。
4.吸收性3D-支架
将一个3D亲水性支架焊接到一个网状物上。将这些细胞施加到该支架上并且被其吸收。这种设计可以被考虑为其他设计的一个亚类。该设计可以结合固定在网状物上的一个支架(如在图14中)，或者固定在一个网状物上的2个或多个支架。
5.普通薄片
一种简单的长方形薄片。可能需要特殊的技巧来促进细胞的润湿和/或粘附到该薄片上：
1)用胶水(例如纤维蛋白)来粘附这些细胞。
2)将纤维改性以促进润湿。
a)与亲水聚合物的外层共轴纺丝。
b)用亲水聚合物包被。
c)2种不同的纤维的共轴纺丝，其中之一是亲水性的：
i)纤维的混合。
ii)多个层，一个是亲水性的，一个是疏水性的。
iii)梯度以疏水性开始并且以亲水性终止。
iv)i、ii、以及iii的所有组合。
3)具有1和/或2的特征的任何组合。
将薄片改性以促进润湿的一个实例如图15中所示。聚(ε-己内酯)是一种疏水性聚合物，但通过用少量(大约3％)亲水聚合物(MPEG-PLGA2-3050DL)包被纤维，用血液润湿将会更快。
在实例1-5中的所有设计可以进一步具有臂/延伸部分用于将该支架固定到在骨盆区中的结构上，如图19所示。
实例7
用于骨盆重建手术植入物的用途
一种可再吸收的植入物由所使用的MPEG-PLGA(甲氧基聚乙二醇-聚(乳酸乙醇酸)共聚物)组成。将它冷冻干燥并且制成更具亲水性以促进细胞的生长并且改进该修复过程。图16展示了该结构。
本研究目标是研究三种MPEG-PLGA植入物的生物相容性以及耐久性：普通植入物、富含细胞外基质(ECM，ACell，Inc.)或***(***，Sigma-Aldrich，Inc.)的植入物。
研究设计、材料以及方法
将1×2cm大小的各制品的二十个植入物植入大鼠腹部的皮下，每只大鼠两个。作为一个对照，使用了一个具有钝性分离和Vicryl缝线的单针缝的模拟点(sham site)。3周(15只大鼠))以及8周(15只大鼠)以后进行组织培养。将外植体在10％缓冲***中固定，常规处理用于组织病理学，并且用苏木精和伊红、以及吉姆萨染色。
按0至4(没有-强烈的/重的)的等级半定量地对炎症、血管化以及***机化进行评分。在第3周，进行该植入物的内部的评定。在第8周，在该植入物已经消失处进行在这个位置的剩余肉芽组织内部的评定。
在100x放大率下测量瘢痕组织的厚度。每10个测量单位等于在这一放大率下的1.28mm。
在组织病理学过程中，由于误差产生，将两个3周的标本(二者都来自富含***的植入物)以及一个8周的模拟样品排除在外。
将资料以平均数和标准误(SE)表示并且使用非参数Kruskal-Wallis方差分析检验进行分析，随后对于组间的成对比较进行曼-惠特尼U检验(Mann-Whitney U test)。
结果
在第3周，所有植入物都具有令人满意的细胞长入。长入的细胞分布遍及该植入物。在不同的植入物之间的炎症得分显著不同。在那些富含ECM的植入物中，其水平比普通的植入物更高(表1)。血管化、***机化以及瘢痕组织厚度的得分没有显著差异。
在第8周没有植入物残留的痕迹。没有异物反应并且没有延续的慢性炎症反应的迹象。在第8周，可能的植入物的富集作用已经消失(表2)。在将植入物之后与模拟切片相比，在***的厚度方面没有发现显著差异。
表2
Figure BDA0000128969650000502
结果解释
在第3周的这些结果表明在富含ECM的植入物中的愈合过程处于较晚期。在第8周以后，具有ECM富集的初始效应已经消失。这些MPEG-PLGA植入物是完全生物相容的，在第8周内消失并且没有留下痕迹。在定性上，在8第周的组织反应与模拟手术植入物之后的相同。
其小于第8周的耐久性出乎意料并且对于在骨盆重建手术中的用途本身是太短的。然而，由于在此提出的这些特征，该植入物可以作为用于细胞(如干细胞或破碎的肌细胞)的载体而在未来具有作用，从而促进它们的生长而不影响宿主组织。
结论
所有这三种制品中的MPEG-PLGA具有优异的生物相容性。然而，耐久性出乎意料地小于8周，它使得该植入物如果与细胞(如干细胞或破碎的包括肌母细胞和成纤维细胞的肌肉组织)相结合，能较好地适合于在骨盆重建手术中使用。
实例8
自体肌细胞和肌纤维片段连同植入物用于骨盆重建手术的用途
一种可再吸收的植入物由所使用的MPEG-PLGA(甲氧基聚乙二醇-聚(乳酸乙醇酸)共聚物)组成。将它冷冻干燥并且制成更具亲水性以促进细胞生长并且改进该修复过程。图16展示了该结构。
本研究目的是研究源于肌肉的细胞和肌纤维片段连同MPEG-PLGA植入物支持肌肉再生的生物相容性和耐久性。
研究设计、材料以及方法
在哥本哈根Panum研究所进行动物试验，并且获得丹麦动物试验视察员的批准，许可号2009/561-1585。
这些实验动物是30只Sprague Dawley老年雌性繁殖大鼠，称重300-420克(Taconic，丹麦)。根据国家指南通过Panum研究所提供动物住所和管理。
植入物由MPEG-PLGA制成。使用了三种不同的制品：A)纯的植入物，B)具有自体肌纤维片段(MFF)的植入物，C)富含自体肌肉祖细胞(MPC)的植入物。
各植入物在10只大鼠中测试3周并且在10只大鼠中测试8周。该大鼠腹部皮下模型允许用于每只大鼠测试两片植入物。
用Hypnorm/***(Dormicum)将大鼠麻醉。在腹部上做4cm的正中切口。在皮下钝性分离以后，将该植入物(测量为10×20×1mm)置于浅表腹肌筋膜并且在原位用Vicryl 4-0(Ethicon)缝线钉在适当位置。将植入物沿中线纵向安置。用Vicryl 4-0将皮肤闭合。根据兽医推荐给予抗生素预防以及疼痛药物治疗。在植入以后第3周以及第8周使大鼠安乐死。
对于具有MFF的植入物，在大鼠后肢上做一个2cm的切口，并且就在腹部手术之前取直径4mm的肌肉活组织检查样品。用两把解剖刀在无菌培养皿中制备MFF，通过在一滴生理盐水中将该活组织检查样品切割成细的糊状物，同时如上所述闭合皮肤。将该植入物置于即刻附着在该植入物上的MFF处。在植入时，该植入物的MFF覆盖侧面向筋膜。
使MPC，来自如上所述(但在手术之前2周)所获得的活组织检查样品，在Interface Biotech A/S(丹麦)上生长。
分离并且培养源于肌肉的细胞
如上所述在植入之前两周获得肌肉活组织检查样品。将这些活组织检查样品转移到无菌转运培养基上并且在4℃下留置过夜。根据改进的“Gene Delivery to Muscle”方案{Springer，2002250/id}进行分离。简言之：将这些活组织检查样品彻底切碎；加入0.5ml胶原酶/中性蛋白酶/CaCl2并且继续切碎；将该混合物在37℃下孵育1小时；在室温下以350xg离心5分钟；去除上清液；将细胞重悬浮于10ml的基于F-10的培养基中并且铺在胶原包被的烧瓶中。将细胞接种在25cm2的烧瓶中。
在培养7天以后，用胰蛋白酶消化这些细胞并且转移到胶原包被的烧瓶中。在培养另外7天以后，用胰蛋白酶消化这些细胞，计数并且按每个植入物2×106个细胞的浓度接种。在植入之前24小时，将细胞接种在该植入物上，并且将带有细胞的植入物孵育过夜并且运输到动物设施处。
收获具有完全厚度的宿主组织周围的植入物，在10％缓冲***中固定，并且常规处理以用于组织病理学以及免疫组织化学。切片厚度是5μm。
通过免疫组织化学染色评定MPC和MFF的生长模式和存活率。为了鉴定骨骼肌细胞而不是平滑肌细胞，使用两种不同的初级抗体：小鼠抗人结蛋白单克隆抗体(1∶100，Clone D33，DAKO，丹麦)以及小鼠抗人α-平滑肌肌动蛋白单克隆抗体(SMA)((1∶100，Clone 1A4，DAKO)。通过阳性和阴性对照证实已知的在大鼠中这些抗体与相同蛋白质的交叉反应特异性。结蛋白使骨胳肌和平滑肌细胞的细胞质染色，而SMA使平滑肌细胞的细胞质染色，但不使骨骼肌细胞染色。使用
Figure BDA0000128969650000531
-Plus Kit(InVitrogen)作为次级抗体。将AEC或DAB用作色原体用于检测过氧化物酶活性。用苏木精复染细胞核。
如果关于MPC和MFF的第8周切片对于结蛋白染色是阴性的，将另外的来自样品的6个切片(间隔30μm)染色以保证在该样品的附近区域没有MPC或MFF的残余。
结果
所有动物很好地耐受了手术。没有看见糜烂或感染迹象，并且没有植入物包裹的迹象。
经过组织培养，所有植入物在第3周通过肉眼检查是可见的，而在8周是不可见的。在后者情况下，一个微小的肉芽肿表示该缝线是植入位置的唯一指示。
通过免疫组织化学用结蛋白和SMA鉴定了生长模式。
在第3周，经过结蛋白染色的MPC和MFF的生长模式在性质上是不同的，这也是没有进行结蛋白+细胞定量的原因。在对应的切片中，结蛋白+结构的SMA染色阴性决定了它们是骨骼肌类型。
所观察到的结蛋白+细胞被精细分布在接种有MPC的植入物中。MFF被鉴定为具有不均匀分布在该植入物下面的条纹的片段化的肌肉组织(图17)。该MPEG-PLGA对于结蛋白具有不同程度的非特异性染色，这也是为什么在染色解释中形态学是关键因素的原因。
在一个纯的植入物中，发现结蛋白+细胞在模式上与接种有MPC的植入物类似，然而程度较小。
在第8周，MFF已经存活并且在10个标本中有6个被发现为片段化的横纹肌组织(图18)。另外两个不能确定，因为结蛋白+结构的形态学和位置不同：它应该是代表变形/扭曲的皮肤肌肉的假象。在一个样品中，发现了一个均匀的微弱阳性区，可能代表由巨噬细胞吞噬的死MFF。一个样品完全是阴性的。
该MPEG-PLGA本身和MPC已经在第8周消失。
总之，所有三种制品中的MPEG-PLGA具有优异的生物相容性并且在这个腹部大鼠模型中在8周之内已经消失。当自体肌肉祖细胞与MPEG-PLGA骨骼肌细胞结合时，在3周以后进行了鉴定，但在8周以后没有鉴定。相反，当MPEG-PLGA与片段化肌纤维结合时，在3周以及8周以后二者都鉴定了骨骼肌。当与MPEG-PLGA相结合时，这显示为肌纤维的高存活率。

Claims (58)

1.一种生物可降解的外科植入物，用于在受试者体内支持、增长以及再生活组织，包括
a)一个合成的生物可降解的同质的支架薄片，
b)一个或多个生物可降解的加强构件。
2.根据权利要求1所述的生物可降解的外科植入物，其中所述合成的生物可降解的同质的支架薄片是亲水性的。
3.根据权利要求1或2之一所述的生物可降解的外科植入物，其中所述合成的生物可降解的同质的支架薄片具有在30℃下在5分钟之内、如在2分钟之内吸收至少该支架体积10％、如至少20％、如至少30％、如至少50％数量水分的能力。
4.根据权利要求1至3中任何一项所述的生物可降解的外科植入物，其中所述加强构件的体积％是少于该植入物的40％。
5.根据权利要求1至4中任何一项所述的生物可降解的外科植入物，其中所述合成的生物可降解的同质的支架薄片显示了在大约10％至200％范围内，如在大约30％至100％的范围内、如在大约30％至70％的范围内、如在大约30％至60％的范围内的百分比断裂伸长率。
6.根据权利要求1至5中任何一项所述的生物可降解的外科植入物，其中所述外科植入物显示了在大约20％至1000％范围内，如在大约20％至800％的范围内、如在大约20％至500％的范围内、如在大约20％至400％的范围内、如在大约20％至300％的范围内的百分比断裂伸长率。
7.根据权利要求1至6中任何一项所述的生物可降解的外科植入物，其中所述合成的生物可降解的同质的支架薄片显示了在大约5至40psi范围内，如在大约8至30psi的范围内、如在大约8至20psi的范围内、如在大约8至16psi的范围内、如在大约8至14psi的范围内的拉伸强度。
8.根据权利要求1至7中任何一项所述的生物可降解的外科植入物，其中所述外科植入物显示了在大约300至50000psi范围内，如在大约500至30000psi的范围内、如在大约1000至20000psi的范围内、如在大约1000至10000psi的范围内、如在大约5000至10000psi的范围内、或在大约1000至8000psi的范围内的拉伸强度。
9.根据权利要求1至8中任何一项所述的生物可降解的外科植入物，其中所述合成的生物可降解的同质的支架薄片在用一种液体浸湿至饱和时显示出柔性。
10.根据权利要求1至9中任何一项所述的生物可降解的外科植入物，其中所述合成的生物可降解的同质的支架薄片具有尺寸在30至200μm范围内的一种开放的孔结构。
11.根据权利要求1至10中任何一项所述的生物可降解的外科植入物，其中所述合成的生物可降解的同质的支架薄片主要具有垂直的孔结构。
12.根据权利要求1至11中任何一项所述的生物可降解的外科植入物，其中所述合成的生物可降解的同质的支架薄片具有一种带有多个连通孔的开放的孔结构。
13.根据权利要求1至12中任何一项所述的生物可降解的外科植入物，其中所述合成的生物可降解的同质的支架薄片是通过冷冻干燥制备的。
14.根据权利要求1至13中任何一项所述的生物可降解的外科植入物，其中所述生物可降解的加强构件是基于厚度大约10nm至1000μm，如在大约10nm至800μm的范围内、如在大约10nm至500μm的范围内的纤维和/或线。
15.根据权利要求1至14中任何一项所述的生物可降解的外科植入物，其中所述生物可降解的加强构件是一种由纺织织物、编织织物、网片、无纺毡制成的薄片，它们是由细丝或纤维制成的。
16.根据权利要求15所述的生物可降解的外科植入物，其中所述薄片具有30μm至5mm、如3至5mm、如1至4mm的厚度。
17.根据权利要求1至16中任何一项所述的生物可降解的外科植入物，其中所述合成的生物可降解的同质的支架薄片在原位应用中在1至48个月之内、如4至36个月、如6至24个月、或1至12个月之内可以完全降解。
18.根据权利要求1至17中任何一项所述的生物可降解的外科植入物，其中所述生物可降解的加强构件促进了从所述受试者体内的活组织中或从细胞或组织外植体应用中得到细胞的细胞粘附以及生长。
19.根据权利要求1至18中任何一项所述的生物可降解的外科植入物，其中所述加强的生物可降解的构件在原位应用中在1至12个月之内可以完全降解。
20.根据权利要求1至19中任何一项所述的生物可降解的外科植入物，其中所述加强的生物可降解的构件是由聚丙交酯乙交酯共聚物PLGA的一种聚合物制成的，如一种聚合物，其中在该聚丙交酯乙交酯共聚物残基中(i)丙交酯单元与(ii)乙交酯单元的摩尔比率在90∶10至10∶90的范围之内、如在80∶20至10∶90的范围之内、如大约10∶90。
21.根据权利要求1至20中任何一项所述的生物可降解的外科植入物，其中所述合成的生物可降解的同质的支架薄片是一种具有以下通式的聚合物：
A-O-(CHR1CHR2O)n-B
其中；
A是一种分子量至少4000g/mol的聚丙交酯乙交酯共聚物残基，在该聚丙交酯乙交酯共聚物残基中(i)丙交酯单元与(ii)乙交酯单元的摩尔比率是在80∶20至10∶90的范围之内；
B是如针对A所定义的一种聚丙交酯乙交酯共聚物亦或是选自下组，该组的组成为氢、C1-6-烷基以及羟基保护基团，
在每个-(CHR1CHR2O)-单元中R1和R2之一是选自氢和甲基，并且在同一个-(CHR1CHR2O)-单元中R1和R2中另一个是氢；
n代表一个聚合物链中-(CHR1CHR2O)-单元的平均数并且是10至1000范围内的一个整数；并且其中
在这个或这些聚丙交酯乙交酯共聚物残基中(iii)聚亚烷基乙二醇单元-(CHR1CHR2O)-与(i)丙交酯单元和(ii)乙交酯单元的结合数量的摩尔比率是至多20∶80；
并且其中该共聚物的分子量是至少10,000g/mol，优选至少15,000g/mol。
22.根据权利要求21所述的生物可降解的外科植入物，其中在各单元中R1和R2二者都是氢。
23.根据权利要求21或22所述的生物可降解的外科植入物，其中B是如针对A所定义的一种聚丙交酯乙交酯共聚物残基。
24.根据权利要求21至23中任何一项所述的生物可降解的外科植入物，其中B是C1-6-烷基。
25.根据权利要求21至24中任何一项所述的生物可降解的外科植入物，其中B是一个羟基保护基团。
26.根据权利要求21至25中任何一项所述的生物可降解的外科植入物，其中B是一个羟基。
27.根据权利要求21至26中任何一项所述的生物可降解的外科植入物，其中在这个或这些聚丙交酯乙交酯共聚物残基中(iii)聚亚烷基乙二醇单元-(CHR1CHR2O)-与(i)丙交酯单元和(ii)乙交酯单元的结合数量的重量百分比是在4％w/w至10％w/w的范围之内。
28.根据权利要求1至27中任何一项所述的生物可降解的外科植入物，其中所述合成的生物可降解的同质的支架薄片是通过冷冻干燥一种溶液来制备的，该溶液包括溶液中该生物可降解的聚合物。
29.根据权利要求1至28中任何一项所述的生物可降解的外科植入物，其中所述加强构件是由生物可降解的缝线和/或线制成的。
30.根据权利要求29所述的生物可降解的外科植入物，其中所述加强构件是处于选自下组的一种模式，该组的组成为：三角形、圆形、连接波形、非连接波形、以及重叠波形。
31.根据权利要求1至30中任何一项所述的生物可降解的外科植入物，其中所述加强构件是由合成的生物可降解的同质的支架薄片的焊缝制成，如以正方形和六边形模式或沿着该植入物的边缘提供的焊缝。
32.根据权利要求1至31中任何一项所述的生物可降解的外科植入物，其中所述合成的生物可降解的同质的支架薄片是分子量大于大约1kDa，如在大约kDa与大约1.000.000kDa之间、如在25kDa与100kDa之间的一种聚合物。
33.根据权利要求1至32中任何一项所述的生物可降解的外科植入物，在所述支架中该植入物进一步包括有利于细胞粘附和/或生长以再生组织的一种或多种组分，如选自下组的一种组分，该组的组成为：***、***衍生物、凝血酶、ECM粉末、硫酸软骨素、透明质酸物、透明质酸(HA)、硫酸肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、生长因子、纤维蛋白、纤连蛋白、弹性蛋白、胶原，如I型和/或II型胶原、明胶、以及聚集蛋白聚糖、或任何其他适当的细胞外基质组分。
34.根据权利要求1至33中任何一项所述的生物可降解的外科植入物，在所述支架中该植入物进一步包括一种或多种选自下组的组分，该组的组成为：生长因子，如***(IGF)、如IGF-1或IGF-2，或转化生长因子(TGF)，如TGF-α或TGF-β，或成纤维细胞生长因子(FGF)，如FGF-1或FGF-2，或血小板衍生生长因子(PDGF)，如PDGFAA、PDGF-BB、或PDGFAB，或神经生长因子(NGF)，或人生长激素(hGH)、以及机械生长因子(MGF)。
35.根据权利要求1至34中任何一项所述的生物可降解的外科植入物，在所述支架中该植入物进一步包括一个细胞或组织外植体的样品。
36.根据权利要求1至35中任何一项所述的生物可降解的外科植入物，该植入物形成一个管，和/或包括适合将细胞或组织外植体样品的悬浮液应用到所述植入物中的一个活瓣和/或一个袋。
37.根据权利要求1至36中任何一项所述的生物可降解的外科植入物，该植入物包括两个或更多个分离件的合成的生物可降解的同质的支架薄片，如附接到一个加强构件上，如不同聚合物的网片上的3、4、5或6件合成的生物可降解的同质的支架薄片。
38.根据权利要求1至37中任何一项所述的生物可降解的外科植入物，该植入物包括两个或更多个、如4个或6个臂或延伸部分用于附接到植入位点中的结构上，如在骨盆区域中。
39.一种在受试者体内用于支持、增长、以及再生活组织的方法，所述方法包括在要求支持、增长以及再生活组织的位点处将包括一个合成的生物可降解的支架连同一个自体细胞或组织外植体样品的一种生物可降解的外科植入物植入到所述受试者体内。
40.根据权利要求1所述的方法，其中所述合成的生物可降解的支架是一个同质的薄片。
41.根据权利要求1所述的方法，其中所述生物可降解的外科植入物是根据权利要求1至38中任何一项所述的。
42.根据权利要求39至41中任何一项所述的方法，其中所述受试者正患有一种医学上脱垂、如盆腔器官脱垂，或疝、或应激性尿失禁。
43.一种用于制备适合用于在受试者体内支持、增长以及再生活组织，包括一个合成的生物可降解的支架以及所述受试者的自体细胞或组织外植体的生物可降解的外科植入物的方法，所述方法包括在要求支持、增长以及再生活组织的位点处植入所述受试者体内之前将所述自体细胞或组织外植体的样品体外施用到包括一个合成的生物可降解的支架的所述生物可降解的外科植入物之上或之中。
44.根据权利要求39至43中任何一项所述的方法，其中所使用的细胞或组织外植体的所述样品中细胞的数量是在大约0.1×104细胞/cm2植入物到大约10×106细胞/cm2植入物的范围内。
45.根据权利要求39至44中任何一项所述的方法，其中该组织外植体是来自肌肉组织，干细胞、如能够分化成为成肌细胞、或成纤维细胞的干细胞；或它们的组合。
46.根据权利要求39至45中任何一项所述的方法，其中所述细胞或组织外植体是从人体中得到的。
47.根据权利要求39至46中任何一项所述的方法，其中在植入之前所述细胞或组织外植体未进行体外培养。
48.根据权利要求39至47中任何一项所述的方法，其中所述细胞或组织外植体是在手术室中根据该方法来收集和使用的。
49.根据权利要求39至48中任何一项所述的方法，该方法进一步包括将包含有助于细胞粘附和/或生长以再生组织的组分，例如选自下组的一个组分的组合物应用到所述生物可降解的外科移植物上，该组的构成为：***、***衍生物、凝血酶、ECM、粉末、硫酸软骨素、透明质酸物、透明质酸(HA)、硫酸肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、生长因子、纤维素、纤连蛋白、弹性蛋白、胶原，如I型和/或II型胶原、明胶、以及聚集蛋白聚糖、或任何其他的适当的细胞外基质组分。
50.根据权利要求39至49中任何一项所述的方法，该方法进一步包括将包括选自下组组分的一种组合物应用到所述生物可降解的外科植入物中，该组的构成为：生长因子，如***(IGF)、如IGF-1或IGF-2，或转化生长因子(TGF)，如TGF-α或TGF-β，或成纤维细胞生长因子(FGF)，如FGF-1或FGF-2，或血小板衍生生长因子(PDGF)，如PDGFAA、PDGF-BB、或PDGFAB，或神经生长因子(NGF)，或人生长激素(hGH)、以及机械生长因子(MGF)。
51.一种包括合成的生物可降解的支架的生物可降解的外科植入物，用于在受试者体内支持、增长以及再生活组织的方法中，所述方法包括在要求支持、增长以及再生活活组织的位点处将包括一个合成的生物可降解的支架连同一个自体细胞或组织外植体的样品的所述生物可降解的外科植入物植入到所述受试者体内。
52.一种包括合成的生物可降解的支架的生物可降解的外科植入物，用于在受试者体内支持、增长以及再生活组织的方法中，所述方法包括以下步骤：(i)从该受试者体内提取组织样品；(ii)将该组织样品分解或破碎；(iii)将该支架和压碎的组织样品植入到该受试者体内。
53.根据权利要求52所述的生物可降解的外科植入物，其中所述分解或破碎是通过在一个装置中压碎该组织样品来完成的，该装置包括通过施加压力来压碎组织样品的多个孔或一个网片，通过施加压力该组织样品被迫通过所述网片或多个孔。
54.一个成套器件，包括
a)一个生物可降解的外科植入物，它包括一个合成的生物可降解的支架；
b)一个自体细胞或组织外植体的样品；以及
c)可任选地用于在受试者体内，如患有一种医学上脱垂、如直肠或盆腔器官脱垂、或疝的受试者体内，支持、增长以及再生活组织的方法中的说明书，所述方法包括在要求支持、增长和/或再生活组织的位点处将所述生物可降解的外科植入物连同一个细胞或组织外植体的自体样品一起植入到所述受试者体内。
55.一个成套器件，包括
a)一个合成的生物可降解的支架；以及
b)一个适合用于分解或破碎组织样品的装置。
56.根据权利要求55所述的成套器件，其中适合用于分解或破碎的所述装置包括通过施加压力来压碎所述组织样品的多个孔或一个网片，通过施用压力该组织样品被迫通过所述网片或多个孔。
57.根据权利要求55所述的成套器件，其中适合用于分解或破碎的所述装置是基于研磨机、超声处理、均质器、高压、或来自刀片或其他仪器的物理力。
58.根据权利要求54至57中任何一项所述的成套器件，其中所述合成的生物可降解的支架是如权利要求1至38中任何一项中所定义的。
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