CN111356675A - 用于治疗病症的cxcr-2抑制剂 - Google Patents

用于治疗病症的cxcr-2抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN111356675A
CN111356675A CN201880073230.7A CN201880073230A CN111356675A CN 111356675 A CN111356675 A CN 111356675A CN 201880073230 A CN201880073230 A CN 201880073230A CN 111356675 A CN111356675 A CN 111356675A
Authority
CN
China
Prior art keywords
disease
cancer
disorder
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201880073230.7A
Other languages
English (en)
Inventor
帕耶尔·纳纳瓦蒂
约翰·赫戈斯泰特
杰西·霍尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ardea Biociences Inc
Original Assignee
Ardea Biociences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US15/702,693 external-priority patent/US20180221312A1/en
Application filed by Ardea Biociences Inc filed Critical Ardea Biociences Inc
Publication of CN111356675A publication Critical patent/CN111356675A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

N‑(6‑(((2R,3S)‑3,4‑二羟基丁‑2‑基)氧基)‑2‑((4‑氟苄基)硫基)嘧啶‑4‑基)‑3‑甲基氮杂环丁烷‑1‑磺酰胺(化合物4)，一种已知的趋化因子调节剂，与秋水仙碱联合，可用于治疗其中趋化因子受体活性、白介素‑1(IL‑1)活性和/或髓过氧化物酶(MPO)活性的调节对其有益的疾病/病况。具体而言，本文提供了用于治疗和预防这类疾病/病况的组合物和方法。

Description

用于治疗病症的CXCR-2抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年9月12日提交的美国系列号15/702,693的权益，该美国申请是2017年4月3日提交的美国系列号15/516,465的部分继续申请，美国序列号15/516,465是2017年3月9日提交的PCT申请PCT/US2017/021570的35U.S.C.§371国家阶段申请，其要求2016年3月11日提交的、系列号为62/307,348的美国临时申请的权益。每个在先申请的公开内容均被认为是本申请的公开内容的一部分，并且通过引用整体并入本文。
背景技术
趋化因子在各种疾病和病症的免疫和炎症反应中起重要作用。这些分泌的小分子是一个8-14kDa蛋白质的超家族，其特征是保守的半胱氨酸基序。趋化因子超家族包括三个表现出特征性结构基序的基团，即C-X-C、C-C和C-X3-C家族。C-X-C趋化因子包括几种有效的化学吸引剂和嗜中性粒细胞活化剂。
发明内容
本文提供了CXCR-2抑制剂化合物和包含所述化合物的药物组合物。本文提供的一些实施方案描述了一种治疗或预防受试者的疾病或病症的方法，其包括向所述受试者施用以下各项的组合：(i)秋水仙碱或其药学上可接受的盐；和(ii)CXCR-2抑制剂或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述组合是协同组合。在进一步的或另外的实施方案中，所述疾病或病症是炎症介导的疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、嗜中性粒细胞介导的疾病或病症或者造血***疾病或病症。
本文提供的一些实施方案描述了一种治疗或预防有需要的受试者中白介素-1(IL-1)或髓过氧化物酶(MPO)介导的疾病或病症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的以下各项的组合：(i)秋水仙碱或其药学上可接受的盐的组合；和(ii)CXCR-2抑制剂或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述组合是协同组合。在某些特定的实施方案中，所述CXCR-2抑制剂是N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述IL-1介导的疾病或病症是炎症介导的疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、嗜中性粒细胞介导的疾病或病症或者造血***疾病或病症。在某些实施方案中，所述炎症介导的疾病或病症是血管或心血管疾病或病症、神经炎性疾病或病症、皮肤疾病或皮肤病症、胰腺炎或者炎性或变应性气道疾病。
在一些实施方案中，所述血管或心血管疾病或病症是冠状动脉疾病、冠心病、缺血性心脏病、外周动脉疾病、脑血管疾病、中风、肾动脉狭窄、主动脉瘤、心肌病、高血压性心脏病、高血压病、高血压、心力衰竭、肺心病、心律失常、心律异常、炎性心脏病、心内膜炎、炎性心脏肥大、心肌炎、瓣膜性心脏病、先天性心脏病、风湿性心脏病、再灌注损伤或动脉粥样硬化，或其任何组合。
在某些实施方案中，所述神经炎性疾病或病症是阿尔茨海默病。
在一些实施方案中，所述胰腺炎是急性胰腺炎、慢性胰腺炎、酒精诱发的胰腺炎、胆结石诱发的胰腺炎、药物诱发的胰腺炎、自身免疫性胰腺炎、手术诱发的胰腺炎或创伤诱发的胰腺炎，或其任何组合。
在一些实施方案中，所述皮肤疾病或皮肤病症是红斑痤疮、湿疹、痤疮、化脓性汗腺炎、掌跖脓疱病、泛发性脓疱性牛皮癣、坏疽性脓皮病、头皮侵蚀性脓疱性皮肤病、Sweet综合征、肠相关皮肤病-关节炎综合征、脓疱型牛皮癣、急性泛发性发疹性脓疱病、脓溢性皮肤角化病、Sneddon-Wilkinson病、IgA天疱疮、褶皱的细菌性脓疱病、婴儿肢端脓疱病、暂时性新生儿脓疱病、嗜中性外分泌腺汗腺炎、类风湿性嗜中性细胞性皮炎、嗜中性细胞性荨麻疹、疱疹样皮炎、线性IgA病(LAD)、炎性大疱性表皮松解症、斑秃、自身免疫性血管性水肿、自身免疫性孕酮皮炎、自身免疫性荨麻疹、大疱性类天疱疮、瘢痕性类天疱疮、疱疹样皮炎、获得性大疱性表皮松解症、结节性红斑、妊娠性类天疱疮、扁平苔藓、硬化性苔癣、硬斑病、寻常型天疱疮、急性苔藓痘疮样糠疹、Mucha-Habermann病、白癜风或手背嗜中性粒细胞性皮肤病，或其任何组合。
在一些实施方案中，所述自身免疫性疾病或病症是脓疱性血管炎、小血管性血管炎、荨麻疹性血管炎、自身免疫性荨麻疹、中型血管性血管炎、类风湿性关节炎、乳糜泻、格雷夫斯病、舍格伦综合征、硬皮病、甲状腺炎、重症肌无力、血管炎、艾迪生病、自身免疫性肝炎、心肌炎、心肌梗死后综合征、心包切开术后综合征、亚急性细菌性心内膜炎、抗肾小球基膜肾炎、间质性膀胱炎、狼疮肾炎、***性狼疮、大疱性***性红斑狼疮、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎、抗合成酶综合征、Ord甲状腺炎、自身免疫性***、自身免疫性***、自身免疫性肠病、克罗恩病(Chron’s disease)、镜下结肠炎、溃疡性结肠炎、抗磷脂综合征(APS)、再生障碍性贫血、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性淋巴组织增生综合征、自身免疫性中性粒细胞减少症或自身免疫性血小板减少性紫癜。
在某些实施方案中，所述造血***疾病或病症是贫血、血液凝固障碍、血小板病症、血液蛋白质病症、成红细胞增多症、血液***赘生物、血红蛋白病、出血性病症、白细胞病症、高铁血红蛋白血症、全血细胞减少症、红细胞增多症、白血病前期、硫化血红蛋白血症或血栓形成倾向。
在其他实施方案中，所述IL-1介导的疾病或病症是呼吸道疾病、骨骼和/或关节疾病、皮肤病、胃肠道疾病、中枢和/或周围神经***疾病、癌症、囊性纤维化、烧伤、慢性皮肤溃疡、生殖***疾病、再灌注损伤、同种异体移植物排斥、动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、红斑狼疮、***性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、I型糖尿病、II型糖尿病、肾病综合征、嗜酸细胞增多性筋膜炎、高IgE综合征、瘤型麻风和特发性血小板减少性紫癜、术后粘连、脓毒症、脓毒性休克、Behcet病、Still病、边缘性红斑、未分类周期性发热综合征、自身炎症性综合征或持久性***性红斑，或其任何组合。
在一些实施方案中，所述炎性或变应性气道疾病是慢性支气管炎、慢性阻塞性支气管炎(COPD)、哮喘、支气管扩张症、变应性或非变应性鼻炎或鼻窦炎、囊性纤维化、α-1-抗胰蛋白酶缺乏、咳嗽、肺气肿、肺纤维化、特发性肺纤维化或高反应性气道，或其任何组合。
在其他实施方案中，所述MPO介导的疾病或病症是急性髓样白血病(AML)、慢性髓样白血病(CML)、真性红细胞增多症、霍奇金病、难治性巨幼红细胞性贫血、再生障碍性贫血、骨髓纤维化伴骨髓化生、骨髓增生异常综合征、急性冠脉综合征(ACS)、心血管疾病、肾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、阿尔茨海默病、炎性肠病、动脉粥样硬化性疾病或类风湿性关节炎(RA)。
本文提供的其他实施方案描述了一种治疗有需要的受试者中炎症介导的疾病或病症或嗜中性粒细胞介导的疾病或病症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的以下各项的组合：(1)秋水仙碱或其药学上可接受的盐；和(ii)CXCR-2抑制剂或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述组合是协同组合。在某些特定的实施方案中，所述CXCR-2抑制剂是N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述炎症介导的疾病或病症与CXCR-2水平升高有关。
本文在一些实施方案中还描述了一种降低有需要的受试者中的急性炎症生物标志物水平的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的以下各项的组合：(i)秋水仙碱或其药学上可接受的盐；和(ii)CXCR-2抑制剂或其药学上可接受的盐。在某些特定的实施方案中，所述CXCR-2抑制剂是N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述急性炎症生物标志物是胰岛素、髓过氧化物酶、微量白蛋白、C反应蛋白、骨桥蛋白、谷胱甘肽S转移酶α、IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8、SAA、VCAM-1、ICAM-1、NGAL、KIM1、MCP-1或其任何组合。在某些特定的实施方案中，所述急性炎症生物标志物是髓过氧化物酶、IL-1β或其组合。
本文提供的其他实施方案描述了一种治疗或预防有需要的受试者中趋化因子介导的疾病或病症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的以下各项的协同组合：(i)秋水仙碱或其药学上可接受的盐；和(ii)CXCR-2抑制剂或其药学上可接受的盐。在某些特定的实施方案中，所述CXCR-2抑制剂是N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述趋化因子介导的疾病或病症是关节炎、慢性阻塞性肺疾病、成人或急性呼吸窘迫综合征、哮喘、动脉粥样硬化、心肌和肾缺血/再灌注损伤、周围肢体缺血/再灌注损伤、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、胎粪吸入综合征、特应性皮炎、囊性纤维化、银屑病、银屑病关节炎、多发性硬化、血管发生、再狭窄、骨关节炎、骨质疏松、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合征、中风、肾小球肾炎、血栓形成、移植物抗宿主反应、同种异体移植物排斥、移植物再灌注损伤、早期移植排斥、急性炎症、阿尔茨海默病、疟疾、呼吸道病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波西肉瘤相关病毒、脑膜炎、牙龈炎、疱疹性脑炎、中枢神经***血管炎、外伤性脑损伤、脑缺血/再灌注损伤、偏头痛、中枢神经***肿瘤、蛛网膜下腔出血、术后创伤、间质性肺炎、超敏反应、晶体诱发的关节炎、急性和慢性胰腺炎、肝缺血/再灌注损伤、急性酒精性肝炎、坏死性小肠结肠炎、慢性窦炎、葡萄膜炎、多肌炎、血管炎、痤疮、胃和十二指肠溃疡、肠缺血/再灌注损伤、乳糜泻、食道炎、舌炎、鼻炎、气流阻塞、气道高反应性、细支气管炎、闭塞性细支气管炎、闭塞性细支气管炎机化性肺炎、支气管扩张、慢性支气管炎、肺源性心脏病、呼吸困难、肺气肿、呼吸过度、充气过度、高氧症诱发的炎症、低氧血症、缺氧、肺缺血/再灌注损伤、肺减容术、肺纤维化、肺动脉高压、右心室肥大、与持续不卧床腹膜透析相关的腹膜炎、颗粒细胞埃里氏体病、结节病、小气道疾病、通气-灌注比值失调、喘鸣、感冒、痛风、酒精性肝病、狼疮、烧伤治疗、牙周炎、早产、咳嗽、瘙痒、多器官功能障碍、外伤、扭伤、挫伤、不希望的造血干细胞释放、血管生成性眼病、眼部炎症、视网膜病变或早产儿视网膜病变、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、角膜新生血管化、肿瘤血管发生、癌症或转移。
本文提供的某些实施方案描述了一种治疗有需要的受试者的过度增生性病况的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的以下各项的组合：(i)秋水仙碱或其药学上可接受的盐；和(ii)CXCR-2抑制剂或其药学上可接受的盐。在某些特定的实施方案中，所述CXCR-2抑制剂是N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述过度增生性病况是癌症。在某些实施方案中，所述癌症是多发性骨髓瘤、白血病、急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性非淋巴细胞白血病(ANLL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、血液***癌症、非血液***癌症、多发性骨髓瘤、脑癌、头颈癌、肺癌、乳腺癌、生殖***癌症、***癌、消化***癌症、结直肠癌、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌、口腔癌、舌癌、口癌、咽癌、眼和眼眶癌、呼吸***癌症、骨和关节癌症、软组织癌、皮肤癌、生殖***癌症、神经***癌症、淋巴***癌症、内分泌***癌症、食管癌、胃癌、小肠癌、泌尿***癌症、结肠癌、直肠癌、***癌、***直肠癌、肝癌、胆囊癌、胰腺癌、喉癌、支气管癌、心脏病、黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、子宫癌、***、卵巢癌、外阴癌、***癌、***癌、睾丸癌、***癌、膀胱癌、肾脏癌症、肾癌、盆腔癌、尿道癌、甲状腺癌、慢性淋巴细胞白血病、皮肤T细胞淋巴瘤、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、听神经瘤、间变性星形细胞瘤、基底细胞癌、母细胞胶质瘤、软骨肉瘤、绒毛膜癌、脊索瘤、颅咽管瘤、皮肤黑素瘤、囊腺癌、内皮肉瘤、胚胎性癌、室管膜瘤、尤因瘤、上皮癌、纤维肉瘤、胃癌、泌尿生殖道癌症、多形性胶质母细胞瘤、血管母细胞瘤、肝细胞癌、肝细胞瘤、卡波西肉瘤、大细胞癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、***肉瘤、***内皮肉瘤、甲状腺髓样癌、髓母细胞瘤、脑膜瘤、间皮瘤、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、神经纤维肉瘤、少突神经胶质瘤、成骨性肉瘤、卵巢上皮癌、***状癌、***状腺癌、甲状旁腺肿瘤、嗜铬细胞瘤、松果体瘤、浆细胞瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、皮脂腺癌、***瘤、皮肤癌、黑素瘤、小细胞肺癌、鳞状细胞癌、汗腺癌、滑膜瘤、甲状腺癌、眼色素层黑素瘤或威尔姆斯瘤，或其任何组合。
在一些实施方案中，本文还提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和以下各项的组合：(i)秋水仙碱或其药学上可接受的盐；和(ii)CXCR-2抑制剂或其药学上可接受的盐。
援引并入
本说明书中所提到的所有出版物和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同特别且单独地指出每个单独的出版物或专利申请通过引用而并入。
附图说明
本发明的新特征在随附的权利要求书中具体阐述。通过参考以下对在其中利用到本发明原理的说明性实施方案加以阐述的详细描述和附图，将会对本发明的特征和优点获得更好的理解，在附图中：
图1A-1B描绘了针对化合物1和2采用嗜中性粒细胞和PBMC计数的细胞迁移试验的结果(参见实施例2)。图1A描绘了嗜中性粒细胞计数。图1B描绘了PBMC计数。
图2A-2C描绘了使用化合物2在晶体诱发的关节病的大鼠气囊模型中的结果(参见实施例4)。图2A描绘了平均渗出物体积。图2B描绘了总白细胞计数。图2C描绘了嗜中性粒细胞计数。
图3A-3C描绘了使用化合物2联合秋水仙碱在晶体诱发的关节病的大鼠气囊模型中的结果(参见实施例5)。图3A描绘了平均渗出物体积。图3B描绘了总白细胞计数。图3C描绘了嗜中性粒细胞计数。
图4A-4C描绘了使用化合物2、3和4在晶体诱发的关节病的大鼠气囊模型中的结果(参见实施例6)。图4A描绘了平均渗出物体积。图4B描绘了总白细胞计数。图4C描绘了嗜中性粒细胞计数。
图5A-5C描绘了使用化合物3和化合物4联合秋水仙碱在晶体诱发的关节病的大鼠气囊模型中的结果(参见实施例7)。图5A描绘了平均渗出物体积。图5B描绘了总白细胞计数。图5C描绘了嗜中性粒细胞计数。
图6A-6C描绘了使用化合物3联合秋水仙碱在晶体诱发的关节病的大鼠气囊模型中的结果(参见实施例8)。图6A描绘了平均渗出物体积。图6B描绘了总白细胞计数。图6C描绘了嗜中性粒细胞计数。
图7A-7C描绘了使用化合物4联合秋水仙碱在晶体诱发的关节病的大鼠气囊模型中的结果(参见实施例9)。图7A描绘了平均渗出物体积。图7B描绘了总白细胞计数。图7C描绘了嗜中性粒细胞计数。
图8A-8C描绘了使用化合物3和4联合秋水仙碱在晶体诱发的关节病的大鼠气囊模型中的结果(参见实施例10)。图8A描绘了平均渗出物体积。图8B描绘了总白细胞计数。图8C描绘了嗜中性粒细胞计数。
图9A-9D描绘了对于来自实施例9的组1、2、3、6和10以及来自实施例10的组1、2、3、6和9，在秋水仙碱、化合物4以及秋水仙碱/化合物4组合的存在下，渗出物中的IL-1β和MPO含量。图9A描绘了实施例10的IL-1β的量。图9B描绘了实施例9的IL-1β的量。图9C描绘了实施例10的MPO的量。图9D描绘了实施例9的MPO的量。
图10A-10D描绘了对于来自实施例9的组1、2、3、6和10以及来自实施例10的组1、2、3、6和9，在秋水仙碱、化合物4以及秋水仙碱/化合物4组合的存在下，渗出物中的IL-1β和MPO与阳性对照的差值(Δ)。图10A描绘了实施例10的IL-1β与阳性对照的Δ。图10B描绘了实施例9的IL-1β与阳性对照的Δ。图10C描绘了实施例10的MPO与阳性对照的Δ。图10D描绘了实施例9的MPO与阳性对照的Δ。
具体实施方式
定义
如本文针对罹患病症的个体等使用的术语“受试者”包括哺乳动物和非哺乳动物。在本文提供的方法和组合物的一个实施方案中，所述哺乳动物是人。
如本文使用的术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指所施用的至少一种药剂或化合物的量，该量足以治疗或预防特定疾病或病况。结果是疾病的指征、症状或原因的减少和/或减轻，或者生物***的任何其他所期望的改变。例如，针对治疗用途的“有效量”是包含本文公开的化合物的组合物的量，该量是提供疾病在临床上显著减轻所需的。使用诸如剂量递增研究等技术来确定任何个体病例中的适当“有效”量。
药剂或疗法的“亚治疗量”是小于该药剂或疗法的有效量的量，但是当与有效量或亚治疗量的另一药剂或疗法联用时，会由于例如在产生有效效果或减少副作用中的协同作用而产生医师所期望的结果。
药剂或疗法的“协同有效的”治疗量是这样的量，当与有效量或亚治疗量的另一药剂或疗法联用时，其产生比这两种药剂或疗法中的每一种的预期叠加效应更好的效果。术语“更好的效果”不仅包括待治疗的病症的症状的减轻，还包括改善的副作用谱、改善的耐受性、改善的患者依从性、改善的功效或任何其他改善的临床结果。
在应用于联合(无论是同时地还是序贯地)使用的两种或更多种药物活性成分的效果时，术语“协同的”和“协同地”是指比这两种药剂的预期叠加效应更好的效果。
术语“约”是指规定的数字或值±10％。
在本说明书的上下文中，除非有相反的具体指示，否则术语“疗法”还包括“预防”。术语“治疗的”和“治疗地”应相应地理解。
药剂
秋水仙碱
秋水仙碱用于治疗急性痛风发作(及其相关症状)以及用于预防急性痛风发作。虽然秋水仙碱既不是镇痛药也不是排尿酸药，并且不会阻止进展为慢性痛风性关节炎，但它确实具有预防、抑制作用，这有助于降低急性发作的发生率并缓解残痛。
秋水仙碱迅速从胃肠道吸收。峰值浓度在0.5至2小时出现。该药物及其代谢物分布于白细胞、肾、肝、脾和肠道中。秋水仙碱在肝中代谢，并主要在***物中***，其中10-20％在尿液中未经改变地排出。
COLCRYS(秋水仙碱，USP)适用于预防和治疗痛风发作(例如，参见COLCRYS处方信息或美国专利7,964,647和7,981,938)。COLCRYS的处方信息要求：
对于痛风发作的预防，每天一次或两次，每次0.6mg，最大剂量为1.2mg/天；而对于痛风发作的治疗，在痛风发作的第一次体征发生时为1.2mg，一小时后为0.6mg。
服用COLCYS的常见副作用包括腹泻、恶心、呕吐、腹痛和咽喉疼痛。有关使用COLCRYS的注意事项包括恶血质(骨髓抑制、白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少和再生障碍性贫血)；药物与P-gp和/或CYP3A4抑制剂(导致危及生命的相互作用和死亡)相互作用，和神经肌肉毒性(包括横纹肌溶解在内的肌肉毒性)。
针对秋水仙碱疗法最常报告的不良副作用是胃肠的，特别是腹泻；腹痛伴抽筋；恶心；和呕吐。与秋水仙碱疗法相关的不太常见或很少报告的不良副作用包括厌食、粒细胞缺乏症、变应性皮炎、***反应、脱发、血管性水肿、再生障碍性贫血、骨髓抑制、肌病、神经病、皮疹、血小板减少病症和荨麻疹。
秋水仙碱的临床试验研究(参见美国专利7,964,647)表明，秋水仙碱的“标准”剂量方案(在急性痛风发作开始时施用1.2mg，随后每小时施用0.6mg，持续6小时)导致比安慰剂更多的胃肠副作用(73％对比19％)和比安慰剂更多的腹泻(73％对比14％)。19％的患者出现严重腹泻，而15％的患者出现呕吐。“较低”剂量方案(在急性痛风发作开始时施用1.2mg秋水仙碱，然后在1小时后施用0.6mg)导致比安慰剂更多的胃肠副作用(24％对比19％)和比安慰剂更多的腹泻(22％对比14％)。用于治疗或预防急性痛风性关节炎发作的秋水仙碱的“标准”剂量为1.0-1.2mg，随后通常为每小时0.5-0.6mg，直至疼痛缓解或直至随后发生腹泻(“腹泻剂量”)。如果出现胃肠不适或腹泻，应停止给药(可能需要阿片类药物来控制腹泻)。在随后的发作中，患者应该能足够准确地判断药物需求以避免腹泻剂量。据信，在发作期间控制疼痛和炎症所需的秋水仙碱的总量在4-8mg范围内。建议在秋水仙碱疗程之间间隔三天，以使累积毒性的可能性减至最小。
CXCR-2抑制剂
趋化因子在各种疾病和病症的免疫和炎症反应中起重要作用。这些分泌的小分子是8-14kDa蛋白质的逐渐增长的超家族，这些蛋白质的特征在于保守的半胱氨酸基序。
趋化因子超家族包含展示出特征结构基序的三组，即C-X-C、C-C和C-X3-C家族。C-X-C趋化因子包括几种有效的化学引诱剂和嗜中性粒细胞活化剂，如白介素-8(IL-8)和嗜中性粒细胞活化肽2(NAP-2)。
研究表明，趋化因子的作用是由G蛋白偶联受体亚家族介导的，这些受体中有被指定为CXCR-1、CXCR-2、CXCR-3、CXCR-4和CXCR-5的受体(对于CXC家族)。已知仅IL-8和某些其他结合IL-8受体的C-X-C趋化因子化学引诱人嗜中性粒细胞。在迄今鉴定的人C-X-C趋化因子受体(CXCR-1、2、3、4和5)中，仅CXCR-1和CXCR-2充当高亲和力IL-8受体。化学引诱嗜中性粒细胞的C-X-C趋化因子共享特定的序列基序。这些受体代表用于药物开发的良好靶标，因为调节这些受体的药剂将可用于治疗免疫和炎症相关的病症和疾病。
CXCR-2是一种IL-8受体。结合CXCR-2的趋化因子是急性痛风中的嗜中性粒细胞炎症所需的(Terkaltaub等人,Arthritis&Rheumatism,(1988),Vol 41,(No 5)pp 900-909)。尿酸盐晶体可引发、扩大和维持强烈的炎症发作，因为它们刺激体液炎症介质和细胞炎症介质的合成和释放。嗜中性粒细胞性滑膜炎是急性痛风发作的标志。嗜中性粒细胞在正常滑膜液中很少见。来自过饱和细胞外液的一水合尿酸单钠(MSUM)晶体在滑膜组织中沉积，其激活常驻的单核吞噬细胞和滑膜衬里细胞以释放嗜中性粒细胞化学趋向素——IL-8和密切相关的嗜中性粒细胞趋化性C-X-C趋化因子。新生成的嗜中性粒细胞化学趋向素引导嗜中性粒细胞迁移。MSUM晶体通过以下两大类机制与吞噬细胞相互作用。第一，晶体激活细胞作为经调理和吞噬的颗粒，引发吞噬细胞响应和炎性介质的释放。第二，尿酸盐晶体直接与脂质膜和蛋白质相互作用，引起几种信号转导途径的激活。这些步骤对晶体诱导的白介素(IL)-8表达至关重要。在急性痛风和假痛风时IL-8均富含于滑膜液中。晶体活化的常驻单核吞噬细胞和滑膜衬里细胞快速释放IL-8(和其他嗜中性粒细胞趋化性C-X-C趋化因子)引起急性痛风。一旦进入滑膜组织，嗜中性粒细胞就遵循诸如C5a、白三烯B4、血小板活化因子、IL-1和IL-8等化学引诱剂的浓度梯度。在这些因子中，IL-8在嗜中性粒细胞侵袭中起关键作用，占到单核细胞响应于尿酸盐晶体的嗜中性粒细胞趋化活性的约90％。
据推测，秋水仙碱抑制某些嗜中性粒细胞对IL-8的响应的能力可有助于其对急性痛风的预防和治疗性质。IL-8或其受体CXCR-2的中和作用可以明显减少IL-8诱导的嗜中性粒细胞炎性过程，并提供潜在的痛风治疗靶点。
在一些情况下，由CXCR2介导的角质形成细胞的激活导致在皮肤疾病(例如，银屑病)中观察到的特征性表皮变化。在银屑病表皮中已观察到CXCR-2的表达增加，并提示其有助于银屑病过度增殖。(J.Invest.Dermatol.1998；110:90-94)。本文提供的一些实施方案描述了单独的或与第二药剂(例如秋水仙碱)联合的CXCR-2抑制剂，其用于治疗皮肤疾病或病症。
在一些实施方案中，下表中提供的下列化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗其中趋化因子受体属于CXC趋化因子受体亚家族(更适宜地，目标趋化因子受体是CXCR-2受体)的疾病。在一些实施方案中，化合物1、2、3和4是CXCR-2抑制剂。
Figure BDA0002487969370000131
在一些实施方案中，化合物1、2、3和4或其药学上可接受的盐可用作药物，特别是作为趋化因子受体(尤其是CXCR-2)活性的调节剂，并可用于治疗(治疗或预防)人和非人动物的病况/疾病，这些病况/疾病由趋化因子的过量产生或不受调节的产生而加重或引起。在特定的实施方案中，该病况/疾病是痛风发作。因此，本发明提供用于治疗的化合物1、2、3和4或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本发明提供用于治疗的化合物4或其药学上可接受的盐。
化合物3(N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺)和化合物4(N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺)是嘧啶基磺酰胺，并且可用作趋化因子受体的调节剂。
WO 2004/011443描述了用作趋化因子受体调节剂的嘧啶基磺酰胺衍生物。
在WO 2006/024823和WO 2010/007427中描述了化合物3的体外效力和PK参数。化合物3显示出在大鼠中的良好的生物利用度(49％)、在犬中的长半衰期、良好的溶解性和高效力。化合物3处于针对COPD的II期试验中。在WO 2012/007748中描述了化合物3以及六种结晶形式的制备。
在WO 2013/008002中描述了化合物4以及几种不同的结晶形式的制备。
其他CXCR-2抑制剂的实例包括但不限于AZD-8309、AZ-10397767、elubrixin、danirixin、navarixin、瑞帕立辛、ladarixin和meraxin。其他CXCR-2抑制剂的其他实例包括但不限于下表中的化合物：
Figure BDA0002487969370000141
Figure BDA0002487969370000151
Figure BDA0002487969370000161
Figure BDA0002487969370000171
Figure BDA0002487969370000181
Figure BDA0002487969370000191
Figure BDA0002487969370000201
Figure BDA0002487969370000211
在又一个方面，本发明提供如上文定义的化合物1、2、3或4或其药学上可接受的盐用作治疗结晶性关节病、痛风、痛风性关节炎和痛风发作的药物的用途。
在另一个方面，本发明提供如上文定义的化合物1、2、3或4或其药学上可接受的盐在制备用于治疗的药物中的用途。
在又一个方面，本发明提供如上文定义的化合物1、2、3或4或其药学上可接受的盐在制备用于治疗其中趋化因子受体活性的调节对其有益的人类疾病或病况的药物中的用途。
在又一个方面，本发明提供如上文定义的化合物1、2、3或4或其药学上可接受的盐在制备用于治疗结晶性关节病、痛风、痛风性关节炎和痛风发作的药物中的用途。
方法
本文描述了在患有结晶性关节病、痛风、痛风性关节炎或痛风发作或具有所述疾病危险的患者中治疗所述疾病的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的CXCR-2抑制剂或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该CXCR-2抑制剂是化合物1、2、3或4或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该CXCR-2抑制剂是化合物3或4或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该CXCR-2抑制剂是化合物3或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该CXCR-2抑制剂是化合物4或其药学上可接受的盐。
结晶性关节病
结晶性关节病是一类关节病症(关节病)，其特征在于在一个或多个关节中积累微小晶体。偏光显微镜术可鉴别不同的微晶，包括尿酸单钠、焦磷酸钙(软骨钙质沉着症或假痛风)、羟基磷灰石钙和草酸钙。发生结晶性关节病的危险因素包括肥胖、肾衰竭、高磷血症、甲状旁腺功能亢进、高钙血症和组织损伤(营养不良性钙化)。
本文提供了通过向有需要的受试者施用CXCR-2抑制剂来治疗结晶性关节病的方法。在一些实施方案中，该CXCR-2抑制剂是N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物3)或其药学上可接受的盐，或者N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物4)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述治疗结晶性关节病的方法包括向有需要的受试者施用N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物3)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述治疗结晶性关节病的方法包括向有需要的受试者施用N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物4)或其药学上可接受的盐。
本文还描述了通过向有需要的受试者施用1-(4-氯-2-羟基-3-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-3-(2-氯-3-氟苯基)脲(化合物1)或其药学上可接受的盐；或者(R)-2-羟基-N,N-二甲基-3-((2-((1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)苯甲酰胺(化合物2)或其药学上可接受的盐来治疗结晶性关节病的方法。
在一些实施方案中，所述结晶性关节病是尿酸单钠结晶性疾病、尿酸结晶性疾病、焦磷酸钙疾病、钙结晶性疾病、碱性磷酸钙羟基磷灰石沉积疾病、钙化性关节周围炎疾病、草酸钙磷酸铝沉积疾病、黄嘌呤沉积疾病、半胱氨酸/胱氨酸沉积疾病、Charcot-Leyden疾病或溶血磷脂酶沉积疾病。在一些实施方案中，所述结晶性关节病是尿酸单钠结晶性疾病。在一些实施方案中，所述结晶性关节病是尿酸结晶性疾病。在一些实施方案中，所述结晶性关节病是焦磷酸钙疾病。在一些实施方案中，所述结晶性关节病是钙结晶性疾病。在一些实施方案中，所述结晶性关节病是碱性磷酸钙羟基磷灰石沉积疾病。在一些实施方案中，所述结晶性关节病是钙化性关节周围炎疾病。在一些实施方案中，所述结晶性关节病是草酸钙磷酸铝沉积疾病。在一些实施方案中，所述结晶性关节病是黄嘌呤沉积疾病。在一些实施方案中，所述结晶性关节病是半胱氨酸/胱氨酸沉积疾病。在一些实施方案中，所述结晶性关节病是Charcot-Leyden疾病。在一些实施方案中，所述结晶性关节病是溶血磷脂酶沉积疾病。
以晶体积累为特征的疾病
本文还描述了通过向有需要的受试者施用CXCR-2抑制剂来治疗以晶体在一个或多个关节中积累为特征的疾病的方法。在一些实施方案中，该CXCR-2抑制剂是N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物3)或其药学上可接受的盐，或者N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物4)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述治疗以晶体在一个或多个关节中积累为特征的疾病的方法包括向有需要的受试者施用CXCR-2抑制剂。在一些实施方案中，该CXCR-2抑制剂是N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物3)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述治疗以晶体在一个或多个关节中积累为特征的疾病的方法包括向有需要的受试者施用N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物4)或其药学上可接受的盐。
本文还描述了通过向有需要的受试者施用1-(4-氯-2-羟基-3-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-3-(2-氯-3-氟苯基)脲(化合物1)或其药学上可接受的盐；或者(R)-2-羟基-N,N-二甲基-3-((2-((1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)苯甲酰胺(化合物2)或其药学上可接受的盐来治疗以晶体在一个或多个关节中积累为特征的疾病的方法。
痛风
痛风是由尿酸累积引起的疾病(由于尿酸过量产生，或者更常见地是肾脏***尿酸的能力降低)，导致在关节和周围组织中的晶体沉积，引起炎症反应。急性痛风性关节炎(或“痛风发作”)是一种突然的疼痛发作，常常在夜间开始，并且通常只涉及一个或几个关节；大脚趾、膝盖或踝关节最常受到影响。疼痛曾被描述为悸动、挤压、灼烧或剧痛。受影响的关节可出现温暖或发热、发红、压痛、肿胀和/或僵硬的迹象。也可能存在低热。每当移动受影响的区域时，关节内的晶体会引起剧烈疼痛。受影响关节的周围组织的炎症可导致皮肤肿胀，并且即使是最轻微的压力也会发生触痛和疼痛。
慢性痛风涉及关节疼痛的反复发作，其通常持续较长时间。一年内发生数次痛风发作可导致关节畸形和关节活动受限。被称为痛风石的尿酸沉积物在软骨组织、腱和软组织中形成，但通常仅在患者患有该疾病多年后才发生。在肾脏中也可出现沉积物，导致慢性肾衰竭。
痛风发作
本文还描述了通过向有需要的受试者施用CXCR-2抑制剂来治疗受试者经历的痛风发作的方法。在一些实施方案中，该CXCR-2抑制剂是N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物3)或其药学上可接受的盐，或者N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物4)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述治疗受试者经历的痛风发作的方法包括向有需要的受试者施用N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物3)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述治疗受试者经历的痛风发作的方法包括向有需要的受试者施用N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物4)或其药学上可接受的盐。
本文还描述了通过向有需要的受试者施用1-(4-氯-2-羟基-3-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-3-(2-氯-3-氟苯基)脲(化合物1)或其药学上可接受的盐；或(R)-2-羟基-N,N-二甲基-3-((2-((1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)苯甲酰胺(化合物2)或其药学上可接受的盐来治疗受试者经历的痛风发作的方法。
本文还描述了通过向有需要的受试者施用CXCR-2抑制剂来提高经历痛风发作或痛风发作早期症状的受试者中的症状缓解速度的方法。在一些实施方案中，该CXCR-2抑制剂是N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物3)或其药学上可接受的盐，或者N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物4)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述提高经历痛风发作或痛风发作早期症状的受试者中的症状缓解速度的方法包括向有需要的受试者施用N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物3)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述提高经历痛风发作或痛风发作早期症状的受试者中的症状缓解速度的方法包括向有需要的受试者施用N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物4)或其药学上可接受的盐。
本文还描述了通过向有需要的受试者施用1-(4-氯-2-羟基-3-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-3-(2-氯-3-氟苯基)脲(化合物1)或其药学上可接受的盐；或(R)-2-羟基-N,N-二甲基-3-((2-((1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)苯甲酰胺(化合物2)或其药学上可接受的盐来提高经历痛风发作或痛风发作早期症状的受试者中的症状缓解速度的方法。
本文还描述了通过向有需要的受试者施用CXCR-2抑制剂来减少受试者经历的痛风发作的持续时间或强度的方法。在一些实施方案中，该CXCR-2抑制剂是N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物3)或其药学上可接受的盐，或者N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物4)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述减少受试者经历的痛风发作的持续时间或强度的方法包括向有需要的受试者施用N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物3)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述减少受试者经历的痛风发作的持续时间或强度的方法包括向有需要的受试者施用N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物4)或其药学上可接受的盐。
本文还描述了通过向有需要的受试者施用1-(4-氯-2-羟基-3-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-3-(2-氯-3-氟苯基)脲(化合物1)或其药学上可接受的盐；或(R)-2-羟基-N,N-二甲基-3-((2-((1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)苯甲酰胺(化合物2)或其药学上可接受的盐来减少受试者经历的痛风发作的持续时间或强度的方法。
本文还描述了通过向有需要的受试者施用CXCR-2抑制剂来预防或降低痛风发作的发生率的方法。在一些实施方案中，该CXCR-2抑制剂是N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物3)或其药学上可接受的盐，或者N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物4)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述预防或降低痛风发作的发生率的方法包括向有需要的受试者施用N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物3)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述预防或降低痛风发作的发生率的方法包括向有需要的受试者施用N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物4)或其药学上可接受的盐。
本文还描述了通过向有需要的受试者施用1-(4-氯-2-羟基-3-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-3-(2-氯-3-氟苯基)脲(化合物1)或其药学上可接受的盐；或(R)-2-羟基-N,N-二甲基-3-((2-((1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)苯甲酰胺(化合物2)或其药学上可接受的盐来预防或降低痛风发作的发生率的方法。
在一些情况下，由于血清尿酸水平改变导致从组织沉积物中动员尿酸盐，在痛风疗法(例如，降尿酸疗法)开始后发生痛风发作的增加。在一些情况下，预防性疗法对于降尿酸疗法的前6个月是有益的。本文描述了通过向有需要的受试者施用CXCR-2抑制剂来预防或降低与痛风疗法相关的痛风发作的发生率的方法。在一些实施方案中，该CXCR-2抑制剂是N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物3)或其药学上可接受的盐，或者N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物4)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述预防或降低与痛风疗法相关的痛风发作的发生率的方法包括向有需要的受试者施用N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物3)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述预防或降低与痛风疗法相关的痛风发作的发生率的方法包括向有需要的受试者施用N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物4)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述痛风疗法包括用黄嘌呤氧化酶抑制剂、URAT1抑制剂、排尿酸剂、尿酸氧化酶、PNP抑制剂、SGLT2抑制剂或其组合进行的治疗。在一些实施方案中，所述痛风疗法选自别嘌呤醇、非布司他、尿酸酶、聚乙二醇化尿酸酶、拉布立酶、丙磺舒、磺吡酮、苯溴马隆、非诺贝特、雷西那德、zurampic、Verinurad、rhalofenate、口服布西拉明或其组合。
在一些实施方案中，在降尿酸疗法的前1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月，预防性地施用CXCR-2抑制剂。在一些实施方案中，在降尿酸疗法的前6个月，预防性地施用CXCR-2抑制剂。在一些实施方案中，在降尿酸疗法的前3-6个月，预防性地施用CXCR-2抑制剂。在一些实施方案中，在降尿酸疗法的前6-9个月，预防性地施用CXCR-2抑制剂。在一些实施方案中，在降尿酸疗法的前9-12个月，预防性地施用CXCR-2抑制剂。在一些实施方案中，在降尿酸疗法的前3-9个月，预防性地施用CXCR-2抑制剂。
本文还描述了通过向有需要的受试者施用1-(4-氯-2-羟基-3-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-3-(2-氯-3-氟苯基)脲(化合物1)或其药学上可接受的盐；或(R)-2-羟基-N,N-二甲基-3-((2-((1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)苯甲酰胺(化合物2)或其药学上可接受的盐来预防或降低与痛风疗法相关的痛风发作的发生率的方法。在一些实施方案中，所述痛风疗法包括用黄嘌呤氧化酶抑制剂、URAT1抑制剂、排尿酸剂、尿酸氧化酶、PNP抑制剂、SGLT2抑制剂或其组合进行的治疗。在一些实施方案中，所述痛风疗法选自别嘌呤醇、非布司他、尿酸酶、聚乙二醇化尿酸酶、拉布立酶、丙磺舒、磺吡酮、苯溴马隆、非诺贝特、雷西那德、zurampic、Verinurad、阿洛芬酯、口服布西拉明或其组合。白介素-1(IL-1)-或髓过氧化物酶(MPO)介导的疾病
本文提供的一些实施方案描述了一种治疗有需要的患者中IL-1和/或MPO介导的疾病或病症的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的CXCR-2抑制剂或其药学上可接受的盐。本文提供的一些实施方案描述了一种治疗有需要的患者中IL-1和/或MPO介导的疾病或病症的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的i)CXCR-2抑制剂或其药学上可接受的盐；和ii)秋水仙碱或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文还提供了包含CXCR2抑制剂或其药学上可接受的盐的组合物，其可用于治疗IL-1和/或MPO介导的疾病或病症。在一些实施方案中，本文还提供了包含i)CXCR2抑制剂或其药学上可接受的盐和ii)秋水仙碱或其药学上可接受的盐的组合物，其中该组合物可用于治疗IL-1和/或MPO介导的疾病或病症。
白介素-1(IL-1)由通过IL-1I型受体(IL-1RI)发出信号的两个不同的配体(IL-1α和IL-1β)组成。IL-1激动剂与拮抗剂之间的平衡在多种心血管病况中发挥至关重要的作用。例如，在心肌梗死后，IL-1调节炎症反应，并通过增强基质金属蛋白酶的表达参与不利重塑的发生。此外，IL-1信号传导可通过抑制心脏收缩力、促进心肌肥大和诱导心肌细胞凋亡而在心力衰竭的发病机理中发挥介质作用。Bujak&Frangogiannis的综述("The role ofInterleukin-1in the pathogenesis of heart disease",Arch Immunol Ther Exp(Warsz),2009,57(3),165–176)总结了显示IL-1信号传导在心脏病中的重要作用的数据。IL-1主要通过诱导局部细胞因子网络并增强炎性细胞向受影响部位的浸润并加强EC和白细胞上的粘附分子表达来启动并传播炎症。
卡那奴单抗(Canakinumab)是一种选择性的、高亲和力的IL-1β抑制剂，IL-1β是炎症途径中的关键细胞因子，已知其驱动炎性动脉粥样硬化的持续进展。卡那奴单抗通过在持续的时间段内阻断IL-1β的作用而起作用，从而抑制由其过量产生引起的炎症。
一项历经六年、涉及超过10,000名患者的最近的III期研究(CANTOS)表明，卡那奴单抗降低了先前具有心脏病发作和炎性动脉粥样硬化的患者中重大不良心血管事件(MACE)的风险。
白介素-1β作为基于细胞因子的疗法对动脉粥样硬化事件的二级预防的特异性靶向依赖于几项观察。促炎细胞因子白介素-1β在动脉粥样硬化斑块的形成中起多种作用，包括诱导促凝活性、促进单核细胞和白细胞对血管内皮细胞的粘附以及血管平滑肌细胞的生长。在小鼠中，白介素-1β缺乏会减少病变的形成，而在胆固醇喂养的猪中，暴露于外源性白介素-1β会增加内膜内侧增厚。NOD样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体激活白介素-1β，该过程由胆固醇晶体、嗜中性粒细胞胞外陷阱、组织缺氧和动脉血流模式所促进，已知其促进动脉内动脉粥样硬化的局灶性发展。白介素-1β的这种激活刺激了下游白介素-6-受体信号传导途径，孟德尔随机化研究已将该途径作为动脉粥样硬化血栓形成的潜在原因性途径。最近，在间生态小鼠中的研究和对克隆造血的研究表明，白介素-1β参与了骨髓激活加速动脉粥样硬化的过程。此外，影响白介素-1β的特定炎症小体基因模块的表达与老年患者中任何原因的死亡和动脉粥样硬化的增加相关。
最近显示，促炎性介质在肿瘤介导的血管发生中起重要作用，并且阻断其功能可抑制肿瘤进展(“The role of IL-1in tumor-mediated angiogenesis,”Front.Physiol.,2014,5(114),1-11)。
IL-1受体拮抗剂(IL-1ra)是IL-1的天然存在的抑制剂，通过与IL-1受体结合而不将其激活而发挥作用。已经显示蛋白质IL-1ra在鼠异种移植模型中减少肿瘤生长、血管发生和转移。癌细胞直接产生IL-1或者可以诱导肿瘤微环境内的细胞产生IL-1(“Interleukin-1and cancer progression:the emerging role of interleukin-1receptor antagonist as a novel therapeutic agent in cancer treatment,”JTransl Med.,2006,4:48)；已经有研究记录了人和动物癌细胞系(包括肉瘤、卵巢癌和移行细胞癌)中的组成型IL-1β蛋白质产生(“Biologic basis for interleukin-1indisease,”Blood.1996,87,2095–2147)。
在一些情况下，肿瘤微环境内的高IL-1浓度与更具毒性的肿瘤表型相关。在一些实施方案中，IL-1上调的实体瘤包括乳腺癌、结肠癌、肺癌、头颈癌和黑素瘤。在一些情况下，具有产生IL-1的肿瘤的患者预后不良。Elaraj等人(“The role of interleukin 1ingrowth and metastasis of human cancer xenografts.Clin Cancer Res.2006；12,1088–1096)通过实时定量逆转录酶PCR评价了黑色素瘤、非小细胞癌、结肠癌和鳞状细胞癌细胞系中IL-1α和IL-1β的基因表达，并且发现这些细胞系中的几个细胞系表现出IL-1α或IL-1β拷贝数显著增加。IL-1的表达模式各不相同；它以自分泌或旁分泌的方式表达。研究已经确定了IL-1在肿瘤生长、转移和血管发生中的作用(“IL-1is required for tumorinvasiveness and angiogenesis,”Proc Natl Acad Sci USA,2003,100,2645–2650；“Biologic basis for interleukin-1in disease,”Blood,1996,87,2095–2147)。
IL-1在炎性皮肤病症(例如，过度增生性炎性病况，如银屑病)的发病机理中也起关键作用。例如，与未累及的皮肤相比，在银屑病病变内检测到IL-1β水平升高。研究表明，IL-1β关键性地参与了过度增生性炎性皮肤改变的产生。(Clin.Exp.Immunol.2001；123:505-510)。小鼠实验还揭示，表皮角质形成细胞可以分泌大量IL-1α，从而诱导皮肤中的炎症反应。(Eur.J.Cell Biol.2010；89(9):638-44)。编码IL-IRA的基因(IL1RN)中的多态性已与早期发作银屑病、斑秃和皮肤红斑狼疮相关联(Immunol Rev.2008；223:20-38)。此外，主要的表皮促炎性细胞因子白介素(IL)1α(IL-1a)和1β(IL-1β)的过度表达与银屑病、特应性皮炎、嗜中性粒细胞性皮肤病、皮肤光毒性和皮肤癌的症状加重和疾病进展正相关。IL-1β和白介素-1受体I(IL-1RI)已经用作某些自身炎症性皮肤疾病的治疗靶标。(Curr.Opin.Investig.Drugs 2010；11(11):1211–1220)。在一些情况下，IL-1***的失调会导致皮肤疾病或病症的发展，如银屑病、特应性皮炎、接触性皮炎和皮肤红斑狼疮。
本文提供的一些实施方案描述了一种可用于抑制嗜中性粒细胞趋化性或嗜中性粒细胞迁移的化合物。趋化性在许多不同的生理过程中起着至关重要的作用，这些过程包括白细胞向感染部位的募集、淋巴细胞在整个人体中的运输以及神经元细胞在发育中的神经***中的模式化。由于趋化性在发育和生理学中的重要作用，在一些情况下，不当指导的细胞运动会导致多种多样的病理状况，包括肿瘤生长、癌症转移、炎症介导的疾病或病症、自身免疫性疾病或病症以及趋化因子介导的疾病。在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如，单独的或与秋水仙碱组合的化合物4)可用于***生长、癌症、炎症介导的疾病或病症、自身免疫性疾病或病症以及趋化因子介导的疾病。
髓过氧化物酶(MPO)在免疫应答中发挥作用，并且催化几种反应性氧化剂物质的形成，这些物质在炎症过程中会导致组织损伤。通过MPO催化的途径产生反应性氧化剂物质会影响炎症事件，这些炎症事件会导致由炎症状况引起的组织损伤，包括动脉粥样硬化。MPO催化的反应已归因于在整个心血管疾病发展中，包括在动脉粥样硬化过程的起始、传播和急性并发症阶段中的促动脉粥样硬化的生物活性。MPO途径的组成部分是用来预防动脉粥样硬化性心血管疾病的治疗性干预的靶标(请参见Nicholls和Hazen,"Myeloperoxidaseand Cardiovascular Disease"Arterioscler Thromb Vasc Biol.2005,25,1102-1111)。
MPO水平升高与皮肤病相关。例如，在具有和没有可识别的动脉粥样硬化病变的银屑病患者中已经观察到MPO血清水平的显著升高。与银屑病非病变皮肤和非银屑病皮肤相比，已经观察到CD11b+白细胞在病变皮肤中过度表达MPO。(Am.J.Transl.Res.2014；6(1):16-27)。
2015年，全球有超过700万例心脏病发作，其中美国有750,000例，欧盟有580,000例。尽管有标准的治疗方法，但先前具有心脏病发作的患者发生继发性主要不良心血管事件(MACE，心血管死亡、非致命性MI和非致命性中风的综合因素)的持续风险较高，其中该风险与炎性动脉粥样硬化相关炎症的增加有关。事实上，在心脏病发作中幸存下来的患者中有25％在五年内经历另一次事件。炎性动脉粥样硬化患者的复发性MACE与发病率、死亡率增加和生活质量下降有关，对世界各地的患者和医疗卫生***造成了重大经济负担。
本文提供的一些实施方案描述了用于降低受试者或患者中的生物标志物水平的组合物和方法。在一些实施方案中，减少的生物标志物是胰岛素、髓过氧化物酶、微量白蛋白、C反应蛋白、骨桥蛋白、谷胱甘肽S转移酶α、IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8、SAA、VCAM-1、ICAM-1、NGAL、KIM1、MCP-1或其任何组合。在其他实施方案中，本文所述的组合物和方法降低髓过氧化物酶和IL-1β的水平。在某些实施方案中，本文所述的组合物和方法降低IL-1的水平。在某些实施方案中，本文所述的组合物和方法降低IL-1β的水平。在其他实施方案中，本文所述的组合物和方法降低髓过氧化物酶的水平。
在一些实施方案中，本文所述的组合物和方法可用于治疗或预防白介素-1(IL-1)介导的疾病或病症。在一些实施方案中，所述IL-1介导的疾病或病症是炎症介导的疾病或病症、自身免疫性疾病或病症或者造血***疾病或病症。在一些实施方案中，所述IL-1介导的疾病或病症是血管或心血管疾病或病症、神经炎性疾病或病症、皮肤疾病或皮肤病症、胰腺炎或者炎性或变应性气道疾病。在一些实施方案中，本文所述的组合物和方法可用于治疗炎症介导的疾病或病症或者嗜中性粒细胞介导的疾病或病症。
在一些实施方案中，所述IL-1介导的疾病或病症是血管或心血管疾病或病症。在某些实施方案中，所述IL-1介导的疾病或病症是冠状动脉疾病、冠心病、缺血性心脏病、外周动脉疾病、脑血管疾病、中风、肾动脉狭窄、主动脉瘤、心肌病、高血压性心脏病、高血压病、高血压、心力衰竭、肺心病、心律失常、心律异常、炎性心脏病、心内膜炎、炎性心脏肥大、心肌炎、瓣膜性心脏病、先天性心脏病、风湿性心脏病、再灌注损伤或动脉粥样硬化，或其任何组合。
在一些实施方案中，所述IL-1介导的疾病或病症是神经炎性疾病或病症。在一些实施方案中，所述IL-1介导的疾病或病症是阿尔茨海默病。
在一些实施方案中，所述IL-1介导的疾病或病症是胰腺炎。在一些实施方案中，所述IL-1介导的疾病或病症是急性胰腺炎、慢性胰腺炎、酒精诱发的胰腺炎、胆结石诱发的胰腺炎、药物诱发的胰腺炎、自身免疫性胰腺炎、手术诱发的胰腺炎或创伤诱发的胰腺炎，或其任何组合。
在一些实施方案中，所述IL-1介导的疾病或病症是皮肤疾病或皮肤病症。在一些实施方案中，该皮肤病是过度增生性炎性皮肤疾病或病症。在一些实施方案中，所述IL-1介导的疾病或病症是红斑痤疮、湿疹、痤疮、化脓性汗腺炎、掌跖脓疱病、泛发性脓疱性牛皮癣、坏疽性脓皮病、头皮侵蚀性脓疱性皮肤病、Sweet综合征、肠相关皮肤病-关节炎综合征、脓疱型牛皮癣、急性泛发性发疹性脓疱病、脓溢性皮肤角化病、Sneddon-Wilkinson病、IgA天疱疮、褶皱的细菌性脓疱病、婴儿肢端脓疱病、暂时性新生儿脓疱病、嗜中性外分泌腺汗腺炎、类风湿性嗜中性细胞性皮炎、嗜中性细胞性荨麻疹、疱疹样皮炎、线性IgA病(LAD)、炎性大疱性表皮松解症、斑秃、自身免疫性血管性水肿、自身免疫性孕酮皮炎、自身免疫性荨麻疹、大疱性类天疱疮、瘢痕性类天疱疮、疱疹样皮炎、获得性大疱性表皮松解症、结节性红斑、妊娠性类天疱疮、扁平苔藓、硬化性苔癣、硬斑病、寻常型天疱疮、急性苔藓痘疮样糠疹、Mucha-Habermann病、白癜风或手背嗜中性粒细胞性皮肤病，或其任何组合。在某些实施方案中，该皮肤疾病或皮肤病症是红斑痤疮、痤疮、化脓性汗腺炎或其组合。在一些实施方案中，该皮肤疾病或皮肤病症是坏疽性脓皮病。在一些实施方案中，该皮肤疾病或皮肤病症是银屑病、特应性皮炎、接触性皮炎或皮肤红斑狼疮。在一些实施方案中，该皮肤疾病或皮肤病症是银屑病、特应性皮炎、嗜中性粒细胞性皮肤病或皮肤光毒性。在一些实施方案中，该皮肤疾病或皮肤病症是银屑病或特应性皮炎。
在一些实施方案中，所述IL-1介导的疾病或病症是自身免疫性疾病或病症。在一些实施方案中，所述IL-1介导的疾病或病症是脓疱性血管炎、小血管性血管炎、荨麻疹性血管炎、自身免疫性荨麻疹、中型血管性血管炎、类风湿性关节炎、乳糜泻、格雷夫斯病、舍格伦综合征、硬皮病、甲状腺炎、重症肌无力、血管炎、艾迪生病、自身免疫性肝炎、心肌炎、心肌梗死后综合征、心包切开术后综合征、亚急性细菌性心内膜炎、抗肾小球基膜肾炎、间质性膀胱炎、狼疮肾炎、***性狼疮、大疱性***性红斑狼疮、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎、抗合成酶综合征、Ord甲状腺炎、自身免疫性***、自身免疫性***、自身免疫性肠病、克罗恩病、镜下结肠炎、溃疡性结肠炎、抗磷脂综合征(APS)、再生障碍性贫血、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性淋巴组织增生综合征、自身免疫性中性粒细胞减少症或自身免疫性血小板减少性紫癜。
在一些实施方案中，所述IL-1介导的疾病或病症是造血***疾病或病症。在一些实施方案中，所述IL-1介导的疾病或病症是贫血、血液凝固障碍、血小板病症、血液蛋白质病症、成红细胞增多症、血液***赘生物、血红蛋白病、出血性病症、白细胞病症、高铁血红蛋白血症、全血细胞减少症、红细胞增多症、白血病前期、硫化血红蛋白血症或血栓形成倾向。
在一些实施方案中，所述IL-1介导的疾病或病症是呼吸道疾病、骨骼和/或关节疾病、皮肤病、胃肠道疾病、中枢和/或周围神经***疾病、癌症、囊性纤维化、烧伤、慢性皮肤溃疡、生殖***疾病、再灌注损伤、同种异体移植物排斥、动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、红斑狼疮、***性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、I型糖尿病、II型糖尿病、肾病综合征、嗜酸细胞增多性筋膜炎、高IgE综合征、瘤型麻风和特发性血小板减少性紫癜、术后粘连、脓毒症、脓毒性休克、Behcet病、Still病、边缘性红斑、未分类周期性发热综合征、自身炎症性综合征或持久性***性红斑，或其任何组合。
在一些实施方案中，所述IL-1介导的疾病或病症是炎性或变应性气道疾病。在一些实施方案中，所述IL-1介导的疾病或病症是慢性支气管炎、慢性阻塞性支气管炎(COPD)、哮喘、支气管扩张症、变应性或非变应性鼻炎或鼻窦炎、囊性纤维化、α-1-抗胰蛋白酶缺乏、咳嗽、肺气肿、肺纤维化、特发性肺纤维化或高反应性气道，或其任何组合。
在一些实施方案中，所述MPO介导的疾病或病症是急性髓样白血病(AML)、慢性髓样白血病(CML)、真性红细胞增多症、霍奇金病、难治性巨幼红细胞性贫血、再生障碍性贫血、骨髓纤维化伴骨髓化生、骨髓增生异常综合征、急性冠脉综合征(ACS)、心血管疾病、肾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、阿尔茨海默病、炎性肠病、动脉粥样硬化性疾病或类风湿性关节炎(RA)。
本文提供的某些实施方案描述了用于治疗或预防趋化因子介导的疾病的组合物和方法。在一些实施方案中，该趋化因子介导的疾病或病症是关节炎、慢性阻塞性肺疾病、成人或急性呼吸窘迫综合征、哮喘、动脉粥样硬化、心肌和肾缺血/再灌注损伤、周围肢体缺血/再灌注损伤、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、胎粪吸入综合征、特应性皮炎、囊性纤维化、银屑病、银屑病关节炎、多发性硬化、血管发生、再狭窄、骨关节炎、骨质疏松、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合征、中风、肾小球肾炎、血栓形成、移植物抗宿主反应、同种异体移植物排斥、移植物再灌注损伤、早期移植排斥、急性炎症、阿尔茨海默病、疟疾、呼吸道病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波西肉瘤相关病毒、脑膜炎、牙龈炎、疱疹性脑炎、中枢神经***血管炎、外伤性脑损伤、脑缺血/再灌注损伤、偏头痛、中枢神经***肿瘤、蛛网膜下腔出血、术后创伤、间质性肺炎、超敏反应、晶体诱发的关节炎、急性和慢性胰腺炎、肝缺血/再灌注损伤、急性酒精性肝炎、坏死性小肠结肠炎、慢性窦炎、葡萄膜炎、多肌炎、血管炎、痤疮、胃和十二指肠溃疡、肠缺血/再灌注损伤、乳糜泻、食道炎、舌炎、鼻炎、气流阻塞、气道高反应性、细支气管炎、闭塞性细支气管炎、闭塞性细支气管炎机化性肺炎、支气管扩张、慢性支气管炎、肺源性心脏病、呼吸困难、肺气肿、呼吸过度、充气过度、高氧症诱发的炎症、低氧血症、缺氧、肺缺血/再灌注损伤、肺减容术、肺纤维化、肺动脉高压、右心室肥大、与持续不卧床腹膜透析相关的腹膜炎、颗粒细胞埃里氏体病、结节病、小气道疾病、通气-灌注比值失调、喘鸣、感冒、痛风、酒精性肝病、狼疮、烧伤治疗、牙周炎、早产、咳嗽、瘙痒、多器官功能障碍、外伤、扭伤、挫伤、不希望的造血干细胞释放、血管生成性眼病、眼部炎症、视网膜病变或早产儿视网膜病变、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、角膜新生血管化、肿瘤血管发生、癌症或转移。
在一些实施方案中，本文还提供了用于治疗有需要的受试者的过度增生性病况的组合物和方法。在一些实施方案中，该过度增殖性病况是癌症。在一些实施方案中，该癌症是多发性骨髓瘤、白血病、急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性非淋巴细胞白血病(ANLL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、血液***癌症、非血液***癌症、多发性骨髓瘤、脑癌、头颈癌、肺癌、乳腺癌、生殖***癌症、***癌、消化***癌症、结直肠癌、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌、口腔癌、舌癌、口癌、咽癌、眼和眼眶癌、呼吸***癌症、骨和关节癌症、软组织癌、皮肤癌、生殖***癌症、神经***癌症、淋巴***癌症、内分泌***癌症、食管癌、胃癌、小肠癌、泌尿***癌症、结肠癌、直肠癌、***癌、***直肠癌、肝癌、胆囊癌、胰腺癌、喉癌、支气管癌、心脏病、黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、子宫癌、***、卵巢癌、外阴癌、***癌、***癌、睾丸癌、***癌、膀胱癌、肾脏癌症、肾癌、盆腔癌、尿道癌、甲状腺癌、慢性淋巴细胞白血病、皮肤T细胞淋巴瘤、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、听神经瘤、间变性星形细胞瘤、基底细胞癌、母细胞胶质瘤(blastoglioma)、软骨肉瘤、绒毛膜癌、脊索瘤、颅咽管瘤、皮肤黑素瘤、囊腺癌、内皮肉瘤、胚胎性癌、室管膜瘤、尤因瘤、上皮癌、纤维肉瘤、胃癌、泌尿生殖道癌症、多形性胶质母细胞瘤、血管母细胞瘤、肝细胞癌、肝细胞瘤、卡波西肉瘤、大细胞癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、***肉瘤、***内皮肉瘤、甲状腺髓样癌、髓母细胞瘤、脑膜瘤(meningioma)、间皮瘤(mesothelioma)、骨髓瘤、粘液肉瘤(myxosarcoma)、神经母细胞瘤(neuroblastoma)、神经纤维肉瘤、少突神经胶质瘤、成骨性肉瘤、卵巢上皮癌、***状癌、***状腺癌、甲状旁腺肿瘤、嗜铬细胞瘤、松果体瘤、浆细胞瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、皮脂腺癌、***瘤、皮肤癌、黑素瘤、小细胞肺癌、鳞状细胞癌、汗腺癌、滑膜瘤、甲状腺癌、眼色素层黑素瘤或威尔姆斯瘤，或其任何组合。在一些实施方案中，该癌症是乳腺癌、结肠癌、肺癌、头颈癌和黑素瘤。在一些实施方案中，本文所述的组合物和方法抑制或减少肿瘤生长。在进一步的或另外的实施方案中，所述肿瘤是IL-1上调的肿瘤。在一些情况下，该肿瘤是产生IL-1的肿瘤。
组合
本文还描述了联合疗法，其中将本文公开的CXCR-2抑制剂或其药学上可接受的盐中的任一种与另外的用于治疗结晶性关节病、痛风、痛风性关节炎或痛风发作的疗法和/或药剂同时地或序贯地施用。在一些实施方案中，将CXCR-2抑制剂或其药学上可接受的盐与另外的用于治疗痛风、痛风性关节炎或痛风发作的药剂同时地或序贯地施用。在一些实施方案中，将CXCR-2抑制剂或其药学上可接受的盐与秋水仙碱同时地或序贯地施用。在一些实施方案中，该CXCR-2抑制剂是化合物1、2、3或4或其药学上可接受的盐。在特定的实施方案中，该CXCR-2抑制剂是化合物4或其药学上可接受的盐。
本文还描述了通过向有需要的受试者同时地或序贯地施用以下各项的组合来治疗急性痛风发作的方法：(i)秋水仙碱；和(ii)CXCR-2抑制剂。在一些实施方案中，该组合是协同组合。在一些实施方案中，该CXCR-2抑制剂是本文公开的化合物中的一种或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该CXCR-2抑制剂是1-(4-氯-2-羟基-3-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-3-(2-氯-3-氟苯基)脲(化合物1)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该CXCR-2抑制剂是(R)-2-羟基-N,N-二甲基-3-((2-((1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)苯甲酰胺(化合物2)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该CXCR-2抑制剂是N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物3)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该CXCR-2抑制剂是N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物4)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述方法包括施用少于1.2mg的秋水仙碱。在一些实施方案中，所述方法包括施用少于0.6mg的秋水仙碱。在一些实施方案中，所述方法包括施用少于1.2mg、1.1mg、1.0mg、0.9mg、0.8mg、0.7mg、0.6mg、0.5mg、0.4mg、0.3mg、0.2mg或0.1mg的秋水仙碱。在一些实施方案中，所述方法包括施用约1.2mg、约1.1mg、约1.0mg、约0.9mg、约0.8mg、约0.7mg、约0.6mg、约0.5mg、约0.4mg、约0.3mg、约0.2mg或约0.1mg的秋水仙碱。在一些实施方案中，所述方法包括施用约0.05至0.55mg的秋水仙碱。在一些实施方案中，所述方法包括施用约0.2至0.4mg的秋水仙碱。在一些实施方案中，所述方法包括施用约0.1至0.3mg的秋水仙碱。
本文还描述了通过向有需要的受试者同时地或序贯地施用以下各项的组合来预防痛风发作的方法：(i)秋水仙碱；和(ii)CXCR-2抑制剂。在一些实施方案中，该组合是协同组合。在一些实施方案中，该CXCR-2抑制剂是本文公开的化合物中的一种或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该CXCR-2抑制剂是1-(4-氯-2-羟基-3-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-3-(2-氯-3-氟苯基)脲(化合物1)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该CXCR-2抑制剂是(R)-2-羟基-N,N-二甲基-3-((2-((1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)苯甲酰胺(化合物2)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该CXCR-2抑制剂是N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物3)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该CXCR-2抑制剂是N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物4)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述方法包括施用少于1.2mg的秋水仙碱。在一些实施方案中，所述方法包括施用少于0.6mg的秋水仙碱。在一些实施方案中，所述方法包括施用少于1.2mg、1.1mg、1.0mg、0.9mg、0.8mg、0.7mg、0.6mg、0.5mg、0.4mg、0.3mg、0.2mg或0.1mg的秋水仙碱。在一些实施方案中，所述方法包括施用约1.2mg、约1.1mg、约1.0mg、约0.9mg、约0.8mg、约0.7mg、约0.6mg、约0.5mg、约0.4mg、约0.3mg、约0.2mg或约0.1mg的秋水仙碱。在一些实施方案中，所述方法包括施用约0.05至0.55mg的秋水仙碱。在一些实施方案中，所述方法包括施用约0.2至0.4mg的秋水仙碱。在一些实施方案中，所述方法包括施用约0.1至0.3mg的秋水仙碱。
本文还描述了通过向有需要的受试者同时地或序贯地施用以下各项的组合来改善秋水仙碱在受试者中的治疗指数的方法：(i)秋水仙碱；和(ii)CXCR-2抑制剂。在一些实施方案中，该组合是协同组合。在一些实施方案中，该CXCR-2抑制剂是本文公开的化合物中的一种或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该CXCR-2抑制剂是1-(4-氯-2-羟基-3-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-3-(2-氯-3-氟苯基)脲(化合物1)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该CXCR-2抑制剂是(R)-2-羟基-N,N-二甲基-3-((2-((1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)苯甲酰胺(化合物2)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该CXCR-2抑制剂是N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物3)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该CXCR-2抑制剂是N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物4)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述方法包括施用少于1.2mg的秋水仙碱。在一些实施方案中，所述方法包括施用少于0.6mg的秋水仙碱。在一些实施方案中，所述方法包括施用少于1.2mg、1.1mg、1.0mg、0.9mg、0.8mg、0.7mg、0.6mg、0.5mg、0.4mg、0.3mg、0.2mg或0.1mg的秋水仙碱。在一些实施方案中，所述方法包括施用约1.2mg、约1.1mg、约1.0mg、约0.9mg、约0.8mg、约0.7mg、约0.6mg、约0.5mg、约0.4mg、约0.3mg、约0.2mg或约0.1mg的秋水仙碱。在一些实施方案中，所述方法包括施用约0.05至0.55mg的秋水仙碱。在一些实施方案中，所述方法包括施用约0.2至0.4mg的秋水仙碱。在一些实施方案中，所述方法包括施用约0.1至0.3mg的秋水仙碱。
本文还描述了通过向有需要的受试者同时地或序贯地施用以下各项的组合来预防和治疗受试者中的痛风发作的方法：(i)秋水仙碱；和(ii)CXCR-2抑制剂。在一些实施方案中，该受试者是成年的。在一些实施方案中，该组合是协同组合。在一些实施方案中，该CXCR-2抑制剂是本文公开的化合物中的一种或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该CXCR-2抑制剂是1-(4-氯-2-羟基-3-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-3-(2-氯-3-氟苯基)脲(化合物1)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该CXCR-2抑制剂是(R)-2-羟基-N,N-二甲基-3-((2-((1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)苯甲酰胺(化合物2)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该CXCR-2抑制剂是N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物3)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该CXCR-2抑制剂是N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物4)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述方法包括施用少于1.2mg的秋水仙碱。在一些实施方案中，所述方法包括施用少于0.6mg的秋水仙碱。在一些实施方案中，所述方法包括施用少于1.2mg、1.1mg、1.0mg、0.9mg、0.8mg、0.7mg、0.6mg、0.5mg、0.4mg、0.3mg、0.2mg或0.1mg的秋水仙碱。在一些实施方案中，所述方法包括施用约1.2mg、约1.1mg、约1.0mg、约0.9mg、约0.8mg、约0.7mg、约0.6mg、约0.5mg、约0.4mg、约0.3mg、约0.2mg或约0.1mg的秋水仙碱。在一些实施方案中，所述方法包括施用约0.05至0.55mg的秋水仙碱。在一些实施方案中，所述方法包括施用约0.2至0.4mg的秋水仙碱。在一些实施方案中，所述方法包括施用约0.1至0.3mg的秋水仙碱。
本文还描述了组合疗法，其中本文公开的任何一种CXCR-2抑制剂或其药学上可接受的盐与用于治疗IL-1和/或MPO介导的疾病或病症的另外的疗法和/或药剂同时地或序贯地施用。在一些实施方案中，CXCR-2抑制剂或其药学上可接受的盐与用于治疗IL-1和/或MPO介导的疾病或病症的另外的药剂同时地或序贯地施用。在一些实施方案中，该CXCR-2抑制剂或其药学上可接受的盐与秋水仙碱同时地或序贯地施用。在一些实施方案中，该CXCR-2抑制剂是化合物1、2、3或4或其药学上可接受的盐。在特定的实施方案中，该CXCR-2抑制剂是化合物4或其药学上可接受的盐。
本文还描述了通过向有需要的受试者同时地或序贯地施用以下各项的组合来治疗IL-1和/或MPO介导的疾病或病症的方法：(i)秋水仙碱；和(ii)CXCR-2抑制剂。在一些实施方案中，该组合是协同组合。在一些实施方案中，该CXCR-2抑制剂是本文公开的化合物中的一种或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该CXCR-2抑制剂是1-(4-氯-2-羟基-3-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-3-(2-氯-3-氟苯基)脲(化合物1)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该CXCR-2抑制剂是(R)-2-羟基-N,N-二甲基-3-((2-((1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)苯甲酰胺(化合物2)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该CXCR-2抑制剂是N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物3)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该CXCR-2抑制剂是N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物4)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述方法包括施用少于1.2mg的秋水仙碱。在一些实施方案中，所述方法包括施用少于0.6mg的秋水仙碱。在一些实施方案中，所述方法包括施用少于1.2mg、1.1mg、1.0mg、0.9mg、0.8mg、0.7mg、0.6mg、0.5mg、0.4mg、0.3mg、0.2mg或0.1mg的秋水仙碱。在一些实施方案中，所述方法包括施用约1.2mg、约1.1mg、约1.0mg、约0.9mg、约0.8mg、约0.7mg、约0.6mg、约0.5mg、约0.4mg、约0.3mg、约0.2mg或约0.1mg的秋水仙碱。在一些实施方案中，所述方法包括施用约0.05至0.55mg的秋水仙碱。在一些实施方案中，所述方法包括施用约0.2至0.4mg的秋水仙碱。在一些实施方案中，所述方法包括施用约0.1至0.3mg的秋水仙碱。
在一些实施方案中，施用秋水仙碱和CXCR-2抑制剂的组合提供协同效应。如本文所用的，术语“协同作用”、“协同地”、“协同的”或其他语法等同语是指比任何两种或更多种单一疗法的预期叠加效应更有效的疗法组合(例如，秋水仙碱和CXCR-2抑制剂)。例如，疗法组合的协同效应允许使用较低剂量的一种或多种疗法和/或频率较低的所述疗法向受试者的施用。利用较低剂量的疗法和/或频率较低地施用疗法的能力降低了与向受试者施用疗法相关的毒性，而没有降低所述疗法在预防、控制、治疗或改善给定疾病如IL-1或MPO介导的疾病中的功效。另外，协同效应可以导致疗法在预防、控制、治疗或改善给定疾病如IL-1或MPO介导的疾病中的功效提高。疗法组合的协同效应可以避免或减少与使用任何单一疗法相关的不良或不希望的副作用。组合的“协同作用”、“协同性”或“协同”效应在此可通过Chou等人和/或Clarke等人的方法确定。参见Ting-Chao Chou,Theoretical Basis,Experimental Design,and Computerized Simulation of Synergism and Antagonismin Drug Combination Studies,Pharmacol Rev 58:621-681(2006)，和Clarke等人,Issues in experimental design and endpoint analysis in the study ofexperimental cytotoxic agents in vivo in breast cancer and other models,Breast Cancer Research and Treatment 46:255-278(1997)，两者均引入作为确定组合的“协同作用”、“协同性”或“协同”效应的方法的参考。
在一些实施方案中，CXCR-2抑制剂如化合物3或化合物4或其药学上可接受的盐的共同施用导致需要更小剂量的第二活性剂(例如，秋水仙碱)。在一些实施方案中，第二活性剂(例如，秋水仙碱)和CXCR-2抑制剂如化合物3或化合物4或其药学上可接受的盐的共同施用导致需要更小剂量的CXCR-2抑制剂，如化合物3或化合物4，或其药学上可接受的盐，来治疗疾病或病症。在一些实施方案中，CXCR-2抑制剂如化合物3或化合物4或其药学上可接受的盐的共同施用导致需要更小剂量的秋水仙碱来治疗或预防痛风发作。在一些实施方案中，CXCR-2抑制剂如化合物3或化合物4或其药学上可接受的盐的共同施用导致需要更小剂量的秋水仙碱来治疗或预防IL-1或MPO介导的疾病或病症。在一些实施方案中，秋水仙碱和/或CXCR-2抑制剂的所述更小的剂量是亚治疗有效量。
难以预测许多联合疗法的效果。例如，一些药物彼此相互作用而降低治疗有效性或引起不希望的副作用。这些药物通常被归类为具有拮抗效应。其他药物组合显示出作为单个药物的总和的治疗有效性。这些组合被归类为具有相加效应。还有其他药物组合导致治疗指数大于单个药物的总和。这些被归类为具有协同效应。
出于许多原因，非常需要具有协同效应的联合疗法。在一些情况下，协同联合疗法中每种成分的使用量低于单一疗法(即单次施用药物)中每种单独药物的治疗量。此外，通过减少每种药物的量可以显著降低副作用的风险和/或严重程度。此外，联合疗法可以显著提高治疗的整体有效性。
联合疗法的协同作用在其中副作用极大或严重并且/或者其中单一疗法的功效低于预期的治疗中特别有用。
药物组合物
根据标准药学实践，本文所述的化合物、化合物形式和组合物或者单独施用，或者在药物组合物中与药学上可接受的佐剂、载体、赋形剂或稀释剂组合施用。
在一些实施方案中，本文描述了药物组合物，其包含CXCR-2抑制剂，如本文所述的任何一种化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。在一些实施方案中，该CXCR-2抑制剂是1-(4-氯-2-羟基-3-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-3-(2-氯-3-氟苯基)脲(化合物1)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该CXCR-2抑制剂是(R)-2-羟基-N,N-二甲基-3-((2-((1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)苯甲酰胺(化合物2)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该CXCR-2抑制剂是N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物3)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该CXCR-2抑制剂是N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物4)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述药物组合物进一步包含秋水仙碱。
在一些实施方案中，本文还描述了包含秋水仙碱和CXCR-2抑制剂以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体的药物组合物。本文还公开了包含治疗有效量的秋水仙碱和治疗有效量的CXCR-2抑制剂的药物组合物。本文还公开了包含亚治疗有效量的秋水仙碱和亚治疗有效量的CXCR-2抑制剂的药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物具有固定的剂量组合。在一些实施方案中，所述药物组合物包含约0.1mg至约0.5mg的秋水仙碱；和CXCR-2抑制剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含约0.1mg、约0.2mg、约0.3mg、约0.4mg或约0.5mg的秋水仙碱；和CXCR-2抑制剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含约0.1mg至约0.6mg的秋水仙碱；和CXCR-2抑制剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含约0.1mg、约0.2mg、约0.3mg、约0.4mg、约0.5mg或约0.6mg的秋水仙碱；和CXCR-2抑制剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含约0.1mg至约1.0mg的秋水仙碱；和CXCR-2抑制剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含约0.1mg、约0.2mg、约0.3mg、约0.4mg、约0.5mg、约0.6mg、约0.7mg、约0.8mg、约0.9mg或1.0mg的秋水仙碱；和CXCR-2抑制剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含少于0.5mg的秋水仙碱；和CXCR-2抑制剂。在一些实施方案中，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的稀释剂或载体。
在一些实施方案中，所述CXCR-2抑制剂是本文公开的化合物中的一种或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述CXCR-2抑制剂是1-(4-氯-2-羟基-3-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-3-(2-氯-3-氟苯基)脲(化合物1)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述CXCR-2抑制剂是(R)-2-羟基-N,N-二甲基-3-((2-((1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)苯甲酰胺(化合物2)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述CXCR-2抑制剂是N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物3)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述CXCR-2抑制剂是N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物4)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述药物组合物用于治疗病症。在一些实施方案中，所述药物组合物用于治疗哺乳动物的病症。在一些实施方案中，所述药物组合物用于治疗人的病症。在一些实施方案中，所述药物组合物用于治疗或预防结晶性关节病。在一些实施方案中，所述药物组合物用于治疗或预防以晶体在一个或多个关节中积累为特征的疾病。在一些实施方案中，所述药物组合物用于治疗或预防痛风、痛风性关节炎和痛风发作。
根据给药方式，所述药物组合物适宜地包含0.05至99％w(重量百分比)、更适宜地0.05至80％w、另外更适宜地0.10至70％w、甚至更适宜地0.10至50％w的活性成分，其中所有重量百分比均基于组合物总量。
本文还描述了制备本发明药物组合物的方法，其包括将CXCR-2抑制剂(例如，化合物3或4)或其药学上可接受的盐与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合。在一些实施方案中，所述药物组合物以溶液、悬浮液、七氟烷烃气雾剂和干粉制剂的形式局部施用(例如施用于肺和/或气道或施用于皮肤)；或者全身施用，例如通过以片剂、胶囊、糖浆、粉末或颗粒的形式口服施用，或以溶液或悬浮液的形式肠胃外施用，或以栓剂或经皮的形式皮下施用或直肠施用。适宜地，口服施用化合物3或化合物4或其药学上可接受的盐。
给药方式
根据标准药学实践，本文所述的化合物、化合物形式和组合物或者单独施用，或者在药物组合物中与药学上可接受的佐剂、载体、赋形剂或稀释剂联合施用。
本文所述的药物组合物是例如适于口服给药的形式，如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、持续释放制剂、溶液、悬浮液，适于肠胃外注射的形式，如无菌溶液、悬浮液或乳液，适于局部给药的形式，如软膏或乳膏，或适于直肠给药的形式，如栓剂。在一些实施方案中，该药物组合物是适于单次施用精确剂量的单位剂量形式。药物组合物包含作为活性成分的本文所述化合物或化合物形式，以及常规的药物载体或赋形剂。在一些实施方案中，这些组合物包含其他或另外的医用或药用剂、载体、佐剂等。
药物组合物以单位剂量形式便利地提供。在一些实施方案中，它们通过制药领域技术人员熟知的或显而易见的任何方法用特定量的活性化合物来制备。
剂量
所施用的药物组合物的量首先取决于所治疗的哺乳动物。在将药物组合物施用于人类受试者的情况下，每日剂量通常将由处方医师确定，其中剂量通常根据年龄、性别、饮食、体重、一般健康状况和个体患者的反应、患者症状的严重程度、所治疗的确切适应症或病况、所治疗的适应症或病况的严重程度、施用时间、施用途径、组合物的处置、***速率、药物组合和处方医师的判断而变化。此外，给药途径根据病况及其严重程度而变化。在一些实施方案中，所述药物组合物是单位剂量形式。在这样的形式下，将制品细分为单位剂量，所述单位剂量含有适量的活性成分，例如达到所需目的的有效量。针对特定情况确定适当的剂量在本领域的技术范围内。在一些实施方案中，为方便起见，如果需要，则将总每日剂量分开并在一天中分份施用。考虑如上所述的这类因素，根据主治临床医师的判断来调节施用量和频率。因此，待施用的药物组合物的量可根据情况而变化。在一些情况下，低于上述范围下限的剂量水平绰绰有余，而在其他情况下，以不会引起任何有害副作用的方式使用更大的剂量，例如，将这样的更大剂量分成数个小剂量以供在全天施用。在化合物不是唯一疗法的联合应用中，可以施用较少量的化合物而仍然具有治疗或预防作用。
试剂盒
本文所述的化合物、化合物形式、组合物和方法提供用于治疗疾病和病症的试剂盒，如本文所述的试剂盒。这些试剂盒包含处于容器中的本文所述化合物、化合物形式、多种化合物、多种化合物形式或组合物，并且任选地，包含教导根据本文所述各种方法和途径来使用该试剂盒的说明书。在一些实施方案中，这类试剂盒还包括信息，如科学参考文献、包装说明书材料、临床试验结果和/或其概述等，这类信息指示或明确了该组合物的活性和/或优点，并且/或者描述了给药、施用、副作用、药物相互作用或对医疗保健提供者有用的其他信息。这类信息可基于各种研究的结果，例如，使用涉及体内模型的实验动物的研究和基于人类临床试验的研究的结果。向包括医生、护士、药剂师、处方人员等健康提供者提供、销售和/或促销本文所述的试剂盒。在一些实施方案中，也直接向消费者销售试剂盒。
本文描述了包含CXCR-2抑制剂如本文所述的任何一种化合物或其药学上可接受的盐的组合物或试剂盒。在一些实施方案中，该CXCR-2抑制剂是N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物3)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该CXCR-2抑制剂是N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物4)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述试剂盒进一步包含秋水仙碱。
本文描述了用于治疗经历痛风发作的受试者的组合物或试剂盒，其包含CXCR-2抑制剂，如本文所述的任何一种化合物，以及关于施用该CXCR-2抑制剂来治疗痛风发作的说明书。在一些实施方案中，该CXCR-2抑制剂是N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物3)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该CXCR-2抑制剂是N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物4)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述试剂盒进一步包含秋水仙碱。
在某些实施方案中，提供了包含CXCR-2抑制剂、双重低密度聚乙烯塑料袋和HDPE容器的组合物或试剂盒。在进一步的实施方案中，该组合物或试剂盒进一步包含箔袋(例如无水箔袋，如热密封的无水箔袋)。在一些实施方案中，该组合物或试剂盒进一步包含干燥剂；在另外其他的实施方案中，干燥剂不是必需的和/或不存在。在一些情况下，这样的包装改善了CXCR-2抑制剂的稳定性。
在一些实施方案中，本文所述的化合物、化合物形式和药物组合物用于诊断和用作研究试剂。例如，在一些实施方案中，所述化合物、化合物形式和药物组合物单独地或与其他化合物组合地用作差异分析和/或组合分析中的工具，以阐明在细胞和组织内表达的基因的表达模式。作为一个非限制性实例，将经一种或多种化合物处理的细胞或组织内的表达模式与未经化合物处理的对照细胞或组织进行比较，并分析所产生的模式的基因表达的差异水平，这是因为它们涉及例如所检查的基因的疾病关联、信号传导途径、细胞定位、表达水平、大小、结构或功能。在存在或不存在影响表达模式的其他化合物的情况下对刺激或未刺激的细胞进行这些分析。
除了可用于人类治疗外，本文所述的化合物、化合物形式和药物组合物还可用于动物的兽医治疗。
以下所提供的实施例和制备进一步说明和例示了本发明的化合物和制备这类化合物的方法。应当理解，本发明的范围绝不受限于下面的实施例和制备的范围。
实施例
以下实施例进一步说明了本发明，但绝不应解释为限制其范围。具体而言，加工条件仅为示例性的，并且本领域普通技术人员可容易地对其进行改变。
除非本文另有说明或上下文明显矛盾，否则本文所述的所有方法均可以适当的顺序进行。除非另有声明，否则本文提供的任何和所有实施例或示例性语言(例如，“如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不是对本发明的范围进行限制。除非另有定义，否则本文使用的技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常所理解的含义相同的含义。
本文描述了本发明的实施方案。在阅读以上描述后，这些实施方案的变化对于本领域普通技术人员而言可能是显而易见的。发明人预期熟练的技术人员将适当地采用这类变化，并且发明人意在使本发明以不同于本文所具体描述的方式实施。因此，本发明包括本文所述主题的所有修改和等同物。此外，除非本文另有说明或上下文明显矛盾，否则本发明涵盖上述元素的所有可能变化的任何组合。
实施例1：测试化合物
在晶体诱发的关节病的疾病模型中测试单独的或与秋水仙碱组合的化合物1、2、3和4。
Figure BDA0002487969370000501
秋水仙碱从Sigma Aldrich获得。化合物1、2、3和4显示出抑制CXCR-2(参见Dwyer&Yu,Expert Opin.Ther.Patents(2014),24(5),519)。化合物1先前已有描述(参见例如WO2009/039091)，并且从R&D Systems获得。化合物2先前已有描述(参见例如WO 2009/073683)，并且从Medchem Express获得。化合物3先前已有描述，并如美国专利8,748,603所示进行制备。化合物4如方案1(下文)和美国专利8,735,413所示进行制备。
Figure BDA0002487969370000511
方案1
实施例2：细胞迁移试验(体外炎症)
实施例2A：从Leukopack分离单核细胞
从来自正常供体的外周血的淋巴细胞层(血沉棕黄层)获得原代血液单核细胞(PBMC)。用等体积的PBS稀释每个Leukopack(Interstate Blood Bank)，并将35mL血液制品覆盖在15mL Ficoll-PaqueTM PLUS(GE Healthcare Bio-Sciences)上。将管在室温下以700x g不间断地离心30分钟。
将血沉棕黄层界面取出，添加至PBS(40mL)中，并以300x g离心。通过在室温下将细胞在红细胞裂解缓冲液(10mL，R&D Systems)中孵育10分钟来使细胞沉淀物中任何剩余的红细胞裂解。裂解后，添加PBS(40mL)，并使细胞以200x g离心5分钟。将沉淀物用PBS洗涤一次，并重悬浮于完全RPMI中，并接种至BD FalconTM 100mm组织培养皿(目录号353003)上。一小时后，吸出培养基，并使用细胞刮刀收获贴壁细胞(主要是单核细胞)，并在趋化性试验中使用。
实施例2B：趋化性试验
在带有hFN涂覆的具有3μm孔的BD Falcon FluoroBlok Multiwell插件(目录号351161或351162)的48孔板中测定趋化性。简言之，将新鲜分离的单核细胞以2x 106个细胞/ml的密度重悬浮于趋化性测定缓冲液(补充有0.1％BSA的HBSS)中。用1.0μM钙黄绿素AM将细胞在37℃、5％CO2下标记40分钟。孵育后，将细胞洗涤一次，并以2.0x 106个细胞/ml的密度重悬浮于测定缓冲液中。将标记的细胞悬浮液添加至插件(250μl/孔)上并静置。在单独的BD FalconTM 48孔平底板中添加化合物1或化合物2(750μl，10mΜ)。将含有细胞的多孔插件轻轻下降到含有化学引诱剂的平板中，并立即置于底部荧光读板器中。在不同的时间点测量从已迁移到插件的底部表面的细胞发出的荧光。在485/530nm(Ex/Em)波长处读取用钙黄绿素AM标记的细胞。
使用尿酸单钠晶体条件培养基。化合物1以10μM使用。化合物2以10μM使用。
实施例2C：结果
在图1A中以图形呈现嗜中性粒细胞计数，其显示化合物1和化合物2提供对嗜中性粒细胞(在MSU条件培养基中)迁移的显著抑制。在图1B中以图形呈现PBMC计数，其显示化合物1和2提供对PBMC迁移的显著抑制。
实施例3：用于晶体诱发的关节病的大鼠气囊模型的通用程序
实施例3A：试剂的制备
尿酸单钠(MSU)：将氢氧化钠(40g，Fisher Scientific)溶解于去离子水(100mL，dH2O)中，得到10N溶液。将尿酸(16g，Sigma)添加至含有氢氧化钠溶液(11.8mL，10N)的去离子水(3400mL)中，并在持续搅拌下加热至60℃。用10N氢氧化钠溶液将pH调节至8.9。将得到的澄清溶液冷却至4-8℃，形成晶体，将晶体通过过滤分离，用去离子水(1L)洗涤三次，并在37℃下干燥。将干燥的尿酸单钠晶体筛分至气密容器中储存。将尿酸单钠(10g)悬浮于无菌盐水(1L，0.9％，USP，Hospira)中用于注射，并置于搅拌板上以维持恒定的10mg/mL均匀悬浮液。
媒介物：将甲基纤维素(0.4g，Sigma)溶解于去离子水(100mL)中，得到0.4％溶液，用作媒介物。
秋水仙碱：将秋水仙碱(7mg，Sigma)溶解于无菌盐水(7mL)中，得到1mg/mL溶液。
肝素化盐水：通过将肝素(0.4mL，10,000U/ml，APP Pharmaceuticals)添加至无菌氯化钠溶液(400mL，0.9％)中来制备肝素化盐水(10U/mL)。
测试化合物：将测试化合物悬浮在媒介物中以提供所需浓度，并相应地进行稀释。例如，将测试化合物(102.5mg)悬浮于媒介物(3.417mL)中，得到30mg/mL悬浮液。将0.3mL的30mg/mL悬浮液添加至媒介物(2.7mL)中，得到3mg/mL悬浮液。将0.3mL的3mg/mL悬浮液添加至媒介物(2.7mL)中，得到0.3mg/mL悬浮液。
实施例3B：大鼠
接收雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River Laboratories，160-180g)，单独检查，并关在笼中，每笼5只大鼠。这些动物的健康状况良好，没有疾病或疼痛的临床体症。将大鼠隔离，每天进行检查，制作耳标以用于标识目的，并剃除颈背部的毛发。
第0天：将大鼠麻醉(异氟烷)，用70％异丙醇(Butler Animal Health Supply)清洗颈背部，然后用聚维酮-碘溶液(Ricca Chemical Co.)清洗。使用固定在30mL注射器上的23G x 1 1/2英寸针头皮下注射无菌空气(30mL，0.2μm，Millipore)。使大鼠回到日常住所，未观察到不良反应。
第3天：将大鼠麻醉(异氟烷)，用70％异丙醇(Butler Animal Health Supply)清洗颈背部，然后用聚维酮-碘溶液(Ricca Chemical Co.)清洗。使用固定在20mL注射器上的23G x 1 1/2英寸针头皮下注射无菌空气(15mL，0.11μm，Millipore)。使大鼠回到日常住所，未观察到不良反应。
将大鼠称重并基于平均体重分成治疗组。
在适当时，向大鼠经口给予测试化合物或媒介物(仅盐水)。
在适当时，向大鼠皮下注射秋水仙碱(1mL/kg)。
在适当时，向大鼠给予测试化合物(经口施用)联合秋水仙碱(皮下注射)。
皮下注射后30分钟或经口给药后2小时，使用装配到20mL注射器上的18G x 2英寸针头将MSU(15mL)注入气囊中。向对照组注射15mL无菌盐水(媒介物)。将注射部位闭合(火棉胶，Macron)，并使大鼠返回笼中，未观察到不良反应。
实施例3C：样品
在注射MSU/盐水后4小时，将大鼠麻醉，并将肝素化盐水(5mL，10U/mL)注入气囊中。轻轻按摩气囊，使用装配到6mL注射器上的14G x 1英寸针头立即取出内容物，并记录渗出物体积。将一份渗出物转移到绿色Eppendorf管中用于测量总白细胞(WBC)。在使MSU晶体沉积10分钟后，将一份渗出物转移至肝素化微量管(Becton Dickinson)中用于白细胞分类计数。对剩余的渗出物进行离心，并将一份上清液分配到标记的透明Eppendorf管中，并在-80℃下储存。将大鼠放血至预冷的血清分离管中，将其加工成血清，并将0.5mL等分试样在标记的Eppendorf管中在-80℃下储存。
实施例4：在大鼠气囊模型中的化合物2
根据实施例2中描述的方案测试化合物2。使用60只大鼠，分成6组，每组10只，如下：
Figure BDA0002487969370000541
*ROA＝施用途径-经口(PO)或者皮下注射(SC)
结果——平均渗出物体积(图2A)、总白细胞计数(图2B)和嗜中性粒细胞计数(图2C)在下表中提供并在图2中示出。
Figure BDA0002487969370000542
Figure BDA0002487969370000551
p-检验：***＝p<0.001；**＝p<0.05；*＝p<0.01
实施例5：在大鼠气囊模型中的化合物2联合秋水仙碱
根据实施例2中描述的方案，在存在和不存在秋水仙碱的情况下，以各种剂量测试化合物2。使用90只大鼠，分成9组，每组10只，如下：
Figure BDA0002487969370000552
结果——平均渗出物体积(图3A)、总白细胞计数(图3B)和嗜中性粒细胞计数(图3C)在下表中提供并在图3A-3C中示出。
Figure BDA0002487969370000561
实施例6：在大鼠气囊模型中的化合物2、化合物3和化合物4
根据实施例2中描述的方案测试化合物2、3和4。使用100只大鼠，分成10组，每组10只，如下：
Figure BDA0002487969370000562
Figure BDA0002487969370000571
结果——平均渗出物体积(图4A)、总白细胞计数(图4B)和嗜中性粒细胞计数(图4C)在下表中提供并在图4A-4C中示出。
Figure BDA0002487969370000572
实施例7：在大鼠气囊模型中的化合物3和化合物4联合秋水仙碱
根据实施例2中描述的方案，在存在和不存在秋水仙碱的情况下，以各种剂量测试化合物3和4。使用100只大鼠，分成10组，每组10只，如下：
Figure BDA0002487969370000581
结果——平均渗出物体积(图5A)、总白细胞计数(图5B)和嗜中性粒细胞计数(图5C)在下表中提供并在图5A-5C中示出。
Figure BDA0002487969370000582
Figure BDA0002487969370000591
实施例8：在大鼠气囊模型中的化合物3联合秋水仙碱
根据实施例2中描述的方案，在存在和不存在秋水仙碱的情况下，以各种剂量测试化合物3。使用100只大鼠，分成10组，每组10只，如下：
Figure BDA0002487969370000592
结果——平均渗出物体积(图6A)、总白细胞计数(图6B)和嗜中性粒细胞计数(图6C)在下表中提供并在图6A-6C中示出(组1、2、3、6和10)。
Figure BDA0002487969370000601
实施例9：在大鼠气囊模型中的化合物4联合秋水仙碱
根据实施例2中描述的方案，在存在和不存在秋水仙碱的情况下，以各种剂量测试化合物4。使用100只大鼠，分成10组，每组10只，如下：
Figure BDA0002487969370000602
Figure BDA0002487969370000611
结果——平均渗出物体积(图7A)、总白细胞计数(图7B)和嗜中性粒细胞计数(图7C)在下表中提供并在图7A-7C中示出(组1、2、3、6和10)。
Figure BDA0002487969370000612
实施例10：在治疗模型模型中的化合物3和化合物4联合秋水仙碱
根据实施例2中描述的方案，在存在和不存在秋水仙碱的情况下以各种剂量测试化合物3和4。使用140只大鼠，分成14组，每组10只，如下：
Figure BDA0002487969370000613
Figure BDA0002487969370000621
结果——平均渗出物体积(图8A)、总白细胞计数(图8B)和嗜中性粒细胞计数(图8C)在下表中提供并在图8A-8C中示出(组1、2、3、6、9、11和14)。
Figure BDA0002487969370000622
Figure BDA0002487969370000631
实施例11：白介素-1β(IL-1β)和髓过氧化物酶(MPO)的测量
板准备
1.在不含载体蛋白质的PBS中稀释捕获抗体(至产品数据表中规定的工作浓度)。立即用每孔100μL稀释的捕获抗体包被96孔微孔板。将板密封并在室温下孵育过夜。
2.抽吸每个孔并用洗涤缓冲液洗涤，重复该过程两次，共进行3次洗涤。通过使用喷射瓶、歧管分配器或自动洗涤机向每个孔中填充洗涤缓冲液(400μl)进行洗涤。在每个步骤中彻底清除液体对于获得良好性能至关重要。最后一次洗涤后，通过抽吸或翻转板并将其在干净的纸巾上吸干，除去任何残留的洗涤缓冲液。
3.按照产品数据表中的建议封闭微孔板的每个孔。在室温下孵育最少1小时。
4.重复步骤2中的抽吸/洗涤操作。板现在准备加入样品。
测定程序
1.每孔添加100μL在试剂稀释剂或适当的稀释剂中的样品或标准品。用胶带覆盖并在室温下孵育2小时。
2.如板准备的步骤2所述重复抽吸/洗涤。
3.向每个孔中添加100μL在试剂稀释剂中稀释的检测抗体(按照产品数据表中的建议)。用新的胶带覆盖并在室温下孵育2小时。
4.如板准备的步骤2所述重复抽吸/洗涤。
5.向每个孔中添加100μL链霉亲和素-HRP的工作稀释液。盖好板并在室温下孵育20分钟。避免将板置于直射光下。
6.重复步骤2中的抽吸/洗涤。
7.向每个孔中添加100μL底物溶液。在室温下孵育20分钟。避免将板置于直射光下。
8.向每个孔中添加50μL终止溶液。轻轻敲击板以确保充分混合。
9.立即使用设置为450nm的酶标仪测定每个孔的光密度。如果可以进行波长校正，则设置为540nm或570nm。如果无法进行波长校正，则从450nm的读数中减去540nm或570nm的读数。该减除将校正板中的光学缺陷。未经校正直接在450nm处获得的读数可能更高且更不准确。
实施例12：渗出物中IL-1β和MPO的测量
如实施例11所述检查来自实施例9和10的所选组的渗出物的IL-1β和MPO含量。组1、2、3、6和10(实施例9)以及组1、2、3、6和9(实施例10)的IL-1β和MPO的量(以及Δ——与阳性对照的差值)(pg/mL)在下表中提供，并在图9A-9D和图10A-10D中以图形方式示出。
Figure BDA0002487969370000641
实施例13：细胞迁移试验(离体培养的嗜中性粒细胞)
实施例13A：趋化性试验
Transwell板中的趋化性和CyQUANT定量
根据下面阐述的程序，在96孔板中用小鼠骨髓来源的、离体培养的嗜中性粒细胞测定趋化性。
测定程序
1.在6孔板中每孔接种1x 106个成熟的嗜中性粒细胞(在5mL生长培养基中2x 105个细胞/mL)——每个药物浓度1孔。
2.向每个孔中添加适当体积的药物或DMSO(对照)。
3.将板在37℃/5％CO2下孵育30min。
4.将细胞收获到置于冰上的单独15mL锥形管中，并以1250rpm离心5min。
5.以1x 105个细胞/50μL将细胞重悬于无血清且无酚红的IMDM中
6.使用重复移液器，将150μL培养基添加至Transwell板的底部区室(布局如下所示)
i.无血清且无酚红的IMDM(背景)
ii.无血清且无酚红的IMDM+1％认证的FBS(阴性对照)
iii.无血清且无酚红的IMDM+1％认证的FBS+100ng/mL KC
7.将上部区室放在底部板上，并小心地将50μL细胞加入适当的孔中。
8.盖好板并在37℃/5％CO2中孵育2h。
9.在孵育时间结束时，解冻所有成分并在暗处制备CyQUANT溶液——即，制备15mL溶液，将60μL CyQUANT Direct Nucleic Acid Stain和300μL CyQUANT Direct BackgroundSuppressor加入15mL 1X HBSS中。
10.在孵育时间结束时，小心地移开上部区室，并使用重复移液器将150μl CyQUANT溶液添加到每个底部孔中。
11.在37℃/5％CO2中孵育1h。
12.在孵育时间结束时，建立读板仪方案——激发/发射：485/528nm；增益：85-90。
13.在孵育完成后，取下盖子，将板放入读板仪中并读取荧光信号。
Figure BDA0002487969370000661
i.无血清且无酚红的IMDM(背景)；
ii.无血清且无酚红的IMDM+1％认证的FBS(阴性对照)
iii.无血清且无酚红的IMDM+1％认证的FBS+100ng/mL KC
实施例13B：结果
测试了化合物4的三种浓度，与DMSO(稀释剂/对照)相比的近似反应百分比如下：1μM：约75％；10μM：约40％，100μM：约35％。甚至在最低浓度1μM时，与对照相比，化合物4也引起至少25％的对嗜中性粒细胞趋化性的抑制，或仅75％的细胞迁移。因此，化合物4表现出明显的嗜中性粒细胞迁移抑制作用。这些结果证实了即使在低浓度下，化合物4的剂量依赖性抑制反应和功效。
实施例13C：趋化性试验
使用秋水仙碱，根据上文实施例13A中所述的程序，用小鼠骨髓来源的、离体培养的嗜中性粒细胞在96孔板中测定趋化性。
实施例13D：趋化性试验
使用秋水仙碱与化合物4的组合，根据上文实施例13A中所述的程序，用小鼠骨髓来源的、离体培养的嗜中性粒细胞在96孔板中测定趋化性。
实施例14：皮肤病治疗研究
实施例14A：小鼠模型
皮肤人源化银屑病和特应性皮炎小鼠模型(在J.of Invest.Dermatol.2016；136:163-145中描述)用来证明单独的以及与秋水仙碱组合的化合物4的功效。其他小鼠模型包括通过致敏剂的经表皮施用诱发的模型、转基因和敲除小鼠以及特应性皮炎和银屑病的自发性小鼠模型。(J.Invest.Dermatol.2009；129:31-40.J.Invest.Dermatol.2007；127(6):1292-1308)。
实施例14B：用于体内功效筛选的咪喹莫特诱发的银屑病小鼠模型
每天将5％IMQ乳膏涂抹在小鼠的皮肤和/或耳朵上，持续五天，引起红斑、脱屑和皮肤增厚。在组织学上，在IMQ处理过的皮肤中注意到任何表皮变化，如炎性细胞的浸润以及角化过度和角化不全。IMQ乳膏的局部施加导致脾脏和***肿大，以及受影响的皮肤组织中诸如IL-23、TNFα和IL-17等细胞因子的水平提高。在IMQ诱发的银屑病小鼠模型中，在存在和不存在秋水仙碱的情况下，以各种剂量测试化合物4。适当时，向大鼠经口施用化合物4或媒介物(仅盐水)。适当时，向大鼠皮下注射秋水仙碱(1mL/kg)。适当时，向大鼠联合施用化合物4(经口施用)和秋水仙碱(皮下注射)。
实施例14C：用化合物4联合秋水仙碱治疗银屑病患者的临床试验
本研究的目的是首先评价局部应用或口服的秋水仙碱和化合物4组合在轻度至重度银屑病患者中的安全性和耐受性，其次评价其有效性。入组患者为年龄在18-65岁的健康男性和女性患者，其被临床诊断为在身体两侧稳定的斑块状银屑病超过数月，影响最大6％的BSA、最小0.5％的BSA，且每侧最少一个至少2x2 cm的斑块，肘部和膝部除外。该研究是对患者的双盲、随机化、带安慰剂对照的研究，其中对患者进行28天的治疗以及7天的随访。在治疗期间，患者每周前往研究中心进行安全性、耐受性和有效性评估。在这些研究访视日，在早晨进行局部或口服给药之前抽血。通过PGA、目标病变评估和BSA来评估疗效。通过生命体征、ECG、AE和血浆PK经Cmin、Cmax、Tmax和AUC0-t来评估安全性。
主要结果评价指标：评价局部应用或口服的秋水仙碱和化合物4组合的安全性和耐受性，并基于血浆浓度评估药代动力学。
次要结果评价指标：对局部应用或口服的秋水仙碱和化合物4组合在轻度至中度银屑病患者中的疗效获得初步评价。

Claims (33)

1.一种治疗或预防受试者的疾病或病症的方法，其包括向所述受试者施用以下各项的组合：
(i)秋水仙碱或其药学上可接受的盐；和
(ii)CXCR-2抑制剂或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合是协同组合。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是炎症介导的疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、嗜中性粒细胞介导的疾病或病症或者造血***疾病或病症。
4.一种治疗或预防有需要的受试者中白介素-1(IL-1)或髓过氧化物酶(MPO)介导的疾病或病症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的以下各项的组合：
(1)秋水仙碱或其药学上可接受的盐；和
(ii)CXCR-2抑制剂或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述组合是协同组合。
6.根据权利要求4或5中任一项所述的方法，其中所述IL-1介导的疾病或病症是炎症介导的疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、嗜中性粒细胞介导的疾病或病症或者造血***疾病或病症。
7.根据权利要求4或5中任一项所述的方法，其中所述IL-1介导的疾病或病症是炎症介导的疾病或病症、自身免疫性疾病或病症或者造血***疾病或病症。
8.根据权利要求4或5中任一项所述的方法，其中所述IL-1介导的疾病或病症是嗜中性粒细胞介导的疾病或病症。
9.根据权利要求3、6或7中任一项所述的方法，其中所述炎症介导的疾病或病症是血管或心血管疾病或病症、神经炎性疾病或病症、皮肤疾病或皮肤病症、胰腺炎或者炎性或变应性气道疾病。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述血管或心血管疾病或病症是冠状动脉疾病、冠心病、缺血性心脏病、外周动脉疾病、脑血管疾病、中风、肾动脉狭窄、主动脉瘤、心肌病、高血压性心脏病、高血压病、高血压、心力衰竭、肺心病、心律失常、心律异常、炎性心脏病、心内膜炎、炎性心脏肥大、心肌炎、瓣膜性心脏病、先天性心脏病、风湿性心脏病、再灌注损伤或动脉粥样硬化，或其任何组合。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述神经炎性疾病或病症是阿尔茨海默病。
12.根据权利要求9所述的方法，其中所述胰腺炎是急性胰腺炎、慢性胰腺炎、酒精诱发的胰腺炎、胆结石诱发的胰腺炎、药物诱发的胰腺炎、自身免疫性胰腺炎、手术诱发的胰腺炎或创伤诱发的胰腺炎，或其任何组合。
13.根据权利要求9所述的方法、其中所述皮肤疾病或皮肤病症是红斑痤疮、湿疹、痤疮、化脓性汗腺炎、掌跖脓疱病、泛发性脓疱性牛皮癣、坏疽性脓皮病、头皮侵蚀性脓疱性皮肤病、Sweet综合征、肠相关皮肤病-关节炎综合征、脓疱型牛皮癣、急性泛发性发疹性脓疱病、脓溢性皮肤角化病、Sneddon-Wilkinson病、IgA天疱疮、褶皱的细菌性脓疱病、婴儿肢端脓疱病、暂时性新生儿脓疱病、嗜中性外分泌腺汗腺炎、类风湿性嗜中性细胞性皮炎、嗜中性细胞性荨麻疹、疱疹样皮炎、线性IgA病(LAD)、炎性大疱性表皮松解症、斑秃、自身免疫性血管性水肿、自身免疫性孕酮皮炎、自身免疫性荨麻疹、大疱性类天疱疮、瘢痕性类天疱疮、疱疹样皮炎、获得性大疱性表皮松解症、结节性红斑、妊娠性类天疱疮、扁平苔藓、硬化性苔癣、硬斑病、寻常型天疱疮、急性苔藓痘疮样糠疹、Mucha-Habermann病、白癜风或手背嗜中性粒细胞性皮肤病，或其任何组合。
14.根据权利要求3、6或7中任一项所述的方法，其中所述自身免疫性疾病或病症是脓疱性血管炎、小血管性血管炎、荨麻疹性血管炎、自身免疫性荨麻疹、中型血管性血管炎、类风湿性关节炎、乳糜泻、格雷夫斯病、舍格伦综合征、硬皮病、甲状腺炎、重症肌无力、血管炎、艾迪生病、自身免疫性肝炎、心肌炎、心肌梗死后综合征、心包切开术后综合征、亚急性细菌性心内膜炎、抗肾小球基膜肾炎、间质性膀胱炎、狼疮肾炎、***性狼疮、大疱性***性红斑狼疮、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎、抗合成酶综合征、Ord甲状腺炎、自身免疫性***、自身免疫性***、自身免疫性肠病、克罗恩病、镜下结肠炎、溃疡性结肠炎、抗磷脂综合征(APS)、再生障碍性贫血、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性淋巴组织增生综合征、自身免疫性中性粒细胞减少症或自身免疫性血小板减少性紫癜。
15.根据权利要求3、6或7中任一项所述的方法，其中所述造血***疾病或病症是贫血、血液凝固障碍、血小板病症、血液蛋白质病症、成红细胞增多症、血液***赘生物、血红蛋白病、出血性病症、白细胞病症、高铁血红蛋白血症、全血细胞减少症、红细胞增多症、白血病前期、硫化血红蛋白血症或血栓形成倾向。
16.根据权利要求4所述的方法，其中所述IL-1介导的疾病或病症是呼吸道疾病、骨骼和/或关节疾病、皮肤病、胃肠道疾病、中枢和/或周围神经***疾病、癌症、囊性纤维化、烧伤、慢性皮肤溃疡、生殖***疾病、再灌注损伤、同种异体移植物排斥、动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、红斑狼疮、***性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、I型糖尿病、II型糖尿病、肾病综合征、嗜酸细胞增多性筋膜炎、高IgE综合征、瘤型麻风、特发性血小板减少性紫癜、术后粘连、脓毒症、脓毒性休克、Behcet病、Still病、边缘性红斑、未分类周期性发热综合征、自身炎症性综合征或持久性***性红斑，或其任何组合。
17.根据权利要求9所述的方法，其中所述炎性或变应性气道疾病是慢性支气管炎、慢性阻塞性支气管炎(COPD)、哮喘、支气管扩张症、变应性或非变应性鼻炎或鼻窦炎、囊性纤维化、α-1-抗胰蛋白酶缺乏、咳嗽、肺气肿、肺纤维化、特发性肺纤维化或高反应性气道，或其任何组合。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述CXCR-2抑制剂是N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺：
Figure FDA0002487969360000041
或其药学上可接受的盐。
19.根据权利要求4所述的方法，其中所述MPO介导的疾病或病症是急性髓样白血病(AML)、慢性髓样白血病(CML)、真性红细胞增多症、霍奇金病、难治性巨幼红细胞性贫血、再生障碍性贫血、骨髓纤维化伴骨髓化生、骨髓增生异常综合征、急性冠脉综合征(ACS)、心血管疾病、肾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、阿尔茨海默病、炎性肠病、动脉粥样硬化性疾病或类风湿性关节炎(RA)。
20.根据权利要求3、6或7中任一项所述的方法，其中所述炎症介导的疾病或病症与CXCR-2水平升高有关。
21.一种降低有需要的受试者中的急性炎症生物标志物水平的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的以下各项的组合：
(i)秋水仙碱或其药学上可接受的盐；和
(ii)CXCR-2抑制剂或其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述急性炎症生物标志物是胰岛素、髓过氧化物酶、微量白蛋白、C反应蛋白、骨桥蛋白、谷胱甘肽S转移酶α、IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8、SAA、VCAM-1、ICAM-1、NGAL、KIM1、MCP-1或其任何组合。
23.根据权利要求21所述的方法，其中所述急性炎症生物标志物是髓过氧化物酶、IL-1β或其组合。
24.一种治疗或预防有需要的受试者中趋化因子介导的疾病或病症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的以下各项的协同组合：
(i)秋水仙碱或其药学上可接受的盐；和
(ii)CXCR-2抑制剂或其药学上可接受的盐。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述趋化因子介导的疾病或病症是关节炎、慢性阻塞性肺疾病、成人或急性呼吸窘迫综合征、哮喘、动脉粥样硬化、心肌和肾缺血/再灌注损伤、周围肢体缺血/再灌注损伤、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、胎粪吸入综合征、特应性皮炎、囊性纤维化、银屑病、银屑病关节炎、多发性硬化、血管发生、再狭窄、骨关节炎、骨质疏松、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合征、中风、肾小球肾炎、血栓形成、移植物抗宿主反应、同种异体移植物排斥、移植物再灌注损伤、早期移植排斥、急性炎症、阿尔茨海默病、疟疾、呼吸道病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波西肉瘤相关病毒、脑膜炎、牙龈炎、疱疹性脑炎、中枢神经***血管炎、外伤性脑损伤、脑缺血/再灌注损伤、偏头痛、中枢神经***肿瘤、蛛网膜下腔出血、术后创伤、间质性肺炎、超敏反应、晶体诱发的关节炎、急性和慢性胰腺炎、肝缺血/再灌注损伤、急性酒精性肝炎、坏死性小肠结肠炎、慢性窦炎、葡萄膜炎、多肌炎、血管炎、痤疮、胃和十二指肠溃疡、肠缺血/再灌注损伤、乳糜泻、食道炎、舌炎、鼻炎、气流阻塞、气道高反应性、细支气管炎、闭塞性细支气管炎、闭塞性细支气管炎机化性肺炎、支气管扩张、慢性支气管炎、肺源性心脏病、呼吸困难、肺气肿、呼吸过度、充气过度、高氧症诱发的炎症、低氧血症、缺氧、肺缺血/再灌注损伤、肺减容术、肺纤维化、肺动脉高压、右心室肥大、与持续不卧床腹膜透析相关的腹膜炎、颗粒细胞埃里氏体病、结节病、小气道疾病、通气-灌注比值失调、喘鸣、感冒、痛风、酒精性肝病、狼疮、烧伤治疗、牙周炎、早产、咳嗽、瘙痒、多器官功能障碍、外伤、扭伤、挫伤、不希望的造血干细胞释放、血管生成性眼病、眼部炎症、视网膜病变或早产儿视网膜病变、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、角膜新生血管化、肿瘤血管发生、癌症或转移。
26.一种治疗有需要的受试者的过度增生性病况的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的以下各项的组合：
(i)秋水仙碱或其药学上可接受的盐；和
(ii)N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺：
Figure FDA0002487969360000061
或其药学上可接受的盐。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述过度增生性病况是癌症。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述癌症是多发性骨髓瘤、白血病、急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性非淋巴细胞白血病(ANLL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、血液***癌症、非血液***癌症、多发性骨髓瘤、脑癌、头颈癌、肺癌、乳腺癌、生殖***癌症、***癌、消化***癌症、结直肠癌、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌、口腔癌、舌癌、口癌、咽癌、眼和眼眶癌、呼吸***癌症、骨和关节癌症、软组织癌、皮肤癌、生殖***癌症、神经***癌症、淋巴***癌症、内分泌***癌症、食管癌、胃癌、小肠癌、泌尿***癌症、结肠癌、直肠癌、***癌、***直肠癌、肝癌、胆囊癌、胰腺癌、喉癌、支气管癌、心脏病、黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、子宫癌、***、卵巢癌、外阴癌、***癌、***癌、睾丸癌、***癌、膀胱癌、肾脏癌症、肾癌、盆腔癌、尿道癌、甲状腺癌、慢性淋巴细胞白血病、皮肤T细胞淋巴瘤、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、听神经瘤、间变性星形细胞瘤、基底细胞癌、母细胞胶质瘤、软骨肉瘤、绒毛膜癌、脊索瘤、颅咽管瘤、皮肤黑素瘤、囊腺癌、内皮肉瘤、胚胎性癌、室管膜瘤、尤因瘤、上皮癌、纤维肉瘤、胃癌、泌尿生殖道癌症、多形性胶质母细胞瘤、血管母细胞瘤、肝细胞癌、肝细胞瘤、卡波西肉瘤、大细胞癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、***肉瘤、***内皮肉瘤、甲状腺髓样癌、髓母细胞瘤、脑膜瘤、间皮瘤、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、神经纤维肉瘤、少突神经胶质瘤、成骨性肉瘤、卵巢上皮癌、***状癌、***状腺癌、甲状旁腺肿瘤、嗜铬细胞瘤、松果体瘤、浆细胞瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、皮脂腺癌、***瘤、皮肤癌、黑素瘤、小细胞肺癌、鳞状细胞癌、汗腺癌、滑膜瘤、甲状腺癌、眼色素层黑素瘤或威尔姆斯瘤，或其任何组合。
29.根据权利要求26-28中任一项所述的方法，其中所述CXCR-2抑制剂是N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺：
Figure FDA0002487969360000071
或其药学上可接受的盐。
30.一种治疗或预防有需要的受试者中白介素-1(IL-1)或髓过氧化物酶(MPO)介导的疾病或病症的方法，该方法包括向所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，其中所述药物组合物包含：i)秋水仙碱或其药学上可接受的盐；ii)CXCR-2抑制剂或其药学上可接受的盐；和iii)药学上可接受的赋形剂。
31.一种药物组合物，其包含i)秋水仙碱或其药学上可接受的盐；ii)CXCR-2抑制剂或其药学上可接受的盐；和iii)药学上可接受的赋形剂。
32.根据权利要求31所述的药物组合物，其用于治疗炎症介导的疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、嗜中性粒细胞介导的疾病或病症或者造血***疾病或病症。
33.根据权利要求31所述的药物组合物，其用于治疗白介素-1(IL-1)或髓过氧化物酶(MPO)介导的疾病或病症。
CN201880073230.7A 2017-09-12 2018-09-12 用于治疗病症的cxcr-2抑制剂 Pending CN111356675A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15/702,693 2017-09-12
US15/702,693 US20180221312A1 (en) 2016-03-11 2017-09-12 Cxcr-2 inhibitors for treating disorders
PCT/US2018/050656 WO2019055509A1 (en) 2017-09-12 2018-09-12 INHIBITORS OF CXCR-2 FOR THE TREATMENT OF DISORDERS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111356675A true CN111356675A (zh) 2020-06-30

Family

ID=65723077

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880073230.7A Pending CN111356675A (zh) 2017-09-12 2018-09-12 用于治疗病症的cxcr-2抑制剂

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP3681861A4 (zh)
JP (1) JP2020533332A (zh)
CN (1) CN111356675A (zh)
AR (1) AR112801A1 (zh)
AU (1) AU2018334152A1 (zh)
BR (1) BR112020004697A2 (zh)
CA (1) CA3075305A1 (zh)
CO (1) CO2020003061A2 (zh)
MX (2) MX2020002754A (zh)
TW (1) TW201919599A (zh)
WO (1) WO2019055509A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115385865A (zh) * 2022-06-29 2022-11-25 深圳大学 一种具有cxcr2抑制活性的小分子抑制剂及其制备方法与应用
CN117503740A (zh) * 2023-11-09 2024-02-06 复旦大学 一种bach1抑制剂及其应用

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112018068393A2 (pt) 2016-03-11 2019-01-15 Ardea Biosciences Inc inibidores de cxcr-2 para o tratamento de distúrbios de artropatia por cristais
US20220404373A1 (en) * 2019-09-25 2022-12-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for diagnosing and treating uveitis
WO2021089715A1 (en) * 2019-11-06 2021-05-14 Murray And Poole Enterprises, Ltd. Use of colchicine in the treatment and prevention of lung cancer
EP4058456A1 (en) * 2019-11-13 2022-09-21 RAPT Therapeutics, Inc. Crystalline forms of c-c chemokine receptor type 4 antagonist and uses thereof
TW202210068A (zh) * 2020-06-05 2022-03-16 美商雅力思提雅治療公司 用於治療家族性地中海型發熱病的cxcr-2抑制劑
TWI774059B (zh) * 2020-09-14 2022-08-11 國立陽明大學 Ｃｘｃｌ５中和抗體用於製備預防或治療周邊動脈阻塞疾病的藥物的用途
TW202227081A (zh) * 2020-09-15 2022-07-16 美商雅力思提雅治療公司 用於治療掌蹠膿疱症之組合物及方法
JP2023543248A (ja) * 2020-09-24 2023-10-13 ▲広▼州▲輯▼因医▲療▼科技有限公司 ヒト造血幹細胞移植効率を向上させるための化合物の使用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080279822A1 (en) * 2004-01-30 2008-11-13 Schering Corporation Crystalline Polymorphs of a CXC-Chemokine Receptor Ligand
CN103781781A (zh) * 2011-07-12 2014-05-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为趋化因子受体调节剂的n-(6-((2r,3s)-3,4-二羟基丁-2-基氧基)-2-(4-氟苄基硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺
CN109152780A (zh) * 2016-03-11 2019-01-04 阿迪亚生命科学公司 用于治疗结晶性关节病症的cxcr-2抑制剂

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8298533B2 (en) * 2008-11-07 2012-10-30 Medimmune Limited Antibodies to IL-1R1

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080279822A1 (en) * 2004-01-30 2008-11-13 Schering Corporation Crystalline Polymorphs of a CXC-Chemokine Receptor Ligand
CN103781781A (zh) * 2011-07-12 2014-05-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为趋化因子受体调节剂的n-(6-((2r,3s)-3,4-二羟基丁-2-基氧基)-2-(4-氟苄基硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺
US20160108023A1 (en) * 2011-07-12 2016-04-21 Astrazeneca Ab Novel Compound
CN109152780A (zh) * 2016-03-11 2019-01-04 阿迪亚生命科学公司 用于治疗结晶性关节病症的cxcr-2抑制剂

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115385865A (zh) * 2022-06-29 2022-11-25 深圳大学 一种具有cxcr2抑制活性的小分子抑制剂及其制备方法与应用
CN115385865B (zh) * 2022-06-29 2023-06-16 深圳大学 一种具有cxcr2抑制活性的小分子抑制剂及其制备方法与应用
CN117503740A (zh) * 2023-11-09 2024-02-06 复旦大学 一种bach1抑制剂及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
AU2018334152A1 (en) 2020-04-23
JP2020533332A (ja) 2020-11-19
EP3681861A1 (en) 2020-07-22
CO2020003061A2 (es) 2020-06-19
MX2020002754A (es) 2020-07-20
AR112801A1 (es) 2019-12-11
MX2022014868A (es) 2022-12-15
WO2019055509A1 (en) 2019-03-21
CA3075305A1 (en) 2019-03-21
TW201919599A (zh) 2019-06-01
BR112020004697A2 (pt) 2020-10-27
EP3681861A4 (en) 2021-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111356675A (zh) 用于治疗病症的cxcr-2抑制剂
US20200281878A1 (en) Cxcr-2 inhibitors for treating disorders
CN109152780B (zh) 用于治疗结晶性关节病症的cxcr-2抑制剂
JP6588600B2 (ja) Ｎｈｅ３結合化合物およびリン酸輸送の阻害方法
CN105579433A (zh) 用于预防和治疗炎症的Cryopyrin抑制剂
JP2009520697A (ja) サイトカイン調節性を有する化合物
CA2788437A1 (en) Methods for stabilizing joint damage in subjects using xanthine oxidoreductase inhibitors
BR112021006002A2 (pt) composições para a redução de ácido úrico sérico
CN111253327A (zh) 羧胺***类化合物或其盐在制备治疗nlrp3炎症小体活化相关疾病的药物中的应用
CN101668530A (zh) 激活irs-1和akt的方法
US20140127295A1 (en) Compositions, process of preparation of said compositions and method of treating inflammatory diseases
CN101618036A (zh) 羧胺***及其可用盐的医药新用途
US20210252025A1 (en) Synergic pharmaceutical combination of a selective inhibitor of cyclooxygenase-2 and an anthraquinone derivative
US11654138B2 (en) Therapeutic agents for treating and preventing autoimmune diseases and cancer and a screening method
EP1203583B1 (en) Remedies for arthrosis deformans
TW202313026A (zh) 包含蛋白激酶抑制劑的藥物組合物及其醫藥用途
WO2021185844A1 (en) Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
WO2020061636A1 (en) Treatment of neuropathic pain
JP2001097945A (ja) スルフォンアミド誘導体およびアロディニア治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20200630

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication