CN114209812A - α-苦瓜素在制备抗炎药物中的用途 - Google Patents

α-苦瓜素在制备抗炎药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了α‑苦瓜素在制备抗炎药物中的用途，属于医药技术领域。所述α‑苦瓜素的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。本发明研究发现α‑苦瓜素具有优异的抗炎活性，可用于制备抗炎的药物，如制备治疗肺炎的药物，具有优异的应用前景。

Description

α-苦瓜素在制备抗炎药物中的用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及α-苦瓜素在制备抗炎药物中的用途。
背景技术
细胞因子风暴是近些年备受关注的一种病理性免疫现象，是指机体免疫细胞特别是巨噬细胞被细菌或病毒感染激活后过度表达促炎细胞因子并引发严重炎症反应的病理过程。当机体的抗炎免疫反应不能减弱这种炎症趋势时，则会引发感染部位器官的严重病理损伤并诱发多器官功能衰竭而导致病人死亡。如冠状病毒肺炎(COVID-19)，骤然升高的细胞因子引发炎症风暴是导致感染者出现急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和呼吸衰竭的重要原因。除了急性感染，细胞因子风暴也是类风湿和***性红斑狼疮等自身免疫病以及肿瘤和艾滋病等疾病的共同终点。因此，抑制“细胞因子风暴”的治疗措施是降低机体过度炎症反应的关键。抗炎药物可以抑制炎症反应，减轻患者相应症状。
α-苦瓜素(Alpha-momorchain,α-MMC)，是一种从苦瓜种籽中分离的I型核糖体失活蛋白。目前尚未见α-苦瓜素作为抗炎药物。
发明内容
本发明的目的是提供α-苦瓜素在制备抗炎药物中的用途。
本发明提供了α-苦瓜素在制备抗炎药物中的用途。
进一步地，所述α-苦瓜素的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。
进一步地，所述药物为抑制THP-1单核细胞和/或巨噬细胞增殖活性的药物。
进一步地，所述药物为治疗肺炎的药物。
进一步地，所述药物是以α-苦瓜素为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
进一步地，所述制剂为外用制剂、口服制剂、注射制剂。
进一步地，所述制剂为注射制剂。
本发明还提供了一种药物，它是以α-苦瓜素为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
进一步地，所述制剂为外用制剂、口服制剂、注射制剂。
进一步地，所述制剂为注射制剂。
本发明研究发现α-苦瓜素具有优异的抗炎活性，可用于制备抗炎的药物，如制备治疗肺炎的药物，具有优异的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为α-MMC的三级结构图和α-MMC蛋白样品的质量检测结果；其中，A为α-MMC的三级结构示意图；B为α-MMC蛋白样品的HPLC色谱图，分析验证纯度>97％；C为α-MMC通过天然PAGE的均匀性；D为α-MMC纯度和相对大小的SDS-PAGE分析，Lane1是蛋白质分子量Marker；泳道2、3、4和5是连续四批α-MMC样品，分子量约为28KDa。
图2为通过蛋白质印迹和CCK-8测定确定LRP1受体密度结果；其中，A为正常WIL2-SB细胞、正常H9 T细胞、THP-1单核细胞和M0巨噬细胞中LRP1受体蛋白密度的蛋白质印迹分析结果；B为用0μg/ml、0.5μg/ml、1μg/ml、2μg/ml、4μg/ml、8μg/ml、16μg/ml、32μg/ml和64μg/ml的α-MMC剂量处理后四种细胞系的CCK-8测定存活率；显示的数据是平均值±SEM的单个值，n＝5；*P<0.05与对照组显著不同；#P<0.05与α-MMC 0μg/ml组有显著差异；n.s.:与对照无显著差异；单向方差分析，Tukey的多重比较检验。
图3为LPS诱导的小鼠急性肺损伤(ALI)的组织病理学评估(H&E染色)；其中，A为阴性对照组(sham组)；B为LPS诱导模型组；C为LPS和***治疗组；D为LPS和α-MMC治疗组(0.1mg/kg)；E为LPS和α-MMC治疗组(0.3mg/kg)；F为肺损伤评分；显示的数据是平均值±SEM的单个值，n＝8；*P<0.05与假手术组显著不同；#P<0.05与LPS诱导模型组有显著差异；n.s.:与对照无显著差异；单向方差分析，Tukey的多重比较检验；比例尺，200μm用于5倍缩放级别的图像和10μm用于10倍缩放级别的图像。
具体实施方式
除另有说明外，本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1、α-苦瓜素的制备
α-苦瓜素(α-MMC)的制备方法如下：在冷的50mM HAC-NaAC缓冲液(pH5.0)中研磨去皮干燥成熟苦瓜种子并均质化。形成的浆液在48℃下搅拌12小时，然后在48℃下以15000g离心30分钟。用粗棉布过滤后，用硫酸铵溶液(浓度为30～60％)沉淀，分离上清液。将沉淀溶解于水中，并在48℃下用50mM磷酸钠溶液(pH7.0)透析12小时。透析后的样品通过用透析缓冲液平衡的SP-Sepharose FF柱。保留的蛋白质用0.1M NaCl的50mM磷酸钠溶液洗脱，pH7.0，流速1ml/min。通过紫外检测器在280nm处监测、级分并通过12％SDS-PAGE进行分析。收集并适当浓缩含有显著30kDa的级分。将浓缩的样品进一步加到Superdex75柱上，并用含有0.15M NaCl的50mM磷酸钠(pH7.0)以1.5ml/min的流速洗脱。通过12％SDS-PAGE分析的含有核糖体失活蛋白的级分被合并、浓缩，然后使用50mM磷酸钠溶液，pH7.0进行透析。浓缩的核糖体失活蛋白通过0.22mm滤膜后，得到α-苦瓜素，4～8℃保存备用。
α-苦瓜素的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示：
MSRFSVLSFLILAIFLGGSIVKGDVSFRLSGADPRSYGMFIKDLRNALPFREKVYNIPLLLPSVSGAGRYLLMHLFNYDGKTITVAVDVTNVYIMGYLADTTSYFFNEPAAELASQYVFRDARRKITLPYSGNYERLQIAAGKPREKIPIGLPALDSAISTLLHYDSTAAAGALLVLIQTTAEAARFKYIEQQIQERAYRDEVPSLATISLENSWSGLSKQIQLAQGNNGIFRTPIVLVDNKGNRVQITNVTSKVVTSNIQLLLNTRNIAEGDNGDVSTTHGFSSY(SEQ IDNO.1)
实施例2、α-苦瓜素抗炎活性研究
一、实验方法
(一)细胞实验
1、细胞培养
人单核细胞THP-1细胞系、人正常B淋巴细胞系WIL2-S和人正常T淋巴细胞系H9购自中国科学院典型文化保护委员会细胞库。它们在含有10％热灭活胎牛血清，100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素(美国Thermo)的完全RPMI-1640培养基中生长。将细胞保持在37℃的含5％CO2的湿空气中。悬浮培养，常规方法换液和传代。PMA诱导型巨噬细胞(M0型)：将1×106个THP-1细胞接入6孔板中，加入PMA(30ng/ml)培养72h，换液彻底洗掉漂浮细胞，加入新鲜培养基(不含PMA)培养24h，即得。
2、CCK8分析
将常规体外培养的对数生长期B细胞株WIL2-S、T细胞株H9细胞、单核细胞株THP-1以及M0型巨噬细胞分别以12000个细胞/孔数量接种于96孔板中，在各孔细胞中加入α-MMC，剂量分别为0μg/ml,0.5μg/ml,1μg/ml,2μg/ml,4μg/ml,8μg/ml,16μg/ml,32μg/ml和64μg/ml，每株细胞的每个给药剂量组做3平行复孔。培养24h后分别向每孔中加入20μl CCK8溶液，37℃孵育4h后向每孔中加入20μl终止液，酶标仪测各孔OD450。
3、蛋白质印迹分析(Western blotting analysis)LRP1受体密度
将对数生长期的WIL2-S、H9、THP-1和M0型巨噬细胞接种于六孔细胞培养板，设5平行复孔，待细胞生长至融合度达到75％时收获细胞。各孔细胞样本加入新鲜配制的RIPA裂解液，冰上裂解30min，冰浴超声3min，4℃12000rpm离心10min，将上清液转移到一个新的EP管中。BCA法测定蛋白的浓度，根据裂解液的体积加入5×SDS loading bufer，100℃煮沸5min。蛋白质样品(20μg)在10％SDS聚丙烯酰胺凝胶和5％SDS浓缩凝胶上分离。将样品电转移到PVDF上并用5％milk/TBST封闭。洗涤后，用1％BSA/PBST稀释一抗同转移PVDF放入杂交袋，4℃冰箱过夜。使用的一抗为兔抗人LRP1抗体(Abcam，Ab92544，US)和小鼠抗人β-Actin抗体(Proteintech,60008-1-Ig)，稀释比例分别为1:1000和1:5000。再后分别将PVDF膜放入用5％milk/PBST稀释的辣根过氧化物酶标记的羊抗兔二抗(武汉三鹰,1:5000)和羊抗小鼠二抗(武汉三鹰,1:5000)中，室温摇床孵育1h。显色底物使用Enhanced Luminol Reagent和Oxidizing Reagent(ECL Millipore,USA)。使用化学发光凝胶成像仪(ChemiDocTMXRS+，Bio-Rad，美国)观察条带，并选择兔抗人β-肌动蛋白抗体(Novus，美国)作为内参抗体。使用Image J软件扫描各条带灰度值并计算与β-actin的比值。
(二)动物实验
1、实验动物
40只SPF级Balb/c小鼠(雄性，6-8w)由四川医学科学院实验动物研究所提供。所有动物研究均按照成都医学院动物实验指南进行，并按照成都医学院伦理委员会批准的方案进行。将动物圈养在SPF动物房中，温度保持在22-25℃，12小时明暗循环和50-70％的相对湿度。提供淡水和标准化食物，并在开始研究之前适应环境至少7天。
2、小鼠急性肺损伤(ALI)的损伤诱导
将动物随机分为5组(每组n＝8)：(1)正常小鼠对照组(Normal saline,NS)，(2)LPS模型组(8.0mg/kg)，(3)LPS(8.0mg/kg)+***治疗组(3.0mg/kg)，(4)LPS(8.0mg/kg)+α-MMC治疗组(0.3mg/kg)，(5)LPS(8.0mg/kg)+α-MMC治疗组(0.1mg/kg)。小鼠称重并用1％的戊巴比妥钠(50mg/kg)麻醉，用微量进样器取50μl浓度为3.2mg/ml的LPS(正常对照组小鼠用生理盐水)，由气管内注入后提起小鼠左右晃动，使肺内药物均匀，待小鼠呼吸正常后，放回笼中，加强护理。治疗组小鼠于LPS注射后1h，分别腹腔注射***或α-MMC药物，模型组及正常对照组小鼠则腹腔注射等体积生理盐水。于第1次造模24h后，进行第2次LPS造模和各小组小鼠给药，方式完全同第1次。于第二次造模和给药后的24h，各组小鼠颈部脱臼处死动物，左肺用多聚甲醛固定，备做石蜡包埋。
3、ALI的组织病理学评估
左肺用于病理变化的显微镜分析。将其在4％缓冲***中固定24小时，脱水，石蜡包埋，切片并用苏木精和伊红染色，用于通过Olympus BX53显微镜(Olympus，Tokyo，Japan)进行分析。从每张载玻片中，选择包含400个肺泡(×200倍)的五个视野，由不知道治疗方法的研究人员评估肺损伤的程度。半定量评估肺部炎症的严重程度。简而言之，肺部炎症的等级以零到五的等级评分。肺损伤分级标准如下：0级，正常组织；1级，轻微的炎症变化；2级，轻度至中度炎症改变(肺结构无明显损伤)；3级，中度炎性损伤(肺泡间隔增厚)；4级，中度至重度炎症性损伤(形成扭曲正常结构的结节或肺炎区域)；5级，严重的炎症性损伤，视野完全消失。使用Caseviewer2.4软件来收集和处理这些图像。
(三)数据和统计分析
数据分析以盲法进行。除非另有说明，否则数据表示为平均值±SD。动物实验样本量为每组n＝8，细胞CCK8实验重复6次，至少包含18个措施。使用GraphPad Prism 5.0(GraphPad Prism，RRID：SCR_002798)进行单向方差分析，P<0.05的值在95％置信水平下被认为是显著的，并且被认为是具有统计学意义的。数据和统计分析符合英国药理学杂志关于药理学实验设计和分析的建议。
二、实验结果
1、α-苦瓜素样品鉴定
α-MMC的三级结构示意图如图1A所示，α-MMC的HPLC纯度>97％(图1B)，通过天然PAGE分析α-MMC同质性，通过SDS分析其纯度和相对大小，SDS-PAGE如图1C和图1D所示，α-MMC分子量约为28KDa。
2、α-MMC对单核-巨噬细胞的选择性细胞毒作用
正常WIL2-S B细胞、正常H9 T细胞、THP-1单核细胞和M0巨噬细胞中LRP1受体蛋白密度的蛋白质印迹分析结果如图2A所示。WIL2-S和H9细胞呈浅而模糊的条带，而THP-1细胞和M0巨噬细胞呈深而密的条带；THP-1细胞和M0巨噬细胞的LRP1/β-actin值的相对密度(5次测试的平均值)与WIL2-S和H9细胞显著不同。
在0μg/ml,0.5μg/ml,1μg/ml,2μg/ml,4μg/ml,8μg/ml,16μg/ml,32μg/ml和64μg/ml的剂量下，α-MMC对该四种细胞的存活率结果如图2B。结果显示，α-MMC对正常B细胞株WIL2-S和T细胞株H9细胞的细胞毒性明显低于单核细胞株THP-1以及M0型巨噬细胞。给药剂量低于8μg/ml时，未能发现明显的细胞毒性；高于16μg/ml后，α-MMC对单核-巨噬细胞显示出了细胞毒性；在32μg/ml和64μg/ml剂量时，α-MMC对THP-1和M0细胞的细胞毒性较为显著(细胞存活率＜90％)，同WIL2-S细胞和H9细胞相比，差异具有显著性(P＜0.05)。α-MMC对THP-1和M0巨噬细胞的细胞毒作用远高于WIL2-S和H9细胞，这种细胞毒性的差异与该四种细胞的LRP1受体蛋白分布密度差异相一致。
3、α-MMC对LPS诱导小鼠肺炎模型的抗炎作用
各组小鼠肺组织组织病理学分析(H&E染色)结果见图3。图3A中，阴性对照组(假手术组)小鼠肺组织显示完整的肺泡结构，空腔被单层肺泡上皮细胞隔开，透明而清晰。而在图3B中，LPS诱导模型组小鼠肺组织出现重症肺炎：肺泡腔缩小，肺泡间隙显著增厚，大量浸润的中性粒细胞、巨噬细胞等炎症细胞，以及大量弥漫性红细胞。在肺泡腔中也观察到一些渗出物。其微观损伤严重程度指数为3.44±0.56，与假手术组(0.13±0.23)有显著差异(图3F)。在LPS和***治疗组中，仅观察到轻度炎症，如肺泡壁增厚和炎性细胞浸润(图3C)，微观损伤指数为1.64±0.85。在LPS和α-MMC治疗组中，观察到不同程度的肺泡腔收缩和变形，肺泡室轻度增厚，出血和炎症细胞浸润(图3D和3E)。但与LPS模型组相比，这两组炎性病变明显减轻，肺泡腔内无渗出液。微观损伤指数为2.06±0.76(0.1mg/kg)和1.71±0.81(0.3mg/kg)，如图3F所示。实验结果说明α-苦瓜素具有抗炎作用，可用于治疗肺炎。
综上，本发明研究发现α-苦瓜素具有优异的抗炎活性，可用于制备抗炎的药物，如制备治疗肺炎的药物，具有优异的应用前景。
SEQUENCE LISTING
<110> 成都医学院
<120> α-苦瓜素在制备抗炎药物中的用途
<130> GY044-2021P0114346CCR4
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 286
<212> PRT
<213> 人工序列
<400> 1
Met Ser Arg Phe Ser Val Leu Ser Phe Leu Ile Leu Ala Ile Phe Leu
1 5 10 15
Gly Gly Ser Ile Val Lys Gly Asp Val Ser Phe Arg Leu Ser Gly Ala
20 25 30
Asp Pro Arg Ser Tyr Gly Met Phe Ile Lys Asp Leu Arg Asn Ala Leu
35 40 45
Pro Phe Arg Glu Lys Val Tyr Asn Ile Pro Leu Leu Leu Pro Ser Val
50 55 60
Ser Gly Ala Gly Arg Tyr Leu Leu Met His Leu Phe Asn Tyr Asp Gly
65 70 75 80
Lys Thr Ile Thr Val Ala Val Asp Val Thr Asn Val Tyr Ile Met Gly
85 90 95
Tyr Leu Ala Asp Thr Thr Ser Tyr Phe Phe Asn Glu Pro Ala Ala Glu
100 105 110
Leu Ala Ser Gln Tyr Val Phe Arg Asp Ala Arg Arg Lys Ile Thr Leu
115 120 125
Pro Tyr Ser Gly Asn Tyr Glu Arg Leu Gln Ile Ala Ala Gly Lys Pro
130 135 140
Arg Glu Lys Ile Pro Ile Gly Leu Pro Ala Leu Asp Ser Ala Ile Ser
145 150 155 160
Thr Leu Leu His Tyr Asp Ser Thr Ala Ala Ala Gly Ala Leu Leu Val
165 170 175
Leu Ile Gln Thr Thr Ala Glu Ala Ala Arg Phe Lys Tyr Ile Glu Gln
180 185 190
Gln Ile Gln Glu Arg Ala Tyr Arg Asp Glu Val Pro Ser Leu Ala Thr
195 200 205
Ile Ser Leu Glu Asn Ser Trp Ser Gly Leu Ser Lys Gln Ile Gln Leu
210 215 220
Ala Gln Gly Asn Asn Gly Ile Phe Arg Thr Pro Ile Val Leu Val Asp
225 230 235 240
Asn Lys Gly Asn Arg Val Gln Ile Thr Asn Val Thr Ser Lys Val Val
245 250 255
Thr Ser Asn Ile Gln Leu Leu Leu Asn Thr Arg Asn Ile Ala Glu Gly
260 265 270
Asp Asn Gly Asp Val Ser Thr Thr His Gly Phe Ser Ser Tyr
275 280 285

Claims (10)

1.α-苦瓜素在制备抗炎药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述α-苦瓜素的氨基酸序列如SEQ IDNO.1所示。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物为抑制THP-1单核细胞和/或巨噬细胞增殖活性的药物。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物为治疗肺炎的药物。
5.根据权利要求1～4任一项所述的用途，其特征在于：所述药物是以α-苦瓜素为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述制剂为外用制剂、口服制剂、注射制剂。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述制剂为注射制剂。
8.一种药物，其特征在于：它是以α-苦瓜素为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
9.根据权利要求8所述的药物，其特征在于：所述制剂为外用制剂、口服制剂、注射制剂。
10.根据权利要求9所述的药物，其特征在于：所述制剂为注射制剂。
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