CN114292243B - 一种***类衍生物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 - Google Patents

一种***类衍生物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 Download PDF

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CN114292243B CN202210030699.0A CN202210030699A CN114292243B CN 114292243 B CN114292243 B CN 114292243B CN 202210030699 A CN202210030699 A CN 202210030699A CN 114292243 B CN114292243 B CN 114292243B
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Abstract

本发明提供了一种***类衍生物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用。其***类衍生物或其药学上可接受的盐的结构式如式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示：本发明提供的***类衍生物或其药学上可接受的盐具有靶向AUF1蛋白的作用，并能够引发癌基因翻译紊乱，具有较好的抗肿瘤效果。该***类衍生物可以在制备抗肿瘤药物中应用。

Description

一种***类衍生物或其药学上可接受的盐及其制备方法和 应用
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种***类衍生物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用。
背景技术
癌基因是肿瘤生长的关键驱动因子，当其发生活化，会促使正常细胞产生癌变。癌基因的活化会促进肿瘤的迁移、浸润和血管生成等过程，使得肿瘤进一步的发展。抑制癌基因的翻译，可以直接降低这些活化因子的表达水平，从而有效地抑制癌症的发生和发展，是一种非常重要的抗肿瘤策略。
通过结合mRNA的3’-非编码区域(3’-UTR)使mRNA发生降解而不能参与翻译是一种有效抑制癌基因翻译的策略。目前已知约有8％～10％的基因，在其3’-UTR区域含有一个富AU的序列(AU-rich element，ARE)，这些基因大多是促炎症因子和原癌基因。通过对这些基因ARE元件的调控可以有效地减少炎症因子和癌症因子的产生，这对于癌症的治疗有着重要的作用。对ARE的调控主要借助于ARE结合蛋白(ARE binding protein，ABP)，ABP可以识别ARE序列并与之结合，促使RNA发生脱腺苷化，从而发生降解。基因的降解使该基因的翻译受到干扰，由此可以实现对癌症发生发展过程的抑制。ARE的RNA结合因子1(AU-richelement RNA-binding factor 1，AUF1)蛋白就是一种ABP，它通过靶向癌基因mRNA中的ARE序列促进mRNA降解，调控癌基因的翻译，从而达到抗肿瘤作用。由于AUF1的生物作用广泛且尚未有靶向AUF1的小分子报道，因此寻找有效的干预剂对于该类型药物的发现尤为重要。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的上述技术问题之一。为此，本发明提供了一种***类衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种***类衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种***类衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法。
本发明还提供了一种***类衍生物或其药学上可接受的盐的应用。
本发明的第一方面提供了一种***类衍生物或其药学上可接受的盐，所述***类衍生物的结构式如式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示：
其中，R1和R2为一个或多个基团，所述R1选自取代或未取代的C1-6的烷基、取代或未取代的C2-6的烯基、取代或未取代的C2-6的炔基、-COOR3、-CONHR4、-NHR，-NHR中R选自-CONHR5、-COR6或-SO2R7中的一种、取代或未取代的C1-6的烷氧基、硝基、C1-6的烷基磺酰基、
其中R3、R4、R5、R6、R7和R8分别独立地选自取代或未取代的C1-10的烷基；
所述R2选自H、卤素原子、由1-4个卤素取代的C1-6的烷基中的至少一种。
本发明关于***类衍生物或其药学上可接受的盐的技术方案中的一个技术方案，至少具有以下有益效果：
本发明提供的***类衍生物或其药学上可接受的盐具有靶向AUF1蛋白的作用，并能够引发癌基因翻译紊乱，具有较好的抗肿瘤效果。
根据本发明的一些实施方式，所述R1选自叔丁基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、甲苯氧基、硝基、甲基磺酰基、-NHCOCH3、-NHCONHC2H5、-CONHCH3、-NHSO2CH3。
根据本发明的一些实施方式，所述***类衍生物选自如下化合物：
本发明的第二方面提供一种***类衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
S1.将化合物a与N-氰基羰亚胺二苯酯在第一有机溶剂中进行反应得到化合物b；
S2.将化合物b与水合肼在第二有机溶剂中进行反应，得到化合物c；
S3.将化合物c与化合物d在第三有机溶剂中进行反应，得到所述***类衍生物；
其中，化合物a～d的结构式如下所示：
根据本发明的一些实施方式，步骤S1中，所述反应在室温下进行。
根据本发明的一些实施方式，步骤S1中，所述反应的时间12～24h。
根据本发明的一些实施方式，步骤S2中，所述反应的温度为80～85℃。
根据本发明的一些实施方式，步骤S2中，所述反应的时间为1～5h。
根据本发明的一些实施方式，步骤S3中，所述反应在室温下进行。
根据本发明的一些实施方式，步骤S3中，所述反应的时间为16～24h。
根据本发明的一些实施方式，所述第一有机溶剂包括异丙醇、甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇、乙腈、四氢呋喃、吡啶中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述第二有机溶剂包括乙醇、异丙醇、甲醇、正丁醇、叔丁醇、乙腈、四氢呋喃、吡啶中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述第三有机溶剂包括吡啶、四氢呋喃、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、环丁砜、二甲基乙酰胺中的至少一种。
本发明的第三方面提供一种药物组合物，包含上述所述的***类衍生物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的辅料。
根据本发明的一些实施方式，本发明所述辅料为载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的第四方面提供所述的***类衍生物或其药学上可接受的盐或上述所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
定义和一般术语
“C1-6的烷基”表示碳原子总数为1-6的烷基，包括C1-6的直链烷基、C1-6的支链烷基和C3-6的环烷基，例如可以为碳原子总数为1、2、3、4、5或6的直链烷基、碳原子总数为1、2、3、4、5或6的支链烷基或者碳原子总数为3、4、5或6的环烷基，例如可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、环丙基、甲基环丙基、乙基环丙基、环戊基、甲基环戊基、环己基等。“C1-10的烷基”具有相似的解释，所不同的是，碳原子数不同。
“取代或未取代的C1-10的烷基”表示任选的C1-10的烷基中至少H被本文定义的相应基团取代；“取代或未取代的C1-10的烷基”具有相似的解释，不同的是在于碳原子数不同。
“取代或未取代的C2-6的烯基”表示具有一个或多个双键的直链或支链的烃基，且该基团的碳原子总数为2-6，基团中的双键可以在任意位置，并且任选C2-6的烯基中有至少一个H被本文定义的相应基团所取代。
“取代或未取代的C2-6的炔基”表示具有一个或多个三键的直链或支链的烃基，且该基团的碳原子总数为2-6，基团中的三键可以在任意位置，并且任选C2-6的炔基中有至少一个H被本文定义的相应基团所取代。
“C1-6的烷氧基”表示碳原子总数为1-6的烷氧基，包括C1-6的直链烷氧基、C1-6的支链烷氧基和C2-6的环烷氧基，例如可以为碳原子总数为1、2、3、4、5或6的直链烷氧基、碳原子总数为1、2、3、4、5或6的支链烷氧基或者碳原子总数为2、3、4、5或6的环烷氧基，例如可以为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。
“取代或未取代的C1-6的烷氧基”表示任选的C1-6的烷氧基中至少H被本文定义的相应基团取代。
“C1-6的烷基磺酰基”表示碳原子总数为1-6的烷基磺酰基，包括C1-6的直链烷基磺酰基、C1-6的支链烷基磺酰基和C2-6的环烷基磺酰基。
“卤素原子”包括氟、氯、溴、碘中的任意一个或两个以上。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
本发明中“室温”指的是温度由10℃到40℃。在一些实施例中，“室温”指的是温度由20℃到30℃；在另一些实施例中，“室温”指的是温度由25℃到30℃。
本发明使用的术语“药学上可接受”是指从毒理学观点来看可接受用于制药应用且不会与活性成分发生不利地相互作用的物质。
本发明所使用的术语“当量”或其缩写“eq”，是按照化学反应的当量关系，以每步中所用基本原料为基准(1当量)，所需要的其他原材料的当量用量。
像本发明所描述的，本发明中药学上可接受的辅料，例如像本发明所应用的，包括任何溶剂、固体赋形剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、或其他液体赋形剂、分散剂、矫味剂或悬浮剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、助流剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science and Practice ofPharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrickand J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的辅料可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的辅料与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可作为药学上可接受辅料的物质包括，但并不限于，离子交换剂；铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，如人血清蛋白；缓冲物质如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐；胶体硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体；羊毛脂；糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇；磷酸缓冲溶液；和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁；着色剂；释放剂；包衣衣料；甜味剂；调味剂；香料；防腐剂和抗氧化剂。
本发明化合物的药物组合物，可以用以下所述的任意方式给与：口服给药、喷雾吸入法、局部给药、经直肠给药、经鼻给药、局部给药、***给药、非肠道给药如皮下、静脉、肌内、腹腔内、鞘内、心室内、胸骨内、或颅内注射或输液，或借助一种外植的储器用药。优选的方式为口服给药、肌注、向腹膜内给药或静脉注射。
本发明化合物的药物组合物可以是以单位剂量形式给药。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。
附图说明
图1是本发明实施例6的AUF1蛋白降解图；
图2是本发明实施例10的AUF1蛋白降解图；
图3是本发明化合物对HCT116细胞模型的IC50值图；
图4是本发明化合物对SKMEL2细胞模型的IC50值图；
图5是本发明化合物对HepG2细胞模型的IC50值图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，但本发明的实施方式不限于此。
本发明所采用的试剂、方法和设备，如无特殊说明，均为本技术领域常规试剂、方法和设备。
以下实施例及对比例中采用的原料如下：
蛋白来源：州艾基生物技术有限公司构建质粒(目的基因名称：GST-AUF1，片段长度：1098bp，载体名称：Pgex-4T-1，抗体：Amp，克隆位点：BamHI,EcoRI)。
癌细胞来源：ATCC(美国模式培养物集存库，American type culture collection)
实施例1
本发明实施例1提供一种***类衍生物，结构式如下，制备方法如下：
化合物1
S1.将化合物a4-氨基苯甲酸乙酯(165mg，1.0mmol，当量：1.0)用5ml异丙醇溶解后加入N-氰基羰亚胺二苯酯(238mg，1.0mmol，当量：1.0)，并在室温下搅拌16h。将反应混合液过滤，用5ml***冲洗滤渣，得到化合物b；
S2.将化合物b用10ml无水乙醇转移至耐压管中，加入80％水合肼(0.5ml，8.0mmol，当量：8.0)，85℃回流3h后，旋干混合液，用5ml***冲洗固体，得到化合物c；
S3.将化合物c溶于1.5ml吡啶后加入化合物d2,6-二氟苯甲酰氯(124μl，1.0mmol，当量1.5)，室温反应24h，过柱纯化，得到化合物1(174mg，0.45mmol)。白色固体，产率44.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)9.86(s,1H),8.00(s,2H),7.72(dd,J＝16.1,7.9Hz,3H),7.45(d,J＝8.2Hz,2H),7.35(t,J＝8.4Hz,2H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ(ppm)165.9,160.13(d,J＝7.2Hz),159.9,159.0,157.7(d,J＝7.2Hz),156.8,145.6,134.1(t,J＝10.0Hz),130.6,121.7,116.5,113.0(t,J＝21.5Hz),112.7(d,J＝3.8Hz),112.4,60.6,14.7.19F NMR(471MHz,DMSO)δ(ppm)-112.6(t,J＝7.4Hz).HRMS(TOF MS ESI+)m/z:[M+Na]+calculated for C18H15F2N5O3410.1035；found410.1031.
实施例2
本发明实施例2提供一种***类衍生物，结构式如下，制备方法如下：
化合物2
合成方法与实施例1相同，其区别在于，化合物d为2,6-二氯苯甲酰氯，得到白色固体，产率56.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)9.87(s,1H),8.04(s,2H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.68–7.62(m,2H),7.59(dd,J＝9.4,6.5Hz,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,2H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ(ppm)165.4,162.6,158.7,156.4,145.2,133.9,132.3,130.5,130.1,128.2,121.2,116.0,60.1,14.3.HRMS(TOF MS ESI+)m/z:[M+H]+calculated for C18H15Cl2N5O3 420.0625；found 420.0631.
实施例3
本发明实施例3提供一种***类衍生物，结构式如下，制备方法如下：
化合物3
合成方法与实施例1相同，其区别在于，化合物d为4-三氟甲基苯甲酰氯，得黄色固体，产率20.0％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ(ppm)9.85(s,1H),8.31(d,J＝7.7Hz,2H),8.03–7.80(m,6H),7.57(d,J＝7.9Hz,2H),4.26(q,J＝13.0,6.3Hz,2H),1.29(t,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ(ppm)165.5,165.5,158.0,157.4,145.2,136.5,131.9(d,J＝31.9Hz),131.0,130.4,125.0(d,J＝3.5Hz),122.7,121.1,116.0,60.1,14.3.19F NMR(376MHz,DMSO)δ(ppm)-61.5.HRMS(TOF MS ESI+)m/z:[M+H]+calculated for C19H16F3N5O3420.1278；found420.1271.
实施例4
本发明实施例4提供一种***类衍生物，结构式如下，制备方法如下：
化合物4
合成方法与实施例1相同，但化合物a为4-叔丁基苯胺，得白色固体，产率25.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)9.20(s,1H),7.88(s,2H),7.69(dt,J＝14.9,7.4Hz,1H),7.35–7.23(m,4H),7.12(d,J＝8.1Hz,2H),1.20(s,9H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ(ppm)159.4(d,J＝7.2Hz),159.2,159.0,157.4(d,J＝7.2Hz),156.2,142.5,138.1,133.3(t,J＝10.1Hz),125.1,116.5,112.8(t,J＝21.5Hz),112.1(d,J＝3.8Hz),111.9(d,J＝3.5Hz),33.7,31.2.19F NMR(376MHz,DMSO)δ(ppm)-112.80(t,J＝7.2Hz).HRMS(TOF MS ESI+)m/z:[M+Na]+calculated for C19H19F2N5O 394.1450；found 394.1459.
实施例5
本发明实施例5提供一种***类衍生物，结构式如下，制备方法如下：
化合物5
合成方法与实施例1相同，其区别在于，化合物a为但投入的苯胺为4-叔丁基苯胺，且投入的酰氯为2,6-二氯苯甲酰氯，得黄色固体，产率42.0％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ(ppm)9.22(s,1H),7.92(s,2H),7.58(dt,J＝9.0,7.4Hz,3H),7.24(d,J＝8.6Hz,2H),7.11(d,J＝8.6Hz,2H),1.19(s,9H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ(ppm)162.4,159.3,156.3,142.5,138.1,134.1,132.1,130.5,128.1,125.1,116.6,33.7,31.3.HRMS(TOF MS ESI+)m/z:[M+H]+calculated for C19H19Cl2N5O 404.1039；found404.1033.
实施例6
本发明实施例6提供一种***类衍生物，结构式如下，制备方法如下：
化合物6
合成方法与实施例1相同，其区别在于，化合物a为4-叔丁基苯胺，化合物d为4-三氟甲基苯甲酰氯，得黄色固体，产率42.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)9.19(s,1H),8.33(d,J＝8.1Hz,2H),7.96(d,J＝8.2Hz,2H),7.85(s,2H),7.40(d,J＝8.6Hz,2H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),1.23(s,9H).13CNMR(126MHz,DMSO)δ(ppm)165.2,158.6,157.3,142.4,138.2,136.7,131.7,131.0,125.3,124.9,122.7,116.4,33.8,31.3.19F NMR(376MHz,DMSO)δ(ppm)-61.4.HRMS(TOF MS ESI+)m/z:[M+H]+calculated for C20H20F3N5O 404.1693；found 404.1692.
实施例7
本发明实施例7提供一种***类衍生物，结构式如下，制备方法如下：
化合物7
合成方法与实施例1相同，其区别在于，化合物a为4-氨基乙酰苯胺，得白色固体，产率25.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)9.68(s,1H),9.23(s,1H),7.88(s,2H),7.74–7.64(m,1H),7.37–7.28(m,4H),7.24(d,J＝9.0Hz,2H),1.97(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ(ppm)167.7,159.7(d,J＝7.2Hz),159.2,159.0,157.2(d,J＝7.3Hz),156.2,136.2,133.3(t,J＝9.9Hz),132.4,119.6,117.0,112.9(t,J＝21.6Hz),112.1(d,J＝4.1Hz),111.9(d,J＝3.9Hz),23.8.19F NMR(471MHz,DMSO)δ(ppm)-112.8(t,J＝7.3Hz).HRMS(TOF MS ESI+)m/z:[M+Na]+calculated for C17H14F2N6O2 395.1039；found 395.1047.
实施例8
本发明实施例8提供一种***类衍生物，结构式如下，制备方法如下：
化合物8
合成方法与实施例1相同，其区别在于，化合物a为4-氨基乙酰苯胺，化合物d为2,6-二氯苯甲酰氯，得黄色固体，产率12.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)9.67(s,1H),9.23(s,1H),7.91(s,2H),7.66–7.62(m,2H),7.57(dd,J＝9.3,6.6Hz,1H),7.28(d,J＝9.0Hz,2H),7.21(d,J＝9.0Hz,2H),1.96(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ(ppm)168.1,162.8,159.7,156.7,136.7,134.6,132.8,132.5,131.0,128.5,120.0,117.4,24.3.HRMS(TOF MS ESI+)m/z:[M+H]+calculated forC17H14Cl2N6O2 405.0628；found 405.0625.
实施例9
本发明实施例9提供一种***类衍生物，结构式如下，制备方法如下：
化合物9
合成方法与实施例1相同，其区别在于，化合物a为4-氨基乙酰苯胺，化合物d为2,6-二氯苯甲酰氯，得黄色固体，产率8.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)9.94(s,1H),9.73(s,1H),7.72(d,J＝9.0Hz,2H),7.64–7.51(m,5H),6.24(s,2H),2.04(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ(ppm)168.5,163.1,163.0,153.7,135.8,134.5,133.4,132.6,131.0,128.6,120.7,120.0,24.4.HRMS(TOF MSESI+)m/z:[M+H]+calculated for C17H14Cl2N6O2 405.0628；found 405.0616.
实施例10
本发明实施例10提供一种***类衍生物，结构式如下，制备方法如下：
化合物10
合成方法与实施例1相同，其区别在于，化合物a为4-氨基乙酰苯胺，化合物d为4-三氟甲基苯甲酰氯，得黄色固体，产率22.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)9.71(s,1H),9.22(s,1H),8.29(d,J＝8.1Hz,2H),7.95(d,J＝8.2Hz,2H),7.84(s,2H),7.39(s,4H),1.98(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ(ppm)167.7,165.3,158.5,157.3,136.8,136.4,132.4,131.0,130.1,124.8,124.8,122.7,119.8,116.9,23.8.19F NMR(471MHz,DMSO)δ(ppm)-61.5.HRMS(TOF MS ESI+)m/z:[M+H]+calculated for C18H15F3N6O2 405.1281；found 405.1281.
实施例11
本发明实施例11提供一种***类衍生物，结构式如下，制备方法如下：
化合物11
合成方法与实施例1相同，其区别在于，化合物a为对三氟甲基苯胺，得白色固体，产率22.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)9.83(s,1H),8.00(s,2H),7.75–7.66(m,1H),7.50(q,J＝8.9Hz,4H),7.33(t,J＝8.3Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ(ppm)159.7(d,J＝7.1Hz),159.4,158.6,157.2(d,J＝7.1Hz),156.4,144.3,133.6(t,J＝10.1Hz),125.9(d,J＝3.6Hz),123.3,120.3(d,J＝32.0Hz),116.4,112.6(t,J＝21.4Hz),112.2(d,J＝4.3Hz),112.0(d,J＝4.0Hz).19F NMR(376MHz,DMSO)δ(ppm)-59.8,-112.7(t,J＝7.3Hz).HRMS(TOFMS ESI+)m/z:[M+H]+calculated for C16H10F5N5O 384.0878；found 384.0866.
实施例12
本发明实施例12提供一种***类衍生物，结构式如下，制备方法如下：
化合物12
合成方法与实施例1相同，其区别在于，化合物a为对三氟甲基苯胺，化合物d为2,6-二氯苯甲酰氯，得白色固体，产率52.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)9.84(s,1H),8.04(s,2H),7.67–7.55(m,3H),7.48(q,J＝9.0Hz,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ(ppm)162.6,158.8,156.4,144.3,133.9,132.3,130.5,128.2,125.9(d,J＝3.6Hz),123.3,120.2(d,J＝32.0Hz),116.4.19F NMR(376MHz,DMSO)δ(ppm)-59.8.HRMS(TOF MS ESI+)m/z:[M+H]+calculated for C16H10Cl2F3N5O416.0287；found 416.0268.
实施例13
本发明实施例13提供一种***类衍生物，结构式如下，制备方法如下：
化合物13
合成方法与实施例1相同，其区别在于，化合物a为对甲氧基苯胺，得白色固体，产率33.7％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ(ppm)9.10(s,1H),7.87(s,2H),7.73–7.64(m,1H),7.35–7.23(m,4H),6.71(d,J＝8.9Hz,2H),3.65(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ(ppm)159.4(d,J＝7.2Hz),159.1,157.4(d,J＝7.2Hz),156.2,153.4,134.1,133.3(t,J＝10.1Hz),118.1,113.8,112.9(t,J＝21.5Hz),112.1(d,J＝3.9Hz),111.9(d,J＝3.5Hz),55.2.19F NMR(471MHz,DMSO)δ(ppm)-112.8(t,J＝7.3Hz).HRMS(TOF MS ESI+)m/z:[M+H]+calculatedfor C16H13F2N5O2 346.1110；found 346.1111.
实施例14
本发明实施例14提供一种***类衍生物，结构式如下，制备方法如下：
化合物14
合成方法与实施例1相同，其区别在于，化合物a为对甲氧基苯胺，化合物d为2,6-二氯苯甲酰氯，得白色固体，产率42.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)9.09(s,1H),7.89(s,2H),7.69–7.51(m,3H),7.27–7.16(m,2H),6.69(dd,J＝6.8,2.0Hz,2H),3.64(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ(ppm)162.3,159.4,156.3,153.3,134.1,134.0,132.0,130.5,128.1,118.1,113.8,55.1.HRMS(TOF MS ESI+)m/z:[M+H]+calculated for C16H13Cl2N5O2 378.0519；found 378.0504.
实施例15
本发明实施例15提供一种***类衍生物，结构式如下，制备方法如下：
化合物15
合成方法与实施例1相同，其区别在于，化合物a为对甲氧基苯胺，化合物d为4-三氟甲基苯甲酰氯，得黄色固体，产率29.5％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ(ppm)9.09(s,1H),8.32(d,J＝8.2Hz,2H),7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.84(s,2H),7.48–7.35(m,2H),6.87–6.74(m,2H),3.68(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ(ppm)165.1,158.7,157.3,153.3,136.8,134.3,131.8(q,J＝31.9Hz),131.0,124.8(dd,J＝7.2,3.5Hz),122.7,118.0,114.0,55.2.19F NMR(471MHz,DMSO)δ(ppm)-61.46.HRMS(TOF MS ESI+)m/z:[M+Na]+calculated for C17H14F3N5O2 400.0992；found 400.0984.
实施例16
本发明实施例16提供一种***类衍生物，结构式如下，制备方法如下：
化合物16
合成方法与实施例1相同，其区别在于，化合物a为对硝基苯胺，化合物d为2,6-二氯苯甲酰氯，得黄色固体，产率55.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)10.29(s,1H),8.30–7.94(m,4H),7.75–7.56(m,3H),7.52(d,J＝9.2Hz,2H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ(ppm)162.7,158.5,156.5,147.2,139.8,133.7,132.4,130.5,128.2,125.1,116.1.HRMS(TOF MS ESI+)m/z:[M+Na]+calculated forC15H10Cl2N6O3 415.0084；found 415.0071.
实施例17
本发明实施例17提供一种***类衍生物，结构式如下，制备方法如下：
化合物17
合成方法与实施例1相同，其区别在于，化合物a为3-甲砜基苯胺，得白色固体，产率46.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)9.82(s,1H),8.00(d,J＝7.8Hz,3H),7.74–7.65(m,1H),7.54(d,J＝7.7Hz,1H),7.42(t,J＝7.9Hz,1H),7.31(dd,J＝17.1,8.5Hz,3H),3.00(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ(ppm)159.4,159.3(d,J＝7.1Hz),158.6,157.3(d,J＝7.2Hz),156.3,141.5,141.4,133.5(t,J＝10.2Hz),129.6,121.4,118.3,114.3,112.5(t,J＝21.4Hz),112.3(d,J＝3.5Hz),112.1(d,J＝3.3Hz),43.4.19F NMR(376MHz,DMSO)δ(ppm)-112.8(t,J＝7.2Hz).HRMS(TOF MS ESI+)m/z:[M+Na]+calculated for C16H13F2N5O3S416.0599；found 416.0590.
实施例18
本发明实施例18提供一种***类衍生物，结构式如下，制备方法如下：
化合物18
合成方法与实施例1相同，其区别在于，化合物a为3-甲砜基苯胺，化合物d为2,6-二氯苯甲酰氯，得白色固体，产率81.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)9.83(s,1H),8.14–7.95(m,3H),7.64–7.50(m,4H),7.40(t,J＝7.9Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),2.98(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ(ppm)162.6,158.8,156.3,141.6,141.4,133.8,132.3,130.4,129.6,128.2 121.4,118.2,114.4,43.4.HRMS(TOF MS ESI+)m/z:[M+Na]+calculated for C16H13Cl2N5O3S 448.0008；found 447.9993.
实施例19
本发明实施例19提供一种***类衍生物，结构式如下，制备方法如下：
化合物19
合成方法与实施例1相同，其区别在于，化合物a为3-甲砜基苯胺，化合物d为4-三氟甲基苯甲酰氯，得白色固体，产率32.5％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ(ppm)9.84(s,1H),8.38(d,J＝8.2Hz,2H),8.31(s,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,4H),7.59(d,J＝8.3Hz,1H),7.50(t,J＝7.9Hz,1H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),3.09(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ(ppm)165.4,158.1,157.5,141.6,141.5,136.4,131.9(q,J＝32.0Hz),131.1,129.8,125.1(d,J＝3.7Hz),122.8,121.5,118.4,114.1,43.6.19F NMR(376MHz,DMSO)δ(ppm)-61.6.HRMS(TOF MS ESI+)m/z:[M+Na]+calculatedfor C17H14F3N5O3S 448.0662；found 448.0654.
测试例1
测试化合物对AUF1蛋白功能的影响：AUF1蛋白是一个RNA结合蛋白，且可以结合原癌基因的ARE序列，发挥降解RNA的作用。因此，我们采用凝胶电泳迁移率检测(Electrophoretic Mobility Shift Assay，EMSA)实验方法检测蛋白活性：
1.将退火后的TNFαRNA(终浓度0.25μM)，AUF1蛋白(终浓度0.75μM)，与不同浓度的化合物用EMSA buffer配制为总体积20μL反应样品，混匀，冰上孵育10min；
2.将孵育好的样品中加入上样缓冲液(6×loading buffer)，于6％的非变性聚丙烯酰胺凝胶(native PAGE)中分离，电泳缓冲液为1×TBE；
3.使用荧光扫描成像的方法将凝胶中的样品条带显色，拍照，并分析。
通过EMSA实验在体外检测蛋白是否与ARE序列发生结合，并从结合条带判断蛋白是否对RNA产生了降解作用。以化合物6和化合物11为例，结果如图1和图2所示。由图1和图2可知，当化合物浓度不断增加时，RNA-protein complex(RNA蛋白质复合物)条带逐渐减少。因此，可推断该蛋白与RNA发生了结合，并且随时化合物浓度的升高，结合条带逐渐变浅，呈现了浓度依赖性，由此推断化合物与靶标有效结合。
测试例2
化合物生物安全性和对癌细胞的毒性作用：
MTT实验方法：
1.胰酶消化对数期细胞，终止后离心收集，制成细胞悬液，细胞计数调整其浓度至5～10×104个/mL。
2.将细胞悬液制备好后，轻轻混匀，每孔加入100uL，这样待测细胞的密度为3500个孔(边缘孔用无菌PBS填充)。
3.将接种好的细胞培养板放入培养箱中培养，至细胞贴壁(96孔平底板)，加入浓度梯度的药物。
4.在5％CO2，37℃下孵育48小时，倒置显微镜下观察药物的作用效果。
5.弃原含药培养基，每孔加入100uL含MTT的培养基(MTT终浓度为0.5mg/mL)，继续培养4h。
6.终止培养，用100μL DMSO溶解结晶，测定570nm吸光度值(OD值)。
通过MTT实验对化合物对不同癌细胞的活力影响进行测试，检测原理为活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒(Formazan)并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的甲瓒，用酶标仪在570nm波长处测定其光吸收值，在一定细胞数范围内，MTT结晶形成的量与细胞数成正比。根据测得的吸光度值(OD值)，来判断活细胞数量，OD值越大，细胞活性越强(如果是测药物毒性，则表示药物毒性越小)。
在50μM条件下，对化合物用倍半稀释浓度设置给药的方式，以细胞抑制率的结果为Y轴，进行拟合计算，得到化合物对HCT116细胞、HepG2细胞、SKMEL2细胞模型的IC50。对数生长期的细胞加入不同浓度的化合物，作用48h后，加入MTT，测定其吸光度。分别计算出抑制细胞生长50％时的化合物浓度，以IC50值表示，结果如图3～图5所示，通过对图3～图5的计算得到IC50值结果如表1所示。
表1实施例的数据
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (12)

1.一种***类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述***类衍生物的结构式如式（Ⅰ）：
；
式（Ⅰ）
其中，R1和R2为一个或多个基团，所述R1选自未取代的C1-6的烷基、三氟甲基、-NHR，-NHR中R选自-COR6；其中R6选自未取代的C1-10的烷基；
所述R2选自卤素原子、由1-4个卤素取代的C1-6的烷基中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的***类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1选自叔丁基、三氟甲基、-NHCOCH3。
3.根据权利要求1所述的***类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述***类衍生物选自如下化合物：
。
4.根据权利要求1~3任一项所述的***类衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.将化合物a与N-氰基羰亚胺二苯酯在第一有机溶剂中进行反应得到化合物b；
S2.将化合物b与水合肼在第二有机溶剂中进行反应，得到化合物c；
S3.将化合物c与化合物d在第三有机溶剂中进行反应，得到所述***类衍生物；
其中，化合物a~d的结构式如下所示：
；
R1和R2的定义与权利要求1~3中任意一项所述的定义对应相同。
5.根据权利要求4所述的***类衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述反应在室温下进行。
6.根据权利要求5所述的***类衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述反应的时间12~24h。
7.根据权利要求4所述的***类衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于， 步骤S2中，所述反应的温度为80~85℃。
8.根据权利要求4所述的***类衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述反应在室温下进行。
9.根据权利要求8所述的***类衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述反应的时间为16~24h。
10.根据权利要求4所述***类衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述第三有机溶剂包括吡啶、四氢呋喃、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、环丁砜、二甲基乙酰胺中的至少一种。
11.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1~3任一项所述的***类衍生物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的辅料。
12.权利要求1~3任一项所述的***类衍生物或其药学上可接受的盐或权利要求11所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用；所述肿瘤是结肠癌、肝癌或恶性黑色素瘤。
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