CN1142768A - Pla2抑制剂用于治疗阿耳茨海默氏病的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了治疗或预防哺乳动物阿耳茨海默氏病的方法，该方法包括给需要所述治疗的哺乳动物施用有效量的磷脂酶A2抑制剂。本发明还提供了一系列适于用作磷脂酶A2、特别是细胞溶质磷脂酶A2抑制剂的化合物。

Description

PLA2抑制剂用于治疗阿耳茨海默氏病的用途
阿耳茨海默氏病是人脑退化的病症。临床上它表现为进行性痴呆。其组织病理学的特征是神经元退化、神经胶质增生和蛋白在脑中的异常沉积。病理学特点包括神经元纤维缠结(配对螺旋丝)和淀粉样蛋白在实质和脑脉管***中沉积。
尽管对神经元纤维缠结的化学性质没有一般性的一致意见，淀粉样蛋白斑核和congophilic血管病的淀粉样蛋白的主要结构表明为最初被称为β-蛋白或淀粉样蛋白A4的4500道尔顿蛋白。在此文献中该蛋白被称作β-淀粉样肽或蛋白。
β-淀粉样肽是由透膜蛋白，即淀粉样蛋白前体蛋白经蛋白水解衍生的。不同缝接形式的淀粉样蛋白前体蛋白是由广泛表达的基因编码的。参见例如K.Beyreuther和B.Muller-Hill，Annual Reviews in Biochemistry，58：287-307(1989)。β-淀粉样肽最长由42或43个氨基酸残基组成。J.Kang等，Nature(London)，325：733-736(1987)。但是，这些肽因其末端氨基酸的不同而变化。C.Hilbich等，Journal of Molecular Biology，218：149-163(1991)。
由于老年斑总是被营养不良的轴突包围，早先提出β-淀粉样肽与阿耳茨海默氏病中出现的神经元细胞损失有关。B.Yankner及其合作者首先证明合成的β-淀粉样肽在体外和体内具有神经毒性。B.A.Yankner等，Science，245：417(1989)；还参见N.W.Kowall等，Proceedings of the NationalAcademy of Sciences，U.S.A.，88：7247(1991)。然而其他研究小组未能一致性地证明β-淀粉样肽的直接毒性。参见例如Neurobiology of Aging，13：535(K.Kosik和P.Coleman，eds.1992)。甚至有些小组由普通来源的β-淀粉样肽得出了相反的结果。D.Price等，Neurobiology of Aging，13：623-625(1991)(上述文献引入本文作为参考)。
由于阿耳茨海默氏病的致衰弱效应，一直需要有效的治疗方法。本发明提供了治疗哺乳动物阿耳茨海默氏病的方法。
目前的研究已表明阿耳茨海默氏病病理学的主要原因是慢性炎症。参见例如J.Schnabel，Science，260：1719-1720(1993)。实际上，病理学研究已经证明在患有阿耳茨海默氏病患者脑的感染区域中存在神经胶质机能亢进的、急性期蛋白和补体因子。服用非甾类抗炎性药物表现出减缓阿耳茨海默氏病的进程。(文献出处同上)。应该理解，阿耳茨海默氏病的这种炎性成分因此将导致推进对治疗患有该疾病患者的新方法的研制。
炎性疾病是许多致衰弱疾病的原因。炎症，例如关节炎、牛皮癣、哮喘和可能起源于关节、皮肤和血管的炎性反应的动脉粥样硬化。据信，炎性反应的主要作用是产生被称作eicosanoids的磷脂代谢物。eicosanoids代表了一类重要的介质，例如白三烯、***素、lipoxins、羟基二十碳四烯酸和血栓烷。据信，eicosanoids的产生取决于通过磷脂酶A2的作用由磷脂释放的花生四烯酸的可获量(EC 3.1.1.4)。
磷脂酶A2(PLA2)是磷脂2-酰基水解酶的常用名，它催化磷酸甘油酯的sn-2-酰基酯键水解，结果导致等摩尔量溶血磷脂和游离脂肪酸的产生。参见E.A.Dennis，″The Enzymers″，Vol.16，Academic Press，New York，(1983)。在所有有生命的物种中均发现了磷脂酶A2，并且形成各种各样类型的酶。已经对超过40种磷脂酶A2的结构特征进行了特征分析，结果它们表现出高度的序列同源性。J.Chang等，Biochemical Pharmacology，36：2429-2436，(1987)。
最特征化的各种PLA2酶是分泌形式的，它们被释放到细胞外环境中，在此它们有助于生物物质的消化。这种分泌形式的酶的分子量约为12-15,000(Chang等，上文)。相反，在细胞中发现了少量细胞溶质磷脂酶A2，并且它们在生物合成途径中起着重要的作用，导致血小板活化因子和eicosanoids的产生。D.Mobilio和L.A.Marshall，Annual Reports in Medicinal Chemistry，24；157-166，(1989)。
细胞溶质磷脂酶A2的分子量约为85,000道尔顿。J.D.Clark等，Cell，65：1043-105l(1991)。游离花生四烯酸是产生eicosanoids的速度限制前体，并且通过细胞溶质PLA2的作用从其膜磷脂储库中释放出来。E.A.Dennis，Drug Pevelopment and Research，10：205-220，(1987)。同样的酶促步骤还产生溶血磷脂，这些磷脂可被转化为血小板活化因子。因此，据信细胞溶质PLA2对于调节炎症的有效的类脂介质的生物合成途径是重要的。
由于细胞溶质磷脂酶A2在阿耳茨海默氏病的炎性组成中所扮演的重要作用，需要鉴别该酶的新的抑制剂，并描述其特征。
本发明描述了治疗或预防哺乳动物阿耳茨海默氏病的方法，该方法包括给需要所述治疗的哺乳动物施用有效量的磷脂酶A2活性抑制剂或所述抑制剂的可药用盐。
本发明还描述了治疗或预防哺乳动物阿耳茨海默氏病的方法，该方法包括给需要所述治疗的哺乳动物施用有效量的式I化合物或其可药用盐：其中
R1是氢，C1-C6烷氧羰基，C1-C6烷氧基，C2-C6链烷酰基，C1-C6烷基，或苯基，所述苯基任选地被一个或多个卤素取代基取代；
R2是羟基，C1-C6烷氧基，氢，或C1-C6烷基；
R3是C1-C6烷基或氢；
A是-O-或-CH2-；
X1和X2各自为-CH2-或者结合在一起形成-CH＝CH-；
n是0至6；
B是-O-，-CH2-，或-C(R5R6)-；
其中R5和R6独立地为C1-C6烷基；
R4是苯基、呫吨基、四唑基、或3，4-二氢苯并吡喃基，所述苯基、呫吨基或3，4-二氢苯并吡喃基任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧、羧基、C1-C6烷氧羰基、羧基-(C1-C6烷氧基)-、羧基-(C1-C6烷基)-、NR7R8-C(O)-(C1-C6烷基)-、
其中R7和R8独立地为氢，C1-C6烷基，C1-C6烷基磺酰基，或苯基磺酰基。
本发明另一个具体实施方案提供了治疗或预防与磷脂酶A2活性过量有关的疾病的方法，该方法包括给需要该治疗的哺乳动物施用有效量的式I化合物或其可药用盐。
本文所述的所有温度均为摄氏度(℃)。除了对液体使用体积单位之外，本文所使用的所有测量单位均为重量单位。
本文所用术语“C1-C6烷基”表示具有1-6个碳原子的直链或支链烷基链。典型的C1-C6烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基和己基等。术语“C1-C6烷基”在其定义范围内包括术语“C1-C4烷基”。
“卤素”表示氯、氟、溴或碘。
“C1-C6烷氧基”表示具有1-6个碳原子、与氧原子连接的直链或支链烷基链。典型的C1-C6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基和戊氧基等。术语“C1-C6烷氧基”在其定义范围内包括术语“C1-C4烷氧基”。
“C2-C6链烷酰基”表示具有1-5个碳原子、与羰基连接的直链或支链烷氧基链。典型的C2-C6链烷酰基包括乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、叔丁酰基、戊酰基、己酰基和3-甲基戊酰基等。
“C1-C4烷氧羰基”表示具有1-4个碳原子、与羰基连接的直链或支链烷氧基链。典型的C1-C4烷氧羰基包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基和叔丁氧羰基等。
本文所用术语“羧基-(C1-C6烷氧基)-”是指结构如下的基团
        HOOC-(CH2)m-O-其中m是1-6，包括1和6。
本文所用术语“羧基-(C1-C6烷基)-”是指结构如下的基团
        HOOC-(CH2)m-其中m是1-6，包括1和6。
本文所用术语“羟基保护基”是指在与该化合物上的其他官能团反应时，用于阻断或保护羟基官能团的常用的羟基取代基。该羟基保护基的实例包括甲氧基甲基、苄氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、甲硫基甲基、2，2-二氯-1，1-二氟乙基、四氢吡喃基、苯乙酰基、氯丙基甲基、烯丙基、C1-C6烷基、2，6-二甲基苄基、邻硝基苄基、4-吡啶甲基、二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、乙酰丙酸酯基、新戊酸酯基、苯甲酸酯基、二甲基磺酸酯基、二甲基氧膦基、异丁酸酯基、金刚烷酸酯基(adamantoate)、和四氢呋喃基。这类基团的其他实例可参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″Protective Groups in Organic Synthesis″(1991)第3章。
本文所用术语“离去基团”是指在亲核取代反应中通过进行亲核进攻被从碳原子上置换下来的原子基团。本文所用术语“离去基团”包括、但不限于活化基团。
本文所用术语“活化基团”是指象游离酸一样，当与和其相连的羰基(-C＝O)结合时比没有该基团存在时更可能参与酰化反应的离去基团。这种活化基团是本领域众所周知的，并且优选的是例如琥珀酰亚氨氧基、邻苯二甲酰亚氨氧基、苯并***氧基或-O-CO-(C4-C7烷基)。
本发明方法所用的化合物可以具有一个或多个不对称中心。由于这些手性中心的存在，本发明化合物以对映体混合物、外消旋体、外消旋体混合物和单个对映体的形式出现。所有的不对称形式、单个异构体及其混合物均包括在本发明范围内。
如上文所述，本发明包括使用式I所定义的化合物的可药用盐的方法。本发明所使用的化合物可以具有足够酸性的基团、足够碱性的基团或者两种官能团，因此与许多任何无机碱和无机与有机酸反应，形成可药用的盐。
本文所用术语“可药用的盐”是指基本上对活的生物体无毒的式I化合物的盐。典型的可药用盐包括那些通过本发明化合物与可药用无机或有机酸或无机碱反应制备的盐。这些盐是已知的酸加成盐和碱加成盐。
通常用于形成酸加成盐的酸是无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸等，和有机酸例如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸等。这种可药用盐的实例是硫酸盐、焦磷酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、g-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐等。优选的可药用酸加成盐是那些与无机酸例如盐酸和氢溴酸形成的盐，以及那些与有机酸例如马来酸和甲磺酸形成的盐。
碱加成盐包括那些从无机碱例如铵或碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐等衍生的盐。适用于制备本发明盐的这些碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙和碳酸钙等。特别优选的是钾盐和钠盐、
应该认识到，形成本发明盐的一部分的具体的抗衡离子通常不是关键的，只要该盐作为整体是可药用的，并且只要不使盐的整体具有不需要的性质。
本发明优选的方法使用如下的化合物，其中：
R1是氢，乙酰基，丙酰基，甲氧基，乙氧基，甲氧羰基，乙氧羰基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，苯基，一取代的苯基，二取代的苯基和三取代的苯基；
R2是羟基，甲氧基，乙氧基，氢，甲基，乙基，正丙基和异丙基；
R3是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基和正丁基；
n是1至4；
B是-O-，-CH2-，或-C(R5R6)-，其中R5和R6独立地为甲基，乙基或氢；并且
R4是苯基、呫吨基、四唑基、或3，4-二氢苯并吡喃基，所述基团被甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、氧代、羧基一取代或二取代。
本发明化合物可以按照本领域已知的标准方法制备。本发明方法中所用的许多化合物可以按照US专利4945099(1990年7月31日)中所述的方法制备，该专利引入本文作为参考。例如，可以采用各种标准方法，由相应的式II中间体制备式I的四唑化合物。通常，在无活性的溶剂中将腈与叠氮化物试剂反应。优选的条件包括使用在二甲基甲酰胺中的叠氮化锂、或叠氮化铵，在二甘醇二甲醚和N，N-二甲基乙醇胺盐酸盐中的叠氮化钠，或者在无活性试剂例如二甲氧基乙烷或四氢呋喃中的叠氮化三正丁基锡。在后一条件下，反应通常被加热至或者接近反应混合物的回流温度。转化通常是在这些条件下用2-3天完成。可使用的其他反应条件包括式II的腈与碱金属叠氮化物例如叠氮化钠、氯化铵和(任选的)氯化锂在无活性的高沸溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中反应，优选反应温度为约60℃至约125℃。或者，可以使用在溶剂例如四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷等中的叠氮化三正丁基锡或叠氮化四甲基呱代替碱金属叠氮化物、氯化铵、氯化锂和N，N-二甲基甲酰胺。
同样地，本发明的酸由相应的酯或腈制备。采用各种酸性或碱性条件，优选有水条件，可以使该酯或腈水解。优选的方法包括使用在丙酮与水的溶剂混合物中的氢氧化锂、在二噁烷中的氢氧化钠、或者在甲醇与水的混合物中的氢氧化钾或碳酸钠。在前一条件下，水解通常在约20-30℃的温度下用约12-18小时完成，而后一反应通常在20-30℃用1小时完成。
一般优选的是，在同时含有腈和酯官能团的化合物中，在酯水解之前将腈基团转化为四唑。
根据所需的具体化合物，式I化合物及制备式I化合物的中间体可以采用多种合成途径制备，这些合成途径对于本领域专业人员是显而易见的。对于其中A是-O-的那些化合物，通常使用下列反应方案：
                     反应方案I其中L是好的离去基团例如卤素，特别是氯、溴或碘，并且R2是羟基或者优选被保护的羟基例如苄氧基。
反应方案I的反应通常使用等摩尔量的两种反应物进行，尽管除等摩尔量之外的比例完全是可操作的。该反应最好是在无活性的溶剂例如酮(特别是丙酮或甲乙酮)或二甲基甲酰胺中，并且在碱(优选碱金氢化物或碳酸盐，优选碳酸钾)存在下进行。特别是，当L是氯时，加入催化剂例如碘化钾或碘化钠以增加反应速度。该反应在大约室温至反应混合物的沸点之间的温度进行，优选在室温进行。
在优选的情况下，如果羟基是被保护的，则在上述偶合方法之后除去该保护基。正如本领域专业人员显而易见的，脱去羟基保护基的方法取决于选择使用的保护基。优选的是，如果使用苄基，则通过例如在10％活性碳载钯存在下、在乙酸乙酯中进行催化氢化除掉苄基，得到所需的酚。通常该偶合反应在R4基团最终脱保护之前进行；但是，显而易见，根据所包括的官能团，该过程可以反过来进行。因此，在本领域公知的某些条件下进行的上述偶合反应首先包括将腈转化为5-四唑基，然后使苯酚脱保护。
在反应方案II中描述了类似的反应方案：
                    反应方案II其中Q是溴、氯、碘、甲磺酰基、甲苯磺酰基或类似的离去基团。该反应方案及其所有的变化一般与上述对反应方案I所讨论的情况相同。
化合物的其他相互转化是本领域专业人员显而易见的。例如，当R4是卤素时，在无活性溶剂例如二甲基甲酰胺中、用氰化物例如***或***处理化合物将其转化为其中R4是-CN的同族物。使用催化量的碘化物加速反应。然后如上所述将该腈转化为四唑，或者在碱例如氢氧化钠或氢氧化钾存在下、在醇水溶液中进行水解，得到相应的羧酸。将卤化物转化为腈的另一种方法包括US专利4945099所述在氨基钠和液氨中被碳阴离子置换。
其他转化也是有机化学领域专业人员公知的。可以采用标准方法将羧酸酯化，或者将其转化成酰卤，然后用胺处理酰卤，得到相应的酰胺。类似地，可以将酯、酰胺和腈水解为羧酸。通过用碱水溶液处理，也可以将腈水解成伯酰胺。
除非另外指明，实施例中所用的术语和缩写具有其常用的含义。例如“N”是指当量或当量浓度；“mmole”或“mmoles”是指毫摩尔；“g”是指克；“ml”是指毫升；“M”是指摩尔或摩尔浓度；“eqv”是指摩尔当量；“FDMS”是指场解吸质谱；“MS”是指质谱，并且“NMR”是指核磁共振。
下列实施例进一步说明了式I化合物的制备。这些实施例仅仅用于说明本发明、而非以任何方式限制本发明的范围。根据合成方案，那些化合物中的术语“NMR”或“MS”或该二者表示用核磁共振(NMR)、质谱(MS)或该二者确证该化合物。
                      实施例1N，N-二甲基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酰胺
Figure A9419502700141
将1.5克3-(2-乙基-4-溴-5-苄氧基苯氧基)丙基氯和0.5克四二(三苯膦)钯(O)在70毫升苯中的溶液与15毫升2.0M碳酸钠一起搅拌。加入1.1克4-氟苯基硼酸(boronic acid)在15毫升乙醇中的溶液。将该混合物加热回流16小时。将该混合物冷却并用乙酸乙酯稀释。有机相用饱和氯化铵洗涤，用饱和氯化钠洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发。残余物在硅胶上进行色谱，用己烷/***洗脱得到1.44克(93％)所需的标题中间体。NMR。
将11克间苯二酚、8.8克3-(2-乙基)-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙基氯和13.8克碘化钾在150毫升二甲基甲酰胺中的混合物在油浴中、在90℃加热24小时。将该混合物冷却，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，用饱和氯化钠洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发。残余物在硅胶上进行色谱，用己烷/***洗脱，得到标题中间体，产率34％，NMR。
将375毫克3-(2-(3-(2-乙基)-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸乙酯在25毫升乙醇中的溶液与5毫升5.0N氢氧化钠一起搅拌16小时。该混合物用1.0N盐酸稀释，并用3∶1的二氯甲烷/异丙醇萃取。有机相用饱和氯化钠洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发，得到所需的3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸，产率93％。NMR。
将3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸和几当量的亚硫酰氯在二氯甲烷中的溶液在室温保持3小时，然后倒入搅拌着的40％二甲胺水溶液中。有机层用盐酸水溶液洗涤，用饱和氯化钠洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发。残余物在硅胶上进行色谱，用乙酸乙酯洗脱，得到所需的标题产物。NMR，MS。
                     实施例2N-甲磺酰基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酰胺
将3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸和几当量的亚硫酰氯在二氯甲烷中的溶液在室温保持3小时以产生酰氯。在-5℃，向在四氢呋喃中的该酰氯中加入10当量N-锂甲磺酰胺在四氢呋喃中的悬浮液。将该混合物温热至室温，用盐酸水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机溶液干燥，并真空蒸发。残余物在硅胶上进行色谱，用二氯甲烷/甲醇洗脱，得到所需的标题中间体，产率37％。NMR。
                      实施例3N-苯磺酰基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酰胺
Figure A9419502700152
采用实施例2的方法，用N-锂苯磺酰胺制备标题产物。该产物通过制备C18反相HPLC分离。NMR。
                      实施例4制备2-苯基-4-乙基-5-[[6-(2H-四唑-5-基)-6-甲基庚基]氧]苯酚
Figure A9419502700161
合成1-苄氧基-2-苯基-4-乙基-5-(6-甲基-6-氰基庚氧基)苯
A.制备4-苄氧基-2-羟基苯乙酮。
在干燥的圆底烧瓶中，在氮气氛下，将2，4-二羟基苯乙酮(15.2克，100毫摩尔)溶于甲乙酮(400毫升)和二甲基亚砜(100毫升)中。向该溶液中加入苄基溴(17.0克，100毫摩尔)和碳酸钾(27.6克，200毫摩尔)。将反应物加热回流并搅拌15小时。真空除去甲乙酮，该二甲基亚砜溶液用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤几次。收集有机物质，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩，得到黑色固体。该固体从己烷/甲苯中重结晶，得到标题的苄基醚，为褐色固体(12.8克，55.7％)；mp 143-144.5℃；
NMR(CDCl3)δ12.77(s，1H)，7.70(d，1H，J＝7Hz)，7.3-7.5(m，5H)，6.54(d，1H，J＝7Hz)，6.53(s，1H)，5.11(s，2H)，2.58(s，3H).C15H12O3的分析：理论值：C，74.36；H，5.82；实测值：C，74.52；H，5.97。
B.制备2-(6-甲基-6-氰基庚氧基)-4-苄氧基苯乙酮。
向4-苄氧基-2-羟基苯乙酮(9.65克，42毫摩尔)在二甲基甲酰胺(150毫升)中的溶液中加入合适的烷基氯(6.86克，40毫摩尔)、碳酸钾(10.6克，77毫摩尔)和碘化钾(1.6克，9.6毫摩尔)。将该搅拌着的溶液加热至90℃保持24小时。过滤除去固体，真空除去二甲基甲酰胺。残余物经Prep-500 HPLC纯化，在30分钟内用在己烷中的5％乙酸乙酯至在己烷中的20％乙酸乙酯作为流动相梯度洗脱，得到标题的醚，为澄清的油(12.1克，79.8％)；NMR(CDCl3)δ7.85(d，1H，J＝7.4Hz)，7.3-7.5(m，5H)，6.60(dd，1H，J＝7.4，1.8Hz)，6.53(d，1H，J＝1.8Hz)，5.12(s，2H)，4.04(t，2H，J＝5.3Hz)，2.61(s，3H)，1.85-1.95(m，2H)，1.5-1.6(m，6H)，1.37(s，6H)；IR(CHCl3)2943，2238，1601cm-1；MS(m/e)379.
C.制备4-苄氧基-2-(6-甲基-6-氰基庚氧基)乙基苯。
向2-(6-甲基-6-氰基庚氧基)-4-苄氧基苯乙酮(12.1克，31.6毫摩尔)在四氯化碳(30毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(44.4克，390毫摩尔)和三乙基甲硅烷(21.8克，188毫摩尔)。该溶液在室温搅拌1.5小时，然后用乙酸乙酯稀释，并用碳酸钠水溶液洗涤。收集有机物质，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩。残余物经Prep-500 HPLC纯化，在15分钟内用在己烷中的3-5％乙酸乙酯、然后控制在5％梯度洗脱，得到所需的标题产物(10.6克，91.5％)，为澄清的油；
                            NMR(CDCl3)δ7.35-7.5(m，5H)，7.06(d，1H，J＝6.5Hz)，6.53(s，1H)，6.52(dd，1H，J＝6.5，2Hz)，5.06(s，2H)，3.96(t，2H，J＝5.3Hz)，2.60(q，2H，J＝6.3Hz)，1.8-1.85(m，2H)，1.5-1.6(m，6H)，1.37(s，6H)，1.20(t，3H，J＝6.3Hz).
D.制备1-溴-2-苄氧基-4-(6-甲基-6-氰基庚氧基)-5-乙基苯。
向4-苄氧基-2-(6-甲基-6-氰基庚氧基)乙基苯(10.6克，28.9毫摩尔)在四氯化碳(125毫升)中的搅拌着的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(6.0克，33.3毫摩尔)。在室温继续搅拌6小时。该混合物用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。收集有机物质，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩。残余物从己烷/乙酸乙酯中重结晶，得到标题的芳基溴(12.6克，97.8％)，为淡黄色固体。NMR(CDCl3)δ7.35-7.5(m，5H)，7.22(s，1H)，6.50(s，1H)，5.17(s，2H)，3.90(t，2H，J＝5.3Hz)，2.58(q，2H，J＝6.3Hz)，1.75-1.85(m，2H)，1.50-1.65(m，6H)，1.37(s，6H)，1.18(t，3H，J＝6.3Hz)；IR(CHCl3)3020，2981，2946，2238，1662，1600cm-1；MS(m/e)444，445，446.
E.联芳基偶合反应的典型方法。
                    方法A
在圆底烧瓶中，将合适的芳基溴(1当量)溶于苯中。向该溶液中加入Pd(PPh3)4(10毫摩尔％)和2.0M碳酸钠水溶液(10当量)。在另一个烧瓶中，将芳基硼酸(2当量)溶于乙醇中。向芳基硼酸溶液中加入芳基溴溶液，将该混合物加热回流并搅拌16小时。该混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和氯化铵水溶液洗涤。收集有机物质，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。残余物经闪色谱纯化(在己烷中的6％乙酸乙酯)，得到所需的联芳基。
                    方法B
将合适的芳基溴在四氢呋喃中的溶液冷却至-78℃。向该溶液中加入叔丁基锂(2当量)。在-78℃搅拌反应物30分钟，然后加入氯化锌(1当量)的四氢呋喃溶液。将该混合物温热至室温并搅拌15分钟。在另一个烧瓶中，制备在四氢呋喃中含有合适的芳基卤(1当量)和Pd(PPh3)4(10毫摩尔％)的溶液。向该溶液中加入芳基锌溶液，并在室温搅拌该混合物2-18小时。反应物用乙酸乙酯稀释，并用氯化铵水溶液洗涤。收集有机物质，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。残余物经闪色谱纯化(在己烷中的6％乙酸乙酯)，得到所需的联芳基。
F.制备1-苄氧基-2-苯基-4-乙基-5-(6-甲基-6-氰基庚氧基)苯。
用方法A制备该化合物，产率75％。
NMR(CDCl3)δ7.60(d，2H，J＝6.5Hz)，7.3-7.5(m，8H)，7.18(s，1H)，6.59(s，1H)，5.04(s，2H)，3.95(t，2H，J＝5.3Hz)，2.63(q，2H，J＝6.3Hz)，1.8-1.9(m，2H)，1.5-1.65(m，6H)，1.38(s，6H)，1.25(t，3H，J＝6.3Hz)；IR(CHCl3)3013，2977，2943，2238，1611，1488cm-1；MS(m/e)439.C30H35NO2的分析：计算值：C，81.59；H，7.99；N，3.17；实测值：C，81.34；H，8.18；N，3.05。
向腈(1当量)在二甘醇二甲醚中的溶液中加入N，N-二甲基乙醇胺盐酸盐(2当量)和叠氮化钠(4当量)。将该悬浮液加热至130℃并搅拌最多72小时。该混合物用二氯甲烷稀释，用稀盐酸酸化。收集有机物质，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩。将所得物质溶于乙醇中，向该溶液中加入氢氧化钠水溶液(4当量)。该反应物在室温搅拌30分钟，然后真空除去溶剂。用HP-20反相MPLC***纯化残余物，首先用水作流动相，然后用在甲醇中40％水洗脱。合并所需馏分并真空浓缩。然后将残余物冻干，得到产物四唑的钠盐。
2-苯基-4-乙基-5-[6-(2H-四唑-5-基)-6-甲基庚氧基]苯酚钠盐，产率34.3％。                                   NMR(DMSO-d6)δ7.55(d，2H，J＝6.5Hz)，7.35(t，2H，J＝6.5Hz)，7.20(t，1H，J＝6.5Hz)，6.98(s，1H)，6.60(s，1H)，3.82(t，2H，J＝5.3Hz)，2.65(q，2H，J＝6.3Hz)，1.55-1.70(m，6H)，1.25-1.35(m，8H)，1.10(t，3H，J＝6.3Hz)；IR(KBr)3192，2970，2937，1617，1488，1453，1214cm-1；MS(m/e)439.C23H29N4NaO2·2H2O的分析：计算值：C，59.87；H，7.16；N，12.25；实测值：C，60.28；H，7.45；N，12.07。
                      实施例52-[3-[3-[(5-乙基-2-羟基[[1，1’-联苯基]-4-基)氧]丙氧基]-2-丙基苯氧基]丙酸
A.制备2-丙基-1，3-二甲氧基苯。
将在200毫升无水四氢呋喃中的1，3-二甲氧基苯(20克，145毫摩尔)冷却至-10℃。在-10℃，用20分钟，向该溶液中加入正丁基锂(100毫升，在己烷中的1.6M溶液，160毫摩尔)。然后在0℃搅拌该反应物2.5小时。在0℃，用15分钟缓缓地加入丙基碘(24.65克，145毫摩尔)。添加完成后，使反应物温热至室温并搅拌过夜。搅拌过夜后，将反应物回流1.5小时，然后冷却至室温并用冰骤冷。真空除去四氢呋喃，所得水层用***萃取几次。有机提取物用硫酸镁干燥并过滤，除去溶剂后，得到澄清的油(26.11克)。通过真空蒸馏纯化该油，得到标题的中间体(24.0克，92％)。在10mmHg的沸点为80-82℃。NMR(CDCl3)δ7.16(t，1，J＝8.30Hz)，6.58(d，2，J＝8.30Hz)，3.85(s，6)，2.67(t，2，J＝7.57Hz)，1.56(m，2)，0.99(t，3，J＝7.35Hz).
B.制备2-丙基-1，3-二羟基苯。
将固体1，3-二甲氧基-2-丙基苯(33.70克，190毫摩尔)和固体吡啶盐酸盐(150克，1.30摩尔)的混合物加热至180℃。7.5小时后，将反应物冷却至110℃，缓缓地加热50毫升水。将反应物冷却至室温后，用100毫升水稀释，并用乙酸乙酯萃取几次。乙酸乙酯提取物用2N盐酸洗涤一次，然后用硫酸镁干燥。过滤并除去溶剂，得到38.5克橙色固体。通过从二氯甲烷中重结晶纯化标题产物，得到11.86克(41％)黄色结晶。NMR(CDCl3)δ6.94(t，1，J＝8.10Hz)，6.40(d，2，J＝8.10Hz)，4.84(s，2)，2.63(t，2，J＝7.57Hz)，1.62(m，2)，1.01(t，3，J＝7.33Hz).
C.制备2-(2-丙基-3-羟基苯氧基)丙酸乙酯。
在氩气氛下，用15毫升无水己烷洗涤氢化钠(1.08克，60％油分散液，27毫摩尔)。用注射器除去己烷上清液。向氢化钠中加入无水四氢呋喃(60毫升)，并且在室温和搅拌下加入在40毫升四氢呋喃中的2-丙基-1，3-二羟基苯(4.08克，27毫摩尔)。在室温搅拌25分钟后，迅速加入2-溴丙酸乙酯(4.64克，26毫摩尔)。在室温搅拌17小时后，用饱和氯化铵水溶液使反应物骤冷，真空除去四氢呋喃。所得含水混合物用乙酸乙酯萃取几次。有机提取物用硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂，得到橙色的油。该油在硅胶上经闪色谱纯化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱。得到所需的标题的酯，为白色固体(2.43克，36％)。TLC：Rf＝0.47(30％乙酸乙酯/己烷)NMR(CDCl3)δ6.93(dd，1，J＝8.00Hz)，6.45(d，1，J＝8.00Hz)，6.30(d，1，J＝8.00Hz)，5.77(s，1)，4.76(q，1，J＝6.76Hz)，4.23(q，2，J＝7.02Hz)，2.69(m，2)，1.63(d，3，J＝6.70Hz)，1.60(m，2)，1.28(t，3，J＝7.50Hz)，0.99(t，3，J＝7.50Hz)；IR(KBr)3435，2955，2872，1733，1600，1500，1465cm-1；质谱(FD)(m/z)253(M++1)。C14H20O4的分析：计算值：C，66.65；H，7.99实测值：C，66.41；H，8.04。
D.制备2-[3-[3-[(2-苄氧基-1-溴-5-乙基-4-基)氧]丙氧基]-2-丙基苯氧基]丙酸乙酯。
将2-(2-丙基-3-羟基苯氧基)丙酸乙酯溶于甲乙酮(60毫升)中，加入固体碘化钠(20克，133毫摩尔)。在氩气氛下使反应混合物回流18小时。将反应物冷却至室温，用水骤冷，然后用***萃取三次。合并有机提取液，用硫酸镁干燥并过滤，得到6.27克黄色的油。
在氮气氛下，向在10毫升无水二甲基甲酰胺中的氢化钠(324毫克，8.1摩尔，60％油分散液)悬浮液中加入在二甲基甲酰胺(5毫升)中的3，4-二氢-7-羟基-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(2.1克，8.1毫摩尔)。搅拌反应混合物30分钟后，加入上述制备的烷基碘(3.8克，8.1毫摩尔)和18-冠-6(110毫克，0.4毫摩尔)。在室温搅拌反应物1.5小时。用水使反应骤止，然后用乙酸乙酯萃取几次。有机物质用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。所得产物在硅胶上经闪色谱纯化，用6％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题的中间体，为澄清的油(2.90克，产率68％)。TLC：Rf＝0.47(30％乙酸乙酯/己烷)NMR(CDCl3)δ7.56-7.37(m，6)，7.12(t，1，J＝8.20Hz)，6.62(d，1，J＝8.35Hz)，6.59(s，1)，6.45(d，1，J＝8.31Hz)，5.16(s，2)，4.80(q，1，J＝6.90Hz)，4.26(q，2，J＝7.20Hz)，4.18(dd，4，J＝5.91，12.02Hz)，2.80(m，2)，2.62(q，2，J＝7.47Hz)，2.31(m，2)，1.69(d，3，J＝6.70Hz)，1.65(m，2)，1.30(t，3，J＝7.20Hz)，1.22(t，3，J＝7.54Hz)，1.03(t，3，J＝7.35Hz)；IR(CHCl3)3015，2967，2930，2780，1752，1595，1500，1464cm-1；质谱(FAB)(m/z)559(M+)。C32H39BrO6的分析：计算值：C，64.11；H，6.56；Br，13.33；实测值：C，64.01；H，6.56；Br，13.06。
E.制备2-[3-[3-[(2-苄氧基-5-乙基[1，1’-联苯]-4-基)氧]丙氧基]-2-丙基苯氧基]丙酸乙酯。
在氩气氛下，将2-[3-[3-[(2-苄氧基-1-溴-5-乙基-4-基)氧]丙氧基]-2-丙基苯氧基]丙酸乙酯(1.3克，2.24毫摩尔)在40毫升苯中搅拌。向该溶液中加入四二(三苯膦)钯(0)(0.40克，0.35毫摩尔)和碳酸氢钠(10毫升，2M水溶液)。向上述反应混合物中加入苯基硼酸(1.3克，10.7毫摩尔)的乙醇溶液(10毫升)，然后使该反应混合物回流21小时。将反应物冷却至室温，用饱和氯化铵水溶液骤冷，用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到1.3克棕色油。将固体溶于20％乙酸乙酯/己烷中，并通过35克Merck 60硅胶过滤，用500毫升20％乙酸乙酯/己烷洗脱。所得的1.0克黄色油在硅胶上经闪色谱纯化，用18％乙酸乙酯/己烷洗脱。得到所需的标题的酯，产率47％，为澄清的油。TLC：Rf＝0.48(30％乙酸乙酯/己烷)NMR(CDCl3)δ7.10(d，2，J＝8.06Hz)，7.44(m，8)，7.27(s，1)，7.15(t，1，J＝8.14Hz)，6.72(s，1)，6.66(d，1，J＝8.27Hz)，6.48(d，1，J＝8.27Hz)，5.11(s，2)，4.83(q，1，J＝6.71Hz)，4.28(m，6)，2.78(m，4)，2.38(m，2)，1.72(d，3，J＝6.96Hz)，1.69(m，2)，1.32(t，3，J＝7.29Hz)，1.31(t，3，J＝7.30Hz)，1.08(t，3，J＝7.36Hz)；IR(CHCl3)3015，2966，2930，2880，1750，1594，1488，1464cm-1；质谱(FAB)(m/z)597(M++1)，596(M+)。C38H44O6的分析：计算值：C，76.48；H，7.43；实测值：C，76.42；H，7.52。
F.制备2-[3-[3-[(5-乙基-2-羟基[1，1’-联苯]-4-基)氧]丙氧基]-2-丙基苯氧基]丙酸乙酯。
向含有0.14克10％活性碳载钯催化剂的2-[3-[3-[(2-苄氧基-5-乙基[1，1’-联苯]-4-基)氧]丙氧基]-2-丙基苯氧基]丙酸乙酯的10毫升乙酸乙酯溶液中鼓泡通入氢气15分钟。使反应混合物保持在氢气氛下，将反应物搅拌4天。反应物在烧结玻璃漏斗中经硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤催化剂。从滤液中除去溶剂，得到澄清的油。该油在硅胶上经闪色谱纯化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱。得到标题的中间体，产率53％，为澄清的油。TLC：Rf＝0.36(30％乙酸乙酯/己烷)NMR(CDCl3)δ7.43(m，5)，7.06(d，1，J＝8.84Hz)，6.56(s，1)，6.37(d，1，J＝8.28Hz)，5.20(s，1)，4.74(q，1，J＝6.73Hz)，4.20(m，6)，2.71(m，2)，2.61(q，2，J＝7.58Hz)，2.33(t，2，J＝6.05Hz)，1.61(d，3，J＝6.94Hz)，1.58(m，2)，1.25(t，3，J＝7.30Hz)，1.19(t，3，J＝7.40Hz)，0.96(t，3，J＝7.35Hz)；IR(CHCl3)3558，3029，3011，2964，2935，2873，1745，1625，1593，1488，1464cm-1；质谱(FAB)(m/z)507(M++1)，506(M+)。C31H38O6的分析：计算值：C，73.49；H，7.56；实测值：C，73.70；H，7.67。
G.制备2-[3-[3-[(5-乙基-2-羟基[[1，1’-联苯基]-4-基)氧]丙氧基]-2-丙基苯氧基]丙酸。
用1.10毫升2N氢氧化钠溶液处理2-[3-[3-[(5-乙基-2-羟基[1，1’-联苯]-4-基)氧]丙氧基]-2-丙基苯氧基]丙酸乙酯在4毫升二噁烷中的溶液，并在室温搅拌。在室温搅拌1.25小时后，真空除去二噁烷，剩余的水溶液用水稀释，并用5N盐酸酸化至pH1。所得悬浮液用乙酸乙酯萃取。有机提取液用硫酸镁干燥并过滤。所得白色固体从甲苯/己烷中重结晶。标题产物从甲苯/己烷中结晶，得到白色簇状物(0.582克，80％)。TLC：Rf＝0.21(10％甲醇/二氯甲烷)NMR(CDCl3)δ7.45(m，5)，7.09(t，1，J＝8.16Hz)，7.03(s，1)，6.60(d，1，J＝8.28Hz)，6.56(s，1)，6.42(d，1，J＝8.29Hz)，4.79(q，1，J＝7.00Hz)，4.20(m，4)，2.70(m，2)，2.62(q，2，J＝7.49Hz)，2.33(t，2，J＝6.00Hz)，1.67(d，3，J＝6.93Hz)，1.56(m，2)，1.20(t，3，J＝7.39Hz)，0.96(t，3，J＝7.30Hz)；IR(KBr)3381，2964，2871，1707，1615，1594，1490，1461cm-1；质谱(FAB)(m/z)479(M++1)，478(M+)。C29H34O6的分析：计算值：C，72.78；H，7.16；实测值：C，73.39；H，7.29。
                      实施例68-丙基-7-[3-[4-(4-氟苯基)-2-乙基-5-羟基苯氧基]丙氧基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸
Figure A9419502700241
A.制备8-丙基-7-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基]丙氧基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯。
在氩气氛下，向7-[3-[(2-苄氧基-1-溴-5-乙基-4-基)氧]丙氧基]-3，4-二氢-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(2.163克，3.5毫摩尔)的30毫升苯溶液中加入四二(三苯膦)钯(0)(0.659克，0.6毫摩尔)和碳酸钠水溶液(20毫升，2M溶液)。将反应物回流17小时，然后冷却至室温，并用乙酸乙酯萃取。有机提取物用硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂。粗产物经Waters Prep500硅胶色谱纯化，在50分钟内用5％-20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱。得到所需的标题的联苯，为澄清的油(1.722克，78％)。NMR(CDCl3)δ7.51(m，2)，7.32(m，5)，7.09(m，3)，6.83(d，1，J＝8.32Hz)，6.62(s，1)，6.49(d，1，J＝8.50Hz)，5.02(s，2)，4.75(dd，1，J＝4.10，6.50Hz)，4.22(m，6)，2.69(m，6)，2.25(m，4)，1.59(m，2)，1.30(t，3，J＝7.10Hz)，1.21(t，3，J＝7.42Hz)，0.96(t，3，J＝7.33Hz)；IR(CHCl3)3019，2968，1745，1611，1495cm-1；质谱(FAB)(m/z)627(M++1)，626(M+)，536。C39H43O6的分析：计算值：C，74.74；H，6.91；F，3.03；实测值：C，74.98；H，7.05；F，3.39。
B.制备8-丙基-7-[3-[4-(4-氟苯基)-2-乙基-5-羟基苯氧基]丙氧基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯。
向含有1.0克10％活性碳载钯催化剂的8-丙基-7-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-苄氧基苯氧基]丙氧基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(1.610克，2.57毫摩尔)的30毫升乙酸乙酯溶液中鼓泡通入氢气10分钟。在室温和氢气氛下搅拌反应混合物2小时。反应混合物在烧结玻璃漏斗中经硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤催化剂。从滤液中除去溶剂，得到1.242克澄清的油。该油在硅胶上经闪色谱纯化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱。得到所需的标题的酚，产率74％(1.020克)，为白色固体。TLC：Rf＝0.35(30％乙酸乙酯/己烷)NMR(CDCl3)δ7.43(m，2)，7.16(dd，2，J＝5.97，5.97Hz)，6.98(s，1)，6.82(d，1，J＝8.44Hz)，6.53(s，1)，6.46(d，1，J＝9.43Hz)，5.07(s，1)，4.76(m，1)，4.21(m，6)，2.67(m，6)，2.26(m，4)，1.58(m，2)，1.29(t，3，J＝6.96Hz)，1.91(t，3，J＝7.35Hz)，0.96(t，3，J＝7.27Hz)；IR(KBr)3434，2962，2869，1738，1614，1588，1502cm-1；质谱(FAB)(m/z)537(M++1)，536(M+)。C32H37O6的分析：计算值：C，71.62；H，6.95；实测值：C，71.63；H，7.06。
C.制备8-丙基-7-[3-[4-(4-氟苯基)-2-乙基-5-羟基苯氧基]丙氧基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸。
在室温用氢氧化钠(2.71毫升，2N溶液)处理8-丙基-7-[3-[4-(4-氟苯基)-2-乙基-5-羟基苯氧基]丙氧基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(0.968克，1.8毫摩尔)在二噁烷(12毫升)中的溶液。在室温搅拌2.5小时后，从反应混合物中除去二噁烷，剩余的物质用水稀释，并用5N盐酸酸化至pH1。然后将所得白色乳状悬浮液与乙酸乙酯一起搅拌，然后用乙酸乙酯萃取。有机提取液用硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂，得到白色固体(1.098克)。该固体从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到标题的酸，为白色针状结晶(0.568克，62％)。TLC：Rf＝0.31(10％甲醇/二氯甲烷)NMR(CDCl3)δ7.42(m，2)，7.15(dd，2，J＝8.68)，6.98(s，1)，6.85(d，1，J＝8.30Hz)，6.53(s，1)，6.52(d，1，J＝6.98Hz)，4.77(dd，1，J＝3.63，7.43Hz)，4.18(m，4)，2.70(m，6)，2.27(m，4)，1.56(m，2)，1.19(t，3，J＝7.42Hz)，0.95(t，3，J＝7.30Hz)；IR(KBr)3421，2959，2871，1706，1615，1500cm-1；质谱(FAB)(m/z)509(M++1)，508(M+)。C30H33O6的分析：计算值：C，70.78；H，6.54；实测值：C，70.05；H，6.82。
                      实施例77-羧基-9-氧代-3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-苯基苯氧基)丙氧基]-9H-呫吨-4-丙酸二钠盐一7水合物
将2-苄氧基-1-苯基-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯(749毫克，1.97毫摩尔)、7-乙酯基-3-羟基-9-氧代-9H-呫吨-4-丙酸乙酯(729毫克，1.97毫摩尔)、碳酸钾(1.36克，9,85毫摩尔)和碘化钾(33毫克，0.20毫摩尔)的混合物回流24小时。加入二甲基亚砜(2毫升)，并继续加热24小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤一次。有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到褐色固体。将该物质溶于乙酸乙酯(30毫升)中，并用氮气吹扫所得溶液。向该溶液中加入10％碳载钯(120毫克)，并在1个大气压下氢化所得悬浮液。将该溶液过滤并真空浓缩，得到无色的油。将该物质溶于1∶1的甲醇/四氢呋喃溶液(30毫升)中，并在室温用5N氢氧化钠溶于(2毫升)处理18小时。所得溶液用乙酸乙酯萃取一次，并用5N盐酸溶液酸化水层。经吸滤收集所得沉淀。该物质转化为二钠盐，经HP-20树脂纯化，得到390毫克(56％)所需的标题产物，为松散的白色固体：NMR(DMSO-d6)12.65(s，1H，-OH)，8.65(s，1H)，8.28(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，8.01(d，J＝8.9Hz，1H)，7.50(m，3H)，7.29(t，J＝7.8Hz，2H)，7.17(m，2H)，6.93(s，1H)，6.89(s；1H)，4.26(m，4H)，3.12(m，2H)，2.47(m，2H)，2.23(m，2H)，1.10(t，J＝7.4Hz，3H)；MS-FAB m/e 627(24，p)，605(40)，583(24)，331(24)，309(100)；IR(KBr，cm-1)3419(b)，2962，1612，1558，1443，1390，1277，1084.C34H28O9Na2·H2O的分析：计算值：C，63.34；H，4.69；实测值：C，63.36；H，4.50。
                      实施例82-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸A.制备2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸甲酯。
将2-苄氧基-1-4-(氟苯基)-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯(20.0克，50.2毫摩尔)和碘化钠(75.3克，502毫摩尔)在2-丁酮(200毫升)中的混合物回流6小时。该混合物用***稀释，并用水洗涤一次。有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到无色的油。将该物质溶于二甲基甲酰胺(100毫升)中，在室温用2-(3-羟基-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(14.4克，50.2毫摩尔)和碳酸钾(20.8克，151毫摩尔)处理24小时。该混合物用水稀释，并用***萃取两次。分离水层，用乙酸乙酯反萃取一次。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色的油。进行硅胶色谱，得到25.4克(78％)所需的标题中间体，为淡金色的油：
NMR(CDCl3)7.91(d，J＝7.8Hz，1H)，7.54(d，J＝8.6Hz，1H)，7.52(d，J＝8.5Hz，1H)，7.25-7.43(m，6H)，7.03-7.38(m，5H)，6.84(d，J＝8.3Hz，1H)，6.71(d，J＝8.1Hz，1H)，6.63(s，1H)，6.47(d，J＝8.1Hz，1H)，5.03(s，2H)，4.24(t，J＝5.7Hz，2H)，4.21(t，J＝5.8Hz，2H)，3.86(s，3H)，2.69(t，J＝7.8Hz，2H)，2.64(t，J＝7.7Hz，2H)，2.34(quintet，J＝6.0Hz，2H)，1.60(hextet，J＝5.0Hz，2H)，1.22(t，J＝7.5Hz，3H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)；MS-FD m/e 648(p)；IR(CHCl3，cm-1)2960，1740，1604，1497，1461，1112.C41H41O6F的分析：计算值：C，75.91；H，6.37；实测值：C，75.15；H，6.45。B.制备2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸甲酯。
如上对实施例7的制备所述，将2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸甲酯(33.0克，50.9毫摩尔)去苄基，得到27.3克(96％)标题的中间体，为琥珀色的油：
                                        NMR(CDCl3)7.90(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.42(m，3H)，7.05-7.23(m，4H)，6.99(s，1H)，6.84(d，J＝8.1Hz，1H)，6.70(d，J＝8.1Hz，1H)，6.55(s，1H)，6.46(d，J＝8.1Hz.1H)，5.05(s，1H，-OH)，4.23(m，4H)，3.86(s，3H)，2.68(t，J＝7.4Hz，2H)，2.62(q，J＝7.5Hz，2H)，2.36(quintet，J＝6.0Hz，2H)，1.60(hextet，J＝7.7Hz，2H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)；MS-FDm/e 558(p)；IR(CHCl3，cm-1)2965，1727，1603，1496，1458，1306，1112.C34H35O6F的分析：计算值：C，73.10；H，6.31；实测值：C，73.17；H，6.42。C.制备2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸钠盐。
如上对实施例7的制备所述，将2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸甲酯(21.5克，38.5毫摩尔)水解。将酸转化为钠盐，并如实施例7所述进行纯化，得到16.7克(77％)所需的标题产物，为白色非晶形固体：
                  NMR(DMSO-d6)10.50(bs，1H，-OH)，7.51(m，3H)，7.20(t，J＝7.4Hz，1H)，7.13(m，2H)，7.00(m，2H)，6.95(s，1H)，6.67(dd，J＝8.2，3.3Hz，2H)，6.62(s，1H)，6.26(d，J＝8.2Hz，1H)，4.14(t，J＝5.8Hz，2H)，4.02(t，J＝5.7Hz，2H)，2.60(t，J＝6.8Hz，2H)，2.47(q，J＝7.3Hz，2H)，2.16(t，J＝5.9Hz，2H)，1.45(hextet，J＝7.5Hz，2H)，1.07(t，J＝7.5Hz，3H)，0.81(t，J＝7.4Hz，3H)；MS-FAB m/e 568(38，p+1)，567(100，p)，544(8 6)，527(77)，295(65)，253(45)；IR(KBr，cm-1)3407(b)，2962，1603，1502，1446，1395，1239，1112.C33H32O6FNa的分析：计算值：C，69.95；H，5.69；F，3.35；实测值：C，69.97；H，5.99；F，3.52。
                      实施例93-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丁氧基)苯基)丙酸
将375毫克3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丁氧基)苯基)丙酸乙酯在25毫升乙醇中的溶液与5毫升5.0N氢氧化钠混合，并搅拌16小时。该混合物用1.0N盐酸稀释，并用3∶1二氯甲烷/异丙醇萃取。有机相用饱和氯化钠洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发，得到所需的标题产物，产率72％。NMR。
                      实施例10制备1-[5-乙基-2-羟基-4-[[6-甲基-6-(1H-四唑-5-基)庚基]氧]苯基]乙酮
如US 4945099(1990年7月31日出版)所述制备该标题化合物，该专利引入本文作为参考。
                      实施例11制备2，4-二乙基-5-[[6-甲基-6-(1H-四唑-5-基)庚基]氧]苯酚
如US 4945099(1990年7月31日出版)所述制备该标题化合物，该专利引入本文作为参考。
                      实施例12制备3，4-二氢-8-丙基-7-[3-(2-乙基-5-羟基-4-乙氧基-苯氧基)丙氧基]-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸A.制备5-乙基-2，4-二羟基苯甲醛。
在氩气氛下，将二甲基甲酰胺(250毫升)冷却至0℃。在搅拌下，向N，N-二甲基甲酰胺中缓缓加入磷酰氯(18.60毫升，0.20摩尔)。在0℃搅拌几分钟后，将反应混合物温热至室温，并向反应混合物中加入二氯甲烷以使该固体溶解。然后将反应混合物再冷却至0℃。向反应混合物中加入4-乙基间苯二酚(25.0克，0.181摩尔)的200毫升二氯甲烷溶液。在0℃搅拌10分钟后，将反应物温热至室温，然后回流16小时。将反应物冷却至室温，缓缓加入乙酸钠(50克)的100毫升水溶液。将该混合物回流40分钟，然后冷却至室温。水层用二氯甲烷洗涤数次。合并有机相，并用1N盐酸溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤并除去溶剂，从甲苯和己烷中重结晶后得到橙色固体(17克，56％)。TLC Rf＝0.39(30％乙酸乙酯/己烷)1HNMR(CDCl3)δ11.30(s，1)，9.71(s，1)，7.29(s，1)，6.36(s(br)，1)，2.61(q，2，J＝7.48Hz)，1.25(t，3，J＝7.54Hz)B.制备1-(3-氯丙氧基-1-基)-3-羟基-4-甲酰-5-乙基苯。
在室温搅拌5-乙基-2，4-二羟基苯甲醛(8.00克，48.1毫摩尔)、3-氯丙醇(45.5克，48.1毫摩尔)和三苯膦(12.62克，48.1毫摩尔)的190毫升无水四氢呋喃溶液。向该溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(7.60毫升，48.1毫摩尔)的10毫升四氢呋喃溶液。在室温搅拌该反应物17小时，然后真空除去溶剂。将粗产物吸附在125克60微米的硅胶上，然后用1升30％乙酸乙酯/己烷经100毫升活塞洗脱硅胶。所得黄色油然后进一步在硅胶上经Waters Prep 500色谱纯化，在45分钟内，用5％-30％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱。得到所需产物，为澄清的油(7.03克，61％)。TLC：Rf＝0.47(30％乙酸乙酯/己烷)1HNMR(CDCl3)δ11.40(s，1)，9.71(s，1)，7.2 6(s，1)，6.42(s，1)，4.18(t，2，J＝5.80Hz)，3.77(t，2，J＝6.28Hz)，2.57(q，2，J＝7.41Hz)，2.30(m，2)，1.96(t，3，J＝7.54Hz)IR(CHCl3)3021，2971，2937，1643，1586，1494cm-1质谱(FD)m/e 243(M+)C12H15O3Cl的分析：理论值：C，59.33；H，6.23；Cl，14.61；实测值：C，59.24；H，6.18；Cl，14.69。C.制备1-苄氧基-3-[3-氯丙氧基]-4-乙基-6-甲酰苯。
将用己烷洗涤的氢化钠(2.40克，60％油分散液，60毫摩尔)在无水N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液在氩气氛和室温下搅拌。向该氢化钠悬浮液中缓缓加入1-(3-氯丙氧基-1-基)-3-羟基-4-甲酰-5-乙基苯(6.92克，28.6毫摩尔)的50毫升无水N，N-二甲基甲酰胺溶液，并在室温搅拌该混合物30分钟。向醇盐溶液中加入苄基溴(9.78克，57.2毫摩尔)，并在室温下继续搅拌。三小时后，小心地用饱和氯化铵使反应物骤冷，然后用水稀释反应物，并用乙酸乙酯萃取几次。有机提取物用水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤并除去溶剂，得到黄色固体。该固体使用硅胶载体经Waters Prep 500色谱纯化，在45分钟内，用5％-40％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱。得到所需的产物，为白色固体(7.14克，75％)。TLC：Rf＝0.34(30％乙酸乙酯/己烷)1HNMR(CDCl3)δ10.41(s，1)，7.68(s，1)，7.42(m，5)，6.49(s，1)，5.20(s，2)，4.17(t，2，J＝5.78Hz)，3.78(t，2，J＝6.22Hz)，2.57(q，2，J＝7.53Hz)，2.29(m，2)，1.18(t，3，J＝7.50Hz)IR(CHCl3)3013，2971，2875，1667，1607，1505，1465cm-1质谱(FD)m/e 332(M+)C19H21O3Cl的分析：理论值：C，68.57；H，6.36；Cl，10.65；实测值：C，68.68；H，6.54；Cl，10.53。D.制备1-苄氧基-3-[3-氯丙氧基]-4-乙基-6-羟基苯。
在室温下，用间氯过苯甲酸(1.1当量)处理上述制备的醛在二氯甲烷(0.18M)中的溶液，并在室温搅拌该反应物。30分钟后，形成沉淀。5小时后反应完全。过滤除去沉淀，真空除去溶剂，所得固体溶于四氢呋喃(0.28M)中，并以2N氢氧化钠(2.5当量)一起搅拌过夜。然后，真空除去四氢呋喃，所得含水混合物用水稀释，并1N盐酸酸化至pH1。该乳状悬浮液用乙酸乙酯萃取几次。有机提取物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤几次，然后用盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥。过滤并除去溶剂，得到8.70克棕色的油。该油经硅胶色谱纯化。
由1-苄氧基-2-[3-氯丙氧基]-4-乙基-6-甲酰苯得到1-苄氧基-2-[3-氯丙氧基]-4-乙基-6-羟基苯，产率66％。TLC：Rf＝0.46(30％乙酸乙酯/己烷)1HNMR(CDCl3)δ7.44(m，5)，6.79(s，1)，6.58(s，1)，5.25(s，1)，5.10(s，2)，4.03(t，2，J＝5.77Hz)，3.78(t，3，J＝6.36Hz)，2.56(q，2，J＝7.56Hz)，2.23(m，2)，1.17(t，3，J＝7.59Hz).IR(CHCl3)3552，3012，2969，2934，1511，1469cm-1质谱(FAB)m/e 320(M+)C18H2103Cl的分析：理论值：C，67.39；H，6.60；Cl，11.05；实测值：C，67.09；H，6.56；Cl，10.82。E.制备1-苄氧基-3-[3-氯丙氧基]-4-乙基-6-乙氧基苯。
在氩气氛和室温下搅拌用己烷洗涤的氢化钠(2.10当量)在无水N，N-二甲基甲酰胺(1.3M溶液)中的悬浮液。向氢化钠溶液中缓缓加入苯酚在无水N，N-二甲基甲酰胺(0.15M)中的溶液。在室温搅拌反应物30分钟。向反应物中加入18-冠-6，然后滴加烷基卤(5.0当量)。在室温搅拌几小时后，用饱和氯化铵溶液使反应骤冷，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯提取物用水洗涤，然后用硫酸镁干燥。过滤并除去溶剂，得到粗产物，该粗产物经硅胶闪色谱纯化。
由1-苄氧基-2-[3-氯丙氧基]-4-乙基-6-羟基苯和乙基碘得到1-苄氧基-2-[3-氯丙氧基]-4-乙基-6-乙氧基苯，产率77％。TLC：Rf＝0.48(30％乙酸乙酯/己烷)1HNMR(CDCl3)δ7.40(m，5)，6.80(s，1)，6.56(s，1)，5.16(s，2)，4.10(q，2，J＝6.97Hz)，4.00(t，2，J＝5.70Hz)，3.77(t，z，J＝6.73Hz)，2.60(q，2，J＝7.50Hz)，2.21(m，2)，1.43(t，3，J＝6.97Hz)，1.20(t，3，J＝7.46Hz)IR(CHCl3)3011，2971，2950，2890，1620，1507，1471cm-1质谱(FAB)m/e 348(M+)C20H25O3Cl的分析：理论值：C，68.86；H，7.22实测值：C，69.35；H，7.38。F.制备色酮
在氩气氛和室温下，用1小时，向225毫升无水乙醇溶液中加入16.56克金属钠。所有的金属钠加完后，使反应混合物回流1小时，然后冷却至室温。用25分钟，向乙醇钠溶液中加入2，4-二羟基苯乙酮(34.82克，0.180摩尔)、diethyloxylate(54.57克，0.41摩尔)、无水乙醇(45毫升)和***(45毫升)的混合物。然后使所得深栗色混合物回流2.5小时，并冷却至室温。将反应混合物倒入约600毫升1N盐酸中，然后用***萃取几次。从提取物中除去***，并将所得的胶溶于135毫升乙醇中。向该溶液中加入2.25毫升浓盐酸，然后回流45分钟。将反应物冷却至室温，减压除去乙醇，得到棕色固体。将该固体溶于乙酸乙酯中，并用水洗涤一次，用饱和碳酸氢钠洗涤两次，用水洗涤一次，然后用硫酸镁干燥。过滤并除去溶剂，得到87克棕色固体，将其从乙酸乙酯/石油醚中重结晶。重结晶得到24.07克(48％)褐色固体色酮。TLC：Rf＝0.27(40％乙酸乙酯/己烷)1H NMR(CDCl3)δ8.80(s(br)，1)，7.98(d，1，J＝8.78Hz)，7.13(d，1，J＝8.78Hz)，7.13(s，1)，4.47(q，2，J＝7.11Hz)，2.96(t，2，J＝7.25Hz)，1.73(m，2)，1.46(t，3，J＝7.16Hz)，1.02(t，3，J＝7.11Hz).G.制备3，4-二氢-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯。
在Parr瓶中，将色酮(12.07克，0.044摩尔)溶于210毫升乙酸中。向该溶液中加入催化剂(10％钯/活性碳，7.2克)，用52psi的氢气对该瓶加压。搅拌反应物23小时。在烧结玻璃漏斗中经硅藻土垫过滤除去催化剂。催化剂用乙酸乙酯洗涤。从滤液中除去溶剂，所得的油与甲苯共沸，得到12克棕色油。该物质在装有硅胶柱的Waters Prep 500 HPLC上纯化，在50分钟内以250毫升/分钟的流速、用5％至40％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，收集500毫升馏分。得到纯化的苯并二氢吡喃，为粉红色的油(10克，86％)。TLC：Rf＝0.50(40％乙酸乙酯/己烷)1H NMR(CDCl3)δ6.73(d，1，J＝8.20Hz)，6.37(d，1，J＝8.20Hz)，4.78(s(br)，1)，4.75(m，1)，4.25(m，2)，2.68(m，4)，2.16(m，2)，1.60(m，2)，1.29(t，3，J＝7.07Hz)，0.99(t，3，J＝7.34Hz).H.制备[3-[(1-苄氧基-4-乙基-2-乙氧基-5-基)氧]丙氧基]-3，4-二氢-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯。
在氩气氛下，向1-苄氧基-3-[3-氯丙氧基]-4-乙基-6-乙氧基苯(1.0克，2.87毫摩尔)在丙酮(8.0毫升)中的溶液中加入碘化钠(4.31克，28.7毫摩尔)。使反应混合物回流8小时，然后冷却至室温。从反应混合物中真空除去丙酮，将残余物溶于***中，用水洗涤。***提取物用硫酸镁干燥并过滤。除去溶剂，得到1.09克碘化物，为黄色油，该油在-4℃放置即固化。
在氩气氛和室温下，用上述制备的碘化物的4.0毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液处理3，4-二氢-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(0.545克，2.06毫摩尔)和碳酸钾(0.854克，6.18毫摩尔)在4.0毫升无水N，N-二甲基甲酰胺中的混合物。在室温搅拌42小时后，用水使反应物骤冷，然后用乙酸乙酯萃取几次。乙酸乙酯提取物用水洗涤，然后用硫酸镁干燥。过滤并除去溶剂，得到1.30克黄色油。该油在硅胶上经闪色谱纯化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱。得到所需的偶合产物(0.932克)，产率79％，为黄色油。TLC：Rf＝0.48(30％乙酸乙酯/己烷)1HNMR(CDCl3)δ7.43(m，5)，6.85(d，1，J＝8.37Hz)，6.82(s，1)，6.60(s，1)，6.50(d，1，J＝8.37Hz)，5.13(s，2)，4.78(m，1)，4.26(m，2)，4.13(m，6)，2.67(m，6)，2.24(m，4)，1.62(m，2)，1.46(t，3，J＝7.00Hz)，1.32(t，3，J＝7.09Hz)，1.21(t，3，J＝7.47Hz)，0.98(t，3，J＝7.34Hz)IR(CHCl3)3027，3010，2966，2930，2867，1750，1611，1507，1469cm-1质谱(FAB)m/e 486(M+)C35H44O7的分析：理论值：C，72.89；H，7.69实测值：C，72.85；H，7.40。I.制备[3-[(6-乙基-4-乙氧基-3-羟基-1-基)氧]丙氧基]-3，4-二氢-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯。
向苄基醚在乙酸乙酯或甲醇(0.14M溶液)中的溶液中加入10％钯/活性碳(15％w/w)。向该溶液中鼓泡通入氢气15分钟。在室温和氢气氛下搅拌反应物。在原料消耗后，向该反应混合物中鼓泡通入氩气15分钟。反应混合物在烧结玻璃漏斗中经硅藻土垫过滤，催化剂用乙酸乙酯洗涤。所得粗产物经闪色谱纯化，用硅胶作固体载体，用乙酸乙酯/己烷混合物洗脱。
由[3-[(1-苄氧基-4-乙基-2-乙氧基-5-基)氧]丙氧基]-3，4-二氢-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯制备[3-[(6-乙基-4-乙氧基-3-羟基-1-基)氧]丙氧基]-3，4-二氢-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯，产率87％，为白色固体。TLC：Rf＝0.32(30％乙酸乙酯/己烷)1HNMR(CDCl3)δ6.85(d，1，J＝8.37Hz)，6.74(s，1)，6.62(s，1)，6.52(d，1，J＝8.37Hz)，4.79(m，1)，4.19(m，8)，2.68(m，8)，2.26(m，4)，1.62(m，2)，1.45(t，3，J＝6.96Hz)，1.33(t，3，J＝7.14Hz)，1.21(t，3，J＝7.54Hz)，1.00(t，3，J＝7.33Hz)IR(CHCl3)3540，3026，2965，2934，2873，1750，1611，1509，1492cm-1质谱(FD)m/e 486(M+)C28H38NO7的分析：理论值：C，69.11；H，7.87实测值：C，69.00；H，8.00。J.制备3，4-二氢-8-丙基-7-[3-(2-乙基-5-羟基-4-乙氧基-苯氧基)丙氧基]-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸。
将该乙基酯在二噁烷(0.14M溶液)中于室温下搅拌。用3.0当量氢氧化钠(2N水溶液)处理该溶液。在室温搅拌该反应物2.5小时，然后真空除去二噁烷。将所得残余物溶于水中，并用5N盐酸酸化至pH1(形成白色ppt.)。该含水混合物用乙酸乙酯萃取几次，然后用硫酸镁干燥。过滤并除去溶剂，得到粗产物。
通过从乙酸乙酯/己烷中重结晶纯化3，4-二氢-8-丙基-7-[3-(2-乙基-5-羟基-4-乙氧基-苯氧基)丙氧基]-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸。得到所需的酸，为白色结晶(0.436克，71％)。TLC：Rf＝0.49(6.5/3.4/0.1乙酸乙酯/己烷/AcOH)1HNMR(CDCl3)δ6.84(d，1，J＝8.44Hz)，6.69(s，1)，6.56(s，1)，6.50(d，1，J＝8.44Hz)，5.65(s(br)，1)，4.77(dd，1，J＝7.62，3.72Hz)，4.10(m，6)，2.77(m，2)，2.62(m，4)，2.22(m，4)，1.54(m，2)，1.42(t，3，J＝6.98Hz)，1.16(t，3，J＝7.48Hz)，0.94(t，3，J＝7.30Hz)IR(KBr)3215(br)，2956，2930，2870，1706，1613，1589，1516cm-1质谱(FD)m/e 458(M+)C26H34O7的分析：理论值：C，68.10；H，7.47实测值：C，68.13；H，7.56。
                      实施例13制备7-[3-(4-乙酰基-2-乙基-5-羟基苯氧基)丙氧基]-3，4-二氢-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸
Figure A9419502700371
A.制备色酮
在氩气氛和室温下，用1小时，向225毫升无水乙醇中加入16.56克金属钠。所有的金属钠加完后，使反应混合物回流1小时，然后冷却至室温。用25分钟，向乙醇钠溶液中加入2，4-二羟基苯乙酮(34.82克，0.180摩尔)、diethyloxylate(54.57克，0.41摩尔)、无水乙醇(45毫升)和***(45毫升)的混合物。然后使所得深栗色混合物回流2.5小时，并冷却至室温。将反应混合物倒入约600毫升1N盐酸中，然后用***萃取几次。从提取物中除去***，并将所得的胶溶于135毫升乙醇中。向该溶液中加入2.25毫升浓盐酸，然后回流45分钟。将反应物冷却至室温，减压除去乙醇，得到棕色固体。将该固体溶于乙酸乙酯中，并用水洗涤一次，用饱和碳酸氢钠洗涤两次，用水洗涤一次，然后用硫酸镁干燥。过滤并除去溶剂，得到87克棕色固体，将其从乙酸乙酯/石油醚中重结晶。重结晶得到24.07克(48％)褐色固体色酮。TLC：Rf＝0.27(40％乙酸乙酯/己烷)1H NMR(CDCl3)δ8.80(s(br)，1)，7.98(d，1，J＝8.78Hz)，7.13(d，1，J＝8.78Hz)，7.13(s，1)，4.47(q，2，J＝7.11Hz)，2.96(t，2，J＝7.25Hz)，1.73(m，2)，1.46(t，3，J＝7.16Hz)，1.02(t，3，J＝7.11Hz).B.制备3，4-二氢-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯。
在压力瓶中，将色酮(12.07克，0.044摩尔)溶于210毫升乙酸中。向该溶液中加入催化剂(10％钯/活性碳，7.2克)，用52psi的氢气对该瓶加压。搅拌反应物23小时。在烧结玻璃漏斗中经硅藻土垫过滤除去催化剂。催化剂用乙酸乙酯洗涤。从滤液中除去溶剂，所得的油与甲苯共沸，得到12克棕色油。该物质在装有硅胶柱的Waters Prep 500 HPLC上纯化，在50分钟内以250毫升/分钟的流速、用5％至40％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，收集500毫升馏分。得到纯化的苯并二氢吡喃，为粉红色的油(10克，86％)。TLC：Rf＝0.50(40％乙酸乙酯/己烷)1H NMR(CDCl3)δ6.73(d，1，J＝8.20Hz)，6.37(d，1，J＝8.20Hz)，4.78(s(br)，1)，4.75(m，1)，4.25(m，2)，2.68(m，4)，2.16(m，2)，1.60(m，2)，1.29(t，3，J＝7.07Hz)，0.99(t，3，J＝7.34Hz).C.制备7-(3-氯丙氧基)-3，4-二氢-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯。
在氩气氛和室温下，将3，4-二氢-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯在无水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液(0.3M)与固体碳酸钾(1.75当量)一起搅拌。向该悬浮液中加入1-溴-2-氯丙烷(2.5当量)。在室温搅拌该反应物20小时，然后用水骤冷。反应混合物用乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯提取物用水洗涤，然后用硫酸镁干燥。过滤并除去溶剂，得到油状粗产物，该粗产物在硅胶上经闪色谱纯化，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱。得到产率72％的7-(3-氯丙氧基)-3，4-二氢-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯。1H NMR(CDCl3)δ6.83(d，1，J＝8.96Hz)，6.48(d，1，J＝8.96Hz)，4.77(t，1，J＝5.52Hz)，4.67(m，2)，4.10(t，2，J＝5.52Hz)，3.80(t，2，J＝5.50Hz)2.70(m，4)，2.26(m，4)，1.6(m，2)，1.28(t，3，J＝7.36Hz)，0.98(t，3，J＝6.44Hz)IR(CHCl3)2963，2933，1749，1728，1612cm-1质谱(FAB)(m/z)341(M++H)，340(M+)。D.7-[3-(4-乙酰基-2-乙基-5-羟基苯氧基)丙氧基]-3，4-二氢-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯。
在室温，向2，4-二羟基-4-乙基苯乙酮在5∶1的甲乙酮和二甲基亚砜(0.45M溶液)中的溶液中加入氯丙基醚(1.0当量)、碳酸钾(1.75当量)和碘化钾(0.20当量)。然后使反应物回流20小时。将反应物冷却至室温，用水骤冷。该反应混合物用乙酸乙酯萃取三次，该提取物用水洗涤，然后用硫酸镁干燥。过滤并除去溶剂，得到所需产物，该粗产物在硅胶上经闪色谱纯化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱。得到产率为73％的7-[3-(4-乙酰基-2-乙基-5-羟基苯氧基)丙氧基]-3，4-二氢-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯。1H NMR(CDCl3)δ7.43(s，1)，6.81(d，1，J＝8.39Hz)，6.47(d，1，J＝8.39Hz)，6.42(s，1)，4.75(m，1)，4.24(m，4)，4.14(t，2，J＝5.98Hz)，2.64(m，6)，2.58(s，3)，2.35(m，2)，2.20(m，2)，1.55(m，2)，1.29(t，3，J＝7.14Hz)，1.18(t，3，J＝7.47Hz)，0.93(t，3，J＝7.34Hz).IR(CHCl3)2961，2931，2862，1746，1715，1631，1569cm-1质谱(FAB)(m/z)485(M++H)，484(M+)C28H36O7的分析：理论值：C，69.40；H，7.49实测值：C，70.23；H，8.08。E.7-[3-(4-乙酰基-2-乙基-5-羟基苯氧基)丙氧基]-3，4-二氢-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸。
用2N氢氧化钠(3.0当量)处理7-[3-(4-乙酰基-2-乙基-5-羟基苯氧基)丙氧基]-3，4-二氢-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯在二噁烷(3.5M溶液)中的溶液，并在室温下搅拌。搅拌4小时后，从反应物中除去二噁烷，剩余的溶液用水稀释，并用5N盐酸酸化。所得乳状溶液用乙酸乙酯萃取。该乙酸乙酯提取物用硫酸镁干燥并过滤。除去溶剂，得到白色固体。该固体在硅胶上经闪色谱纯化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，并将所得固体从乙酸乙酯和己烷中结晶。得到所需的酸，产率47％。1H NMR(CDCl3)δ12.72(s，1)，7.44(s，1)，6.86(d，1，J＝8.30Hz)，6.51(d，1，J＝8.30Hz)，6.40(s，1)，4.75(dd，1，J＝9.18Hz，4.59Hz)，4.23(t，2，J＝5.74Hz)，4.15(t，2，J＝5.74Hz)，2.80(m，1)，2.62(m，2)，2.60(s，3)，2.58(m，2)，2.35(m，2)，2.13(m，1)，1.55(m，2)，1.31(t，3，J＝6.90Hz)，1.20(t，3，J＝8.04Hz)，0.95(t，3，J＝8.04Hz)IR(CCl4)3020，3000，2945，3000，1775，1725，1633，1615cm-1质谱(FD)(m/z)456(M+)C26H32NO7的分析：理论值：C，68.40；H，7.06实测值：C，68.61；H，7.22
                      实施例14制备2-[3-[3-(4-乙酰基-2-乙基-5-羟基苯氧基)丙氧基)-2-丙基苯氧基]丁酸A.2-[2-丙基-3-羟基苯氧基]丁酸乙酯。
在氩气氛下，用15毫升无水己烷洗涤氢化钠(0.97克，60％油分散液，24毫摩尔)。用注射器除去己烷上清液。向氢化钠中加入无水四氢呋喃(40毫升)，并且在室温和搅拌下加入在40毫升四氢呋喃中的二羟基丙基苯(3.68克，24毫摩尔)。在室温搅拌25分钟后，迅速加入2-溴丙酸乙酯(4.48克，23毫摩尔)。在室温搅拌17小时后，用饱和氯化铵水溶液使反应物骤冷，真空除去四氢呋喃。所得含水混合物用乙酸乙酯萃取几次。有机提取物用硫酸镁干燥。过滤并除去溶剂，得到橙色的油。该油在硅胶上经Waters Prep 500色谱纯化，用5％-30％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱。得到所需的产物，为澄清的油(2.10克，33％)。TLC：Rf＝0.39(30％乙酸乙酯/己烷，硅胶)1H NMR(CDCl3)δ6.96(t，1，J＝8.2Hz)，6.45(d，1，J＝8.12Hz)，6.28(d，1，J＝8.12Hz)，4.88(s，1)，4.59(t，1，J＝6.04Hz)，4.20(q，2，J＝7.52Hz)，2.69(m，2)，2.02(m，2)，1.63(m，2)，1.24(t，3，J＝7.03Hz)，1.10(t，3，J＝7.43Hz)，0.99(t，3，J＝7.40Hz)IR(CHCl3)3603，3009，2966，2936，2873，1748，1728，1596cm-1质谱(FAB)(m/z)267(M++H)，266(M+)。B.2-[2-丙基-3-(3-氯丙氧基)苯氧基]丁酸乙酯。
在氩气氛和室温下，将2-[2-丙基-3-羟基苯氧基]丁酸乙酯在无水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液(0.3M)与固体碳酸钾(1.75当量)一起搅拌。向该悬浮液中加入1-溴-2-氯丙烷(2.5当量)。在室温搅拌反应物20小时，然后用水使反应物骤冷。该反应混合物用乙酸乙酯/己烷萃取三次，乙酸乙酯提取物用水洗涤，然后用硫酸镁过滤。过滤并除去溶剂，得到粗产物，为油状，该粗产物在硅胶上经闪色谱纯化，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱。得到产率为85％的2-[2-丙基-3-(3-氯丙氧基)苯氧基]丁酸乙酯。1H NMR(CDCl3)δ7.05(t，1，J＝8.26Hz)，6.55(d，1，J＝8.18Hz)，6.35(d，1，J＝8.27Hz)，4.60(t，1，J＝6.02Hz)，4.20(q，2，J＝7.13Hz)，4.11(t，2，J＝5.75Hz)，3.79(t，2，J＝6.36Hz)，2.72(m，2)，2.26(m，2)，2.01(m，2)，1.59(m，2)，1.25(t，3，J＝7.18Hz)，1.11(t，3，J＝7.39Hz)，0.97(t，3，J＝7.35Hz)IR(CHCl3)3020，2967，2935，2872，1749，1727，1594cm-1质谱(FAB)(m/z)343(M++H)，342(M+)。C18H27O4Cl的分析：理论值：C，63.06；H，7.94；Cl，10.34；实测值：C，63.19；H，7.84；Cl，10.58。
C.2-[3-[3-(4-乙酰基-2-乙基-5-羟基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基]丁酸乙酯。
在室温下，向2，4-二羟基-4-乙基苯乙酮在5∶1的甲乙酮和二甲基亚砜(0.45M)中的溶液中加入2-[2-丙基-3-(3-氯丙氧基)苯氧基]丁酸乙酯(1.0当量)、碳酸钾(1.75当量)和碘化钾(0.20当量)。然后使该反应物回流20小时。将反应物冷却至室温，并用水骤冷。该反应混合物用乙酸乙酯萃取三次，提取物用水洗涤，然后用硫酸镁干燥。过滤并除去溶剂，得到粗产物，该粗产物在硅胶上经闪色谱纯化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱。得到产率为78％的2-[3-[3-(4-乙酰基-2-乙基-5-羟基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基]丁酸乙酯。1H NMR(CDCl3)δ12.72(s，1)，7.43(s，1)，7.04(t，1，J＝8.29Hz)，6.55(d，1，J＝8.30Hz)，6.42(s，1)，6.34(d，1，J＝8.30Hz)，4.58(t，1，J＝5.98Hz)，4.20(m，6)，2.72(m，2)，2.57(s，3)，2.56(m，2)，2.32(m，2)，2.01(m，2)，1.53(m，2)，1.23(t，3，J＝7.06Hz)，1.18(t，3，J＝7.45Hz)，1.10(t，3，J＝7.38Hz)，0.94(t，3，J＝7.33Hz).IR(CHCl3)2969，2931，1754，1730，1633，1595cm-1质谱(FD)(m/z)486(M+)。C28H38O7的分析：理论值：C，69.11；H，7.87；实测值：C，69.08；H，8.05。
D.2-[3-[3-(4-乙酰基-2-乙基-5-羟基苯氧基)丙氧基)-2-丙基苯氧基]丁酸。
用2N氢氧化钠(3.0当量)处理2-[2-丙基-3-[[3-(4-乙酰基-2-乙基-5-羟基苯氧基)丙基]氧]苯氧基]丁酸乙酯在二噁烷(3.5M溶液)中的溶液，并在室温搅拌。在室温搅拌4小时后，从反应物中除去二噁烷，剩余的水溶液用水稀释，并用5N盐酸酸化。所得乳状溶液用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯提取液用硫酸镁干燥并过滤。除去溶剂得到白色固体。该固体通过从***和己烷中重结晶进行纯化。得到所需的酸，产率69％。1H NMR(CDCl3)δ12.72(s，1)，7.43(s，1)，7.07(t，1，J＝8.28Hz)，6.58(d，1，J＝8.28Hz)，6.48(s，1)，6.38(d，1，J＝8.28Hz)，4.63(t，1，J＝5.98Hz)，4.23(t，2，J＝6.00Hz)，4.17(t，2，J＝5.98Hz)，2.68(m，2)，2.58(s，3)，2.56(m，2)，2.33(m，2)，2.05(m，2)，1.54(m，2)，1.18(t，3，J＝7.42Hz)，1.12(t，3，J＝7.36Hz)，0.94(t，3，J＝7.29Hz)IR(KBr)2966，2930，2871，1705，1641，1593cm-1质谱(FD)(m/z)458(M+)。C26H34O7的分析：理论值：C，68.10；H，7.47；实测值：C，68.01；H，7.51。
采用体外分析评价式I化合物的生物学活性，该分析用于测量这些化合物对细胞溶质磷脂酶A2的抑制活性。该分析基本上按照R.Kramer等在Journalof Biological Chemistry，226：5268-5272(1991)中所述的方法进行，不同的是向反应混合物中加入的式I化合物的量不同。
如下制备含有摩尔比为2∶1的1-棕榈酰-2[14C]花生四烯酰-sn-甘油酰-3-胆碱磷酸([14C]PC，55mCi/mmol，得自NEN Research Products)和sn-二油酰甘油(DG，Avanti Polar Lipids，Birmingham，Alabama)的声处理脂质体。将[14C]PC(20微摩尔，1×106dpm，55μCi/ml的甲苯/乙醇溶液)和DG(10微摩尔，100μg/ml的氯仿溶液)在氮气氛下干燥。通过用Microson探针声处理器(probe-sonicator，Heat Systems Ultrasonics)在4℃进行4×15秒声处理，间隔为45秒，将类脂分散于1毫升150mM氯化钠、50mM HEPES(pH7.5，分析缓冲液)中。加入基本上不含脂肪酸的牛血清白蛋白(100毫克/毫升在水中的储液，Sigma)至最终浓度为4毫克/毫升。用于进行cPLA2活性分析的样品与50μl脂质体(含有0.25微摩尔DG的0.5微摩尔[14C]PC，50,000dpm)和不同浓度的式I化合物在总体积为0.2毫升的分析缓冲液(该缓冲液含有1mM氯化钙和1mM 2-巯基乙醇)中进行培养。该培养在37℃进行15分钟，通过加入2毫升Dole’s试剂(2-丙醇/庚烷/0.5M硫酸，40∶10∶1，含有10μg/ml硬脂酸)终止培养。
混合后，加入1.2毫升庚烷和1毫升水。将该混合物简单地涡旋，并将上面的相转入含有2毫升庚烷和150毫克Bio-Sil(Bio-Rad Laboratories)的试管中，其中的Bio-Sil在使用前于130℃活化。将该试管彻底涡旋并离心(1000×g，5分钟)。将上清液倒入闪烁管中。加入10毫升液体闪烁cocktail(ReadyProtein，Beckman)后，用LS 7000型Backman液体闪烁计数器对放射性计数。高放射性数与酶活性有关。
上面表I中描述了一系列该实验的结果。第一栏给出了试验用抑制剂的实施例编号。第二栏给出了50％抑制细胞溶质磷脂酶A2活性的试验化合物的浓度(微摩尔量)。
                   表I
          细胞溶质磷脂酶A2的抑制
                              人细胞溶质PLA2
       实施例                    IC50(μM)
       2                            18
       3                            17
       4                            39.4
       5                            12
       6                            9
       8                            12
       9                            35
       10                           43
       11                           54
       12                           28
       13                           13
       14                           14免疫细胞化学
免疫细胞化学证明患有阿耳茨海默氏病的患者脑中星形细胞中含有细胞溶质磷脂酶A2的活性星形细胞数增加。免疫化学在患有阿耳茨海默氏病的患者和正常人的人枕骨皮质石蜡切片上进行。在每种情况下，仅仅将组织简单地固定(60-90分钟)，然后在包埋之前转入Tris缓冲的盐水中几天。采用标准技术使抗纯化U937细胞的cPLA的单克隆抗体M12增加。在BALB/c小鼠中产生腹水，用Protein A Fast FlowTM树脂对抗体进行亲核纯化。抗体M12识别天然形式的cPLA2，并且也是中和抗体。使用对抗神经胶质原纤维酸性蛋白的兔抗血清(GFAP；Biogenex Labs，San Ramon，California)标记星形细胞。
组织切片的免疫印染(10μM)采用常规的免疫过氧化酶技术，并且使用抗生物素蛋白-生物素过氧化酶体系(ABC，Vector Laboratories，Burlingame，California)。用0.1毫克/毫升M12抗体使cPLA2定位。所得到的抗-GFAP用作预稀释的抗血清。通过随后免疫印染进行二重定位。用采用FastRedTM作为Chromgen的碱性磷酸酶-抗生蛋白链菌素体系使兔抗体(GFAP)定位，用氯化镍加强的DAB(Vector Laboratories)检测过氧化物酶标记的小鼠抗cPLA2。
这些免疫化学研究证明了灰质中原生质星形细胞中cPLA2的定位，并且进一步表明了这些类型的细胞对脑中炎性过程的重要性。正常成熟脑与患有阿耳茨海默氏病患者的脑相比表明了细胞溶质磷脂酶A2对该疾病炎性组元的作用。
由于本发明所使用的化合物有效地抑制细胞溶质磷脂酶A2，这些化合物在治疗各种临床疾病中是有价值的。本发明提供了治疗或预防哺乳动物阿耳茨海默氏病的方法，该方法包括给需要该治疗的哺乳动物施用有效量的式I化合物。
式I化合物通常以药物组合物的形式施用。这些化合物可以通过各种途径施用，包括经口、直肠、透皮、皮下、静脉内、肌内和鼻内施用。这些化合物的可注射和口服组合物都是有效的。所述组合物按照药物领域众所周知的方法制备，并且含有至少一种活性化合物。
在制备本发明所用的组合物中，通常将活性成分与赋形剂混合，用赋形剂稀释或者用可以是胶囊、香囊、纸或其他容器形式的载体包封。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，用作赋形剂、载体或活性成分的基质。因此，该组合物可以是片剂、丸剂、粉末、锭剂、香囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(以固体形式或在液体基质中)、含例如最多10％(重量)活性化合物的油膏、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射液和无菌包装的粉末。
在制备制剂时，可能需要研磨活性化合物以在与其他成分混合物之前提供合适的粒度。如果活性化合物基本上不溶，通常将其研磨成小于200目的粒度。如果活性化合物基本上溶于水，则通常通过研磨调整粒度，以使其基本上均匀地分布在制剂中，例如粒度为约40目。
合适赋形剂的某些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、***胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。该制剂还可以包括：润滑剂例如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂例如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；和调味剂。采用本领域已知的方法，可以将本发明的组合物配制成在给患者施用后迅速、持续或延迟释放活性成分的制剂。
该组合物优选配制成单位剂型，每一剂量含有约5至约100毫克、更通常是约10至约30毫克活性成分。术语“单位剂量”是指适于用作对人和其他哺乳动物给药的单一剂量的可物理分割单位，每一单位含有预定量的计算产生所需疗效的活性物质以及合适的药物赋形剂。
活性化合物在很宽的剂量范围内是有效的。例如，每日剂量通常为约0.5至约30毫克/公斤体重。在治疗成年人时，尤其优选的剂量为约1至约15毫克/公斤/天，分单次或多次给药。但是，应该理解，该化合物的实际施用量将由医生根据有关的情况决定，这些情况包括所治疗的疾病、所选择的给药途径、实际施用的化合物、每个患者的年龄、体重和反应以及患者症状的严重程度，因此，上述剂量范围不是对本发明范围的任何限制。在某些情况下，剂量水平低于上述范围的下限可能是合适的，而在其他情况下，甚至可以使用更大的剂量而不致引起任何有害的副作用，条件是，首先将此更大的剂量分成几个较小的剂量，在一天内给药。
                    制剂1
制备含有下列成分的硬明胶胶囊：成分                                          量(毫克/胶囊)2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸                    30.0淀粉                                               305.0硬脂酸镁                                           5.0
将上述成分混合并装入硬明胶胶囊中，重340毫克。
                    制剂2
用下列成分制备片剂：成分                                           量(毫克/片)3-[5-甲氧基-2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丁氧基]苯氧基]丙酸                      25.0微晶纤维素                                         200.0胶态二氧化硅                                       10.0硬脂酸                                             5.0
将上述成分混合并压成片，每片重240毫克。
                    制剂3
制备含有下列成分的干粉吸入剂：成分                                             重量％8-丙基-7-[3-[4-(4-氟苯基)-2-乙基-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯氧基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸                             5乳糖                                             95
将活性成分与乳糖混合，并将该混合物加入干粉吸入器具中。
                    制剂4
如下制备每片含30毫克活性成分的片剂：成分                                             量(毫克/片)2-苯基-4-7基-5-[[6-(2H-四唑-5-基)-6-甲基庚基]氧]苯酚                               30.0毫克淀粉                                             45.0毫克微晶纤维素                                       35.0毫克聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液)                                     4.0毫克羧甲基淀粉钠                                     4.5毫克硬脂酸镁                                         0.5毫克滑石                                             1.0毫克总量                                             120毫克
将活性成分、淀粉和纤维素过20目美国筛并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合，然后使其通过16目美国筛。如此得到的颗粒在50-60℃干燥，过16目美国筛。将预先通过30目美国筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石加入该颗粒中，混合后在压片机上压片，得到每片重150毫克的片剂。
                    制剂5
如下制备每粒含40毫克药物的胶囊：成分                                             量(毫克/胶囊)3，4-二氢-8-丙基-7-[3-(2-乙基-5-羟基-4-乙氧基苯氧基)丙氧基]-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸        40.0毫克淀粉                                             109.0毫克硬脂酸镁                                         1.0毫克总量                                             150.0毫克
将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，过20目美国筛，并装入硬明胶胶囊中，重150毫克。
                    制剂6
如下制备每粒含225毫克活性成分的栓剂：成分                                             量2，4-二乙基-5-[[6-甲基-6-(1H-四唑-5-基)庚基]氧]苯酚                                25毫克饱和脂肪酸甘油酯                                 至2000毫克
将活性成分通过60目美国筛，并悬浮在用最低所需热量预先熔融的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将该混合物倒入2.0克容量的栓剂模子中并使其冷却。
                    制剂7
如下制备每5.0毫升剂量含50毫克药物的悬浮液：成分                                             量8-丙基-7-[3-[4-(4-氟苯基)-2-乙基-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯氧基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯                         50.0毫克黄原胶                                           4.0毫克羧甲基纤维素钠(11％)微晶纤维素(89％)                                 50.0毫克蔗糖                                             1.75克苯甲酸钠                                         10.0毫克调味剂和着色剂                                   适量纯化水                                           至5.0毫升
将药物、蔗糖和黄原胶混合，过10目美国筛，然后与预先制备的微晶纤维素和羧甲基淀粉钠在水中的溶液混合。苯甲酸钠、调味剂和着色剂用一些水稀释，并在搅拌下加入。然后向产物加入足量的水至所需的体积。
                    制剂8
如下制备每粒含15毫克药物的胶囊：成分                                             量(毫克/胶囊)(E)-5-(3-羧基苯甲酰)-2-[[6-(4-甲氧基苯基-5-己基]氧]苯丙酸                                15.0毫克淀粉                                             407.0毫克硬脂酸镁                                         3.0毫克总量                                        425.0毫克
将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，过20目美国筛，并装入硬明胶胶囊中，重560毫克。
                    制剂9
如下制备静脉内制剂：成分                                             量7-[3-(4-乙酰基-2-乙基-5-羟基苯氧基)丙氧基]-3，4-二氢-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸                                  250.0毫克等渗盐水                                         1000毫升
                    制剂10
如下制备局部制剂：成分                                             量3，4-二氢-8-丙基-7-[3-(2-乙基-5-羟基-4-乙氧基-苯氧基)丙氧基]-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸       1-10克乳化蜡                                           30克液体石蜡                                         20克白色软石蜡                                       至100克
将白色软石蜡加热至熔融。掺入液体石蜡和乳化蜡，并搅拌至溶解。加入活性成分，并连续搅拌至分散。然后将该混合物冷却成固体。
                    制剂11
如下制备每片含10毫克活性成分的舌下或颊给药片剂：成分                                             每片的量活性成分                                         10.0毫克甘油                                             210.5毫克水                                               143.0毫克柠檬酸钠                                         4.5毫克聚乙烯醇                                         26.5毫克聚乙烯吡咯烷酮                                   15.5毫克总量                                             410.0毫克
通过连续搅拌并保持温度在约90℃，将甘油、水、柠檬酸钠。聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮混合在一起。当聚合物溶于溶液中时，将该溶液冷却至约50-55℃，并缓缓地掺入药物。将该均匀的混合物倒入由惰性物质制备的组成中，形成含药物的厚约2-4毫米的扩散基质。然后将该扩散基质切成合适大小的单个片剂。
另一种优选的用于本发明方法的制剂采用透皮释放装置(“贴剂”)。这种透皮贴可用于提供控制量的连续或不连续扩散的本发明化合物。用于释放药物的透皮贴的结构和应用是本领域众所周知的。参见例如US 5023252，1991年6月11日出版，该专利结合在本文中作为参考。这种贴剂可以制成连续、脉冲或按需释放药物的结构。
经常地，需要直接或间接地将该药物组合引入脑中。直接引入的技术通常包括在宿主的脑室***内放置药物释放导管，以使其通过血脑屏障。在US5011472(1991年4月30日出版)中描述了用于输送生物因子至体内特殊的解剖区域的一种这样的可移植释放***，该专利引入本文作为参考。
通常优选的间接引入技术一般包括将药物组合物配制成通过将亲水药物转化成脂溶性药物或前药而提供药物潜伏发挥作用的形式。潜伏发挥作用通常是通过阻断药物中存在的羟基、羰基、硫酸根和伯胺基而使药物更易溶于脂并能够经得起输送通过血脑屏障来实现。或者，亲水药物的释放可以通过动脉内输注可瞬时打开血脑屏障的高渗溶液来加强。

Claims (7)

1.治疗哺乳动物阿耳茨海默氏病的方法，该方法包括给需要所述治疗的哺乳动物施用有效量的磷脂酶A2活性抑制剂或所述抑制剂的可药用盐。
2.按照权利要求1的方法，其中所述的磷脂酶A2活性抑制剂是对细胞溶质磷脂酶A2具有特异性的。
3.下式化合物或其可药用盐或溶剂化物在制备用于治疗哺乳动物阿耳茨海默氏病的药物中的应用其中
R1是氢，C1-C6烷氧羰基，C1-C6烷氧基，C2-C6链烷酰基，C1-C6烷基，或苯基，所述苯基任选地被一个或多个卤素取代基取代；
R2是羟基，C1-C6烷氧基，氢，或C1-C6烷基；
R3是C1-C6烷基或氢；
A是-O-或-CH2-；
X1和X2各自为-CH2-或者结合在一起形成-CH＝CH-；
n是0至6；
B是-O-，-CH2-，或-C(R5R6)-；
其中R5和R6独立地为氢或C1-C6烷基；
R4是苯基、占吨基、四唑基、或3，4-二氢苯并吡喃基，所述苯基、占吨基或3，4-二氢苯并吡喃基任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧、羧基、C1-C6烷氧羰基、羧基-(C1-C6烷氧基)-、羧基-(C1-C6烷基)-、NR7R8-C(O)-(C1-C6烷基)-、和
Figure A9419502700031
其中R7和R8独立地为氢，C1-C6烷基，C1-C6烷基磺酰基，或苯磺酰基。
4.如权利要求3的化合物的应用，其中所述化合物选自N，N-二甲基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酰胺、N-甲磺酰基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酰胺、N-苯磺酰基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酰胺、8-丙基-7-[3-[4-(4-氟苯基)-2-乙基-5-羟基苯氧基]丙氧基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸、2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸、3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丁氧基)苯基)丙酸、2-[3-[3-(4-乙酰基-2-乙基-5-羟基苯氧基)丙氧基)-2-丙基苯氧基]丁酸、7-[3-(4-乙酰基-2-乙基-5-羟基苯氧基)丙氧基]-3，4-二氢-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸、2-苯基-4-乙基-5-[[6-(2H-四唑-5-基)-6-甲基庚基]氧]苯酚、1-[5-乙基-2-羟基-4-[[6-甲基-6-(1H-四唑-5-基)庚基]氧]苯基]乙酮、2，4-二乙基-5-[[6-甲基-6-(1H-四唑-5-基)庚基]氧]苯酚、2-[3-[3-[(5-乙基-2-羟基[[1，1’-联苯基]-4-基)氧]丙氧基]-2-丙基苯氧基]丙酸、7-羧基-9-氧代-3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-苯基苯氧基)丙氧基]-9H-呫吨-4-丙酸、3，4-二氢-8-丙基-7-[3-(2-乙基-5-羟基-4-乙氧基-苯氧基)丙氧基]-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸、2-[3-[3-[(5-乙基-2-羟基[[1，1’-联苯基]-4-基)氧]丙氧基]-2-丙基苯氧基]丙酸、7-羧基-9-氧代-3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-苯基苯氧基)丙氧基]-9H-呫吨-4-丙酸和3，4-二氢-8-丙基-7-[3-(2-乙基-5-羟基-4-乙氧基-苯氧基)丙氧基]-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸，或者任何这些化合物的可药用盐或溶剂化物。
5.下式化合物或其可药用盐或溶剂化物在制备用于治疗或预防与磷脂酶A2过量有关的生理疾病的药物中的应用
Figure A9419502700032
其中
R1是氢，C1-C6烷氧羰基，C1-C6烷氧基，C2-C6链烷酰基，C1-C6烷基，或苯基，所述苯基任选地被一个或多个卤素取代基取代；
R2是羟基，C1-C6烷氧基，氢，或C1-C6烷基；
R3是C1-C6烷基或氢；
A是-O-或-CH2-；
X1和X2各自为-CH2-或者结合在一起形成-CH＝CH-；
n是0至6；
B是-O-，-CH2-，或-C(R5R6)-；
其中R5和R6独立地为氢或C1-C6烷基；
R4是苯基、呫吨基、四唑基、或3，4-二氢苯并吡喃基，所述苯基、呫吨基或3，4-二氢苯并吡喃基任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧、羧基、C1-C6烷氧羰基、羧基-(C1-C6烷氧基)-、羧基-(C1-C6烷基)-、NR7R8-C(O)-(C1-C6烷基)-、
其中R7和R8独立地为氢，C1-C6烷基，C1-C6烷基磺酰基，或苯磺酰基。
6.如权利要求5的化合物的应用，其中所述化合物选自N，N-二甲基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酰胺、N-甲磺酰基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酰胺、N-苯磺酰基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酰胺、8-丙基-7-[3-[4-(4-氟苯基)-2-乙基-5-羟基苯氧基]丙氧基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸、2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸、3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丁氧基)苯基)丙酸、2-[3-[3-(4-乙酰基-2-乙基-5-羟基苯氧基)丙氧基)-2-丙基苯氧基]丁酸、7-[3-(4-乙酰基-2-乙基-5-羟基苯氧基)丙氧基]-3，4-二氢-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸、2-苯基-4-乙基-5-[[6-(2H-四唑-5-基)-6-甲基庚基]氧]苯酚、1-[5-乙基-2-羟基-4-[[6-甲基-6-(1H-四唑-5-基)庚基]氧]苯基]乙酮、2，4-二乙基-5-[[6-甲基-6-(1H-四唑-5-基)庚基]氧]苯酚、2-[3-[3-[(5-乙基-2-羟基[[1，1’-联苯基]-4-基)氧]丙氧基]-2-丙基苯氧基]丙酸、7-羧基-9-氧代-3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-苯基苯氧基)丙氧基]-9H-呫吨-4-丙酸、3，4-二氢-8-丙基-7-[3-(2-乙基-5-羟基-4-乙氧基-苯氧基)丙氧基]-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸、2-[3-[3-[(5-乙基-2-羟基[1，1’-联苯基]-4-基)氧]丙氧基]-2-丙基苯氧基]丙酸、7-羧基-9-氧代-3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-苯基苯氧基)丙氧基]-9H-呫吨-4-丙酸和3，4-二氢-8-丙基-7-[3-(2-乙基-5-羟基-4-乙氧基-苯氧基)丙氧基]-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸，或者任何这些化合物的可药用盐或溶剂化物。
7.如权利要求5的化合物的应用，其中所述与磷脂酶A2过量有关的生理疾病与细胞溶质磷脂酶A2过量有关。
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