CN114206447A - 用组蛋白脱乙酰基酶抑制剂治疗病毒相关的癌症的方法 - Google Patents

Abstract

本文描述了有效预防和管理与组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDACi)治疗相关的副作用的某些给药方案和给药量。任选地，该方案以及给药方案包括用抗病毒剂治疗。

Description

用组蛋白脱乙酰基酶抑制剂治疗病毒相关的癌症的方法

交叉引用

本申请要求于2019年5月31日提交的美国临时申请系列第62/855,454号的权益，该申请通过引用整体并入本文。

发明内容

本文描述的是某些给药方案和给药量，其能有效提供疗效，并预防和管理与组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDACi)治疗相关的副作用。任选的，该方案以及给药方案包括用抗病毒剂治疗。

在一个方面，本文所描述的是治疗个体的癌症的方法，该方法包括向该个体施用：(a)有效量的作为病毒诱导剂的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDACi)，其中HDACi特征是消除半衰期小于30小时；以及(b)有效量的抗病毒药物；其中根据治疗方案对个体进行治疗，其中对于治疗方案的至少一次剂量对个体施用较低剂量的HDACi。在某些实施方案中，对于治疗方案的至少一天对个体不施用HDACi。在某些实施方案中，口服施用HDACi。在某些实施方案中，HDACi选自：伏林司他(vorinostat)、罗米地新(romidepsin)、莫西司他(mocetinostat)、贝林司他(belinostat)、普诺司他(pracinostat)、吉维司他(givinostat)、帕比司他(panobinostat)、CUDC-101、CDX101、西达本胺(chidamide)、度马诺司他(domatinostat)和奈替诺司他(nanatinostat)。在某些实施方案中，HDACi抑制Ⅰ类组蛋白脱乙酰基酶的活性。在某些实施方案中，HDACi的特征是消除半衰期小于24小时。在某些实施方案中，HDACi的特征是消除半衰期小于12小时。在某些实施方案中，HDACi的特征是消除半衰期小于4小时。在某些实施方案中，HDACi是奈替诺司他。在某些实施方案中，以约10毫克到约40毫克的每日总剂量施用HDACi。在某些实施方案中，以约10毫克的每日总剂量施用HDACi。在某些实施方案中，以约15毫克的每日总剂量施用HDACi。在某些实施方案中，以约20毫克的每日总剂量施用HDACi。在某些实施方案中，以约25毫克的每日总剂量施用HDACi。在某些实施方案中，以约30毫克的每日总剂量施用HDACi。在某些实施方案中，每天施用一次HDACi。在某些实施方案中，每天施用两次HDACi。在某些实施方案中，抗病毒剂的细胞毒素活性由病毒激酶激活。在某些实施方案中，病毒激酶包括，爱泼斯坦-巴尔病毒蛋白激酶、爱泼斯坦-巴尔病毒胸苷激酶、人疱疹病毒胸苷激酶或人巨细胞病毒蛋白。在某些实施方案中，抗病毒剂选自阿昔洛韦(aciclovir)、更昔洛韦(ganciclovir)、伐昔洛韦(valaciclovir)、缬更昔洛韦(valganciclovir)和泛昔洛韦(famciclovir)。在某些实施方案中，抗病毒剂为缬更昔洛韦。在某些实施方案中，以1800毫克的每日总剂量施用抗病毒剂。在某些实施方案中，以900毫克的每日总剂量施用抗病毒剂。在某些实施方案中，以450毫克的每日总剂量施用抗病毒剂。在某些实施方案中，在治疗方案的每天施用抗病毒剂。在某些实施方案中，口服施用抗病毒剂。在某些实施方案中，对于治疗方案中的至少两天对个体不施用HDACi。在某些实施方案中，对于治疗方案中的至少三天对个体不施用HDACi。在某些实施方案中，对于治疗方案中的至少四天对个体不施用HDACi。在某些实施方案中，对于治疗方案中的至少五天对个体不施用HDACi。在某些实施方案中，治疗方案具有一周的持续时间。在某些实施方案中，重复进行治疗方案。在某些实施方案中，HDACi与食物或热量物质一起施用。在某些实施方案中，癌症是实体组织癌。在某些实施方案中，实体组织癌是唾液腺癌、鼻咽癌、头颈癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤、***癌、肾癌、平滑肌肉瘤、胰腺癌或肺癌。在某些实施方案中，实体组织癌是唾液腺癌、鼻咽癌、头颈癌、胃癌、结直肠癌或平滑肌肉瘤。在某些实施方案中，癌症是白血病或淋巴瘤。在某些实施方案中，白血病或淋巴瘤是B细胞白血病或淋巴瘤。在某些实施方案中，白血病或淋巴瘤是T细胞白血病或淋巴瘤。在某些实施方案中，白血病或淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤。在某些实施方案中，白血病或淋巴瘤是霍奇金淋巴瘤。在某些实施方案中，白血病或淋巴瘤是巨细胞病毒阳性白血病或淋巴瘤。在某些实施方案中，白血病或淋巴瘤是爱泼斯坦-巴尔病毒阳性白血病或淋巴瘤。在某些实施方案中，个体患有血小板减少症。在某些实施方案中，个体的血小板计数低于每微升50,000个血小板。在某些实施方案中，个体具有升高的肌酸酐水平。在某些实施方案中，升高的肌酸酐水平对于女性超过1.1mg/dL或对于男性超过1.3mg/dL。在某些实施方案中，根据基于存在血小板减少的治疗方案选择个体进行治疗。在某些实施方案中，根据血小板计数低于每微升50,000个来选择个体。在某些实施方案中，根据基于存在升高的肌酸酐水平的治疗方案选择个体进行治疗。在某些实施方案中，升高的肌酸酐水平对于女性超过1.1mg/dL且对于男性超过1.3mg/dL。

在另一方面，本文描述的是治疗个体的爱泼斯坦-巴尔相关的淋巴瘤的方法，该方法包括向个体施用：(a)有效量的奈替诺司他；(b)有效量的缬更昔洛韦；其中根据治疗方案对个体进行治疗，其中对于治疗方案中的至少三天对个体不施用奈替诺司他。

在另一方面，本文描述的是一种试剂盒，包含：(a)作为病毒诱导剂的HDACi；和(b)作为细胞毒性抗癌剂的抗病毒剂；其中所述试剂盒包含多种口服剂型，该口服剂型包含被共同包装成单独的口服剂型的HDACi和抗病毒剂。在另一方面，本文描述的是一种试剂盒，包含：(a)HDACi；(b)抗病毒剂；其中所述试剂盒包含多种口服剂型，该口服剂型包含被共同配制成单一口服剂型的HDACi和抗病毒剂，其中所述多种口服剂型中的至少一种包含抗病毒剂且不包含HDACi。在某些实施方案中，多种口服剂型为丸剂、胶囊剂、片剂或凝胶胶囊(gel cap)。在某些实施方案中，HDACi选自：伏林司他、罗米地新、莫西司他、贝林司他、普诺司他、吉维司他、帕比司他、CUDC-101、CDX101、西达本胺和奈替诺司他。在某些实施方案中，HDACi抑制Ⅰ类组蛋白脱乙酰基酶的活性。在某些实施方案中，HDACi的特征是消除半衰期小于24小时。在某些实施方案中，HDACi的特征是消除半衰期小于12小时。在某些实施方案中，HDACi的特征是消除半衰期小于4小时。在某些实施方案中，HDACi是奈替诺司他。在某些实施方案中，抗病毒剂的细胞毒素活性由病毒激酶激活。在某些实施方案中，病毒激酶包括，爱泼斯坦-巴尔病毒蛋白激酶、爱泼斯坦-巴尔病毒胸苷激酶、人疱疹病毒胸苷激酶或人巨细胞病毒蛋白。在某些实施方案中，抗病毒剂选自阿昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦、缬更昔洛韦和泛昔洛韦。在某些实施方案中，抗病毒剂为缬更昔洛韦。在某些实施方案中，多种口服剂型包含约900mg的缬更昔洛韦。在某些实施方案中，多种口服剂型包含约450mg的缬更昔洛韦。在某些实施方案中，多种口服剂型包含约20mg的奈替诺司他。在某些实施方案中，多种口服剂型包含约15mg的奈替诺司他。在某些实施方案中，多种口服剂型包含约10mg的奈替诺司他。在某些实施方案中，多种口服剂型包括七种或其倍数。在某些实施方案中，多种口服剂型中的一种包含抗病毒剂并且不包含HDACi。在某些实施方案中，多种口服剂型中的两种包含抗病毒剂和低剂量的HDACi。在某些实施方案中，多种口服剂型中的两种包含抗病毒剂并且不包含HDACi。在某些实施方案中，多种口服剂型中的三种包含抗病毒剂并且不包含HDACi。在某些实施方案中，多种口服剂型中的四种包含抗病毒剂并且不包含HDACi。在某些实施方案中，多种口服剂型中的五种包含抗病毒剂并且不包含HDACi。在某些实施方案中，HDACi包括奈替诺司他并且抗病毒剂包括缬更昔洛韦。

通过引用入并

本说明书中所提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同特别地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用而并入。

附图说明

本文所述的新特征在随附的权利要求书中具体阐述。通过参考以下对在其中利用到本文所述特征的原理的说明性实施方案加以阐述的详细描述和附图，将会获得对本文所述特征和优点的更好的理解，在附图中：

图1图示了在奈替诺司他剂量保持的患者中的血小板计数的快速恢复。

图2显示了奈替诺司他和恩替司他(entinostat)在健康供体的外周血单个核细胞中的效力的比较。显示了由流式细胞仪确定的用H3乙酰化的细胞百分比。

图3显示了在来自健康供体的PBMC中，由于奈替诺司他治疗导致的H3乙酰化的时间过程。

图4显示当Nstat与更昔洛韦联合使用时，奈替诺司他的细胞毒素活性增加了约40％。此外，该图图示了3天洗脱后Nstat活性的持续时间。

图5图示了共同包装和共同配制的HDACi和抗病毒剂的非限制性实施方案。

具体实施方式

存在治疗和/或预防病毒性癌症和肿瘤的方法的需求。许多患者具有存在病毒的潜伏性感染，但不表达病毒蛋白如病毒胸苷激酶、病毒蛋白激酶或病毒聚合酶，这些病毒蛋白是常见抗病毒剂如阿昔洛韦、更昔洛韦和缬更昔洛韦的靶标。一种病毒诱导药物，如组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDAC抑制剂-HDACi)，可用于诱导或重新诱导病毒胸苷激酶、病毒蛋白激酶或病毒聚合酶在受试者病毒感染细胞中的表达；然后可以用抗病毒剂作为细胞毒性抗癌药物来治疗该受试者。由于疱疹病毒和/或其他潜伏病毒感染可能与各种癌症和或肿瘤有关，用HDACi结合抗病毒剂作为细胞毒素剂激活潜伏病毒是预防或治疗此类病况的有效疗法。

虽然HDACi治疗对癌症/肿瘤的治疗带来了希望，但HDACi治疗可能与剂量限制性毒性相关，在使用HDACi治疗时，这些毒性会对治疗决定、患者的依从性和患者的生活质量产生负面影响。一些与HDACi相关的不良反应甚至可能限制使用HDACi的有效疗法的治疗。本文公开的是使用HDACi治疗患者的方法，该方法减少了与HDACi治疗相关的副作用。这些方法对于治疗患者或避免血液学副作用如血小板减少症、中性粒细胞减少症、白细胞减少症、贫血症或淋巴细胞减少症特别有用。这些方法对于治疗患者或避免显示肾毒性的副作用(如肌酸酐升高)也是有用的。

本发明提供了用于治疗病毒性疾病和癌症并有效减少副作用从而提高生活质量和扩大治疗选择的方法和组合物。癌症或肿瘤可能与潜伏的病毒感染有关。该方法可以包括向受试者施用HDACi的步骤。该方法可包括向受试者施用HDACi和抗病毒剂的步骤。该方法可以包括向受试者施用病毒基因诱导剂、抗病毒剂和一种或多种额外试剂的步骤。该方法可包括以相同或单独的配方联合施用口服的HDAC抑制剂和抗病毒剂。

该方法和组合物可用于治疗和/或预防本文所述的任何癌症。本文所述的任何HDACi和/或抗病毒剂均可用于所提供的本发明的方法和组合物中。被抑制的HDAC可以是I类HDAC的任何一种，例如，HDAC1、HDAC2和HDAC3。被抑制的HDAC可以是IIb类HDAC，例如HDAC10。HDAC抑制剂可以是苯甲酰胺。苯甲酰胺可以是4SC-202。苯甲酰胺可以是西达本胺(也称为CS055或HBI-8000)。HDAC抑制剂可以选自：伏林司他、罗米地新、莫西司他、贝林司他、普诺司他、吉维司他、帕比司他、CUDC-101、CDX101、西达本胺、度马诺司他和奈替诺司他。HDAC抑制剂可以是奈替诺司他。

可以向受试者施用本文中描述的一种或多种额外试剂。可以根据受试者患有的病况类型或疑似患有的病况类型，选择额外的试剂施用。

本发明的另一方面涉及包含一种药剂或药剂组合物(例如HDACi、抗病毒剂，或任选地一种或多种额外试剂)的药物组合物的制剂、给药途径和有效剂量。HDACi、抗病毒剂或任选地一种或多种额外试剂可在分开的药物组合物中施用于受试者，或可以共同配制在单一药物组合物中。药物组合物可以是口服制剂。口服制剂可以是丸剂、胶囊剂或片剂。在某些实施方案中，丸剂、胶囊剂或片剂可包含HDACi和抗病毒剂的联合配制剂量。抗病毒剂可以是疱疹病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒或巨细胞病毒的抗病毒剂。在某些实施方案中，抗病毒剂选自阿昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦、缬更昔洛韦和泛昔洛韦。在某些实施方案中，抗病毒剂为缬更昔洛韦。

在一个方面，本发明所述的是一种治疗个体的癌症的方法，该方法包括向个体施用：(a)有效量的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDACi)，其中HDACi的特征是消除半衰期小于30小时；和(b)有效量的抗病毒药物；其中根据治疗方案对个体进行治疗，其中在治疗方案中的至少一天对个体不施用HDACi。

在另一方面，本文描述的是一种治疗个体的爱泼斯坦-巴尔病毒相关的淋巴瘤的方法，该方法包括向个体施用：(a)有效量的奈替诺司他；和(b)有效量的缬更昔洛韦；其中根据治疗方案对个体进行治疗，其中在治疗方案中的至少三天对个体不施用奈替诺司他。

还提供了与用于施用HDACi、抗病毒剂或任选地一种或多种额外试剂的给药方案有关的方法。可以在一段时间内间歇性地施用一种或多种药物组合物。该方案可以包括间歇地施用HDACi和连续地施用抗病毒剂。HDACi的间歇施用可以包括一个开启期和一个关闭期，例如，在一周内用HDACi处理1、2、3、4或5天，然后不用HDACi处理6、5、4、3或2天。开启期的剂量可以是口服给药一天1次或2次。该类方案采用的剂量可包括30mg QD、25mg QD、20mgQD、15m QD、10mg QD、5mg BID、10mg BID或15mg BID。

本文还描述了包含口服剂型的试剂盒，所述口服剂型经配制以反映开启期和关闭期，并持续施用抗病毒物质。例如，包装有数周或更长时间的治疗，其中“开启天数”是结合HDACi和抗病毒剂的口服剂型，“关闭天数”是只包括抗病毒剂的口服剂型。这些类型的试剂盒和包装可以增加便利性从而增加患者的依从性。

在另一方面，本文描述的是一种试剂盒，包含：(a)HDACi；(b)抗病毒剂；该试剂盒包含多种口服剂型，该口服剂型包含被共同配制成单一口服剂型的HDACi和抗病毒剂，其中所述多种口服剂型中的至少一种包含抗病毒剂并且不包含HDACi。

定义

关于病症的术语“病毒性的”、“病毒相关的”和“病毒诱导的”在整个说明书中可互换使用。

如“获得组合物”中的术语“获得”旨在包括购买、合成或以其他方式获得组合物(或组合物的一种或多种试剂)。

术语“包括”、“包含”旨在赋予它们广泛的含义，并且可以意指“包含”、“包括”等。

术语“受试者”、“患者”或“个体”在本文中可互换使用，指例如患有本文所述疾病的哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人类、非人类的灵长类动物，如黑猩猩，以及其他猿和猴物种；农场动物，如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，如兔子、狗和猫；实验动物包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟、鱼等。在本文提供的方法和组合物的一个实施方案中，哺乳动物是人。

如本文所用的术语“治疗”或“处理”以及其他语法等同词包括缓解、抑制或减轻症状，降低或抑制疾病或病况的严重程度，降低疾病或病况的发病率，对疾病或病况的预防性治疗，减少或抑制疾病或病况的复发，延迟疾病或病况的发作，延迟疾病或病况的复发，缓和或改善疾病或病况症状，改善症状的潜在代谢病因，抑制疾病或病况例如阻止疾病或病况的发展，减轻疾病或病况，导致疾病或病况消退，减轻由疾病或病况引起的状况，或停止疾病或病况的症状。该术语还包括实现治疗益处。治疗益处是指根除或改善所治疗的潜在病症，和/或根除或改善与潜在病症相关的一种或多种生理症状，使得在患者中观察到改善。

剂量在本文中称为QD、BID或TID。QD指的是每天给药一次。BID是指按所列剂量每天给药两次。TID指的是按所列剂量每天给药三次。例如，10mg BID指的是每天递送两个10mg剂量单位。BID剂量可以间隔，使得它们间隔至少约16、12、10或8小时。TID剂量可间隔约4、6或8小时。

如本文所用的术语“预防”或“防止”以及其他语法等同词包括预防其他症状、预防症状的潜在代谢病因、抑制疾病或病况例如阻止疾病或病况的发展，并且旨在包括预防。该术语还包括实现防治益处。为了防治益处，任选地将组合物施用于处于发生特定疾病风险下的患者、报告了疾病的一种或多种生理学症状的患者或处于疾病复发风险下的患者。

如本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指达到所期望的结果，例如在一定程度上减轻所治疗的疾病或病况的一种或多种症状的足量的至少一种所施用的药剂。在某些情况下，该结果为减轻和/或缓解疾病的体征、症状或病因，或生物***的任何其他所期望的改变。在某些情况下，用于治疗用途的“有效量”是提供疾病的临床上显著的降低所需的包含如本文所述药剂的组合物的量。使用任何合适的技术如剂量递增研究来确定任何个别情况下适当的“有效”量。

如本文所用的术语“施用”、“给药”等是指用于使药剂或组合物能够递送至所需的生物作用部位的方法。这些方法包括但不限于口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌肉内、血管内或输注)、局部和直肠施用。在一些情况下与本文所述的药剂和方法一起使用的施用技术包括例如在Goodman和Gilman,The PharmacologicalBasis of Therapeutics(当前版本),Pergamon；和Remington’s,PharmaceuticalSciences(当前版本),Mack Publishing Co.,Easton,Pa中所讨论的技术。在某些实施方案中，本文所述的药剂和组合物经口服施用。在一些实施方案中，本文所述的组合物经肠胃外施用。

本文使用的术语“药学上可接受的”是指不消除本文所述药剂的生物活性或性质的材料，并且是相对无毒的(即，材料的毒性远远超过了材料的好处)。在一些情况中，药学上可接受的材料在没有引起显著的不期望的生物效应或以有害的方式与包含该材料的组合物的任何成分显著相互作用的情况下被施用于个体。

如本文使用的术语“药学上可接受的赋形剂”是指与本发明的药物组合物的活性成分(例如本发明的化合物)兼容的载体和媒介物(优选能够使其稳定)而不对待治疗的受试者有害。例如，与本发明的化合物形成特定的、更溶解的复合物的增溶剂可被用作递送该化合物的药物赋形剂。本领域熟练的技术人员知晓合适的载体和媒介物。本文使用的术语“赋形剂”将包括所有此类载体、佐剂、稀释剂、溶剂或其他非活性添加剂。适用的药学上可接受的赋形剂包括但不限于：水、盐溶液、醇、植物油、聚乙二醇、明胶、乳糖、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、硅酸、粘性石蜡、芳香油、脂肪酸甘油单酯和甘油二酯、石油醚(petroethral)脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。本发明的药物组合物也可以被灭菌，如果需要，还可以与助剂混合，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲液、着色剂、调味剂和/或芳香物质等，它们不会与本发明的活性化合物发生有害反应。

通过参考以下旨在例示本发明非限制性实施方案的详细描述和说明性实例，可以更全面地理解本发明。

疱疹病毒

疱疹病毒是DNA病毒的大家族，包括单纯疱疹病毒(HSV)1和2、水痘带状疱疹病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、巨细胞病毒(CMV)和人类疱疹病毒(HHV)6A、6B、7和8，可导致人类各种疾病。疱疹病毒复制有两个阶段：裂解阶段和潜伏阶段。初次感染后不久，宿主的免疫监视迫使疱疹病毒进入潜伏感染状态，只有少数选择的基因被表达。传统的抗疱疹病毒药物，如更昔洛韦、阿昔洛韦等不作用于这些潜伏感染细胞，因为病毒酶胸苷激酶(TK)或蛋白激酶(PK)(将前药转换为其毒性代谢产物所必要的)在潜伏感染细胞中不表达。在一些实施方案中，本文提供了一种联合治疗，其中诱导裂解复制并同时施用抗病毒剂。

例如，先前使用患者来源的细胞的体外研究，以及针对一系列EBV相关淋巴瘤患者的I/II期临床研究，都已经清楚地表明了这种联合治疗方法的巨大前景。EBV与各种人淋巴恶性肿瘤之间存在很强的流行病学相关性，以及显示许多EBV潜伏基因产物具有致瘤活性的体外研究表明EBV与这些疾病之间存在因果关系。然而，由于EBV在这些淋巴瘤中保持潜伏感染状态，所以典型的抗疱疹病毒药物如核苷类似物更昔洛韦(GCV)或阿昔洛韦都是无效的，因为为了使它们具有活性，这些前药需要表达裂解期EBV蛋白、胸苷激酶(TK)或蛋白激酶(EBV-PK)。因此，由于对EBV感染的肿瘤细胞或EBV相关的肿瘤细胞产生细胞毒性靶向性，所以在具有潜伏EBV的淋巴瘤细胞中选择性诱导EBV裂解期基因表达，并同时暴露于抗病毒剂，已经成为一种有前景的靶向疗法。

包括短链脂肪酸和化疗药物的多种药物已用于诱导培养细胞中的EBV裂解期感染，但这些体外研究一般不会产生临床应用。例如，在最近的I/II期临床试验中，丁酸精氨酸和GCV已被用于治疗EBV阳性淋巴恶性肿瘤。在这项包括15例复发性或难治性EBV阳性淋巴肿瘤患者的研究中，4例患者肿瘤完全消失，6例患者肿瘤部分缓解。然而，丁酸盐的快速代谢需要持续的高剂量静脉内(IV)给药。丁酸盐具有泛HDAC抑制活性，并且已确定这种活性导致诱导EBV-TK蛋白质。HDAC抑制剂在EBV相关肿瘤中可诱导EBV-TK和EBV-PK。HDAC抑制剂可以增加肿瘤细胞中CMV启动子的活性。HDAC抑制剂可能增加细胞培养和肿瘤中潜伏的单纯疱疹病毒基因的转录。近年来，一些强效的HDAC抑制剂(HDACi)已经作为抗癌剂在临床进行了测试。在一些情况中，HDAC抑制剂与抗病毒剂联合诱导病毒的裂解期基因表达，并杀死病毒感染细胞。在某些情况中，HDAC抑制剂，包括一些新的、高强效化合物，与抗病毒剂联合诱导EBV裂解期基因表达，并杀死EBV感染细胞。在一些情况中，HDAC抑制剂与抗病毒剂联合诱导疱疹病毒的裂解期基因表达，并杀死病毒感染细胞。

组蛋白脱乙酰基酶抑制剂

所提供的发明的方法包括使用本文提供的一种或多种包含组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDACi)的药物组合物，以诱导病毒感染的细胞中基因产物的表达。所表达的基因产物可以是病毒酶或细胞酶或主要在病毒感染的细胞中表达的活性。可被靶向的表达产物包括与DNA复制有关的酶，例如用于基因组的修复或复制、完整病毒颗粒的组装、病毒膜或壁的产生、RNA转录或蛋白质翻译或这些活性的组合。对这些过程的干扰可以通过诱导并随后作用于酶(优选该过程中的关键酶)来进行。

在某些实施方案中，可以与本文所述的给药方案联合使用的HDACi是具有短消除半衰期的HDACi。在某些实施方案中，消除半衰期小于36小时。在某些实施方案中，消除半衰期小于30小时。在某些实施方案中，消除半衰期小于24小时。在某些实施方案中，消除半衰期小于16小时。在某些实施方案中，消除半衰期小于14小时。在某些实施方案中，消除半衰期小于12小时。在某些实施方案中，消除半衰期小于11小时。在某些实施方案中，消除半衰期小于10小时。在某些实施方案中，消除半衰期小于9小时。在某些实施方案中，消除半衰期小于8小时。在某些实施方案中，消除半衰期小于7小时。在某些实施方案中，消除半衰期小于6小时。在某些实施方案中，消除半衰期小于5小时。在某些实施方案中，消除半衰期是1至16小时、1至14小时、1至12小时、1至11小时、1至10小时、1至9小时、1至8小时、1至7小时、1至6小时、1至5小时或1至4小时。在某些实施方案中，消除半衰期小于4小时。在某些实施方案中，消除半衰期是2至16小时、2至14小时、2至12小时、2至11小时、2至10小时、2至9小时、2至8小时、2至7小时2至6小时、2至5小时或2至4小时。在某些实施方案中，消除半衰期是3至16小时、3至14小时、3至12小时、3至11小时、3至10小时、3至9小时、3至8小时、3至7小时3至6小时、3至5小时或3至4小时。在某些实施方案中，消除半衰期为4至16小时、4至14小时、4至12小时、4至11小时、4至10小时、4至9小时、4至8小时、4至7小时、4至6小时或4至5小时。

在一些实施方案中，病毒诱导剂是HDAC抑制剂。在某些实施方案中，HDAC抑制剂选自：伏林司他、罗米地新、莫西司他、贝林司他、普诺司他、吉维司他、帕比司他、CUDC-101、CDX101、西达本胺、度马诺司他和奈替诺司他。在某些实施方案中，HDAC抑制剂是伏林司他。在某些实施方案中，HDAC抑制剂是罗米地新。在某些实施方案中，HDAC抑制剂为莫西司他。在某些实施方案中，HDAC抑制剂是贝林司他。在某些实施方案中，HDAC抑制剂是普诺司他。在某些实施方案中，HDAC抑制剂是吉维司他。在某些实施方案中，HDAC抑制剂为帕比司他。在某些病例中，HDAC抑制剂为CUDC-101。在某些实施方案中，HDAC抑制剂为CDX101。在某些实施方案中，HDAC抑制剂为西达本胺。在某些实施方案中，HDAC抑制剂是度马诺司他。在某些实施方案中，HDAC抑制剂是奈替诺司他。奈替诺司他也被称为CHR-3996和VRx-3996(它们化学上相同)。奈替诺司他的化学式为2-((1R,5S,6s)-6-((6-氟喹啉-2-基)甲基)氨)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-N-羟基嘧啶-5-羧酰胺。奈替诺司他是一种选择性I类HDAC抑制剂，公开于美国专利号7,932,246中，通过引用整体并入本文中。

在一些实施方案中，病毒诱导剂是HDACi。在某些实施方案中，HDACi导致施用它的个体的外周血单个核细胞中的组蛋白3乙酰化。

包括病毒相关基因的诱导基因

HDACi抑制剂(诱导表达的药剂)可以直接作用于病毒基因组或通过病毒表达所需的细胞因子而间接作用于病毒基因组。例如，病毒基因表达可以通过调节病毒转录因子(如ZTA、RTA、tat和tax)、细胞转录因子(如AP-1、AP-2、Sp1、NF-κB)和其他转录激活物和/或阻抑物(因子)、共激活物和共阻抑物、组蛋白乙酰化物和脱乙酰物、DNA甲基化酶和脱甲基酶、致癌基因或原癌基因或蛋白激酶C的表达来调节。这些蛋白质起到调节并从而控制特定的病毒和/或其他细胞遗传元件的表达的作用。根据本发明的方法，对其表达的控制可以导致对感染的控制。其表达可以用诱导剂来调节的病毒和细胞来源的其他基因产物包括蛋白酶、聚合酶、逆转录酶、细胞表面受体、主要组织相容性抗原、生长因子和这些产物的组合。

在丁酸存在时，其表达或转录调控发生改变的其他基因包括致癌基因myc、ras、myb、abl和src。这些基因产物的活性，以及其他致癌基因的活性，在Slamon,J.D.等人1984年Science 224:256-62中有描述。抗增殖活性还包括通过阻断血管生成因子的活性、产生或释放、转录调控来抑制肿瘤血管生成的能力，或在血管生成或生长因子或激素控制下调节基因转录的能力。任何一种疗法都是有效的，特别是对***瘤和乳腺癌。影响转录和/或细胞分化的进一步活动包括增加细胞内cAMP水平，抑制组蛋白乙酰化和抑制基因组甲基化。这些活动都与基因表达直接相关，表达的增加可以使受感染细胞对特定的抗病毒剂敏感。

在其他实施方案中，诱导剂包括在EBV相关肿瘤中诱导EBV-PK活性(也称为BGLF4)的HDAC抑制剂。EBV-PK/BGLF4的表达使细胞对抗病毒剂敏感。在某些情况中，HDAC抑制剂诱导EBV-PK。在一些情况中，HDAC抑制剂可诱导EBV-TK和/或EBV-PK。在一些情况中，HDAC抑制剂诱导HSV-TK和/或HSV-PK。在一些情况中，HDAC抑制剂诱导CMV-PK。

根据本发明的初步体外研究表明，使用这些药物在EBV永生B细胞和患者来源的肿瘤细胞中诱导EBV-TK活性是可能的，而且这些以前的耐药细胞对更昔洛韦治疗变得敏感。用诱导剂诱导EBV-TK/EBV-PK和GCV的表达消除表达EBV-TK/EBV-PK的肿瘤细胞治疗具有病毒相关肿瘤如EBV的患者是一种有效、无毒的疗法。这种治疗方案并不取决于相关的病毒基因组，而是肿瘤的原因。尽管不希望被理论束缚，但人们相信，仅仅是潜伏形式的EBV基因组的存在就会使肿瘤容易受到这种组合方案的影响。

在一些实施方案中，在治疗24小时后，诱导剂诱导病毒基因表达超过4倍。在某些实施方案中，在治疗24小时后，HDAC抑制剂诱导TK或EBV-PK表达超过4倍。在一些实施方案中，HDAC抑制剂在约48小时、约36小时、约24小时、约18小时、约12小时、约8小时、约6小时、约4小时、约3小时、约2小时、约1小时或约30分钟后诱导病毒基因表达。在某些实施方案中，HDAC抑制剂在小于48小时、小于36小时、小于24小时、小于18小时、小于12小时、小于8小时、小于6小时、小于4小时、小于3小时、小于2小时、小于1小时或小于30分钟内诱导病毒基因表达。在一些实施方案中，HDAC抑制剂在大于48小时、大于36小时、大于24小时、大于18小时、大于12小时、大于8小时、大于6小时、大于4小时、大于3小时、大于2小时、大于1小时或大于30分钟内诱导病毒基因表达。在某些实施方案中，HDAC抑制剂在大于30分钟且小于24小时后诱导病毒基因表达。

抗病毒剂

可用于所提供的本发明的组合物和方法中的抗病毒剂可以包括，例如，底物和底物类似物、抑制剂和其他严重损害、削弱或以其他方式破坏病毒感染细胞的试剂。底物类似物包括氨基酸和核苷类似物。底物可与毒素或其他杀病毒物质结合。抑制剂包括整合酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂和转录酶抑制剂，如逆转录酶抑制剂。

可用于所提供的本发明的组合物和方法的抗病毒剂可以包括，例如，更昔洛韦、缬更昔洛韦、奥司他韦(oseltamivir)(Tamiflu^TM)、扎那米韦(zanamivir)(Tamiflu^TM)、阿巴卡韦(abacavir)、阿昔洛韦(aciclovir)、阿昔洛韦(acyclovir)、阿德福韦(adefovir)、金刚烷胺(amantadine)、安普那韦(amprenavir)、安普利近(ampligen)、阿比朵尔(arbidol)、阿扎那韦(atazanavir)、替拉依(atripla)、波普瑞韦(boceprevir)、西多福韦(cidofovir)、双汰芝(combivir)、达芦那韦(darunavir)、地拉韦啶(delavirdine)、去羟肌苷(didanosine)、1-二十二醇(docosanol)、依度尿苷(edoxudine)、依发韦仑(efavirenz)、恩曲他滨(emtricitabine)、恩夫韦肽(enfuvirtide)、恩替卡韦(entecavir)、泛昔洛韦(famciclovir)、福米韦生(fomivirsen)、呋山那韦(fosamprenavir)、膦甲酸(foscarnet)、膦乙酸(fosfonet)、融合抑制剂(例如恩夫韦肽(enfuvirtide))、伊巴他滨(ibacitabine)、肌酐普拉诺贝(imunovir)、碘苷(idoxuridine)、咪喹莫德(imiquimod)、茚地那韦(indinavir)、肌苷(inosine)、整合酶抑制剂、III型干扰素、II型干扰素、I型干扰素、干扰素、拉米夫定(lamivudine)、洛匹那韦(lopinavir)、洛韦胺(loviride)、马拉韦罗(maraviroc)、吗啉胍(moroxydine)、奈非那韦(nelfinavir)、奈韦拉平(nevirapine)、nexavir、核苷类似物、聚乙二醇干扰素α-2a、喷昔洛韦(penciclovir)、帕拉米韦(peramivir)、普来可那立(pleconaril)、足叶草毒素(podophyllotoxin)、蛋白酶抑制剂、拉替拉韦(raltegravir)、逆转录酶抑制剂、利巴韦林(ribavirin)、金刚乙胺(rimantadine)、利托那韦(ritonavir)、嘧啶抗病毒剂、沙奎那韦(saquinavir)、司他夫定(stavudine)、协同增强剂(抗逆转录病毒)、替诺福韦(tenofovir)、替诺福韦酯(tenofovirdisproxil)、替拉那韦(tipranavir)、三氟尿苷、三协唯(trizivir)、曲金刚胺(tromantadine)、特鲁瓦达(truvada)、伐昔洛韦(valaciclovir)(Valtrex^TM)、维立韦罗(vicriviroc)、阿糖腺苷(vidarabine)、韦拉密仃(viramidine)、扎西他滨(zalcitabine)和齐多夫定(zidovudine)。

在特定实施方案中，抗病毒剂为阿昔洛韦、更昔洛韦或缬更昔洛韦。

在一些实施方案中，抗病毒剂是核苷类似物。核苷类似物的实例包括阿昔洛韦(ACV)、更昔洛韦(GCV)、缬更昔洛韦、泛昔洛韦、膦甲酸、利巴韦林、扎西他滨(ddC)、齐多夫定(AZT)、司他夫定(D4T)、拉米夫定(larnivudine)(3TC)、地达诺新(ddI)、阿糖胞苷、双脱氧腺苷、依度尿苷、氟尿苷、碘苷、异丙肌苷(inosine pranbex)、2'-脱氧-5-(甲氨基)尿苷、曲氟尿苷和阿糖腺苷。在人类治疗中表现出特别前景的几种蛋白酶抑制剂的实例包括沙奎那韦、利托那韦和茚地那韦。其他抗病毒剂包括干扰素(如α-、β-、γ-干扰素)、细胞因子(如肿瘤坏死因子(TNF)或白介素)、细胞受体和生长因子拮抗剂，它们可以经纯化或重组产生。

在一些实施方案中，抗病毒剂以小于3000mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，抗病毒剂以约10mg/天、约20mg/天、约50mg/天、约100mg/天、约150mg/天、约200mg/天、约250mg/天、约300mg/天、约350mg/天、约400mg/天、约450mg/天、约500mg/天、约600mg/天、约700mg/天、约800mg/天、约900mg/天、约1000mg/天、约1200mg/天、约1250mg/天、约1400mg/天、约1500mg/天、约1600mg/天、约1750mg/天、约1800mg/天、约1900mg/天、约2000mg/天、约2250mg/天、约2500mg/天、约2750mg/天、约3000mg/天、约3250mg/天、约3500mg/天、约3750mg/天、约4000mg/天、约4250mg/天、约4500mg/天、约4750mg/天，或约5000mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，抗病毒剂以小于10mg/天、小于20mg/天、小于50mg/天、小于100mg/天、小于150mg/天、小于200mg/天、小于250mg/天、小于300mg/天、小于350mg/天、小于400mg/天、小于450mg/天、小于500mg/天、小于600mg/天、小于700mg/天、小于800mg/天、小于900mg/天、小于1000mg/天、小于1200mg/天、小于1250mg/天、小于1400mg/天、小于1500mg/天、小于1600mg/天、小于1750mg/天、小于1800mg/天、小于1900mg/天、小于2000mg/天、小于2250mg/天、小于2500mg/天、小于2750mg/天、小于3000mg/天、小于3250mg/天、小于3500mg/天、小于3750mg/天、小于4000mg/天、小于4250mg/天、小于4500mg/天、小于4750mg/天或小于5000mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，抗病毒剂以大于10mg/天、大于20mg/天、大于50mg/天、大于100mg/天、大于150mg/天、大于200mg/天、大于250mg/天、大于300mg/天、大于350mg/天、大于400mg/天、大于450mg/天、大于500mg/天、大于600mg/天、大于700mg/天、大于800mg/天、大于900mg/天、大于1000mg/天、大于1200mg/天、大于1250mg/天、大于1400mg/天、大于1500mg/天、大于1600mg/天、大于1750mg/天、大于1800mg/天、大于1900mg/天、大于2000mg/天、大于2250mg/天、大于2500mg/天、大于2750mg/天、大于3000mg/天、大于3250mg/天、大于3500mg/天、大于3750mg/天、大于4000mg/天、大于4250mg/天、大于4500mg/天、大于4750mg/天或大于5000mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，抗病毒剂以大于10mg/天且小于5000mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，抗病毒剂以大于200mg/天且小于1000mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，抗病毒剂每天一次(q.d,QD.)、每天两次(b.i.d.BID)或每天三次(t.i.d.、TID)施用。在一些实施方案中，抗病毒剂每天施用、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次或者每周五次施用。

在某些实施方案中，抗病毒剂为更昔洛韦。在一些实施方案中，更昔洛韦以3000mg/天的每日总剂量施用。在某些实施方案中，更昔洛韦以1000mg的剂量每日施用三次。在一些实施方案中，更昔洛韦施用以约100mg/天、约250mg/天、约500mg/天、约750mg/天、约1000mg/天、约1500mg/天、约2000mg/天、约2500mg/天、约3000mg/天、约3500mg/天或者约4000mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，更昔洛韦以小于100mg/天、小于250mg/天、小于500mg/天、小于750mg/天、小于1000mg/天、小于1500mg/天、小于2000mg/天、小于2500mg/天、小于3000mg/天、小于3500mg/天或小于4000mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，更昔洛韦以大于100mg/天、大于250mg/天、大于500mg/天、大于750mg/天、大于1000mg/天、大于1500mg/天、大于2000mg/天、大于2500mg/天、大于3000mg/天、大于3500mg/天或大于4000mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，更昔洛韦以大于500mg/天且小于4000mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，更昔洛韦以大于1000mg/天且小于3000mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，更昔洛韦每日一次、每日两次或每日三次施用。在某些实施方案中，更昔洛韦每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次或每天施用。

在一些实施方案中，抗病毒剂为缬更昔洛韦。在某些实施方案中，缬更昔洛韦以900mg/天的每日总剂量施用。在一些实施方案中，缬更昔洛韦以900mg的剂量每日施用一次。在某些实施方案中，缬更昔洛韦以1800mg/天的每日总剂量施用。在一些实施方案中，缬更昔洛韦900mg的剂量每日施用两次。

缬更昔洛韦和其他抗病毒物质可以以响应于某些已知的毒性，如肾毒性或肝毒性的较低剂量给药。这种减少可以按照标签说明书进行。本文描述的任何剂量都可以响应于这种毒性减少25％或50％。在一些实施方案中，缬更昔洛韦以450mg剂量每日施用两次。在一些实施方案中，缬更昔洛韦以450mg剂量每日施用两次。在某些实施方案中，抗病毒治疗可能会响应于肾毒性或肝毒性而停止或跳过方案的一个或多个剂量。在某些实施方案中，在方案的1天、2天、3天、4天、5天或6天可能不施用抗病毒剂。在某些实施方案中，在方案的1天、2天、3天、4天、5天或6天可能不施用缬更昔洛韦。在某些实施方案中，方案是7天。

在一些实施方案中，缬更昔洛韦以约100mg/天、约200mg/天、约300mg/天、约400mg/天、约500mg/天、约600mg/天、约700mg/天、约800mg/天、约900mg/天、约1000mg/天、约1100mg/天、约1200mg/天、约1300mg/天、约1400mg/天、约1500mg/天、约1600mg/天、约1700mg/天、约1800mg/天、约1900mg/天或约2000mg/天的剂量施用。在某些实施方案中中，缬更昔洛韦以小于100mg/天、小于200mg/天、小于300mg/天、小于400mg/天、小于500mg/天、小于600mg/天、小于700mg/天、小于800mg/天、小于900mg/天、小于1000mg/天、小于1100mg/天、小于1200mg/天、小于1300mg/天、小于1400mg/天、小于1500mg/天、小于1600mg/天、小于1700mg/天、小于1800mg/天、小于1900mg/天，或小于2000mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，缬更昔洛韦以大于100mg/天、大于200mg/天、大于300mg/天、大于400mg/天、大于500mg/天、大于600mg/天、大于700mg/天、大于800mg/天、大于900mg/天、大于1000mg/天、大于1100mg/天、大于1200mg/天、大于1300mg/天、大于1400mg/天、大于1500mg/天、大于1600mg/天、大于1700mg/天、大于1800mg/天、大于1900mg/天，或大于2000mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，缬更昔洛韦以大于100mg/天且小于2000mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，缬更昔洛韦以大于500mg/天且低于1500mg/天的剂量。在一些实施方案中，缬更昔洛韦每日一次、每日两次或每日三次施用。在某些实施方案中，缬更昔洛韦每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次，或每天施用。在某些实施方案中，缬更昔洛韦以约900毫克的剂量每天施用。在某些实施方案中，缬更昔洛韦以约800毫克的剂量每天施用。在某些实施方案中，缬更昔洛韦以约700毫克的剂量每天施用。在某些实施方案中，缬更昔洛韦以约600毫克的剂量每天施用。在某些实施方案中，缬更昔洛韦以约500毫克的剂量每天施用。在某些实施方案中，缬更昔洛韦以约450毫克的剂量每天施用。在某些实施方案中，缬更昔洛韦以约400毫克的剂量每天施用。在某些实施方案中，即使在不施用HDACi的日子也每天施用缬更昔洛韦。

在某些实施方案中，给药假日可用于缬更昔洛韦治疗。在某些实施方案中，方案为7天，而在方案的1、2、3、4、5或6天不给药缬更昔洛韦。在某些实施方案中，方案为7天，在方案的1、2、3、4、5或6天以450mg的每日总剂量给药缬更昔洛韦。在某些实施方案中，方案为7天，在方案的1、2、3、4、5或6天以900mg的每日总剂量给药缬更昔洛韦。

方法和组合物

一方面，本文提供了治疗和/或预防疱疹病毒相关病况的方法。在一些实施方案中，该病况与潜伏的病毒感染有关。在某些实施方案中，疱疹病毒相关病况为癌症。在某些实施方案中，癌症与爱泼斯坦-巴尔病毒病毒感染有关。在某些实施方案中，癌症与单纯疱疹病毒感染有关。在某些实施方案中，癌症与巨细胞病毒感染有关。在某些实施方案中，所述方法包括施用病毒诱导剂(例如HDAC抑制剂)和抗病毒剂。在一些实施方案中，所述方法包括施用HDAC抑制剂和抗病毒剂。在某些实施方案中，HDAC抑制剂和抗病毒剂是联合配制的。在一些实施方案中，所述方法包括施用HDAC抑制剂和抗病毒剂。在某些实施方案中，HDAC抑制剂和抗病毒剂是分别配制的。在某些实施方案中，抗病毒剂每天施用，而HDACi仅在特定的日子使用。在某些实施方案中，HDACi是奈替诺司他。在某些实施方案中，HDACi与食物或其他营养补充剂一起使用。在某些实施方案中，奈替诺司他与食物或其他营养补充剂一起使用。在某些实施方案中，在给药方案的1、2、3、4、5、6或7天不施用抗病毒剂。

在某些实施方案中，HDACi以约5毫克至约50毫克的每日总剂量施用。在某些实施方案中，HDACi以约5毫克至约10毫克、约5毫克至约15毫克、约5至约20毫克、约5毫克至约25毫克、约5毫克至约30毫克、约5毫克至约35毫克、约5毫克至约40毫克、约5毫克至约45毫克、约5毫克至约50毫克、约10毫克至约15毫克、约10至约20毫克、约10毫克至约25毫克、约10毫克至约30毫克、约10毫克至约35毫克、约10毫克至约40毫克、约10毫克至约45毫克、约10毫克至约50毫克、约15毫克至约20毫克、约15毫克至约25毫克、约15毫克至约30毫克、约15毫克至约35毫克、约15毫克至约40毫克、约15毫克至约45毫克、约15毫克至约50毫克、约20毫克至约25毫克、约20毫克至约30毫克、约20毫克至约35毫克、约20毫克至约40毫克、约20毫克至约45毫克、约20毫克至约50毫克、约25毫克至约30毫克、约25毫克至约35毫克、约25毫克至约40毫克、约25毫克至约45毫克、约25毫克至约50毫克、约30毫克至35毫克、约30毫克至约40毫克、约30毫克至约45毫克、约30毫克至约50毫克、约35毫克至约40毫克、约35毫克至约45毫克、约35毫克至约50毫克、约40毫克至约45毫克、约40毫克至约50毫克或者约45毫克至约50毫克的每日总剂量施用。在某些实施方案中，HDACi以约5毫克、约10毫克、约15毫克、约20毫克、约25毫克、约30毫克、约35毫克、约40毫克、约45毫克或者约50毫克的每日总剂量施用。在某些实施方案中，HDACi以至少约5毫克、约10毫克、约15毫克、约20毫克、约25毫克、约30毫克、约35毫克、约40毫克或者约45毫克的每日总剂量施用。在某些实施方案中，HDACi以至多约10毫克、约15毫克、约20毫克、约25毫克、约30毫克、约35毫克、约40毫克、约45毫克或者约50毫克的每日总剂量施用。

在某些实施方案中，奈替诺司他以约5毫克至约50毫克的每日总剂量施用。在某些实施方案中，奈替诺司他以约5毫克至约10毫克、约5毫克至约15毫克、约5至约20毫克、约5毫克至约25毫克、约5毫克至约30毫克、约5毫克至约35毫克、约5毫克至约40毫克、约5毫克至约45毫克、约5毫克至约50毫克、约10毫克至约15毫克、约10至约20毫克、约10毫克至约25毫克、约10毫克至约30毫克、约10毫克至约35毫克、约10毫克至约40毫克、约10毫克至约45毫克、约10毫克至约50毫克、约15毫克至约20毫克、约15毫克至约25毫克、约15毫克至约30毫克、约15毫克至约35毫克、约15毫克至约40毫克、约15毫克至约45毫克、约15毫克至约50毫克、约20毫克至约25毫克、约20毫克至30毫克、约20毫克至35毫克、约20毫克至40毫克、约20毫克至45毫克、约20毫克至50毫克、约25毫克至约30毫克、约25毫克至约35毫克、约25毫克至约40毫克、约25毫克至约45毫克、约25毫克至约50毫克、约30毫克至约35毫克、约30毫克至约40毫克、约30毫克至约45毫克、约30毫克至约50毫克、约35毫克至约40毫克、约35毫克至约45毫克、约35毫克至约50毫克、约40毫克至约45毫克、约40毫克至约50毫克或者约45毫克至约50毫克的每日总剂量施用。在某些实施方案中，奈替诺司他以约5毫克、约10毫克、约15毫克、约20毫克、约25毫克、约30毫克、约35毫克、约40毫克、约45毫克或者约50毫克的每日总剂量施用。在某些实施方案中，奈替诺司他以至少约5毫克、约10毫克、约15毫克、约20毫克、约25毫克、约30毫克、约35毫克、约40毫克或者约45毫克的每日总剂量施用。在某些实施方案中，奈替诺司他以至多约10毫克、约15毫克、约20毫克、约25毫克、约30毫克、约35毫克、约40毫克、约45毫克或者约50毫克的每日总剂量施用。

在一些实施方案中，以间歇的方式按照方案施用组合物、HDACi或抗病毒物质。在某些实施方案中，这允许“剂量假期”、“剂量保持”或“结构化治疗中断”，从而允许对负面副作用进行管理。根据本文所述的方法，合适的方案可能包括一个日历周的总持续时间(例如，7天)或其任何倍数。在某些实施方案中，在方案的至少一天、二天、三天、四天、五天或六天施用HDACi和抗病毒剂，并且在方案的一天、二天、三天、四天、五天或六天不施用剂量量的HDACi或减少剂量的HDACi。在某些实施方案中，按照7天的方案在方案的至少一天、二天、三天、四天、五天或六天施用HDACi和抗病毒剂，并且在方案的一天、二天、三天、四天、五天或六天不施用剂量量或减少剂量的HDACi。在某些实施方案中，方案为一周，并重复直到确定或达到临床合适的结果。在某些实施方案中，方案为一周，并重复1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多次。在某些实施方案中，HDACi施用一周，接下来的一周不施用。在某些实施方案中，奈替诺司他施用用一周，接下来的一周不施用。在某些实施方案中，抗病毒剂是在方案的每天施用。

在某些实施方案中，HDACi的消除半衰期小于34小时。在某些实施方案中，HDACi的消除半衰期小于20小时。在某些实施方案中，HDACi的消除半衰期小于12小时。在某些实施方案中，HDACi的消除半衰期小于6小时。在某些实施方案中，HDACi的消除半衰期小于4小时。

在某些实施方案中，在施用一剂后的48小时在受试者的血液中检测不到HDACi。在某些实施方案中，在施用一剂后的36小时在受试者的血液中检测不到HDACi。在某些实施方案中，在施用一剂后的24小时在受试者的血液中检测不到HDACi。在某些实施方案中，在施用一剂后的12小时在受试者的血液中检测不到HDACi。在某些实施方案中，剂量为约50、40、30、20、15、10或5毫克。

在某些实施方案中，剂量方案为一周，并在剂量方案中的1天施用HDACi。在某些实施方案中，剂量方案为一周，并在剂量方案中的2天施用HDACi。在某些实施方案中，剂量方案为一周，并在剂量方案中的3天施用HDACi。在某些实施方案中，剂量方案为一周，并在剂量方案中的4天施用HDACi。在某些实施方案中，剂量方案为一周，并在剂量方案中的5天施用HDACi。在某些实施方案中，剂量方案为一周，并在剂量方案中的6天施用HDACi。在某些实施方案中，剂量方案为一周，并在剂量方案中的1至6天施用HDACi。在某些实施方案中，剂量方案为一周，并在剂量方案中的2至6天施用HDACi。在某些实施方案中，剂量方案为一周，并在剂量方案中的3至6天施用HDACi。在某些实施方案中，剂量方案为一周，并在剂量方案中的4至6天施用。在某些实施方案中，剂量方案为一周，并在剂量方案中的5至6天施用HDACi。

在某些实施方案中，剂量方案是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天，并且在方案的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29天不施用HDACi。在某些实施方案中，HDACi是奈替诺司他。在某些实施方案中，在方案的每一天施用抗病毒剂，或可以根据肝毒性或肾毒性减少剂量。在某些实施方案中，抗病毒物质是更昔洛韦或缬更昔洛韦。

在某些实施方案中，剂量方案为一周，在剂量方案的1至5天施用HDACi。在某些实施方案中，剂量方案为一周，在剂量方案的2至5天施用HDACi。在某些实施方案中，剂量方案为一周，在剂量方案的3至5天施用HDACi。在某些实施方案中，剂量方案为一周，并在剂量方案的4或5天施用HDACi。

在某些实施方案中，剂量方案为一周，在剂量方案的1至4天施用HDACi。在某些实施方案中，剂量方案为一周，在剂量方案的2至4天施用HDACi。在某些实施方案中，剂量方案为一周，在剂量方案中的3或4天施用HDACi。

在某些实施方案中，HDACi以30毫克QD施用。在某些实施方案中，HDACi以25毫克QD施用。在某些实施方案中，HDACi以20毫克QD施用。在某些实施方案中，HDACi以15毫克QD施用。在某些实施方案中，HDACi以10毫克QD施用。在某些实施方案中，HDACi以20毫克BID施用。在某些实施方案中，HDACi以15毫克BID施用。在某些实施方案中，HDACi以10毫克BID施用。在某些实施方案中，HDACi以5毫克BID施用。在某些实施方案中，HDACi以15毫克TID施用。在某些实施方案中，HDACi以10毫克TID施用。在某些实施方案中，HDACi以5毫克TID施用。在某些实施方案中，HDACi以约5毫克至约15毫克TID施用。在某些实施方案中，在方案的每日施用抗病毒药物。在某些实施方案中，抗病毒药物是缬更昔洛韦，且缬更昔洛韦以900毫克或450毫克的剂量施用。

在某些实施方案中，剂量方案为一周，施用HDACi 1天，随后6天不进行HDACi治疗。在某些实施方案中，剂量方案为一周，施用HDACi 2天，随后5天不进行HDACi治疗。在某些实施方案中，剂量方案为一周，施用HDACi 3天，随后4天不进行HDACi治疗。在某些实施方案中，剂量方案为一周，施用HDACi 4天，随后3天不进行HDACi治疗。在某些实施方案中，剂量方案为一周，施用HDACi5天，随后2天不进行HDACi治疗。在某些实施方案中，剂量方案为一周，施用HDACi 6天，随后1天不进行HDACi治疗。在某些实施方案中，剂量方案为一周，在第1、2、5和7天每隔一天施用HDACi。在某些实施方案中，剂量方案为一周，在第2、4和6天每隔一天施用HDACi。在某些实施方案中，HDACi的消除半衰期小于34小时。在某些实施方案中，HDACi的消除半衰期小于20小时。在某些实施方案中，HDACi的消除半衰期小于12小时。在某些实施方案中，HDACi的消除半衰期小于6小时。在某些实施方案中，在方案的每天施用抗病毒药物。在某些实施方案中，抗病毒药物是缬更昔洛韦，且缬更昔洛韦900毫克或450毫克的剂量施用。

在某些实施方案中，剂量方案为一周，在剂量方案中的1天施用奈替诺司他。在某些实施方案中，剂量方案为一周，在剂量方案中的2天施用奈替诺司他。在某些实施方案中，剂量方案为一周，在剂量方案中的3天施用奈替诺司他。在某些实施方案中，剂量方案为一周，在剂量方案中的4天施用奈替诺司他。在某些实施方案中，剂量方案为一周，在剂量方案中的5天施用奈替诺司他。在某些实施方案中，剂量方案为一周，在剂量方案中的6天施用奈替诺司他。在某些实施方案中，在方案的每天施用抗病毒药物。在某些实施方案中，抗病毒药物是缬更昔洛韦，且缬更昔洛韦以900毫克或450毫克的剂量施用。在某些实施方案中，在一周长的方案的1、2、3、4、5、6或7天不施用缬更昔洛韦。

在某些实施方案中，剂量方案为一周，施用奈替诺司他1天，随后6天不进行奈替诺司他治疗。在某些实施方案中，剂量方案为一周，施用奈替诺司他2天，随后5天不进行奈替诺司他治疗。在某些实施方案中，剂量方案为一周，施用奈替诺司他3天，随后4天不进行奈替诺司他治疗。在某些实施方案中，剂量方案为一周，施用奈替诺司他4天，随后3天不进行HDACi治疗。在某些实施方案中，剂量方案为一周，施用奈替诺司他5天，随后2天不进行奈替诺司他治疗。在某些实施方案中，剂量方案为一周，施用奈替诺司他6天，随后1天不进行奈替诺司他治疗。在某些实施方案中，剂量方案为一周，在第1、2、5和7天每隔一天施用奈替诺司他。在某些实施方案中，剂量方案为一周，在第2、4和6天每隔一天施用奈替诺司他。在某些实施方案中，奈替诺司他以30毫克QD施用。在某些实施方案中，奈替诺司他以20毫克QD施用。在某些实施方案中，奈替诺司他以15毫克QD施用。在某些实施方案中，奈替诺司他以10毫克QD施用。在某些实施方案中，奈替诺司他以15毫克BID施用。在某些实施方案中，奈替诺司他以10毫克BID施用。在某些实施方案中，奈替诺司他以5毫克BID施用。在某些实施方案中，奈替诺司他以15毫克TID施用。在某些实施方案中，奈替诺司他以10毫克TID施用。在某些实施方案中，奈替诺司他以5毫克TID施用。在某些实施方案中，在方案的每天施用抗病毒药物。在某些实施方案中，在治疗方案中的一天不施用抗病毒药物。在某些实施方案中，抗病毒药物是缬更昔洛韦，且缬更昔洛韦以900毫克或450毫克的剂量施用。

在某些实施方案中，剂量方案为一周，奈替诺司他以20mg QD施用1天，随后6天不进行奈替诺司他治疗。在某些实施方案中，剂量方案为一周，奈替诺司他以20mg QD施用2天，随后5天不进行奈替诺司他治疗。在某些实施方案中，剂量方案为一周，奈替诺司他以20mg QD施用3天，随后4天不进行奈替诺司他治疗。在某些实施方案中，剂量方案为一周，奈替诺司他以20mg QD施用4天，随后3天不进行HDACi治疗。在某些实施方案中，剂量方案为一周，奈替诺司他以20mg QD施用5天，随后2天不进行奈替诺司他治疗。在某些实施方案中，剂量方案为一周，奈替诺司他以20mg QD施用6天，随后1天不进行奈替诺司他治疗。在某些实施方案中，剂量方案为一周，在第1、2、5和7天每隔一天施用奈替诺司他。在某些实施方案中，剂量方案为一周，在第2、4和6天每隔一天施用奈替诺司他。在某些实施方案中，在方案的每天施用抗病毒药物。在某些实施方案中，抗病毒药物是缬更昔洛韦，且缬更昔洛韦以900毫克或450毫克的剂量施用。

在某些实施方案中，剂量方案为一周，奈替诺司他以10mg QD施用1天，随后6天不进行奈替诺司他治疗。在某些实施方案中，剂量方案为一周，奈替诺司他以10mg QD施用2天，随后5天不进行奈替诺司他治疗。在某些实施方案中，剂量方案为一周，奈替诺司他以10mg QD施用3天，随后4天不进行奈替诺司他治疗。在某些实施方案中，剂量方案为一周，奈替诺司他以10mg QD施用4天，随后3天不进行HDACi治疗。在某些实施方案中，剂量方案为一周，奈替诺司他以10mg QD施用5天，随后2天不进行奈替诺司他治疗。在某些实施方案中，剂量方案为一周，奈替诺司他以10mg QD施用6天，随后1天不进行奈替诺司他治疗。在某些实施方案中，剂量方案为一周，在第1、2、5和7天每隔一天施用奈替诺司他。在某些实施方案中，剂量方案为一周，在第2、4和6天每隔一天施用奈替诺司他。在某些实施方案中，在方案的每天施用抗病毒药物。在某些实施方案中，抗病毒药物是缬更昔洛韦，且缬更昔洛韦以900毫克或450毫克的剂量施用。

在某些实施方案中，剂量方案为一周，奈替诺司他以10mg BID施用1天，随后6天不进行奈替诺司他治疗。在某些实施方案中，剂量方案为一周，奈替诺司他以10mg BID施用2天，随后5天不进行奈替诺司他治疗。在某些实施方案中，剂量方案为一周，奈替诺司他以10mg BID施用3天，随后4天不进行奈替诺司他治疗。在某些实施方案中，剂量方案为一周，奈替诺司他以10mg BID施用4天，随后3天不进行HDACi治疗。在某些实施方案中，剂量方案为一周，奈替诺司他以10mg BID施用5天，随后2天不进行奈替诺司他治疗。在某些实施方案中，剂量方案为一周，奈替诺司他以10mg BID施用6天，随后1天不进行奈替诺司他治疗。在某些实施方案中，剂量方案为一周，在第1、2、5和7天每隔一天施用奈替诺司他。在某些实施方案中，剂量方案为一周，在第2、4和6天每隔一天施用奈替诺司他。在某些实施方案中，在方案的每天施用抗病毒药物。在某些实施方案中，抗病毒药物是缬更昔洛韦，且缬更昔洛韦以900毫克或450毫克的剂量施用。

在某些实施方案中，剂量方案为一周，奈替诺司他以5mg BID施用1天，随后6天不进行奈替诺司他治疗。在某些实施方案中，剂量方案为一周，奈替诺司他以5mg BID施用2天，随后5天不进行奈替诺司他治疗。在某些实施方案中，剂量方案为一周，奈替诺司他以5mg BID施用3天，随后4天不进行奈替诺司他治疗。在某些实施方案中，剂量方案为一周，奈替诺司他以5mg BID施用4天，随后3天不进行HDACi治疗。在某些实施方案中，剂量方案为一周，奈替诺司他以5mg BID施用5天，随后2天不进行奈替诺司他治疗。在某些实施方案中，剂量方案为一周，奈替诺司他以5mg BID施用6天，随后1天不进行奈替诺司他治疗。在某些实施方案中，剂量方案为一周，在第1、2、5和7天每隔一天施用奈替诺司他。在某些实施方案中，剂量方案为一周，在第2、4和6天每隔一天施用奈替诺司他。在某些实施方案中，在方案的每天施用抗病毒药物。在某些实施方案中，抗病毒药物是缬更昔洛韦，且缬更昔洛韦以900毫克或450毫克的剂量施用。

HDACi可以与食物、一餐或一类营养补充剂一起给予。在某些实施方案中，奈替诺司他与食物或一餐或一类营养补充剂一起给予。将HDACi与食物一起给药，可以与上述方案相结合，以进一步提高HDACi或奈替诺司他的Cmax和生物利用度。

本文还设想了有效地和容易地实施上述剂量方案的剂量包装。这种包装例如在图5中所示。包装可以是例如泡罩包装或允许在任何给定的一天取出HDACi和抗病毒药物剂量的其他可密封包装。在某些实施方案中，可以将HDACi和抗病毒剂包装，使每一个制剂都是分开的(例如，一天的剂量包括分开的HDACi和抗病毒剂)。在某些实施方案中，包装可包括共同配制的HDACi和抗病毒剂。在某些实施方案中，包装可以包括共同配制的奈替诺司他和缬更昔洛韦。当这种包装与本文公开的方案一起使用时，当施用HDACi和抗病毒剂两者的那天，包装包括包含HDACi和抗病毒剂两者的单一口服剂型；当只施用抗病毒剂的那天，包装可以包含抗病毒剂，不含HDACi。当这种包装与本文公开的方案一起使用时，当施用奈替诺司他和缬更昔洛韦两者的那天，包装包括包含奈替诺司他和缬更昔洛韦两者的单一口服剂型；当只施用缬更昔洛韦的那天，包装可以包含缬更昔洛韦而不含奈替诺司他。

本文描述的方案也可以施用于具有HDACi或抗病毒药物副作用的特定患者。在某些实施方案中，本文描述的方法包括选择具有血小板减少症的患者。在某些实施方案中，本文所述的方法和HDACi组合物用于具有血小板减少症的患者。血小板减少症通常定义为血小板计数低于每微升150,000个血小板。在某些实施方案中，任选择血小板计数低于每微升约50,000；75000；100,000或125,000个血小板的患者通过本文所述方法进行治疗。在某些实施方案中，该方法不包括HDACi施用的一组方案，而是在HDACi再治疗前进一步监测血小板减少症的解决情况。在某些实施方案中，如果患者因HDACi毒性有一次或多次剂量中断，或不得不中断超过14天，本文描述的方法包括HDACi抑制剂的剂量减少。在某些减少剂量的实施方案中，HDACi将包括奈替诺司他，剂量减少将以5mg的增量。在某些实施方案中，HDACi剂量重新逐步升高。

本文描述的方案也可以施用于具有HDACi或抗病毒药物副作用的特定患者。在某些实施方案中，本文所述的方法包括选择具有高肌酸酐水平或肾功能受损的其他标记物的患者。在某些实施方案中，本文所述的方法和HDACi组合物用于具有高肌酸酐水平或肾功能受损的其他标记物的患者。女性血清肌酸酐水平超过1.1mg/dL或男性超过1.3mg/dL通常被认为偏高。在某些实施方案中，如果个体的血清肌酸酐水平超过1.1mg/dL(女性)或超过1.3mg/dL(男性)，则根据本文所述的方案选择该个体接受HDACi和抗病毒药物治疗。在某些实施方案中，如果患者的血尿素氮水平超过正常范围，则根据本文所述的方案可以选择该患者接受HDACi和抗病毒药物治疗。在某些实施方案中，20毫克每分升BUN超过了正常范围。

本文描述的HDACi和抗病毒药物的给药方案也可以前瞻性地部署，以防止处于风险人群的某些副作用。在某些实施方案中，如果患者有肾功能受损或血小板减少的危险因素，根据本文所述的方案可以选择该患者接受HDACi和抗病毒治物质。肾功能受损的危险因素包括先前存在的肾脏疾病、接受过肾脏移植、糖尿病、高血压、有肾脏疾病家族史、高龄或非裔美国人、亚裔、美洲原住民或西班牙族裔。血小板减少的危险因素包括既往接受过化疗或放疗，有贫血或血小板减少史。

在某些实施方案中，经选择按本文所述的方法和方案进行治疗的个体是人体免疫缺陷病毒(HIV)阳性的。

病毒类型和病毒诱发的癌症

本文提供的方法和组合物可用于治疗和/或预防病毒相关的癌症。引起感染的病毒可以是疱疹病毒家族、人免疫缺陷病毒、细小病毒或柯萨奇病毒的成员。疱疹病毒家族的成员可以是单纯疱疹病毒、生殖器疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、人疱疹病毒6、人疱疹病毒8或巨细胞病毒。受试者可能患有与巨细胞病毒或单纯疱疹病毒感染相关的冠状动脉疾病。受试者可能患有与爱泼斯坦-巴尔病毒感染相关的自身免疫性疾病。受试者可能患有与爱泼斯坦-巴尔病毒感染相关的淋巴瘤或其他癌症。受试者可能患有与人疱疹病毒8感染相关的淋巴瘤或其他癌症。受试者可能有与单纯疱疹病毒感染相关的自身免疫性疾病。受试者可能患有与单纯疱疹病毒相关的癌症。受试者可能患有与巨细胞病毒感染相关的自身免疫性疾病。受试者可能患有与巨细胞病毒感染相关的淋巴瘤或其他癌症。

本文所述的方法可用于治疗实体瘤或癌症。在某些实施方案中，实体癌或肿瘤与爱泼斯坦-巴尔病毒或巨细胞病毒相关。在某些实施方案中，实体癌是唾液腺癌、鼻咽癌、头颈癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤、***癌、肾癌、胰腺癌或肺癌。在某些实施方案中，本文的实体瘤或癌症是实体组织癌，其是唾液腺癌、鼻咽癌、头颈癌、胃癌、结直肠癌或平滑肌肉瘤。在某些实施方案中，实体瘤或癌症是唾液腺癌。在某些实施方案中，实体瘤或癌症是鼻咽癌。在某些实施方案中，实体瘤或癌症是头颈癌。在某些实施方案中，实体瘤或癌症是卡波西肉瘤。在某些实施方案中，实体瘤或癌症是胃癌。在某些实施方案中，实体瘤或癌症是结直肠癌。在某些实施方案中，实体瘤或癌症呈爱泼斯坦-巴尔病毒阳性。在某些实施方案中，实体瘤或癌症呈巨细胞病毒阳性。

本文所述的方法可用于治疗血液学肿瘤或癌症。在某些实施方案中，血液学肿瘤或癌症包括白血病或淋巴瘤。在某些实施方案中，白血病或淋巴瘤与爱泼斯坦-巴尔病毒或巨细胞病毒有关。在某些实施方案中，血液学癌症是白血病或淋巴瘤。在某些实施方案中，白血病或淋巴瘤是B细胞白血病或淋巴瘤。在某些实施方案中，白血病或淋巴瘤是T细胞白血病或淋巴瘤。在某些实施方案中，白血病或淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤。在某些实施方案中，白血病或淋巴瘤是霍奇金淋巴瘤。在某些实施方案中，白血病或淋巴瘤是巨细胞病毒阳性白血病或淋巴瘤。在某些实施方案中，白血病或淋巴瘤是爱泼斯坦-巴尔病毒阳性白血病或淋巴瘤。

制剂、施用途径和有效剂量

本发明的另一方面涉及包含药剂或药剂组合物的药物组合物的制剂、施用途径和有效剂量。上述药物组合物可用于治疗上述病毒诱导的癌症或肿瘤。药物组合物可包括病毒诱导剂。药物组合物可包含病毒诱导剂和一种或多种额外试剂。药物组合物可包含抗病毒剂。药物组合物可以包含抗病毒剂和一种或多种额外试剂。药物组合物可包含病毒诱导剂和抗病毒剂。药物组合物可以包含病毒诱导剂、抗病毒剂和一种或多种额外试剂。

这些药剂或其药学上可接受的盐可以单独提供，也可以与一种或多种其他药剂或与一种或多种其他形式结合提供。例如，根据每种药剂的相对功效和预期的适应症，制剂可以包含特定比例的一种或多种药剂。例如，在靶向两种不同靶标且药效相似的组合物中，可以使用约1:1比例的药剂。两种形式可以以相同的剂量单位配制在一起，例如，一种乳膏剂、栓剂、片剂、胶囊剂、肠溶片或胶囊剂、气雾剂或溶解在饮料中的粉剂包；或者每种形式可以以单独的单位配制，例如，两种乳膏剂、两种栓剂、两种片剂、两种胶囊剂、片剂和用于溶解片剂的液体剂、两种气溶胶喷雾剂，或粉剂包和用于溶解粉剂的液体剂等。

“药学上可接受的盐”可以是保留一种或多种药剂的生物有效性和性质的盐，并且其不是在生物学上或其他方面不期望的。例如，药学上可接受的盐不干扰病毒诱导剂或抗病毒剂的有益效果。

盐可以包括无机离子，例如钠离子、钾离子、钙离子、镁离子等的那些盐。盐可以包括与无机酸或有机酸的盐，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、扁桃酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸。如果一种或多种药剂含有羧基或其他酸性基团，则其可以与无机碱或有机碱转化为药学上可接受的添加盐。合适的碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氨、环己胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等。

药学上可接受的酯或酰胺可以是保留一种或多种药剂的生物有效性和性质的酯或酰胺，并且其不是在生物学上或其他方面不期望的。例如，该酯或酰胺不干扰病毒诱导剂、抗病毒剂或额外试剂的有益作用。例如，酯可以包含乙基、甲基、异丁基、乙二醇等。酰胺可以包含例如未取代的酰胺、烷基酰胺、二烷基酰胺等。

一种或多种药剂和/或药剂组合物仍可以与其他药剂一起施用。可与药剂和/或药剂组合物共同施用的药剂的选择至少部分取决于正在治疗的病况。在本发明的制剂中，特定用途的药剂包括，例如，对病毒诱导的癌症或肿瘤具有治疗效果的药剂，包括例如用于治疗炎症病况的药物。例如，本发明的制剂可以额外包含一种或多种传统的抗炎药物，如NSAID，例如布洛芬、萘普生、对乙酰氨基酚、酮洛芬或阿司匹林。在一些替代的实施方案中，用于病毒诱导的炎症病况的治疗可额外包含一种或多种传统的流感抗病毒剂，如金刚烷胺、金刚乙胺、扎那米韦和奥司他韦。在如HIV逆转录病毒感染的治疗中，本发明的制剂可额外包含一种或多种传统的抗病毒药物，如蛋白酶抑制剂(洛匹那韦/利托那韦{Kaletra^TM}、茚地那韦{Crixivan^TM}、利托那韦{Norvir^TM}、奈非那韦{Viracept^TM}、沙奎那韦硬凝胶胶囊{Invirase^TM}、阿扎那韦{Reyataz^TM}、安普那韦{Agenerase^TM}、呋山那韦{Telzir^TM}、替拉那韦{Aptivus^TM})、反转录酶抑制剂，包括非核苷和核苷/核苷酸抑制剂(AZT{齐多夫定，Retrovir^TM}、ddI{去羟肌苷，Videx^TM}、3TC{拉米夫定，Epivir^TM}、d4T{司他夫定，Zerit^TM}、阿巴卡韦{Ziagen^TM}、FTC{恩曲他滨，Emtriva^TM}、替诺福韦{Viread^TM}、依发韦仑{Sustiva^TM}和奈韦拉平{Viramune^TM}、融合抑制剂T20{恩夫韦肽，Fuzeon^TM}、整合酶抑制剂(MK-0518和GS-9137)和成熟抑制剂(PA-457{Bevirimat^TM})。作为另一个实例，制剂可以额外包含一种或多种补充剂，如维生素C、E或其他抗氧化剂。

一种或多种药剂(或其药学上可接受的盐、酯或酰胺)可以以本身施用或以药物组合物的形式施用，其中一种或多种活性剂处于与一种或多种药学上可接受的载体的掺合物或混合物中。如本文所用的药物组合物可以是准备给受试者施用的任何组合物。药物组合物可以使用一种或多种生理上可接受的载体以常规方式配制，该载体包括赋形剂、稀释剂和/或助剂，例如，促进将活性剂加工成可施用的制剂。合适的制剂可以至少部分取决于所选择的施用途径。可以使用多种施用途径或方式将一种或多种药剂或其药学上可接受的盐、酯或酰胺递送给患者，包括口服、颊部、局部、直肠、经皮、经粘膜、皮下、静脉内和肌肉内施用，以及通过吸入。

对于口服施用，通过将一种或多种活性剂与本领域众所周知的药学上可接受的载体结合，可以很容易配制一种或多种药剂。这样的载体可以使一种或多种药剂配制成片剂包括咀嚼片、丸剂、糖衣丸剂、胶囊剂、锭剂、硬糖果剂、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、浆剂、粉末剂、悬浮剂、酏剂、口腔崩解片剂等，供待治疗的患者口服。这种制剂可以包含药学上可接受的载体，包括固体稀释剂或填充剂、无菌水性介质和各种无毒有机溶剂。一般来说，本发明的药剂可以以占口服剂型总组合物的重量计约0.5％、约5％、约10％、约20％或约30％至约50％、约60％、约70％、约80％或约90％的浓度水平包含，其数量足以提供期望的剂量单位。

口服使用的水性悬浮液可以含有一种或多种药剂和药学上可接受的赋形剂，如悬浮剂(例如甲基纤维素)、润湿剂(例如卵磷脂、溶血卵磷脂和/或长链脂肪醇)，以及着色剂、防腐剂、调味剂等。

由于例如存在大的亲脂性基团，所以可能需要油或非水性溶剂将一种或多种药剂带入溶液中。或者，也可以使用乳液、悬浮液或其他制剂，例如脂质体制剂。关于脂质体制剂，可以使用任何已知的制备脂质体的方法以治疗病况。参见例如Bangham等人，J.Mol.Biol.23:238-252(1965)和Szoka等人，Proc.Natl Acad.Sci.USA 75:4194-4198(1978)，通过引用并入本文。也可以将配体附接在脂质体上，以将这些组合物引导至特定的作用位点。一种或多种药剂也可以被整合到食品，例如奶油干酪、黄油、沙拉酱或冰淇淋中，以促进溶解、施用和/或某些患者群体的依从性。

口服使用的药物制剂可以作为固体赋形剂获得，任选地研磨所得到的混合物，并根据需要，在加入适当的助剂后对颗粒混合物进行加工以获得片剂或糖衣丸剂核。特别地，适合的赋形剂是，填充剂，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；调味成分，纤维素制剂，如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。可添加崩解剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐如海藻酸钠。一种或多种药剂也可配制成缓释制剂。

可以给糖衣丸剂核提供适当的包衣。为此，可以使用浓缩的糖溶液，其可以选择性地包含***树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液，以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸剂包衣中以鉴别或表征一种或多种活性剂的不同组合。

可口服使用的药物制剂包括由明胶制成的由明胶制成的硬胶囊(push fitcapsule)，以及由明胶和增塑剂(如甘油或山梨糖醇)制成的柔软、密封的胶囊。硬胶囊可以在与填充剂如乳糖，粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁和任选地稳定剂的混合物中包含活性成分。在软胶囊中，活性剂可以溶解或悬浮在适当的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，还可以添加稳定剂。所有口服施用的制剂都可以采用适合施用的剂量。

为了注射，可以将一种或多种药剂配制成水性溶液，包括但不限于在生理上相容的缓冲液，如汉克氏溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲液。这种组合物还可以包括一种或多种赋形剂，例如，防腐剂、增溶剂、填充剂、润滑剂、稳定剂、白蛋白等。配制的方法是本领域中已知的，例如，公开于Remington’s Pharmaceutical Sciences，最新版本，MackPublishing Co.,Easton P。

也可以配制一种或多种药剂作为迟效制剂。这种长效制剂可以通过植入或经皮递送(例如皮下或肌内)、肌肉内注射或使用透皮贴片施用。因此，例如，一种或多种药剂可以用适当的聚合物或疏水材料(例如在可接受的油中作为乳液)或离子交换树脂配制，或作为难溶性衍生物，例如，作为难溶性盐配制。

当在局部施用或在感染的特定部位或附近注射包含一种或多种药剂的药物组合物时可产生局部和区域效果。可将直接局部应用，例如黏性液体剂、凝胶剂、胶状物、乳膏剂、洗剂、油膏剂、栓剂、泡沫剂或气雾剂的直接局部应用，用于局部施用，产生例如局部和/或区域效果。用于这种制剂的药学上合适的媒介物包括，例如，低级脂族醇、聚乙二醇(例如，甘油或聚乙二醇)、脂肪酸酯、油、脂肪、硅酮等。这类制剂还可包括防腐剂(如对羟基苯甲酸酯)和/或抗氧化剂(如抗坏血酸和生育酚)。还参见Dermatological Formulations:Percutaneous absorption,Barry(编),Marcel Dekker Incl,1983。在一些实施方案中，包含病毒诱导剂和/或抗病毒剂的局部/局部制剂用于治疗表皮或粘膜病毒诱导的炎症病况。

药物组合物可以包含在化妆品或皮肤病学上可接受的载体。此类载体可与皮肤、指甲、粘膜、组织和/或头发相容，并可包括任何符合这些要求的常规使用的化妆品或皮肤病学载体。本领域普通的技术人员可以很容易地选择这样的载体。在配制皮肤软膏时，可以将药剂或药剂组合物配制在油质烃基、无水吸收基、油包水吸收基、水包油水可除去基和/或水溶性基中。

本发明的组合物可以呈适合局部应用的任何形式，包括水性溶液、水性含醇溶液或油性溶液；洗剂或血清分散体；水性、无水或油性凝胶；通过将脂肪相分散于水相中得到的乳液(O/W或水包油),或者相反,(W/O或油包水)；微乳液或微胶囊、微颗粒或离子和/或非离子类型的脂囊泡分散体。这些组合物可按常规方法制备。本发明的组合物的各种成分的量可以是本领域常规使用的那些量。这些组合物构成保护、治疗或护理霜、乳、洗剂、凝胶或泡沫，用于面部、手部、身体和/或粘膜，或用于清洁皮肤。该组合物还可以由构成肥皂或洁面皂的固体制剂组成。

药物组合物还可以包含化妆品和皮肤病学领域常见的佐剂，例如，亲水性或亲脂性胶凝剂、亲水性或亲脂性活性剂、防腐剂、抗氧化剂、溶剂、香料、填充剂、遮光剂、气味吸收剂和染料。这些各种佐剂的量可以是所考虑的本领域常用的量，例如，为组合物总重量的约0.01％至约20％。根据它们的性质，可以将这些佐剂引入脂肪相、水相和/或脂囊泡中。

可以用包含本发明的药剂或药剂组合物的眼用溶液、悬浮液、软膏或***剂有效治疗眼部病毒感染。

在一些实施方案中，可用包含本发明药剂或药剂组合物的耳用溶液、悬浮液、软膏或***剂有效治疗耳部的病毒感染。

一种或多种药剂可以以可溶性而不是悬浮液的形式递送，这可以允许向作用部位更快速和定量地吸收。一般而言，如胶状物、乳膏剂、洗剂、栓剂和软膏剂的制剂可以提供更长时间暴露于本发明的药剂的区域，而溶液制剂，如喷雾剂，则提供更直接的短期暴露。

涉及局部应用，药物组合物可包括一种或多种渗透促进剂。例如，制剂可以包括合适的固相或凝胶相载体或赋形剂，以增加渗透或帮助将本发明的药剂或药剂组合物递送通过渗透屏障，例如皮肤。许多这些增强渗透的化合物在局部制剂领域中是已知的，包括例如水、醇类(例如萜烯，如甲醇、乙醇、2-丙醇)、亚砜(例如二甲亚砜、癸基甲基亚砜、十四烷基甲基亚砜)、吡咯烷酮(例如2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-(2-羟乙基)吡咯烷酮)、月桂氮酮、丙酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、四氢糠醇、L-α-氨基酸、阴离子-、阳离子-、两性-或非离子表面活性剂(例如肉豆蔻酸异丙酯和十二烷基硫酸钠)、脂肪酸、脂肪醇(例如油酸)、胺、酰胺、氯贝酸酰胺、六亚甲基月桂酰胺、蛋白水解酶、α-没药醇、d-柠檬烯、尿素和N,N-二乙基间甲苯甲酰胺等。其他实例包括保湿剂(例如尿素)、二醇类(例如丙二醇和聚乙二醇)、甘油单月桂酸酯、烷烃、烷醇、透明质酸酶、碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和/或其他聚合物。药物组合物可以包括一种或多种这样的渗透促进剂。

用于局部应用的药物组合物可以包括一种或多种抗微生物防腐剂，例如，季铵类化合物、有机汞、对羟基苯酸盐、芳香醇、氯丁醇等。

胃肠道病毒感染可以用口服或直肠递送的包含本发明的药剂或药剂组合物的溶液、悬浮液、软膏、灌肠剂和/或栓剂来有效治疗。

呼吸道病毒感染可以用包含本发明的药剂或药剂组合物的气溶胶溶液、悬浮液或干粉来有效治疗。吸入施用对治疗肺部的病毒性感染(如流感)特别有用。气溶胶可以通过呼吸***或鼻腔通道施用。例如，本领域技术人员将认识到本发明的组合物可以悬浮或溶解在适当的载体中，例如，药学上可接受的推进剂，并使用鼻喷剂或吸入剂直接施用至肺部。例如，可以将包含病毒诱导剂和/或抗病毒剂的气雾剂制剂溶解、悬浮或乳化在推进剂或溶剂和推进剂的混合物中，例如，用于以鼻喷剂或吸入剂施用。气雾剂制剂可在压力下包含任何可接受的推进剂，例如在化妆品或皮肤学或药学上可接受的推进剂，如本领域中通常使用的推进剂。

用于鼻腔施用的气雾剂制剂通常是设计成以滴剂或喷雾方式施用至鼻腔通道的水溶液。鼻腔溶液与鼻腔分泌物的相似之处可在于它们通常是等渗的，并且略有缓冲以保持pH值为约5.5至约6.5，但是可以另外使用超出这个范围的pH值。抗微生物剂或防腐剂也可以包括在制剂中。

可以设计用于吸入的气雾剂制剂和吸入剂，使得在通过鼻或口呼吸途径施用时，将药剂或药剂组合物携带到受试者的呼吸树中。可以例如通过喷雾器来施用吸入溶液。包含细粉或液体药物的吸入剂或吹入剂，可作为推进剂中的药剂或药剂组合物的溶液或悬浮液的药物气雾剂递送到呼吸***，例如，以帮助分配。推进剂可以是液化气体，包括卤烃，例如碳氟化合物(如氟氯化烃、氢氯氟烃和氢氯烃)以及烃和烃醚。

卤烃推进剂可以包括其中所有氢被氟取代的碳氟推进剂、其中所有氢被氯和至少一个氟取代的氟氯烃推进剂、含氢氟烃推进剂和含氢氯氟烃推进剂。卤烃推进剂描述于公布于1994年12月27日的Johnson的美国专利第5,376,359号；公布于1993年3月2日的Byron等人的美国专利第5,190,029号；和公布于1998年7月7日的Purewal等人的美国专利第5,776,434号中。本发明中有用的烃推进剂包括，例如，丙烷、异丁烷、正丁烷、戊烷、异戊烷和新戊烷。烃的混合物也可用作推进剂。醚推进剂包括例如二甲醚和醚类。本发明的气溶胶制剂也可以包括超过一种的推进剂。例如，气溶胶制剂可以包含多于一种来自同一类别的推进剂，例如两种或更多种氟碳化合物；或来自不同类别的超过一种、超过两种、超过三种的推进剂(如氟烃和烃)。本发明的药物组合物也可以与压缩气体例如惰性气体，如二氧化碳、一氧化二氮或氮气，一起提供。

气溶胶制剂还可以包括其他成分，例如乙醇、异丙醇、丙二醇，以及表面活性剂或其他成分，如油和清洁剂。这些组分可以用于稳定制剂和/或润滑阀门部件。

气溶胶制剂可以在压力下包装，并且可以使用溶液、悬浮液、乳液、粉末和半固体制剂配制成气溶胶。例如，在(基本上)纯的推进剂中或作为推进剂和溶剂的混合物，溶液气溶胶制剂可以包含药剂(如病毒诱导剂和/或抗病毒剂)的溶液。溶剂可用于溶解药剂和/或延缓推进剂的蒸发。本发明中有用的溶剂包括，例如，水、乙醇和乙二醇。可以使用合适的溶剂的任何组合，任选地与防腐剂、抗氧化剂和/或其他气溶胶成分组合。

气溶胶制剂也可以是分散体或悬浮液。悬浮液气溶胶制剂可包含本发明的药剂或药剂的组合物(例如，病毒诱导剂和/或抗病毒剂)的悬浮液和分散剂。本发明中有用的分散剂包括，例如山梨糖醇三油酸酯、油醇、油酸、卵磷脂和玉米油。悬浮液气溶胶制剂还可以包括润滑剂、防腐剂、抗氧化剂和/或其他气溶胶成分。

气溶胶制剂可以配制成乳剂。乳液气溶胶制剂可以包括，例如，醇(如乙醇)、表面活性剂、水和推进剂，以及药剂和药剂的组合物，例如，病毒诱导剂和/或抗病毒剂。所使用的表面活性剂可以是非离子的、阴离子的或阳离子的。乳液气溶胶制剂的一个实例包括，例如，乙醇、表面活性剂、水和推进剂。乳液气溶胶制剂的另一个实例包括，例如，植物油、单硬脂酸甘油酯和丙烷。

适用于本发明中的药物组合物可以包括其中活性成分以有效量存在的组合物，即，以在具有至少一种病毒诱导的炎症病况的宿主中达到治疗和/或预防益处的有效量。对具体应用的实际有效量将取决于所治疗的一种或多种病况、受试者的情况、制剂和施用途径，以及本领域技术人员已知的其他因素。根据本文的公开内容，病毒诱导剂和/或抗病毒剂的有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内，并且可以使用常规优化技术进行确定。

用于人类的有效量可以从动物模型中确定。例如，可以配制用于人类的剂量以达到一发现在动物中有效的循环、肝脏、局部和/或胃肠道浓度。本领域技术人员可以确定人类使用的有效量，特别是根据本文所述的动物模型实验数据。根据动物数据和其他类型的类似数据，本领域技术人员可以确定适合人类的组合物的有效量。

当提及本发明的药剂或药剂组合物时，有效量通常可以指已经被医疗或制药领域的各种监管或咨询组织(例如，FDA、AMA)或被制造商或供应商推荐或批准的剂量范围、施用方式、制剂等。

此外，可以根据体外实验结果来确定病毒诱导剂和/或抗病毒剂的合适剂量。

本领域技术人员将能够监测患者施用特定药剂的效果。例如，HIV或EBV病毒载量水平可以通过本领域的技术标准来确定，如测量CD4细胞计数和/或通过PCR检测病毒水平。其他的技术对本领域技术人员来说是明显的。

本公开提供了一种试剂盒，该试剂盒可以包含一个或多个容器，该试剂盒可以包含在适当的包装中的在本公开的方法中提到的HDAC抑制剂、抗病毒药物或额外试剂的任何组合。该试剂盒可包含使用说明书。HDAC抑制剂或抗病毒药物可以以本发明公开的任何浓度存在，可以包装以供通过本发明公开的任何途径施用，或在本文公开的任何制剂中。在一些实施方案中，HDAC抑制剂和抗病毒剂一起包装在试剂盒中的合适的包装或容器中。该试剂盒可以方便地用于其施用或给药以及管理。在一些进一步的实施方案中，将HDAC抑制剂和抗病毒药物一起配制为单一剂量的药物组合物。在一些替代的实施方案中，将HDAC抑制剂和抗病毒药物配制为单独的药物组合物。在一些实施方案中，HDAC抑制剂的药物组合物被包装用于每周一次、每周两次、每周三次、每周四次或更多次、每月一次、每月两次、每月三次、每月四次或更多次剂量；抗病毒药物的药物组合物被包装用于每日一次、每日两次、每日三次、每日四次或更多次剂量。在一些实施方案中，施用或采用抗病毒药物而不使用HDAC抑制剂。在一些实施方案中，HDAC抑制剂和抗病毒药物的治疗过程可以如下：HDAC抑制剂和抗病毒药物在治疗的第一、第二、第三、第四、第五天或更多天的任何一天在相同的药物组合物中一起使用或施用；抗病毒药物本身在第2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13天或更多天的任何一天使用或施用。在一些进一步的实施方案中，治疗过程可以如下：HDAC抑制剂和抗病毒药物在治疗的第一、第二、第三、第四、第五天或更多天在不同的药物组合物中使用或施用，同时或暂时隔开1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12小时或更多小时；抗病毒药物本身在第2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13天或更多天的任何一天使用或施用。在一些实施方案中，包装在试剂盒中的HDAC抑制剂是奈替诺司他。在一些实施方案中，抗病毒药物是更昔洛韦，在其他实施方案中，其是缬更昔洛韦。在一些实施方案中，治疗过程重复1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或更多次迭代。

本发明所述的试剂盒可包含多种口服剂型，其中该口服剂型包含HDACi和抗病毒药物。在某些实施方案中，该多种包括七种或其倍数。在某些实施方案中，该试剂盒包括包含被共同配制成单一形式的HDACi和抗病毒药物的一种口服剂型，以及包含抗病毒药物和不含HDACi或含有减少量的HDACi的六种口服剂型。在某些实施方案中，该试剂盒包括包含被共同配制成单一形式的HDACi和抗病毒药物的两种口服剂型，以及包含抗病毒药物和不含HDACi或含有减少量的HDACi的五种口服剂型。在某些实施方案中，该试剂盒包括包含被共同配制成单一形式的HDACi和抗病毒药物的三种口服剂型，以及包含抗病毒药物和不含HDACi或含有减少量的HDACi的四种口服剂型。在某些实施方案中，该试剂盒包括包含被共同配制成单一形式的HDACi和抗病毒药物的四种口服剂型，以及包含抗病毒药物和不含HDACi或含有减少量的HDACi的三种口服剂型。在某些实施方案中，该试剂盒包括包含被共同配制成单一形式的HDACi和抗病毒药物的五种口服剂型，以及包含抗病毒药物和不含HDACi或含有减少量的HDACi的两种口服剂型。在某些实施方案中，该试剂盒包括包含被共同配制成单一形式的HDACi和抗病毒药物的六种口服剂型，以及包含抗病毒药物和不含HDACi或含有减少量的HDACi的一种口服剂型。包装可以适当地包含这些量的任一种的7的倍数(例如，提供1个月、2个月或3个月剂量的试剂盒)。口服剂型可复合用于每日一次、每日两次或每日三次给药。在某些实施方案中，HDACi包括奈替诺司他。在某些实施方案中，掺入口服剂型中的奈替诺司他的量包括5毫克、10毫克、15毫克、20毫克、25毫克、30毫克。在某些实施方案中，抗病毒药物包括缬更昔洛韦。在某些实施方案中，掺入口服剂型中的缬更昔洛韦的量包括450毫克、900毫克或1800毫克。

本文所述的试剂盒可以包含多种口服剂型，其中该口服剂型包括单独配制的HDACi和抗病毒药物。在某些实施方案中，该试剂盒包括至少两种包含单独配制的HDACi和抗病毒药物的口服剂型，以及六种包含抗病毒药物和不含HDACi或含有减少量的HDACi的口服剂型。在某些实施方案中，该试剂盒包括四种包含单独配制的HDACi和抗病毒药物的口服剂型，以及五种包含抗病毒药物和不含HDACi或含有减少量的HDACi的口服剂型。在某些实施方案中，该试剂盒包括六种包含单独配制的HDACi和抗病毒药物的口服剂型，以及四种包含抗病毒药物和不含HDACi或含有减少量的HDACi的口服剂型。在某些实施方案中，该试剂盒包括八种包含单独配制的HDACi和抗病毒药物的口服剂型，以及三种包含抗病毒药物和不含HDACi或含有减少量的HDACi的口服剂型。在某些实施方案中，该试剂盒包括十包含单独配制的HDACi和抗病毒药物的口服剂型，以及两种包含抗病毒药物和不含HDACi或含有减少量的HDACi的口服剂型。在某些实施方案中，该试剂盒包括十二种包含单独配制的HDACi和抗病毒药物的口服剂型，以及一种包含抗病毒药物和不含HDACi或含有减少量的HDACi的口服剂型。包装可以适当地包含这些量的任一种的7的倍数(例如，提供1个月、2个月或3个月剂量的试剂盒)。口服剂型可复合用于每日一次、每日两次或每日三次给药。在某些实施方案中，HDACi包括奈替诺司他。在某些实施方案中，掺入口服剂型中的奈替诺司他的量包括5毫克、10毫克、15毫克、20毫克、25毫克、30毫克。在某些实施方案中，抗病毒药物包括缬更昔洛韦。在某些实施方案中，掺入口服剂型中的缬更昔洛韦的量包括450毫克、900毫克或1800毫克。

本发明的试剂盒在合适的包装中。合适的包装包括但不限于，小药瓶、瓶子、罐子、柔性包装(例如，密封的聚酯薄膜、泡罩包装、塑料袋)等。还考虑与特定装置(如吸入器、鼻腔黏膜给药装置(例如雾化器)或输注装置，如微型泵)组合使用的包装。试剂盒可以具有无菌进入端(例如，容器可以是静脉溶液袋或具有可被皮下注射针刺穿的塞子的小瓶)。容器还可以具有无菌进入端(例如，容器可以是静脉溶液袋或具有可被皮下注射针刺穿的塞子的小瓶)。组合物中的至少一种活性剂是HDAC抑制剂。HDAC抑制剂可以是奈替诺司他。容器还可以包含第二药物活性剂。第二药物活性剂可以是抗病毒药物。抗病毒药物可以是更昔洛韦或缬更昔洛韦。

实施例

实施例1-HDACi联合抗病毒治疗的临床试验

奈替诺司他(Nstat)(VRx-3996，以前称为CHR-3996)是一种1类选择性口服异羟肟酸组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂，对HDAC 1-3具有活性，但对HDAC 6没有活性。

Ontract(NCT03397706)是一项1b/2期、非盲、剂量递增(3+3设计)的研究，随后是在EBV相关淋巴瘤患者中口服2期推荐剂量(RP2D)的N+VG的扩展阶段。所测试的剂量方案见下表1。

主要目标

■1b期：确定N+VG的安全性、耐受性和R2PD

■2期：评估R2PD的安全性和耐受性，并通过霍奇金和非霍奇金淋巴瘤的初步评估、分期和反应评估建议：由中央审查的卢加诺分类⁷(Lugano)和RECIL 2017⁸评估客观缓解率(ORR)

次要目标

■1b/2期：评估N的药代动力学(PK)和更昔洛韦的PK

■2期：评估肿瘤反应时间、反应持续时间、肿瘤进展时间和无进展生存期

探索性结果

■1b/2期：酌情评估病毒载量(CMV、EBV、HHV-6、HHV-8、HIV)的变化、EBV潜伏期/裂解谱和基因组甲基化状态、组蛋白H3乙酰化(PBMC)的变化

关键的资格标准

■复发/难治性，无论其组织学亚型如何，经病理证实的EBV+淋巴瘤(EBER-ISH)或淋巴组织增生性疾病，包括：

○异基因造血细胞移植(alloHCT)或实体器官移植(SOT)后EBV相关的移植后淋巴组织增生性疾病(PTLD)

○与获得性免疫缺陷相关的EBV相关淋巴组织增生性疾病(LPD)和恶性肿瘤，包括HIV+感染

○与免疫缺陷无关的EBV相关淋巴瘤和LPD

■存在可测量的疾病

■年龄≥18岁；ECOG体力状态为0～2；血液、肾脏和肝脏功能正常

参加试验的个体的人口统计学数据见表2，按队列和强度给药见下表3。

队列1(10mg,BID)超过了基于2例患者的4种不同血液学剂量限制性毒性的最大耐受性剂量。在队列2(5mg BID或10mg QD)中，未观察到剂量限制性毒性和较少的剂量保持。如表4所示，血小板减少症是最常见的剂量限制性毒性。血小板最低点在剂量保持3-5天后迅速恢复。参见图1。这表明，按照患者使用HDACi治疗1、2、3、4或5天；然后不治疗6、5、4、3或2天的方案进行治疗可能会限制血液副作用，如血小板减少症。

总体而言，在所有剂量队列和B细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤中均观察到客观反应。参见表5。在PET可评估的18例患者中有10例患者通过PET观察到抗肿瘤活性的证据。在第8周的第一次扫描中观察到主要反应。有趣的是，在约4个月时在两名患者中观察到假性进展，随后出现主要反应(CR、PR)，这可能表明免疫监视反应。在两名患者中，观察到皮肤进展，同时维持CR或PR全身反应。一名在治疗2周后进行皮肤清洁的患者停止了治疗并保持无病状态。在HIV+患者中，3例可评估的患者中有3例出现了进展。

实施例2-Nstat比其他HDACi更有效，治疗导致长期的组蛋白乙酰化

在人体进行的实验中，奈替诺司他有近似2小时的T_1/2，如表6所示。参加研究的患者口服施用预定剂量的奈替诺司他和缬更昔洛韦的剂量。用于药代动力学研究的血液样品在第1周期第1天在第一次给药奈替诺司他后30分钟、1、2、4、6和24小时进抽取。在Inotiv,Inc.测定奈替诺司他的血清浓度和PK参数，包括使用Phoenix WinNonlin v.8.1软件计算的终端半衰期。

在体外组蛋白乙酰化测定中测定了奈替诺司他、罗米地新(FK228)、恩替司他(MS-275)、伏立诺他(suberanilohydroxamic acid)(SAHA或伏林司他)或曲古抑菌素A(TSA)的HDAC抑制的IC₅₀。简而言之，所有化合物都溶解在DMSO中。用HDAC测试缓冲液中的10％DMSO制备一系列的化合物稀释液，将5μl稀释液加入到50μl反应中，使得所有反应中DMSO的最终浓度为1％。将化合物一式两份在含有HDAC测试缓冲液、5μg BSA、HDAC酶(参见表7)和特定的HDACi的混合物中在室温下预先孵育1小时。1小时后，通过添加HDAC底物(BPSBioscience)至最终浓度为10μM或2μM来引发酶促反应。酶促反应在37℃下进行30分钟。酶促反应后，每孔添加50μl的HDAC酶的2x HDAC显影液，并将板在室温下再孵育15分钟。使用Tecan Infinite M1000酶标仪在360nm激发和460nm发射下测量荧光强度。

在每个浓度下一式两份进行HDAC活性测定。采用计算机软件Graphpad Prism对荧光强度数据进行分析。在没有化合物的情况下，将每个数据集中的荧光强度(F_t)定义为100％活性。在没有HDAC的情况下，将每个数据集中的荧光强度(F_b)定义为0％活性。根据下列方程式计算各化合物存在时的活性百分比：活性％＝(F-F_b)/(F_t-F_b)，其中F＝该化合物存在时的荧光强度。

然后利用方程式Y＝B+(T-B)/1+10^{((LogEC50-X)×Hill slope)}产生的Sigmoida剂量-反应曲线的非线性回归分析绘制％活性值与一系列化合物浓度的关系，其中Y＝活性百分比，B＝最小活性百分比，T＝最大活性百分比，X＝化合物的对数，Hill Slope＝斜率因子或Hill系数。IC₅₀值由引起一半最大活性百分比的浓度决定。

这些实验的结果如表8所示。总而言之，与所有测试的其他HDACi相比，Nstat显示出对HDAC1、HDAC2、HDAC4、HDAC5、HDAC8和HDAC9的高效抑制。

与许多HDACi相比，奈替诺司他作为HDAC具有高效力和短的半衰期。考虑到这些特性，奈替诺司他可能会被部署在间歇方案或剂量保持的方案中。为了确定从药代动力学的角度实施剂量保持是否可行，从健康志愿者身上分离出外周血单个核细胞，并用奈替诺司他或恩替司他(半衰期约为36小时的HDACi)处理。由于H3乙酰化是Nstat活性的药效学生物标志物，因此在处理过的细胞中检测了H3的乙酰化。如图2所示，即使在100nM的剂量下，Nstat在诱导组蛋白3乙酰化水平升高方面也比恩替司他强得多。如图3所示，即使剂量下降到10nM，这种对H3乙酰化的影响也是持久的。

当与更昔洛韦联合时，奈替诺司他增加EBV感染细胞系的细胞毒性。如图4所示，即使在去除Nstat后，也可以看到这种效应。P3HR1 Burkitt淋巴瘤细胞与DMSO(溶剂对照)或Nstat孵育3天。在此之后，洗涤细胞培养物，再用更昔洛韦(GCV)喂养细胞培养物3天。所有的测试条件都是一式三份。通过7AAD染色检测细胞死亡。

总之，这些数据和实验提供了合理的如Nstat的HDACi的剂量假期，可以实施其以充分控制不良反应，同时保持治疗效率。

实施例3-HDACi联合抗病毒药物治疗的临床试验

下面的实施例描述了在患有晚期爱泼斯坦-巴尔病毒相关实体恶性肿瘤的受试者中口服施用奈替诺司他和缬更昔洛韦的一项非盲、剂量递增和扩展研究。

研究人群

患有局部晚期或转移性EBV相关实体瘤的患者，包括但不限于：

●EBV-相关胃腺癌

●EBV-相关鼻咽癌

主要目标

●确定奈替诺司他/缬更昔洛韦的安全性和耐受性

●确定奈替诺司他/缬更昔洛韦的2期推荐剂量(RP2D)

●根据客观缓解率(ORR)评估活性

次要目标

●评估奈替诺司他的药代动力学(PK)参数

●评估缬更昔洛韦的PK参数

●评估缓解时间

●评估缓解持续时间

●评估无进展生存期(PFS)

●评估总生存期(OS)

探索目标

●在适用的情况下，通过定量聚合酶链反应(巨细胞病毒，EBV)评估治疗(巨细胞病毒，EBV)时的病毒载量的变化

●评估EBV潜伏期/裂解谱

治疗方案

奈替诺司他的初始剂量为每天20mg，每周7天用4天，周期为4周，根据耐受性和缺乏DLT，剂量递增队列为每天30mg和40mg。缬更昔洛韦将以每天900mg连续施用。剂量可以包装在每周泡罩包装中。参见图5。

研究设计

一项2部分的1b/2期研究定义奈替诺司他与缬更昔洛韦组合(1b期)的RP2D，然后评估这种组合在晚期实体恶性肿瘤中的疗效(2期)。1b期(剂量递增)将遵循滚动的六个设计，其中每个剂量队列将招募多达6名患者：

●如果3例患者完成28天周期且无DLT，则可以加入下一个队列。

●如果观察到1例DLT，该队列将扩大到包括6至8例患者。

●如果在6例患者中观察到1例DLT，则认为该队列具有可接受的安全性，并将开放加入下一个队列。

●如果在6个患者中观察到2个DLT，则已经超过MTD。

由于除研究药物毒性以外的原因不能完成第一个28天周期的患者可能被替换。2期(扩展)将招募多达30名额外患者，以确认RP2D和ORR的耐受性。所有患者(1b期和2期)将采用RECIST 1.1标准进行疗效评估。临床试验将招募多达50名患者。

关键的入选标准

●组织学或细胞学确诊为局部晚期或转移性EBV相关实体瘤的患者，且对他们来说，标准治疗无效、不可用、不可接受或无法

耐受

●根据RECIST 1.1，必须具有可评估的疾病或至少一种计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)可测量的病变

●筛查时年龄≥18岁的男性或女性

●筛查实验室值：

○血红蛋白≥9g/dL

○中性粒细胞绝对计数≥1500细胞/mm3

○血小板计数≥100,000个细胞/mm3

○总胆红素≤1.5x ULN

○天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶≤2.5x ULN。(除非存在肝转移，则至多允许5xULN)

○血清肌酸酐≤1.5mg/dL或估计的肾小球滤过率(eGFR)≥60mL/min/1.73m2

○国际标准化比(INR)或凝血酶原时间(PT)≤1.5xULN(除非患者正在接受抗凝治疗，只要PT或PTT在抗凝剂的预期使用的治疗范围内)

○活化部分凝血活酶时间(aPTT)≤1.5xULN(除非患者正在接受抗凝治疗，只要PT或PTT在抗凝剂的预期使用的治疗范围内)

●如果临床检查和脑成像确定在CNS定向治疗后至少4周内没有进展的证据，则允许患有经治疗的稳定CNS转移(包括软脑膜癌)的患者。允许使用癫痫预防药物。

●根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(NCI CTCAE)5.0版(脱发和2级周围神经病变除外)，将先前治疗的任何临床显著毒性作用消退至0级或1级

●美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状态≤2

实施例4-奈替诺司他片剂制剂

根据本文所述的方法和试剂盒，可将奈替诺司他配制成单一药剂、即时释放片剂。下表10示出了单一药剂片剂的剂量制剂的非限制性实例。制造过程是典型的制药造粒/混合/压制/包衣过程。

实施例5-HDACi和抗病毒药物的联合制剂

进行实验以开发具有抗病毒药物和HDACi制剂的即释、固定剂量片剂制剂。这些实验评估了片剂的堆积/振实密度、粒度分布、混合均匀性、硬度和崩解时间。开发了一种造粒/混合/压制/包衣制药工艺，以生产不同比例和强度的固定剂量片剂。20mg奈替诺司他/450mg缬更昔洛韦的固定剂量片剂的一个实施方案见表10。

20mg奈替诺司他/450mg缬更昔洛韦的固定剂量片剂的溶出度示于表11。

还进行了实验以制造具有不同强度和比例的片剂，评估任何工艺改进，并优化粉末混合物的流动特性、粒度和密度。将来自最终混合物的片剂进行物理(压缩曲线)化学(测试/杂质、含水量、溶出度)表征，并进行长期稳定性研究。两种速释、固定剂量的片剂，即，10mg奈替诺司他/450mg缬更昔洛韦和20mg奈替诺司他/900mg缬更昔洛韦的制剂配方示于表12。

尽管本文已经示出并描述了本发明的优选实施方案，但对于本领域技术人员而言显而易见的是，这些实施方案仅以示例的方式提供。本领域技术人员在不脱离本发明的情况下现将想到多种变化、改变和替代。应当理解，本文中所述的本发明实施方案的各种替代方案可用于实施本发明。

本说明书中提到的所有出版物、专利申请、已授权的专利和其他文件通过引用并入本文，如同每个单独的出版物、专利申请、已授权的专利或其他文件被具体地且单独地表示通过引用整体并入一样。通过引用包含在文本中的定义，如果与本披露中的定义相抵触，则被排除在外。

Claims (83)

1.一种治疗个体的癌症的方法，所述方法包括向所述个体施用：(a)有效量的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDACi)，其中所述HDACi的特征是消除半衰期小于30小时；以及(b)有效量的抗病毒药物；其中根据治疗方案对所述个体进行治疗，其中对于所述治疗方案的至少一次剂量，对所述个体不施用所述HDACi。

2.如权利要求1所述的方法，其中对于所述治疗方案的至少一天，对所述个体不施用所述HDACi。

3.如权利要求1或2所述的方法，其中口服施用所述HDACi。

4.如权利要求1至3任一项所述的方法，其中所述HDACi选自：伏林司他、罗米地新、莫西司他、贝林司他、普诺司他、吉维司他、帕比司他、CUDC-101、CDX101、西达本胺、度马诺司他和奈替诺司他。

5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述HDACi抑制I类组蛋白脱乙酰基酶的活性。

6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述HDACi的特征是消除半衰期小于24小时。

7.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述HDACi的特征是消除半衰期小于12小时。

8.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述HDACi的特征是消除半衰期少于4小时。

9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述HDACi是奈替诺司他。

10.如权利要求1到9中任一项所述的方法，其中以约10毫克至约40毫克的每日总剂量施用所述HDACi。

11.如权利要求10所述的方法，其中以约10毫克的每日总剂量施用所述HDACi。

12.如权利要求10所述的方法，其中以约15毫克的每日总剂量施用所述HDACi。

13.如权利要求10所述的方法，其中以约20毫克的每日总剂量施用所述HDACi。

14.如权利要求10所述的方法，其中以约25毫克的每日总剂量施用所述HDACi。

15.如权利要求10所述的方法，其中以约30毫克的每日总剂量施用所述HDACi。

16.如权利要求10至15中任一项所述的方法，其中每天施用一次所述HDACi。

17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述抗病毒剂的细胞毒素活性由病毒激酶激活。

18.如权利要求17所述的方法，其中所述病毒激酶包括，爱泼斯坦-巴尔病毒蛋白激酶、爱泼斯坦-巴尔病毒胸苷激酶、人疱疹病毒胸苷激酶或人巨细胞病毒蛋白。

19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述抗病毒剂选自阿昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦、缬更昔洛韦和泛昔洛韦。

20.如权利要求19所述的方法，其中所述抗病毒剂是缬更昔洛韦。

21.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中以1800毫克的每日总剂量施用所述抗病毒剂。

22.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中以900毫克的每日总剂量施用所述抗病毒剂。

23.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中以450毫克的每日总剂量施用所述抗病毒剂。

24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中在所述治疗方案的每天施用所述抗病毒剂。

25.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述抗病毒剂不在所述治疗方案的一个或多天内使用。

26.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中口服施用所述抗病毒剂。

27.如权利要求1至26中任一项所述的方法，其中对于所述治疗方案的至少两天对所述个体不施用所述HDACi。

28.如权利要求1至26中任一项所述的方法，其中对于所述治疗方案的至少三天对所述个体不施用所述HDACi。

29.如权利要求1至26中任一项所述的方法，其中对于所述治疗方案的至少四天对所述个体不施用所述HDACi。

30.如权利要求1至26中任一项所述的方法，其中对于所述治疗方案的至少五天对所述个体不施用所述HDACi。

31.如权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述治疗方案具有一周的持续时间。

32.如权利要求1至31中任一项所述的方法，其中重复进行所述治疗方案。

33.如权利要求1至32中任一项所述的方法，其中所述HDACi与食物或热量物质一起施用。

34.如权利要求1至33中任一项所述的方法，其中所述癌症是实体组织癌症。

35.如权利要求34所述的方法，其中所述实体组织癌是唾液腺癌、鼻咽癌、头颈癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤、***癌、肾癌、平滑肌肉瘤、胰腺癌或肺癌。

36.如权利要求34所述的方法，其中所述实体组织癌是唾液腺癌、鼻咽癌、头颈癌、胃癌、结直肠癌或平滑肌肉瘤。

37.如权利要求1到33中任一项所述的方法，其中所述癌症是白血病或淋巴瘤。

38.如权利要求37所述的方法，其中所述白血病或淋巴瘤是B细胞白血病或淋巴瘤。

39.如权利要求37所述的方法，其中所述白血病或淋巴瘤是T细胞白血病或淋巴瘤。

40.如权利要求37所述的方法，其中所述白血病或淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤。

41.如权利要求37所述的方法，其中所述白血病或淋巴瘤是霍奇金淋巴瘤。

42.如权利要求37所述的方法，其中所述白血病或淋巴瘤是巨细胞病毒阳性白血病或淋巴瘤。

43.如权利要求37所述的方法，其中所述白血病或淋巴瘤是爱泼斯坦-巴尔病毒阳性白血病或淋巴瘤。

44.如权利要求1至43中任一项所述的方法，其中所述个体患有血小板减少症。

45.如权利要求44所述的方法，其中所述个体的血小板计数低于每微升150,000个血小板。

46.如权利要求44所述的方法，其中所述个体的血小板计数低于每微升50,000个血小板。

47.如权利要求1至43中任一项所述的方法，其中所述个体具有升高的肌酸酐水平。

48.如权利要求47所述的方法，其中所述升高的肌酸酐水平对于女性超过1.1mg/dL或对于男性超过1.3mg/dL。

49.如权利要求1至48中任一项所述的方法，其中根据基于存在血小板减少的治疗方案选择所述个体进行治疗。

50.如权利要求48所述的方法，其中根据血小板计数低于每微升50,000个来选择所述个体。

51.如权利要求1至48中任一项所述的方法，其中根据基于存在升高的肌酸酐水平的治疗方案选择所述个体进行治疗。

52.如权利要求51所述的方法，其中所述升高的肌酸酐水平对于女性超过1.1mg/dL且对于男性超过1.3mg/dL。

53.一种治疗个体的爱泼斯坦-巴尔相关的淋巴瘤的方法，其中所述方法包括向所述个体施用：(A)有效量的奈替诺司他；和(b)有效量的缬更昔洛韦；其中根据治疗方案对所述个体进行治疗，其中对于所述治疗方案的至少三天对所述个体不施用所述奈替诺司他。

54.如权利要求53所述的方法，其中对于所述治疗方案的至少四天对所述个体不施用所述奈替诺司他。

55.如权利要求53所述的方法，其中对于所述治疗方案的至少五天对所述个体不施用所述奈替诺司他。

56.一种试剂盒，包含：

a)HDACi；和

b)抗病毒剂；

其中所述试剂盒包含多种口服剂型，其中所述口服剂型包含被共同包装和共同成单一口服剂型的所述HDACi和所述抗病毒剂，其中所述多种口服剂型中的至少一种包含所述抗病毒剂且不包含所述HDACi。

57.如权利要求56所述的试剂盒，其中所述试剂盒包含多种口服剂型，其中包含所述HDACi和所述抗病毒剂的所述口服剂型被共同包装。

58.如权利要求56所述的试剂盒，其中所述试剂盒包含多种口服剂型，其中包含所述HDACi和所述抗病毒剂的所述口服剂型被共同配制。

59.如权利要求56至58中任一项所述的试剂盒，其中所述多种口服剂型是丸剂、胶囊剂、片剂或凝胶胶囊。

60.如权利要求56至59中任一项所述的试剂盒，其中所述HDACi选自：伏林司他、罗米地新、莫西司他、贝林司他、普诺司他、吉维司他、帕比司他、CUDC-101、西达本胺、度马诺司他和奈替诺司他。

61.如权利要求56至60中任一项所述的试剂盒，其中所述HDACi抑制I类组蛋白脱乙酰基酶的活性。

62.如权利要求56至61中任一项所述的试剂盒，其中所述HDACi的特征是消除半衰期小于24小时。

63.如权利要求56至61中任一项所述的试剂盒，其中所述HDACi的特征是消除半衰期小于12小时。

64.如权利要求56至61中任一项所述的试剂盒，其中所述HDACi的特征是消除半衰期小于4小时。

65.如任何权利要求56至64中任一项所述的试剂盒，其中所述HDACi是奈替诺司他。

66.如权利要求56至65中任一项所述的试剂盒，其中所述抗病毒剂的细胞毒素活性由病毒激酶激活。

67.如权利要求66所述的试剂盒，其中所述病毒激酶包括，爱泼斯坦-巴尔病毒蛋白激酶、爱泼斯坦-巴尔病毒胸苷激酶、人疱疹病毒胸苷激酶或人巨细胞病毒蛋白。

68.如权利要求56至67中任一项所述的试剂盒，其中所述抗病毒剂选自阿昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦、缬更昔洛韦和泛昔洛韦。

69.如权利要求67所述的试剂盒，其中所述抗病毒剂是缬更昔洛韦。

70.如权利要求56至69中任一项所述的试剂盒，其中所述多种口服剂型包含约1800mg的缬更昔洛韦。

71.如权利要求56至69中任一项所述的试剂盒，其中所述多种口服剂型包含约900mg的缬更昔洛韦。

72.如权利要求56至70中任一项所述的试剂盒，其中所述多种口服剂型包含约450mg的缬更昔洛韦。

73.如权利要求56至71中任一项所述的试剂盒，其中所述多种口服剂型包含约20mg的奈替诺司他。

74.如权利要求56至71中任一项所述的试剂盒，其中所述多种口服剂型包含约15mg的奈替诺司他。

75.如权利要求56至71中任一项所述的试剂盒，其中所述多种口服剂型包含约10mg的奈替诺司他。

76.如权利要求56至75中任一项所述的试剂盒，其中所述多种包括7种或其倍数。

77.如权利要求76所述的试剂盒，其中所述多种口服剂型中的至少一种包含所述抗病毒剂并且不包含所述HDACi。

78.如权利要求76所述的试剂盒，其中所述多种口服剂型中的至少一种包含所述HDACi且不包含所述抗病毒剂。

79.如权利要求76所述的试剂盒，其中所述多种口服剂型中的两种包含所述抗病毒剂且不包含所述HDACi。

80.如权利要求76所述的试剂盒，其中所述多种口服剂型中的三种包含抗病毒剂且不包含所述HDACi。

81.如权利要求76所述的试剂盒，其中所述多种口服剂型中的四种包含抗病毒剂且不包含所述HDACi。

82.如权利要求76所述的试剂盒，其中所述多种口服剂型中的五种包含抗病毒剂且不包含所述HDACi。

83.如权利要求56至82中任一项所述的试剂盒，其中所述HDACi包括奈替诺司他且所述抗病毒剂包括缬更昔洛韦。

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