CN114246948A - 化合物用于提高人造血干细胞移植效率的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种化合物用于提高人造血干细胞移植效率的用途，所述化合物选自微管蛋白聚合抑制剂、LND‑212854、AZD0364、SCH772984、Pimasertib、Trametinib、IWR‑1‑endo、TTNPB、JNK‑inhibitor IX和CHIR99021的一种或两种以上。本发明所提供的化合物通过体外短时间处理，能够提高造血干细胞表面蛋白CD184的表达，而不影响细胞的表型、活率及各种特性。通过HSC表达的趋化因子受体CD184与骨髓微环境中趋化因子配体SDF1的结合，提高HSC的迁移能力及在骨髓中的归巢能力，增强HSC的移植效率和治疗效果。
Description
技术领域
本发明涉及生物技术技术领域，尤其涉及一种化合物用于提高人造血干细胞移植效率的用途。
背景技术
造血干细胞(Hematopoietic stem cells,HSCs)是存在于骨髓和血液中具有自我更新能力，多向分化为所有类型血细胞的一类干细胞。基于其特性，造血干细胞移植(Hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)在临床上被认为是治疗多种血液疾病和免疫疾病最有效，甚至是唯一的治疗手段。
根据HSC的来源，HSCT可分为自体干细胞移植和异体干细胞移植。而根据HSC种类，又可分为脐血(Cord blood,CB)、募集外周血(Mobilized peripheral blood,mPB)和骨髓(Bone marrow,BM)HSC。目前CB-HSC受到越来越多的关注，但有限的细胞数量限制了其向患者移植及进行基因编辑的临床应用，HSC数量是否充足直接影响了移植成功率、移植效率及患者恢复情况。为解决这一问题，目前可从三方面优化HSC的体外培养***(1)大量提高细胞扩增数量；(2)增强细胞移植效率；(3)提高单位体积的中长效造血干细胞(LT-HSC)的比例，使得患者在接受移植后，体内定植的LT-HSC能够长效的重建受者的血液和免疫***。
经过静脉注射后，HSC归巢至骨髓，通过与骨髓微环境的互作，实现自我更新或进一步分化。在HSC迁移和归巢过程中，HSC细胞表面的趋化因子受体CXCR4(CD184)和基质细胞衍生蛋白(SDF-1)的结合起到了最重要的作用。一项研究指出，通过将人CD34+HSPCs及CD34+CD38-HSCs过表达CD184，可显著提高其在免疫缺陷小鼠模型中的骨髓归巢能力。因而调节CD184的表达，成为提高HSPCs归巢骨髓的潜在突破口。
近年来，有数项研究发现***素E2(Prostaglandin E2,PGE2)，组蛋白脱乙酰酶抑制剂(Histone deacetylase inhibitors,HDACi)如：丙戊酸(Valproic acid，VPA)，糖皮质激素(Glucocorticoid)如：***(dexamethasone),氢化可的松(hydrocortisone)，氟替卡松(fluticasone)等可通过调控HSPCs中CD184受体的表达，提高其与配体SDF1的结合强度，从而对HSPCs的迁移和骨髓归巢起到了积极的促进作用。另外一项研究发现在HSPCs移植前39.5℃处理4小时，可提高CD184表面蛋白的表达及在脂质筏区域的聚集，便于其与SDF1的互作，提高HSCT效率。
此外，一些研究发现通过线粒体通透转换孔抑制剂(MPTPi)，如：cyclosporin A的处理，避免细胞承受额外的生理性氧休克和应激(extra physiologic oxygen shock/stress,EPHOSS)可模拟HSPCs低氧环境，进而提高HSPCs的移植效率。HSCs在骨髓内皮的滚动和停留一部分是受E-selectin和P-selectin介导的。通过鸟苷二磷酸海藻糖(guanosinediphosphate fucose)和岩藻糖转移酶6(fucosyltransferase-VI)的处理，提高E-selectin和P-selectin的岩藻糖基化(fucosylation)也可提高HSC的移植潜力。
然而，目前一些已开发的方法，并非完全明确对HSC其它功能的影响，或受限于实际操作的难度。因而，探寻更多能够调控HSPCs上CD184表达，有望提高HSC的移植效率的关键分子，成为造血干细胞移植亟待解决的问题。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种化合物用于提高造血干细胞表面CD184蛋白表达的用途，所述化合物选自微管蛋白聚合抑制剂、LND-212854、AZD0364、SCH772984、哌吗色替(Pimasertib)、曲美替尼(Trametinib)、IWR-1-endo、TTNPB、JNK-抑制剂IX(JNK-inhibitor IX)和CHIR99021的一种或两种以上，所述化合物能够增强HSPCs的迁移能力，促进移植效率。
本发明具体技术方案如下：
1.一种化合物用于提高造血干细胞表面CD184蛋白表达的用途，所述化合物选自微管蛋白聚合抑制剂、LND-212854、AZD0364、SCH772984、Pimasertib、Trametinib、IWR-1-endo、TTNPB、JNK-inhibitor IX和CHIR99021的一种、两种、三种、四种或以上。在一些实施方案中，本申请涉及一种化合物用于在体外提高造血干细胞表面CD184蛋白表达的用途，所述化合物选自微管蛋白聚合抑制剂、LND-212854、AZD0364、SCH772984、Pimasertib、Trametinib、IWR-1-endo、TTNPB、JNK-inhibitor IX和CHIR99021的一种、两种、三种、四种或以上。
2.根据项1所述的用途，其中，所述化合物为微管蛋白聚合抑制剂，优选的，所述微管蛋白聚合抑制剂选自列西布林(Lexibulin)、硫酸长春碱(Vinblastine sulfate)、秋水仙碱(Colchicine)和诺考达唑(Nocodazole)中的一种、两种、三种、四种。
3.根据项2所述的用途，其中，所述微管蛋白聚合抑制剂为Lexibulin、Vinblastine sulfate和/或Colchicine。
4.根据项1-3中任一项所述的用途，其中，所述化合物的使用浓度为1nM-100μM，例如10nM-50μM、0.1μM-20μM、1μM-10μM，例如，0.1μM、0.2μM、0.3μM、0.4μM、0.5μM、0.6μM、0.7μM、0.8μM、0.9μM、1μM、2μM、3μM、4μM、5μM、6μM、7μM、8μM、9μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM或其之间的任意范围。
5.一种化合物用于提高造血干细胞移植效率的用途，所述化合物选自微管蛋白聚合抑制剂、LND-212854、AZD0364、SCH772984、Pimasertib、Trametinib、IWR-1-endo、TTNPB、JNK-inhibitor IX和CHIR99021的一种、两种、三种、四种或以上，优选为微管蛋白聚合抑制剂。在一些实施方案中，本申请还涉及一种提高造血干细胞移植效率的方法，包括向培养所述造血干细胞的培养基中加入如下化合物，所述化合物选自微管蛋白聚合抑制剂、LND-212854、AZD0364、SCH772984、Pimasertib、Trametinib、IWR-1-endo、TTNPB、JNK-inhibitorIX和CHIR99021的一种、两种、三种、四种或以上，优选为微管蛋白聚合抑制剂。
6.根据项5所述的用途或方法，其中，所述微管蛋白聚合抑制剂选自Lexibulin、Vinblastine sulfate、Colchicine和Nocodazole中的一种、两种、三种、四种，优选的，所述微管蛋白聚合抑制剂为Lexibulin、Vinblastine sulfate和/或Colchicine。
7.根据项5或6所述的用途，其中，所述化合物的使用浓度为1nM-100μM，例如10nM-50μM、0.1μM-20μM、1μM-10μM，例如，0.1μM、0.2μM、0.3μM、0.4μM、0.5μM、0.6μM、0.7μM、0.8μM、0.9μM、1μM、2μM、3μM、4μM、5μM、6μM、7μM、8μM、9μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM或其之间的任意范围。
8.一种提高受试者造血干细胞表面CD184蛋白表达的方法，包括向有此需要的受试者施用如下化合物，所述化合物选自微管蛋白聚合抑制剂、LND-212854、AZD0364、SCH772984、Pimasertib、Trametinib、IWR-1-endo、TTNPB、JNK-inhibitor IX和CHIR99021的一种、两种、三种、四种或以上，优选为微管蛋白聚合抑制剂；
优选的，所述微管蛋白聚合抑制剂选自Lexibulin、Vinblastine sulfate、Colchicine和Nocodazole中的一种、两种、三种、四种，优选为Lexibulin、Vinblastinesulfate和/或Colchicine。
在一些实施方案中，本申请还涉及一种提高受试者造血干细胞表面CD184蛋白表达的方法，包括向培养所述造血干细胞的培养基中加入如下化合物，所述化合物选自微管蛋白聚合抑制剂、LND-212854、AZD0364、SCH772984、Pimasertib、Trametinib、IWR-1-endo、TTNPB、JNK-inhibitor IX和CHIR99021的一种、两种、三种、四种或以上，优选为微管蛋白聚合抑制剂；
优选的，所述微管蛋白聚合抑制剂选自Lexibulin、Vinblastine sulfate、Colchicine和Nocodazole中的一种、两种、三种、四种，优选为Lexibulin、Vinblastinesulfate和/或Colchicine。
9.根据项8所述的方法，其中，所述化合物的使用浓度为1nM-100μM，例如10nM-50μM、0.1μM-20μM、1μM-10μM，例如，0.1μM、0.2μM、0.3μM、0.4μM、0.5μM、0.6μM、0.7μM、0.8μM、0.9μM、1μM、2μM、3μM、4μM、5μM、6μM、7μM、8μM、9μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM或其之间的任意范围。
10.一种提高受试者造血干细胞移植效率的方法，包括向有此需要的受试者施用如下化合物，所述化合物选自微管蛋白聚合抑制剂、LND-212854、AZD0364、SCH772984、Pimasertib、Trametinib、IWR-1-endo、TTNPB、JNK-inhibitor IX和CHIR99021的一种、两种、三种、四种或以上，优选为微管蛋白聚合抑制剂；
优选的，所述微管蛋白聚合抑制剂选自Lexibulin、Vinblastine sulfate、Colchicine和Nocodazole中的一种、两种、三种、四种，优选为Lexibulin、Vinblastinesulfate和/或Colchicine。
在一些实施方案中，本申请还涉及一种提高造血干细胞移植效率的方法，包括向培养所述造血干细胞的培养基中加入如下化合物，所述化合物选自微管蛋白聚合抑制剂、LND-212854、AZD0364、SCH772984、Pimasertib、Trametinib、IWR-1-endo、TTNPB、JNK-inhibitor IX和CHIR99021的一种、两种、三种、四种或以上，优选为微管蛋白聚合抑制剂；
优选的，所述微管蛋白聚合抑制剂选自Lexibulin、Vinblastine sulfate、Colchicine和Nocodazole中的一种、两种、三种、四种，优选为Lexibulin、Vinblastinesulfate和/或Colchicine。
11.根据项10所述的方法，其中，所述化合物的使用浓度为1nM-100μM，例如10nM-50μM、0.1μM-20μM、1μM-10μM，例如，0.1μM、0.2μM、0.3μM、0.4μM、0.5μM、0.6μM、0.7μM、0.8μM、0.9μM、1μM、2μM、3μM、4μM、5μM、6μM、7μM、8μM、9μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM或其之间的任意范围。
12.一种化合物在用于制备治疗血液***恶性肿瘤、血液***非恶性肿瘤、实体瘤、免疫***疾病、遗传或代谢性疾病的药物中的用途，所述化合物选自微管蛋白聚合抑制剂、LND-212854、AZD0364、SCH772984、Pimasertib、Trametinib、IWR-1-endo、TTNPB、JNK-inhibitor IX和CHIR99021的一种、两种、三种、四种或以上，优选为微管蛋白聚合抑制剂；
优选的，所述微管蛋白聚合抑制剂选自Lexibulin、Vinblastine sulfate、Colchicine和Nocodazole中的一种、两种、三种、四种，优选为Lexibulin、Vinblastinesulfate和/或Colchicine。
一种治疗受试者血液***恶性肿瘤、血液***非恶性肿瘤、实体瘤、免疫***疾病、遗传或代谢性疾病的方法，包括给予所述受试者造血干细胞，所述造血干细胞为在添加有如下化合物的培养基中培养后的造血干细胞，所述化合物选自微管蛋白聚合抑制剂、LND-212854、AZD0364、SCH772984、Pimasertib、Trametinib、IWR-1-endo、TTNPB、JNK-inhibitor IX和CHIR99021的一种、两种、三种、四种或以上，优选为微管蛋白聚合抑制剂；
优选的，所述微管蛋白聚合抑制剂选自Lexibulin、Vinblastine sulfate、Colchicine和Nocodazole中的一种、两种、三种、四种，优选为Lexibulin、Vinblastinesulfate和/或Colchicine。
13.根据项12所述的用途和方法，其中，所述血液***恶性肿瘤为慢性粒细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、骨髓纤维化及骨髓增生异常综合征、伯基特淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、原发性巨球蛋白血症、浆细胞白血病、浆母细胞性淋巴瘤、毛细胞白血病、***性肥大细胞增多症或成胚浆样树突状细胞瘤；
血液***非恶性肿瘤为再生障碍性贫血、范可尼贫血、地中海贫血、镰状细胞贫血、骨髓纤维化、重型阵发性睡眠性血红蛋白尿症或无巨核细胞性血小板减少症；
实体瘤为乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、肾癌、神经母细胞瘤、小细胞肺癌、生殖细胞瘤、尤因氏肉瘤、软组织肉瘤、维尔姆斯瘤、骨肉瘤、成神经管细胞瘤或恶性脑瘤；
免疫***疾病为重症联合免疫缺陷症、严重自身免疫性疾病、原发性中枢神经***淋巴瘤、湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征、慢性肉芽肿，IPEX综合征，AL淀粉变性、POEMS综合征、嗜血细胞综合征、类风湿性关节炎、多发性硬化、***性硬化、***性红斑狼疮、克罗恩病、多肌炎或皮肌炎；以及
遗传或代谢性疾病为粘多糖病、先天性角化不良、溶酶体代谢病、球形细胞样脑白质病、异染性脑白质营养不良或X连锁的肾上腺脑白质营养不良。
14.一种用于治疗血液***恶性肿瘤、血液***非恶性肿瘤、实体瘤、免疫***疾病、遗传或代谢性疾病的药物，其包括如下化合物，所述化合物选自微管蛋白聚合抑制剂、LND-212854、AZD0364、SCH772984、Pimasertib、Trametinib、IWR-1-endo、TTNPB、JNK-inhibitor IX和CHIR99021的一种、两种、三种、四种或以上，优选为微管蛋白聚合抑制剂；
优选的，所述微管蛋白聚合抑制剂选自Lexibulin、Vinblastine sulfate、Colchicine和Nocodazole中的一种、两种、三种、四种，优选为Lexibulin、Vinblastinesulfate和/或Colchicine。
15.根据权利要求14所述的药物，其中，所述血液***恶性肿瘤为慢性粒细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、骨髓纤维化及骨髓增生异常综合征、伯基特淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、原发性巨球蛋白血症、浆细胞白血病、浆母细胞性淋巴瘤、毛细胞白血病、***性肥大细胞增多症或成胚浆样树突状细胞瘤；
血液***非恶性肿瘤为再生障碍性贫血、范可尼贫血、地中海贫血、镰状细胞贫血、骨髓纤维化、重型阵发性睡眠性血红蛋白尿症或无巨核细胞性血小板减少症；
实体瘤为乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、肾癌、神经母细胞瘤、小细胞肺癌、生殖细胞瘤、尤因氏肉瘤、软组织肉瘤、维尔姆斯瘤、骨肉瘤、成神经管细胞瘤或恶性脑瘤；
免疫***疾病为重症联合免疫缺陷症、严重自身免疫性疾病、原发性中枢神经***淋巴瘤、湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征、慢性肉芽肿，IPEX综合征，AL淀粉变性、POEMS综合征、嗜血细胞综合征、类风湿性关节炎、多发性硬化、***性硬化、***性红斑狼疮、克罗恩病、多肌炎或皮肌炎；以及
遗传或代谢性疾病为粘多糖病、先天性角化不良、溶酶体代谢病、球形细胞样脑白质病、异染性脑白质营养不良或X连锁的肾上腺脑白质营养不良。
16.一种化合物在用于制备治疗与CD184表面蛋白表达水平低下相关疾病的药物中的用途，所述化合物选自微管蛋白聚合抑制剂、LND-212854、AZD0364、SCH772984、Pimasertib、Trametinib、IWR-1-endo、TTNPB、JNK-inhibitor IX和CHIR99021的一种、两种、三种、四种或以上，优选为微管蛋白聚合抑制剂；
优选的，所述微管蛋白聚合抑制剂选自Lexibulin、Vinblastine sulfate、Colchicine和Nocodazole中的一种、两种、三种、四种，优选为Lexibulin、Vinblastinesulfate和/或Colchicine。
17.一种化合物在用于制备治疗与造血干细胞移植效率水平低下相关疾病的药物中的用途，所述化合物选自微管蛋白聚合抑制剂、LND-212854、AZD0364、SCH772984、Pimasertib、Trametinib、IWR-1-endo、TTNPB、JNK-inhibitor IX和CHIR99021的一种、两种、三种、四种或以上，优选为微管蛋白聚合抑制剂；
优选的，所述微管蛋白聚合抑制剂选自Lexibulin、Vinblastine sulfate、Colchicine和Nocodazole中的一种、两种、三种、四种，优选为Lexibulin、Vinblastinesulfate和/或Colchicine。
18.一种化合物用于提高造血干细胞归巢能力的用途，所述化合物选自微管蛋白聚合抑制剂、LND-212854、AZD0364、SCH772984、Pimasertib、Trametinib、IWR-1-endo、TTNPB、JNK-inhibitor IX和CHIR99021的一种、两种、三种、四种或以上，优选为微管蛋白聚合抑制剂；
优选的，所述微管蛋白聚合抑制剂选自Lexibulin、Vinblastine sulfate、Colchicine和Nocodazole中的一种、两种、三种、四种，优选为Lexibulin、Vinblastinesulfate和/或Colchicine。
19.根据项18所述的用途，其中，所述化合物的使用浓度为1nM-100μM，例如10nM-50μM、0.1μM-20μM、1μM-10μM，例如，0.1μM、0.2μM、0.3μM、0.4μM、0.5μM、0.6μM、0.7μM、0.8μM、0.9μM、1μM、2μM、3μM、4μM、5μM、6μM、7μM、8μM、9μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM或其之间的任意范围。
20.一种提高受试者造血干细胞归巢能力的方法，包括向培养所述造血干细胞的培养基中加入如下化合物，所述化合物选自微管蛋白聚合抑制剂、LND-212854、AZD0364、SCH772984、Pimasertib、Trametinib、IWR-1-endo、TTNPB、JNK-inhibitor IX和CHIR99021的一种、两种、三种、四种或以上，优选为微管蛋白聚合抑制剂；
优选的，所述微管蛋白聚合抑制剂选自Lexibulin、Vinblastine sulfate、Colchicine和Nocodazole中的一种、两种、三种、四种，优选为Lexibulin、Vinblastinesulfate和/或Colchicine。
21.根据项20所述的方法，其中，所述化合物的使用浓度为1nM-100μM，例如10nM-50μM、0.1μM-20μM、1μM-10μM，例如，0.1μM、0.2μM、0.3μM、0.4μM、0.5μM、0.6μM、0.7μM、0.8μM、0.9μM、1μM、2μM、3μM、4μM、5μM、6μM、7μM、8μM、9μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM或其之间的任意范围。
22.一种化合物在用于制备治疗与造血干细胞归巢能力水平低下相关疾病的药物中的用途，所述化合物选自微管蛋白聚合抑制剂、LND-212854、AZD0364、SCH772984、Pimasertib、Trametinib、IWR-1-endo、TTNPB、JNK-inhibitor IX和CHIR99021的一种、两种、三种、四种或以上，优选为微管蛋白聚合抑制剂；
优选的，所述微管蛋白聚合抑制剂选自Lexibulin、Vinblastine sulfate、Colchicine和Nocodazole中的一种、两种、三种、四种，优选为Lexibulin、Vinblastinesulfate和/或Colchicine。
23.包含如下化合物的细胞培养基，所述化合物选自微管蛋白聚合抑制剂、LND-212854、AZD0364、SCH772984、Pimasertib、Trametinib、IWR-1-endo、TTNPB、JNK-inhibitorIX和CHIR99021的一种、两种、三种、四种或以上，优选为微管蛋白聚合抑制剂；
优选的，所述微管蛋白聚合抑制剂选自Lexibulin、Vinblastine sulfate、Colchicine和Nocodazole中的一种、两种、三种、四种，优选为Lexibulin、Vinblastinesulfate和/或Colchicine。
24.项23的细胞培养基，其为造血干细胞培养基。
25.项23或24的培养基，其中所述化合物在所述培养基中的浓度为1nM-100μM，例如10nM-50μM、0.1μM-20μM、1μM-10μM，例如，0.1μM、0.2μM、0.3μM、0.4μM、0.5μM、0.6μM、0.7μM、0.8μM、0.9μM、1μM、2μM、3μM、4μM、5μM、6μM、7μM、8μM、9μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM或其之间的任意范围。
发明的效果
本发明所提供的化合物通过体外短时间处理，能够提高造血干细胞表面蛋白CD184的表达，而不影响细胞的表型、活率及各种特性。通过HSC表达的趋化因子受体CD184与骨髓微环境中趋化因子配体SDF1的结合，提高HSC的迁移能力及在骨髓中的归巢能力，增强HSC的移植效率和治疗效果。
附图说明
图1是实施例3中使用不同的化合物进行初筛的示意图。
图2是实施例3中13种化合物进行复筛的示意图。
图3是实施例3中Lexibulin、Vinblastine sulfate、Colchicine微管蛋白聚合抑制剂进行处理后对CD184表达的影响。
图4是实施例4中使用Lexibulin、Vinblastine sulfate、Colchicine微管蛋白聚合抑制剂进行处理后对细胞活率的影响示意图。
图5A是实施例5中使用Lexibulin、Vinblastine sulfate、Colchicine微管蛋白聚合抑制剂进行处理后的HSPCs在NPG小鼠骨髓中的移植效率示意图，其中，实心圆、实心正方形、实心三角形和实心倒三角形分别代表每组中每个小鼠的检测情况。
图5B是实施例5中使用Lexibulin、Vinblastine sulfate、Colchicine微管蛋白聚合抑制剂进行处理后的HSPCs在骨髓中分化的示意图。
图5C是实施例5中使用Lexibulin、Vinblastine sulfate、Colchicine微管蛋白聚合抑制剂进行处理后的HSPCs在脾脏中分化的示意图。
图5D是实施例5中使用Lexibulin、Vinblastine sulfate、Colchicine微管蛋白聚合抑制剂进行处理后的HSPCs在外周血中分化的示意图。
具体实施方式
下面结合附图所描述的实施方式对本发明做以详细说明，其中所有附图中相同的数字表示相同的特征。虽然附图中显示了本发明的具体实施例，然而应当理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施例所限制。相反，提供这些实施例是为了能够更透彻地理解本发明，并且能够将本发明的范围完整的传达给本领域的技术人员。
需要说明的是，在说明书及权利要求当中使用了某些词汇来指称特定组件。本领域技术人员应可以理解，技术人员可能会用不同名词来称呼同一个组件。本说明书及权利要求并不以名词的差异作为区分组件的方式，而是以组件在功能上的差异作为区分的准则。如在通篇说明书及权利要求当中所提及的“包含”或“包括”为开放式用语，故应解释成“包含但不限定于”。说明书后续描述为实施本发明的较佳实施方式，然而所述描述乃以说明书的一般原则为目的，并非用以限定本发明的范围。本发明的保护范围当视所附权利要求所界定者为准。
本发明提供了一种化合物用于提高造血干细胞表面CD184蛋白表达的用途，所述化合物选自微管蛋白聚合抑制剂、LND-212854、AZD0364、SCH772984、Pimasertib、Trametinib、IWR-1-endo、TTNPB、JNK-inhibitor IX和CHIR99021的一种或两种以上。
所述CD184是HSC细胞表面的趋化因子受体CXCR4，通过使人HSPCs及LT-HSCs过表达CD184，可显著提高其在免疫缺陷小鼠模型中的骨髓归巢能力。
所述微管蛋白聚合抑制剂指的是能抑制微管聚合的小分子化合物。微管(microtubules,MTs)是由两种微管球蛋白α-tubulin和β-tubulin聚合形成原丝，而后高度规则排列而形成的空管结构。微管存在于细胞质中，是细胞骨架的一个组成部分，参与了多种生理过程，包括维持细胞结构，胞内物质运输，细胞***，细胞迁移等。
LND-212854是BMP受体ALK的抑制剂，而ALK(激活受体样激酶，Activin receptor-like kinases)属于转化生长因子beta(Transforming growth factor beta，TGFβ)家族，TGFβ通过调控SMAD4转录因子，参与HSC不同的亚群的多种功能，包括调控HSC迁移关键因子CD184。
AZD0364和SCH772984是细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulatedprotein kinases,ERK)抑制剂，会通过调控ERK/MEK/mTOR通路对HSC生长起作用。
Pimasertib(AS-703026)和Trametinib(GSK1120212)是MAPK(丝裂原活化蛋白，mitogen-activated protein kinase)/ERK激酶(MEK1/2)抑制剂，会通过调控ERK/MEK/mTOR通路对HSC生长起作用。
IWR-1-endo是一种Wnt通路抑制剂，其通过调控Axin2蛋白，稳定其与β-catenin所形成的“破坏复合体”结构，促进β-catenin磷酸化，因而可能增强HSC的自我更新及分化潜能。
TTNPB是一种RAR(视黄酸受体，Retinoic acid receptor)激动剂，作用于人RARα,β,和γ，抑制与[3H]tRA结合。类视黄醇类物质通过RAR与类视黄醇X受体(retinoid Xreceptor,RXR)与配体结合，调控核上转录因子而发挥作用。所有反式视黄酸均能诱导细胞分化，而抑制视黄酸受体与配体结合可抑制干细胞分化，从而维持HSC干性。
JNK-inhibitor IX是cJun氨基末端激酶(c-Jun N terminal kinase,JNK)抑制剂，参与着多种重要生理过程，包括神经功能、免疫活化及胚胎发育等。有报道指出JNK抑制剂在体外培养***中可明显提高HSC的数量，对LT-HSC有优化偏向性，可增强HSC长效重建能力。
CHIR99021是GSK-3α和GSK-3β特异性抑制剂，GSK-3α和GSK-3β是GSK-3(糖原合酶激酶Glycogen Synthase Kinase 3)的两个亚型。GSK参与多个信号通路调节如Wnt,Hedgehog和Notch，调控不同的细胞生长过程包括糖代谢、基因转录、凋亡等。并且GSK对于调控HSC稳态也有重要作用。CHIR99021曾被报道可促进人和小鼠ES细胞自我更新，并且可以促进体细胞重编程。有文献报道用CHIR99021和mTOR抑制剂Rapamycin组合培养小鼠和人的HSC，证明其能够维持HSC较好的长效重建能力。
在本发明优选的一种具体实施方式中，其中，所述微管蛋白聚合抑制剂选自Lexibulin、Vinblastine sulfate、Colchicine和Nocodazole中的一种或两种以上，优选为Lexibulin、Vinblastine sulfate和/或Colchicine。
微管蛋白抑制剂按机理可以分为微管蛋白聚合抑制剂和微管蛋白形成抑制剂，所述微管蛋白聚合抑制剂包括Fosbretabulin(Combretastatin A4 Phosphate(CA4P))Disodium(康普瑞汀磷酸二钠)、SSE15206、Nocodazole(诺考达唑)、Lexibulin(CYT997)、Colchicine(秋水仙碱)、Maytansinol(美登醇)、EGFR Inhibitor、Cucurbitacin B(葫芦素B)、Cabazitaxel(卡巴他赛)、ABT-751(E7010)、Vinblastine sulfate(硫酸长春碱)、Vincristine sulfate(硫酸长春新碱)、Vindesine sulfate(硫酸长春地辛,长春酰胺)、Parbendazole(丁苯咪唑)、2-Methoxyestradiol(2-MeOE2)(2-甲氧***)、Vindoline(文多灵，长春多灵)、4-Demethylepipodophyllotoxin(NSC-122819,VM-26)、AlbendazoleOxide(氧阿苯达唑)、Ansamitocin p-3(Maytansinol isobutyrate,NSC292222)(安丝菌素P-3)、Plinabulin(NPI-2358)(普那布林)、MMAF(Monomethylauristatin F)、VinorelbineTartrate(酒石酸长春瑞滨)、Indibulin(靛玉红)等。
微管蛋白形成抑制剂包括Monomethyl auristatin E(MMAE)(一甲基澳瑞他汀E)、CW069、Combretastatin A4(康普立停A4)、SKLB-23bb、Mebendazole(甲苯达唑)、Carbendazim(多菌灵)、Griseofulvin(灰黄霉素)、H-Cys(Trt)-OH、ELR-510444、Trigonelline(葫芦巴碱,N-甲基烟酸内盐)、MMAD等。
Lexibulin，又名CYT997，是一种有效的微管聚合抑制剂，能诱导微管快速重组。其抑制纺锤体的形成导致细胞周期停滞在G2/M期，具有抑制微管蛋白、阻碍血管形成，有潜在的抗肿瘤活性。
Vinblastine sulfate(又名NSC49842)是一种长春花生物碱。其可以结合在纺锤体上的微管蛋白，导致微管结晶，从而抑制微管形成。
Colchicine为一种微管聚合抑制剂，为生物碱药类，最早于1961年被FDA批准入药，其从百合花类植物秋水仙中提取而成，Colchicine结合在微管蛋白上，形成复合物，在低浓度下可阻止微管生长，在高浓度下可导致微管的解聚。
Nocodazole为一种微管聚合的快速可逆抑制剂，也抑制Abl、E255K和T315l。其特异性的结合在β-tubulin，影响微管蛋白的组装和解聚。
在本发明优选的一种具体实施方式中，其中，所述化合物的使用浓度为1nM-100μM，优选为0.1-10μM，例如，所述化合物的使用浓度可以为0.1μM、0.2μM、0.3μM、0.4μM、0.5μM、0.6μM、0.7μM、0.8μM、0.9μM、1μM、2μM、3μM、4μM、5μM、6μM、7μM、8μM、9μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM或其之间的任意范围。
本发明提供了一种化合物用于提高造血干细胞移植效率的用途，所述化合物选自微管蛋白聚合抑制剂、LND-212854、AZD0364、SCH772984、Pimasertib、Trametinib、IWR-1-endo、TTNPB、JNK-inhibitor IX和CHIR99021的一种或两种以上，优选为微管蛋白聚合抑制剂。
在本发明优选的一种具体实施方式中，其中，所述微管蛋白聚合抑制剂选自Lexibulin、Vinblastine sulfate、Colchicine和Nocodazole中的一种或两种以上，优选为Lexibulin、Vinblastine sulfate和/或Colchicine。
所述造血干细胞移植效率指的是人供体造血干细胞经静脉注射移植入受体后，能够有效迁移至受体骨髓，并在骨髓微环境中维持生长，发挥造血***重建作用的能力。实验验证造血干细胞移植效率是将人造血干细胞移植到免疫缺陷小鼠模型中，通过流式细胞仪检测受体小鼠血液及免疫器官，分析人供体细胞的含量(hCD45阳性细胞比率)。
在本发明优选的一种具体实施方式中，其中，所述化合物的使用浓度为1nM-100μM，优选为0.1-10μM。
本发明提供了一种提高受试者造血干细胞表面CD184蛋白表达的方法，包括向有此需要的受试者施用下述化合物，其中，所述化合物选自微管蛋白聚合抑制剂、LND-212854、AZD0364、SCH772984、Pimasertib、Trametinib、IWR-1-endo、TTNPB、JNK-inhibitorIX和CHIR99021的一种或两种以上，优选为微管蛋白聚合抑制剂；
优选的，所述微管蛋白聚合抑制剂选自Lexibulin、Vinblastine sulfate、Colchicine和Nocodazole中的一种或两种以上，优选为Lexibulin、Vinblastine sulfate和/或Colchicine。
在本发明优选的一种具体实施方式中，其中，所述化合物的使用浓度为1nM-100μM，优选为0.1-10μM。
本发明提供了一种提高受试者造血干细胞移植效率的方法，包括向有此需要的受试者施用以下化合物，其中，所述化合物选自微管蛋白聚合抑制剂、LND-212854、AZD0364、SCH772984、Pimasertib、Trametinib、IWR-1-endo、TTNPB、JNK-inhibitor IX和CHIR99021的一种或两种以上，优选为微管蛋白聚合抑制剂；
优选的，所述微管蛋白聚合抑制剂选自Lexibulin、Vinblastine sulfate、Colchicine和Nocodazole中的一种或两种以上，优选为Lexibulin、Vinblastine sulfate和/或Colchicine。
在本发明优选的一种具体实施方式中，其中，所述化合物的使用浓度为1nM-100μM，优选为0.1-10μM。
本发明通过使用上述所述的化合物，能够显著提高CD184表面蛋白的表达水平，从而增强HSPCs的迁移能力，促进移植效率。
本发明提供了上述所述的化合物在制备治疗血液***恶性肿瘤、血液***非恶性肿瘤、实体瘤、免疫***疾病、遗传或代谢性疾病的药物中的用途，
优选的，例如所述血液***恶性肿瘤可以为慢性粒细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、骨髓纤维化及骨髓增生异常综合征、伯基特淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、原发性巨球蛋白血症、浆细胞白血病、浆母细胞性淋巴瘤、毛细胞白血病、***性肥大细胞增多症、成胚浆样树突状细胞瘤或其它血液***恶性肿瘤。
血液***非恶性肿瘤例如可以为再生障碍性贫血、范可尼贫血、地中海贫血、镰状细胞贫血、骨髓纤维化、重型阵发性睡眠性血红蛋白尿症、无巨核细胞性血小板减少症或其它血液***非恶性肿瘤。
实体瘤可以为乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、肾癌、神经母细胞瘤、小细胞肺癌、生殖细胞瘤、尤因氏肉瘤、软组织肉瘤、维尔姆斯瘤、骨肉瘤、成神经管细胞瘤、恶性脑瘤或其它实体瘤。
免疫***疾病可以为重症联合免疫缺陷症、严重自身免疫性疾病、原发性中枢神经***淋巴瘤、湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征、慢性肉芽肿，IPEX(免疫失调、多内分泌病、肠病x连锁)综合征，AL淀粉变性、POEMS综合征、嗜血细胞综合征、类风湿性关节炎、多发性硬化、***性硬化、***性红斑狼疮、克罗恩病、多肌炎、皮肌炎或其它自身免疫、免疫失调及免疫缺陷疾病。
遗传或代谢性疾病可以为粘多糖病、先天性角化不良、溶酶体代谢病、球形细胞样脑白质病、异染性脑白质营养不良、X连锁的肾上腺脑白质营养不良或其它遗传病或代谢性疾病。
本发明一种用于治疗血液***恶性肿瘤、血液***非恶性肿瘤、实体瘤、免疫***疾病、遗传或代谢性疾病的药物，其包括如下化合物，所述化合物选自微管蛋白聚合抑制剂、LND-212854、AZD0364、SCH772984、Pimasertib、Trametinib、IWR-1-endo、TTNPB、JNK-inhibitor IX和CHIR99021的一种或两种以上，优选为微管蛋白聚合抑制剂；
优选的，所述微管蛋白聚合抑制剂选自Lexibulin、Vinblastine sulfate、Colchicine和Nocodazole中的一种或两种以上，优选为Lexibulin、Vinblastine sulfate和/或Colchicine。
在本发明优选的一种具体实施方式中，其中，
所述血液***恶性肿瘤可以为慢性粒细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、骨髓纤维化及骨髓增生异常综合征、伯基特淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、原发性巨球蛋白血症、浆细胞白血病、浆母细胞性淋巴瘤、毛细胞白血病、***性肥大细胞增多症、成胚浆样树突状细胞瘤或其它血液***恶性肿瘤。
血液***非恶性肿瘤例如可以为再生障碍性贫血、范可尼贫血、地中海贫血、镰状细胞贫血、骨髓纤维化、重型阵发性睡眠性血红蛋白尿症、无巨核细胞性血小板减少症或其它血液***非恶性肿瘤。
实体瘤可以为乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、肾癌、神经母细胞瘤、小细胞肺癌、生殖细胞瘤、尤因氏肉瘤、软组织肉瘤、维尔姆斯瘤、骨肉瘤、成神经管细胞瘤、恶性脑瘤或其它实体瘤。
免疫***疾病可以为重症联合免疫缺陷症、严重自身免疫性疾病、原发性中枢神经***淋巴瘤、湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征、慢性肉芽肿，IPEX(免疫失调、多内分泌病、肠病x连锁)综合征，AL淀粉变性、POEMS综合征、嗜血细胞综合征、类风湿性关节炎、多发性硬化、***性硬化、***性红斑狼疮、克罗恩病、多肌炎、皮肌炎或其它自身免疫、免疫失调及免疫缺陷疾病。
遗传或代谢性疾病可以为粘多糖病、先天性角化不良、溶酶体代谢病、球形细胞样脑白质病、异染性脑白质营养不良、X连锁的肾上腺脑白质营养不良或其它遗传病或代谢性疾病。
本发明提供了化合物在用于制备治疗与CD184表面蛋白表达水平低下相关疾病的药物中的用途，其中，所述化合物选自微管蛋白聚合抑制剂、LND-212854、AZD0364、SCH772984、Pimasertib、Trametinib、IWR-1-endo、TTNPB、JNK-inhibitor IX和CHIR99021的一种或两种以上，优选为微管蛋白聚合抑制剂；
优选的，所述微管蛋白聚合抑制剂选自Lexibulin、Vinblastine sulfate、Colchicine和Nocodazole中的一种或两种以上，优选为Lexibulin、Vinblastine sulfate和/或Colchicine。
本发明提供了化合物在用于制备治疗与造血干细胞移植效率水平低下相关疾病的药物中的用途，其中，所述化合物选自微管蛋白聚合抑制剂、LND-212854、AZD0364、SCH772984、Pimasertib、Trametinib、IWR-1-endo、TTNPB、JNK-inhibitor IX和CHIR99021的一种或两种以上，优选为微管蛋白聚合抑制剂；
优选的，所述微管蛋白聚合抑制剂选自Lexibulin、Vinblastine sulfate、Colchicine和Nocodazole中的一种或两种以上，优选为Lexibulin、Vinblastine sulfate和/或Colchicine。
本发明提供了化合物用于提高造血干细胞归巢能力的用途，所述化合物选自微管蛋白聚合抑制剂、LND-212854、AZD0364、SCH772984、Pimasertib、Trametinib、IWR-1-endo、TTNPB、JNK-inhibitor IX和CHIR99021的一种或两种以上，优选为微管蛋白聚合抑制剂；
优选的，所述微管蛋白聚合抑制剂选自Lexibulin、Vinblastine sulfate、Colchicine和Nocodazole中的一种或两种以上，优选为Lexibulin、Vinblastine sulfate和/或Colchicine。
所述造血干细胞归巢能力指的是人供体造血干细胞经静脉注射移植入受体后，能够有效定植在受体骨髓，并发挥造血***重建作用的能力。实验中验证造血干细胞归巢能力，是利用人造血干细胞移植到免疫缺陷小鼠模型中，通过流式细胞仪检测受体小鼠骨髓细胞，分析人供体细胞的含量(hCD45阳性细胞比率)。
在本发明优选的一种具体实施方式中，其中，所述化合物的使用浓度为1nM-100μM，优选为0.1-10μM。
本发明提供了一种提高受试者造血干细胞归巢能力的方法，包括向有此需要的受试者施用如下化合物，所述化合物选自微管蛋白聚合抑制剂、LND-212854、AZD0364、SCH772984、Pimasertib、Trametinib、IWR-1-endo、TTNPB、JNK-inhibitor IX和CHIR99021的一种或两种以上，优选为微管蛋白聚合抑制剂；
优选的，所述微管蛋白聚合抑制剂选自Lexibulin、Vinblastine sulfate、Colchicine和Nocodazole中的一种或两种以上，优选为Lexibulin、Vinblastine sulfate和/或Colchicine。
在本发明优选的一种具体实施方式中，其中，所述化合物的使用浓度为1nM-100μM，优选为0.1-10μM。
其中，受试者指的是可能受到上述提及的状况的影响的任何生物体，优选为哺乳动物，哺乳动物例如为人、鼠等。
所述造血干细胞可以为任何来源的造血干细胞，例如来源于脐血的造血干细胞、来源于募集外周血的造血干细胞、来源于骨髓的造血干细胞等。
所述造血干细胞例如可以是冷冻状态的造血干细胞或者新鲜的造血干细胞。
本发明所提供的化合物通过体外短时间处理，能够提高造血干细胞表面蛋白CD184的表达，而不影响细胞的表型、活率及各种特性。通过HSC表达的趋化因子受体CD184与骨髓微环境中趋化因子配体SDF1的结合，提高HSC的迁移能力及在骨髓中的归巢能力，增强HSC的移植效率和治疗效果，此外，通过使用上述所述的化合物，所述的造血干细胞具有安全性，较好的活率和足够的细胞数量，从而保持造血干细胞移植后长期重建造血***的有效性。
实施例
本发明对试验中所用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述，在下面的实施例中，如果无其他特别的说明，％表示wt％，即重量百分数。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品，其中，表1为实施例所用到的原料来源表。
表1实施例所用到的原料来源表
| 原料名称 | 纯度 | 货号 | 批号 | 生产厂家 |
| LND-212854 | 100.00％ | S7147 | S714701 | SELLECK |
| AZD0364 | 99.95％ | S8708 | S870801 | SELLECK |
| SCH772984 | 99.07％ | S7101 | S710104 | SELLECK |
| Pimasertib | 99.37％ | S1475 | S147504 | SELLECK |
| Trametinib | 99.51％ | S2673 | S267309 | SELLECK |
| IWR-1-endo | 99.01％ | S7086 | S708602 | SELLECK |
| TTNPB | 99.65％ | S4627 | S462701 | SELLECK |
| JNK-inhibitor IX | 99.91％ | S7508 | S750801 | SELLECK |
| CHIR99021 | 99.01％ | S2924 | S292406 | SELLECK |
| Lexibulin | 99.37％ | S2195 | S219502 | SELLECK |
| Vinblastine sulfate | 97.70％ | S4505 | S450502 | SELLECK |
| Colchicine | 99.44％ | S2284 | S228403 | SELLECK |
| Nocodazole | 99.07％ | S2775 | S277501 | SELLECK |
| M344 | 99.36％ | S2779 | S277901 | SELLECK |
实施例1造血干细胞的分离
所使用的人造血干细胞主要来源于脐血，脐血样本从医院取回后，放室温复温0.5-1小时，将血液样本从采血袋中转移至50ml离心管中，轻轻混匀。用移液枪分别取100μl样品用于白细胞计数及流失细胞检测CD34阳性比例。剩余血液样本用含1％HAS的生理盐水1:1稀释，移液管轻轻混匀。将混合液置于新的50ml离心管，添加适量淋巴细胞分离液至管底，400g升3降0离心30分钟。离心后将离心管缓慢取出，保持液面水平。用移液器小心吸取白膜层细胞，移至新的离心管中，用1％HAS的生理盐水清洗细胞，500g升9降5离心10分钟。
离心后重悬细胞，进行CD34阳性细胞的分选(CD34+细胞磁珠分选试剂盒，美天旎，130-046-703)。
首先每1x106总细胞，加入100μl FcR Blocking Antibody和100ul CD34-Beads，置于4℃，孵育30分钟。孵育后用40ml1％HAS的生理盐水清洗，400g离心8分钟，按照每3ml1x109细胞重悬。
将CD34+细胞分选柱置于MACS磁力分离架上，并在分选柱上放置一个40μm细胞筛，分选柱下方放置15ml离心管。用3ml1％HAS的生理盐水润洗过滤筛，然后加入细胞悬液，滴落完成后，用3ml1％HAS的生理盐水清洗3次。将吸附柱去除磁场，加入1％HAS的生理盐水将细胞收集至离心管中，重复一次，细胞混匀计数，进行培养或冻存。收集一部分细胞进行流式细胞检测，检测CD34表达，确认其纯度。
实施例2造血干细胞的培养
首先配制造血干细胞完全培养基，其组分及用量如下：
表2造血干细胞完全培养基所用成分表
| 用量 | 品牌 | 货号 | |
| StemSpanSFMEII | Stem cell | 09655 | |
| IL6 | 20ng/ml | PeproTech | 200-06 |
| TPO | 100ng/ml | PeproTech | 300-18-100 |
| FLT3L | 100ng/ml | PeproTech | AF-300-19-100 |
| SCF | 100ng/ml | PeproTech | 300-07-100 |
根据实施例1的计数结果，分别将5x104 CD34+细胞加入24孔板的每孔，以1ml完全培养基每孔培养细胞24小时。
第二天，将化合物用DMSO溶解混匀后，用PBS稀释至特定浓度(见表3)。将稀释好的化合物每孔10μl等体积加入细胞培养液中，混匀，放置培养箱中培养16个小时。
表3实施例所用到的化合物的使用浓度
实施例3 CD184蛋白表达检测
第三天，配制抗体预混液：PBS+0.5％BSA的溶液预混荧光抗体BV510 conjugatedanti-human CD34(Biolegend clone 581)，FITC conjugated anti-human CD90(Biolegend,clone 5E10)和APCCy7 conjugated anti-human CD45RA(Biolegend,cloneHI100)，每种抗体加50μl/ml，避光保存。
收集细胞至离心管中，400g离心5分钟，去上清，每份样品加入50μl抗体预混液(包含各2.5μl抗体)，重悬混匀，4℃避光孵育20分钟。每管加入1mlPBS清洗，400g离心5分钟后用50μlPBS+0.5％BSA溶液重悬。每个样品加入2.5μl PE-conjugated anti-CD184抗体(Biolegend,clone 12G5)37℃孵育30分钟后清洗，用7AAD染色鉴定细胞活率。流式细胞分析仪(Beckman Coulter CytoFLEX)检测细胞表面荧光，并分别分析CD184在HSPCs和LT-HSCs中表达的平均荧光强度(MFI)和阳性比值。其中，HSPCs为CD34+细胞，LT-HSCs为CD34+CD90+CD45RA-细胞。
(1)化合物的初筛：使用139个化合物进行初步筛选，其中，第1-5轮筛选89个化合物，第6-9轮筛选50个化合物，其是在CD34+HSPCs体外培养过程中，通过在完全培养基中添加各三种浓度的化合物处理16小时后，使用流式细胞染色对CD184表面蛋白表达的平均荧光强度进行检测，其结果如图1所示。
结果显示，微管蛋白聚合抑制剂、LND-212854、AZD0364、SCH772984、Pimasertib、Trametinib、IWR-1-endo、TTNPB、JNK-inhibitor IX和CHIR99021对CD34+HSPCs的CD184表达有提升作用，其中，微管蛋白聚合抑制剂为Lexibulin、Vinblastine sulfate、Colchicine和Nocodazole。
(2)化合物的复筛：将初筛得到的13个化合物选用高、中、低三个浓度，每个浓度三个重复进一步验证。使用上述所述的化合物处理16小时后，流式细胞检测CD184表面蛋白表达的平均荧光强度，其结果如图2所示，其中，图中的数据为每组CD184荧光强度平均数与对照组(Mock)的比值。(M344为阳性对照组；Mock为培养过程中未经处理的阴性对照组。)
从图2可以看出，在化合物处于高浓度时，Lexibulin和Vinblastine sulfate能够显著提高CD184的表达量，表达量是阳性对照M344的将近2倍，是阴性对照的4倍以上；而Colchicine与M344效果相当，在高浓度下是阴性对照的2.6倍，说明Lexibulin、Vinblastine sulfate和Colchicine能够显著提高CD184的表达能力。
(3)Lexibulin、Vinblastine sulfate、Colchicine微管蛋白聚合抑制剂对CD184表达的影响
将上述微管蛋白聚合抑制剂分别以三个浓度(10μM,1μM,0.1μM)处理16小时后，用流式细胞仪检测CD184在CD34+HSPCs上(a)，和CD34+CD90+CD45RA-LT-HSCs上(b)的平均荧光强度(MFI)，其结果如图3所示。
实施例4细胞活率检测
第三天，收集实施例2培养板中使用Lexibulin、Vinblastine sulfate、Colchicine、M344和Mock处理的细胞，400g离心5分钟，去上清，用PBS重悬，取20μl稀释细胞样品，加入等比例20μlAOPI染色液(Nexcelom Bioscience,CS2-0106)混匀，将20μl混匀液加入计数板加样孔，在荧光细胞计数仪(Nexcelom,Cellometer K2)上进行细胞计数及细胞活性检测，实验结果如图4所示。
实施例5
将经过Colchicine、Vinblastine sulfate或Lexibulin短期处理过，或对照组的人CD34+HSPCs分别移植到经1.0Gy辐射的NPG(NOD-scid Il2rg-/-)免疫缺陷小鼠，每组8只小鼠。在移植后第17周检测小鼠骨髓中细胞移植效率，以及在骨髓、外周血及脾脏中检测用人源CD3、CD4和CD8抗体标记的人T细胞，用人源CD33抗体标记的髓系细胞、用人源CD19抗体标记的B细胞，用人源CD56抗体标记的NK细胞和用人源CD34抗体标记的造血干祖细胞的分布比例，其结果分别如图5A至图5D所示，其中，移植效率＝hCD45+比例/(hCD45+比例+mCD45+比例)x100％
图5A的结果表明，经Colchicine、Vinblastine sulfate或Lexibulin小分子处理的HSPCs，在移植后第17周，相比于对照组细胞在NPG小鼠骨髓中的移植效率均有提高，其中Colchicine组65.84％，Vinblastine sulfate组80.73％，Lexibulin组82.46％，Mock组64.7％。
图5B至图5D的结果表明，经Colchicine，Vinblastine sulfate或Lexibulin小分子处理的HSPCs，在骨髓、脾脏和外周血中均可分化为T细胞、髓系细胞、B细胞和NK细胞，表明小分子处理后的HSPCs仍然保留着造血干细胞重建造血***的能力。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (12)
1.一种化合物用于提高造血干细胞表面CD184蛋白表达的用途，所述化合物选自微管蛋白聚合抑制剂、LND-212854、AZD0364、SCH772984、哌吗色替(Pimasertib)、曲美替尼(Trametinib)、IWR-1-endo、TTNPB、JNK-抑制剂IX(JNK-inhibitor IX)和CHIR99021的一种或两种以上；
优选的，所述化合物为微管蛋白聚合抑制剂，优选的，所述微管蛋白聚合抑制剂选自列西布林(Lexibulin)、硫酸长春碱(Vinblastine sulfate)、秋水仙碱(Colchicine)和诺考达唑(Nocodazole)中的一种或两种以上；
优选的，所述微管蛋白聚合抑制剂为Lexibulin、Vinblastine sulfate和/或Colchicine；
优选的，所述化合物的使用浓度为1nM-100μM。
2.一种化合物用于提高造血干细胞移植效率的用途，所述化合物选自微管蛋白聚合抑制剂、LND-212854、AZD0364、SCH772984、Pimasertib、Trametinib、IWR-1-endo、TTNPB、JNK-inhibitor IX和CHIR99021的一种或两种以上，优选为微管蛋白聚合抑制剂；
优选的，所述微管蛋白聚合抑制剂选自Lexibulin、Vinblastine sulfate、Colchicine和Nocodazole中的一种或两种以上，优选的，所述微管蛋白聚合抑制剂为Lexibulin、Vinblastine sulfate和/或Colchicine；
优选的，所述化合物的使用浓度为1nM-100μM。
3.一种提高受试者造血干细胞表面CD184蛋白表达的方法，包括向培养所述造血干细胞的培养基中加入如下化合物，所述化合物选自微管蛋白聚合抑制剂、LND-212854、AZD0364、SCH772984、Pimasertib、Trametinib、IWR-1-endo、TTNPB、JNK-inhibitor IX和CHIR99021的一种或两种以上，优选为微管蛋白聚合抑制剂；
优选的，所述微管蛋白聚合抑制剂选自Lexibulin、Vinblastine sulfate、Colchicine和Nocodazole中的一种或两种以上，优选为Lexibulin、Vinblastine sulfate和/或Colchicine；
优选的，所述化合物的使用浓度为1nM-100μM。
4.一种提高受试者造血干细胞移植效率的方法，包括向培养所述造血干细胞的培养基中加入如下化合物，所述化合物选自微管蛋白聚合抑制剂、LND-212854、AZD0364、SCH772984、Pimasertib、Trametinib、IWR-1-endo、TTNPB、JNK-inhibitor IX和CHIR99021的一种或两种以上，优选为微管蛋白聚合抑制剂；
优选的，所述微管蛋白聚合抑制剂选自Lexibulin、Vinblastine sulfate、Colchicine和Nocodazole中的一种或两种以上，优选为Lexibulin、Vinblastine sulfate和/或Colchicine；
优选的，所述化合物的使用浓度为1nM-100μM。
5.一种化合物在用于制备治疗血液***恶性肿瘤、血液***非恶性肿瘤、实体瘤、免疫***疾病、遗传或代谢性疾病的药物中的用途，所述化合物选自微管蛋白聚合抑制剂、LND-212854、AZD0364、SCH772984、Pimasertib、Trametinib、IWR-1-endo、TTNPB、JNK-inhibitorIX和CHIR99021的一种或两种以上，优选为微管蛋白聚合抑制剂；
优选的，所述微管蛋白聚合抑制剂选自Lexibulin、Vinblastine sulfate、Colchicine和Nocodazole中的一种或两种以上，优选为Lexibulin、Vinblastine sulfate和/或Colchicine；
优选的，所述血液***恶性肿瘤为慢性粒细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、骨髓纤维化及骨髓增生异常综合征、伯基特淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、原发性巨球蛋白血症、浆细胞白血病、浆母细胞性淋巴瘤、毛细胞白血病、***性肥大细胞增多症或成胚浆样树突状细胞瘤；
血液***非恶性肿瘤为再生障碍性贫血、范可尼贫血、地中海贫血、镰状细胞贫血、骨髓纤维化、重型阵发性睡眠性血红蛋白尿症或无巨核细胞性血小板减少症；
实体瘤为乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、肾癌、神经母细胞瘤、小细胞肺癌、生殖细胞瘤、尤因氏肉瘤、软组织肉瘤、维尔姆斯瘤、骨肉瘤、成神经管细胞瘤或恶性脑瘤；
免疫***疾病为重症联合免疫缺陷症、严重自身免疫性疾病、原发性中枢神经***淋巴瘤、湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征、慢性肉芽肿，IPEX综合征，AL淀粉变性、POEMS综合征、嗜血细胞综合征、类风湿性关节炎、多发性硬化、***性硬化、***性红斑狼疮、克罗恩病、多肌炎或皮肌炎；以及
遗传或代谢性疾病为粘多糖病、先天性角化不良、溶酶体代谢病、球形细胞样脑白质病、异染性脑白质营养不良或X连锁的肾上腺脑白质营养不良。
6.一种用于治疗血液***恶性肿瘤、血液***非恶性肿瘤、实体瘤、免疫***疾病、遗传或代谢性疾病的药物，其包括如下化合物，所述化合物选自微管蛋白聚合抑制剂、LND-212854、AZD0364、SCH772984、Pimasertib、Trametinib、IWR-1-endo、TTNPB、JNK-inhibitorIX和CHIR99021的一种或两种以上，优选为微管蛋白聚合抑制剂；
优选的，所述微管蛋白聚合抑制剂选自Lexibulin、Vinblastine sulfate、Colchicine和Nocodazole中的一种或两种以上，优选为Lexibulin、Vinblastine sulfate和/或Colchicine；
优选的，所述血液***恶性肿瘤为慢性粒细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、骨髓纤维化及骨髓增生异常综合征、伯基特淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、原发性巨球蛋白血症、浆细胞白血病、浆母细胞性淋巴瘤、毛细胞白血病、***性肥大细胞增多症或成胚浆样树突状细胞瘤；
血液***非恶性肿瘤为再生障碍性贫血、范可尼贫血、地中海贫血、镰状细胞贫血、骨髓纤维化、重型阵发性睡眠性血红蛋白尿症或无巨核细胞性血小板减少症；
实体瘤为乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、肾癌、神经母细胞瘤、小细胞肺癌、生殖细胞瘤、尤因氏肉瘤、软组织肉瘤、维尔姆斯瘤、骨肉瘤、成神经管细胞瘤或恶性脑瘤；
免疫***疾病为重症联合免疫缺陷症、严重自身免疫性疾病、原发性中枢神经***淋巴瘤、湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征、慢性肉芽肿，IPEX综合征，AL淀粉变性、POEMS综合征、嗜血细胞综合征、类风湿性关节炎、多发性硬化、***性硬化、***性红斑狼疮、克罗恩病、多肌炎或皮肌炎；以及
遗传或代谢性疾病为粘多糖病、先天性角化不良、溶酶体代谢病、球形细胞样脑白质病、异染性脑白质营养不良或X连锁的肾上腺脑白质营养不良。
7.一种化合物在用于制备治疗与CD184表面蛋白表达水平低下相关疾病的药物中的用途，所述化合物选自微管蛋白聚合抑制剂、LND-212854、AZD0364、SCH772984、Pimasertib、Trametinib、IWR-1-endo、TTNPB、JNK-inhibitor IX和CHIR99021的一种或两种以上，优选为微管蛋白聚合抑制剂；
优选的，所述微管蛋白聚合抑制剂选自Lexibulin、Vinblastine sulfate、Colchicine和Nocodazole中的一种或两种以上，优选为Lexibulin、Vinblastine sulfate和/或Colchicine。
8.一种化合物在用于制备治疗与造血干细胞移植效率水平低下相关疾病的药物中的用途，所述化合物选自微管蛋白聚合抑制剂、LND-212854、AZD0364、SCH772984、Pimasertib、Trametinib、IWR-1-endo、TTNPB、JNK-inhibitor IX和CHIR99021的一种或两种以上，优选为微管蛋白聚合抑制剂；
优选的，所述微管蛋白聚合抑制剂选自Lexibulin、Vinblastine sulfate、Colchicine和Nocodazole中的一种或两种以上，优选为Lexibulin、Vinblastine sulfate和/或Colchicine。
9.一种化合物用于提高造血干细胞归巢能力的用途，所述化合物选自微管蛋白聚合抑制剂、LND-212854、AZD0364、SCH772984、Pimasertib、Trametinib、IWR-1-endo、TTNPB、JNK-inhibitor IX和CHIR99021的一种或两种以上，优选为微管蛋白聚合抑制剂；
优选的，所述微管蛋白聚合抑制剂选自Lexibulin、Vinblastine sulfate、Colchicine和Nocodazole中的一种或两种以上，优选为Lexibulin、Vinblastine sulfate和/或Colchicine；
优选的，所述化合物的使用浓度为1nM-100μM。
10.一种提高受试者造血干细胞归巢能力的方法，包括向培养所述造血干细胞的培养基中加入如下化合物，所述化合物选自微管蛋白聚合抑制剂、LND-212854、AZD0364、SCH772984、Pimasertib、Trametinib、IWR-1-endo、TTNPB、JNK-inhibitor IX和CHIR99021的一种或两种以上，优选为微管蛋白聚合抑制剂；
优选的，所述微管蛋白聚合抑制剂选自Lexibulin、Vinblastine sulfate、Colchicine和Nocodazole中的一种或两种以上，优选为Lexibulin、Vinblastine sulfate和/或Colchicine；
优选的，所述化合物的使用浓度为1nM-100μM。
11.一种化合物在用于制备治疗与造血干细胞归巢能力水平低下相关疾病的药物中的用途，所述化合物选自微管蛋白聚合抑制剂、LND-212854、AZD0364、SCH772984、Pimasertib、Trametinib、IWR-1-endo、TTNPB、JNK-inhibitor IX和CHIR99021的一种或两种以上，优选为微管蛋白聚合抑制剂；
优选的，所述微管蛋白聚合抑制剂选自Lexibulin、Vinblastine sulfate、Colchicine和Nocodazole中的一种或两种以上，优选为Lexibulin、Vinblastine sulfate和/或Colchicine。
12.包含如下化合物的细胞培养基，所述化合物选自微管蛋白聚合抑制剂、LND-212854、AZD0364、SCH772984、Pimasertib、Trametinib、IWR-1-endo、TTNPB、JNK-inhibitorIX和CHIR99021的一种、两种、三种、四种或以上，优选为微管蛋白聚合抑制剂；
优选的，所述微管蛋白聚合抑制剂选自Lexibulin、Vinblastine sulfate、Colchicine和Nocodazole中的一种、两种、三种、四种，优选为Lexibulin、Vinblastine sulfate和/或Colchicine；
优选的，其为造血干细胞培养基；
优选的，其中所述化合物在所述培养基中的浓度为1nM-100μM，例如10nM-50μM、0.1μM-20μM、1μM-10μM，例如，0.1μM、0.2μM、0.3μM、0.4μM、0.5μM、0.6μM、0.7μM、0.8μM、0.9μM、1μM、2μM、3μM、4μM、5μM、6μM、7μM、8μM、9μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM或其之间的任意范围。
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| WO2023241496A1 (zh) * | 2022-06-14 | 2023-12-21 | 中国科学技术大学 | 促进造血干祖细胞迁移、归巢和植入的组合物及其应用 |
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