CN114213249A - 一种度鲁特韦中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种度鲁特韦中间体的合成方法，其包括以下步骤：在室温环境下，以甲醇钠以及4‑氯乙酰乙酸甲酯为原料，使用有机溶剂以及碱性离子液混合溶解，随后加入酸液以调节pH，进行中和反应，最终通过萃取、旋蒸，制得目标产物4‑甲氧基乙酰乙酸甲酯。本发明通过四氢呋喃替换乙腈作为有机溶剂，同时添加了额外的1‑乙基‑3‑甲基咪唑二氨腈离子液，离子液的存在满足了混合物反应过程中所需要的碱性环境，降低了反应温度，同时又起到了一定的催化特性，大大提高了最终产物的收率，收率达到98.2％，纯度99.1％。

Description

一种度鲁特韦中间体的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种度鲁特韦中间体的合成方法。
背景技术
4-甲氧基乙酰乙酸甲酯是制备度鲁特韦的关键中间体，其生产质量以及效率直接决定了度鲁特韦的工业化推广。
目前，4-甲氧基乙酰乙酸甲酯主要制备手段均是以4-氯乙酰乙酸甲酯以及甲醇或者甲醇钠作为起始原料，不同的点在于使用的有机溶剂不同、碱性化合物以及反应或者提纯温度不同。一种以乙腈作为溶剂，虽然收率较高，但乙腈较其他溶剂易溶于水，所得产品提取困难且会产生乙酰乙酸盐副产物。一种以无水甲苯作为溶剂，且原料采用氢化钠代替甲醇钠，但最终收率低且氢化钠所带的矿物油不易去除，使得最终产物内杂质较高。而原料使用甲醇钠，由于甲醇钠的碱性较弱，导致反应所需要的碱性环境未能满足，必须升温来维持反应。
本发明提出了一种度鲁特韦中间体的合成方法，在有机溶剂内加入碱性离子液来满足反应的碱性环境，保证了温和的反应条件且提高了产物的收率。
发明内容
本发明为了解决现有技术的上述不足，提供一种度鲁特韦中间体的合成方法，是采用以下技术方案来实现的：
本发明公开了一种度鲁特韦中间体的合成方法，包括以下步骤：
S1、在室温环境下，以甲醇钠作为起始原料，倒入烧瓶内，同时添加有机溶剂以及离子液进行溶解；
S2、将4-氯乙酰乙酸甲酯缓慢滴加到烧瓶内从而形成混合物，保持反应温度；
S3、搅拌混合物，且在搅拌过程中加入酸液不断调节pH至4.5-8之间，以进行中和反应；
S4、中和反应结束后，溶液静置分层，随后萃取、旋蒸以分离有机相，最终得到目标产物度鲁特韦的关键中间体4-甲氧基乙酰乙酸甲酯。
作为进一步地改进，本发明所述的S1步骤中，有机溶剂以及离子液为四氢呋喃和1-乙基-3-甲基咪唑二氨腈离子液的混合液。
相比于乙腈，四氢呋喃在碱性条件下不会发生副反应，最终产物杂质较少且在旋蒸过程中容易去除。额外加入的1-乙基-3-甲基咪唑二氨腈离子液为工业化碱性离子液，可既充当溶剂又有一定的催化醚化反应的功效，维持反应碱性环境的同时又可保证温和的反应条件。
作为进一步地改进，本发明所述的四氢呋喃与1-乙基-3-甲基咪唑二氨腈离子液的质量比为1：1。
作为进一步地改进，本发明所述的S2步骤中滴加的4-氯乙酰乙酸甲酯与甲醇钠的摩尔比为1:2-2.5。
通过采用上述技术方案，过量的甲醇钠可维持反应在碱性环境下的同时保证4-氯乙酰乙酸甲酯的氯原子被甲氧基完全取代。
作为进一步地改进，本发明所述的1-乙基-3-甲基咪唑二氨腈离子液与4-氯乙酰乙酸甲酯的质量比为1.3-1.5：1。
作为进一步地改进，本发明所述的1-乙基-3-甲基咪唑二氨腈离子液与4-氯乙酰乙酸甲酯的质量比为1.4：1。
通过采用以上技术方案，恰当的有机溶剂、离子液、起始原料的投料质量比可保证原料的充分溶解，相比，若投入过少的离子液则不能保证优秀的催化特性，而过多的离子液又抑制反应的继续。
作为进一步地改进，本发明所述的S3步骤中的酸液为醋酸、盐酸、硫酸其中的任意一种。
作为进一步地改进，本发明所述的S3步骤中的PH优选为6。
通过采用上述技术方案，由于反应过程中有机盐固体需经游离后才能得到产物，所以滴加恰当的稀酸来调节pH，可充分解离，而调酸过多会导致目标产物发生酸解，所以经过试验可得恰当的pH当调节至6。
本发明的有益效果如下：
通过四氢呋喃替换乙腈作为有机溶剂，同时添加了额外的1-乙基-3-甲基咪唑二氨腈离子液，离子液的存在满足了混合物反应过程中所需要的碱性环境，降低了反应温度，同时又起到了一定的催化特性，大大提高了最终产物的收率，收率达到98.2％，纯度99.1％。
具体实施方式
实施例1
本发明实施例1公开一种度鲁特韦中间体的合成方法，包括以下步骤：
在三口烧瓶内倒入150g四氢呋喃、150g 1-乙基-3-甲基咪唑二氨腈离子液，取85.6g的甲醇钠加入到三口烧瓶内，随后将104g的4-氯乙酰乙酸甲酯缓慢滴加在烧瓶内，滴加过程会持续5分钟。滴加过程中持续通入氮气，随着反应的进行，调节水浴锅温度，保持反应在50℃进行。待烧瓶内反应呈糊状深黄色混合物时，继续搅拌且缓慢滴加稀盐酸，调节滴加速率，保证反应混合物的pH值在4.5-8之间，过程持续20-30分钟。滴加完成时，需使得pH维持在6，温度在30-40℃。反应解释后，烧瓶内固体明显增多，抽滤后将液体尤其是离子液体收集，可于下一次的原料一起使用。剩余的固体使用足量的乙酸乙酯来溶解，随后将溶液倒入分液漏斗进行静置分层，在70℃的条件下旋蒸蒸发掉乙酸乙酯后得到无色液体，即为目标产物4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，收率达到98.2％，纯度99.1％。
实施例2
本发明实施例2公开一种度鲁特韦中间体的合成方法，包括以下步骤：
在三口烧瓶内倒入150g四氢呋喃、150g 1-乙基-3-甲基咪唑二氨腈离子液，取85.6g的甲醇钠加入到三口烧瓶内，随后将104g的4-氯乙酰乙酸甲酯缓慢滴加在烧瓶内，滴加过程会持续5分钟。滴加过程中持续通入氮气，随着反应的进行，调节水浴锅温度，保持反应在50℃进行。待烧瓶内反应呈糊状深黄色混合物时，继续搅拌且缓慢滴加稀盐酸，调节滴加速率，保证反应混合物的pH值在4.5-8之间，过程持续20-30分钟。滴加完成时，需使得pH维持在6，温度在30-40℃。反应解释后，烧瓶内固体明显增多，抽滤后将液体尤其是离子液体收集，可于下一次的原料一起使用。剩余的固体使用足量的二氯甲烷来溶解，随后将溶液倒入分液漏斗进行静置分层，在50℃的条件下旋蒸蒸发掉二氯甲烷后得到无色液体，即为目标产物4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，收率达到97.3％，纯度99.0％。
实施例3
本发明实施例3公开一种度鲁特韦中间体的合成方法，包括以下步骤：
在三口烧瓶内倒入150g四氢呋喃、160g 1-乙基-3-甲基咪唑二氨腈离子液，取85.6g的甲醇钠加入到三口烧瓶内，随后将104g的4-氯乙酰乙酸甲酯缓慢滴加在烧瓶内，滴加过程会持续5分钟。滴加过程中持续通入氮气，随着反应的进行，调节水浴锅温度，保持反应在50℃进行。待烧瓶内反应呈糊状深黄色混合物时，继续搅拌且缓慢滴加稀盐酸，调节滴加速率，保证反应混合物的pH值在4.5-8之间，过程持续20-30分钟。滴加完成时，需使得pH维持在6，温度在30-40℃。反应解释后，烧瓶内固体明显增多，抽滤后将液体尤其是离子液体收集，可于下一次的原料一起使用。剩余的固体使用足量的氯仿来溶解，随后将溶液倒入分液漏斗进行静置分层，在60℃的条件下旋蒸蒸发掉氯仿后得到无色液体，即为目标产物4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，收率达到97.7％，纯度98.2％。
对照例1
本对照例1与实施例1基本一致，其不同之处在于：未在四氢呋喃中加入1-乙基-3-甲基咪唑二氨腈离子液，最终收率仅有93.7％，纯度97.6％。由于1-乙基-3-甲基咪唑二氨腈离子液的存在，碱性环境下温和的反应温度即可满足实验要求，避免了酯水解副产物的产生的同时，也有一定的催化特性，离子液亦可重复收集利用，与下次一原料一起使用，从而提高了最终产物的收率。
对照例2
本对照例2与实施例1基本一致，其不同之处在于：
使用乙腈代替四氢呋喃作为溶剂且未加入1-乙基-3-甲基咪唑二氨腈离子液，最终收率仅有80.5％，纯度96.9％。乙腈溶于水，后续去除不完全，导致收率较低。
综上所述，本发明在使用有机溶剂溶解混合物的同时，加入了一定量的1-乙基-3-甲基咪唑二氨腈离子液后，既保证了反应过程中的碱性环境，也不需要过高的反应温度，又起到了一定的催化特性，故而才有最终产物较高的收率。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的具体实施例子。显然，本发明不限于以上实施例子，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种度鲁特韦中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、在室温环境下，以甲醇钠作为起始原料，倒入烧瓶内，同时添加有机溶剂以及离子液进行溶解；
S2、将4-氯乙酰乙酸甲酯缓慢滴加到烧瓶内从而形成混合物，保持反应温度；
S3、搅拌混合物，且在搅拌过程中加入酸液不断调节pH至4.5-8之间，以进行中和反应；
S4、中和反应结束后，溶液静置分层，随后萃取、旋蒸以分离有机相，最终得到目标产物度鲁特韦的关键中间体4-甲氧基乙酰乙酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的度鲁特韦中间体的合成方法，其特征在于，所述S1步骤中，有机溶剂以及离子液为四氢呋喃和1-乙基-3-甲基咪唑二氨腈离子液的混合液。
3.根据权利要求2所述的度鲁特韦中间体的合成方法，其特征在于，所述的四氢呋喃与1-乙基-3-甲基咪唑二氨腈离子液的质量比为1：1。
4.根据权利要求1所述的度鲁特韦中间体的合成方法，其特征在于，所述S2步骤中滴加的4-氯乙酰乙酸甲酯与甲醇钠的摩尔比为1:2-2.5。
5.根据权利要求3所述的度鲁特韦中间体的合成方法，其特征在于，1-乙基-3-甲基咪唑二氨腈离子液与4-氯乙酰乙酸甲酯的质量比为1.3-1.5：1。
6.根据权利要求5所述的度鲁特韦中间体的合成方法，其特征在于，1-乙基-3-甲基咪唑二氨腈离子液与4-氯乙酰乙酸甲酯的质量比为1.4：1。
7.根据权利要求1或2或3或4或5所述的度鲁特韦中间体的合成方法，其特征在于，所述S3步骤中的酸液为醋酸、盐酸、硫酸其中的任意一种。
8.根据权利要求7所述的度鲁特韦中间体的合成方法，其特征在于，所述S3步骤中的PH优选为6。
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