CN114195754B - R-甘油缩丙酮中间体及其制备方法 - Google Patents

R-甘油缩丙酮中间体及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种R‑甘油缩丙酮中间体的制备方法，所述R‑甘油缩丙酮中间体为S‑(‑)‑4‑氯甲基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环，所述制备方法包括：使S‑环氧氯丙烷在催化剂作用下发生开环缩合反应，得到所述S‑(‑)‑4‑氯甲基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环，所述催化剂为选自BF3·Et2O、AlCl3、ZnCl2、FeCl3、Ti(OiPr)4的一种或多种。根据本发明实施例的制备方法，合成路线简短，收率可达85％以上，且e.e.％值为96％以上；另外，本发明的制备方法涉及的操作简便、条件易控。

Description

R-甘油缩丙酮中间体及其制备方法
技术领域
本发明涉及化合物制备技术领域，具体涉及一种R-甘油缩丙酮中间体及其制备方法。
背景技术
手性甘油缩丙酮是一种重要的有机合成中间体，广泛应用于医药，增塑剂，溶剂等，它既可以作为廉价的手性单体合成手性分子，也可以用来合成一些手性药物和具有光学活性的天然产物的前体。例如，可以用来制备降糖药物的重要活性中间体，可以纠正高血糖和高血脂等代谢紊乱，促使糖，蛋白质等正常代谢。
R-甘油缩丙酮中间体S-(-)-4-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环，是盐酸兰地洛尔的一个手性前体，盐酸兰地洛尔是一种超短效高选择性β1受体阻断剂，是手术时紧急治疗心律失常等的不可或缺的急症药物，备受医生和手术患者的青睐。
该R-甘油缩丙酮中间体，即S-(-)-4-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环，其手性纯度是合成R-甘油缩丙酮中影响手性纯度质量的关键因素。然而，目前所公开的合成方法，均不能提供高手性纯度。
因此，开发一种低成本，手性纯度高的合成工艺具有重要意义。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种成本低、简单、手性纯度高的R-甘油缩丙酮中间体的制备方法。
本发明还提供过一种具有高手性纯度的R-甘油缩丙酮中间体，S-(-)-4-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
根据本发明第一方面实施例的R-甘油缩丙酮中间体的制备方法，所述R-甘油缩丙酮中间体为S-(-)-4-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环，所述制备方法包括：
使S-环氧氯丙烷在催化剂作用下发生开环缩合反应，得到所述S-(-)-4-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环，所述催化剂为选自AlCl3、ZnCl2、FeCl3、Ti(OiPr)4的一种或多种。
进一步地，所述S-环氧氯丙烷在丙酮中在所述催化剂作用下发生所述开环反应。
进一步地，所述S-环氧氯丙烷与所述催化剂的摩尔比为1：(0.01-0.5)。
进一步地，所述开环缩合反应的反应温度为-70-40℃，反应时间为0.5-7小时。
进一步地，在所述开环缩合反应完成后，使用碱淬灭反应，所述碱包括碳酸氢钠溶液，氢氧化钠溶液，三乙胺，吡啶中的任意一种或多种。
更进一步地，在淬灭后，蒸干溶剂并进行纯化处理，得到精制的所述S-(-)-4-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环
根据本发明第二方面实施例的R-甘油缩丙酮中间体，所述R-甘油缩丙酮中间体为S-(-)-4-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环，所述R-甘油缩丙酮中间体的e.e.％值为95％以上。
本发明的上述技术方案至少具有如下有益效果之一：
根据本发明实施例的制备方法，合成路线简短，收率可达85％以上，且e.e.％值为96％以上；
另外，本发明的制备方法涉及的操作简便、条件易控。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
根据本发明实施例的R-甘油缩丙酮中间体的制备方法(所述R-甘油缩丙酮中间体为S-(-)-4-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环，以下有时简称作R-甘油缩丙酮中间体)，包括：
使S-环氧氯丙烷在催化剂作用下发生开环缩合反应，得到所述S-(-)-4-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环，所述催化剂为选自BF3·Et2O、AlCl3、ZnCl2、FeCl3、Ti(OiPr)4的一种或多种。
也就是说，使S-环氧氯丙烷在催化剂如BF3·Et2O、AlCl3、ZnCl2、FeCl3、Ti(OiPr)4的作用下发生开环缩合反应，得到所述R-甘油缩丙酮中间体。
开环缩合反应的反应方程式如下式所示：
Figure BDA0003439105800000031
优选地，所述S-环氧氯丙烷在催化剂在丙酮中发生所述开环缩合反应。
在反应中，S-环氧氯丙烷在上述催化剂的催化下开环，丙酮作为溶剂和反应原料，与其发生缩合反应。
其中，所述S-环氧氯丙烷与所述催化剂的摩尔比为1：(0.01-0.5)。优选地，所述S-环氧氯丙烷与所述催化剂的摩尔比为1：0.05-0.2，更优选为1:0.1。
此外，所述开环缩合反应的反应温度例如可以设定为-70-40℃，更优选为0℃-室温下进行。
此外，反应时间例如可以设为0.5-7小时。优选地，例如可以设定为1-4小时。
此外，在所述开环缩合反应完成后，还可以使用碱淬灭反应。也就是说，在反应进行预定时间后，向反应容器内加入碱淬灭反应，所述碱例如可以包括碳酸氢钠溶液，氢氧化钠溶液，三乙胺，吡啶中的任意一种或多种。
进一步地，在淬灭后，还可以蒸干溶剂并进行纯化处理，得到精制的所述S-(-)-4-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环。
具体而言，在淬灭后，蒸干溶剂或直接加入二氯甲烷进行萃取，并水洗、无水硫酸钠干燥，并进一步减压浓缩溶剂二氯甲烷，得到精制的R-甘油缩丙酮中间体。
下面，通过具体实施例进一步详细说明本发明的R-甘油缩丙酮中间体及其制备方法。
实施例1
在三口烧瓶中将8.8g FeCl3溶于250mL丙酮中，降温至0℃，滴加100gS-环氧氯丙烷，保持内温反应3h。
GC检测原料反应完全，然后加入50mL碳酸氢钠水溶液并搅拌片刻以淬灭反应，此后加入250mL二氯甲烷分液，对有机相用150mL水洗两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，得到S-(-)-4-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环138g。
收率为85％，e.e.％值为97％。
实施例2
在三口烧瓶中将30.7g Ti(OiPr)4溶于250mL丙酮中，降温至0℃，滴加100g S-环氧氯丙烷，保持内温反应2h。
GC检测原料反应完全，然后加入12g三乙胺，搅拌片刻后蒸干丙酮，加入250mL二氯甲烷萃取，150mL水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，得到S-(-)-4-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环150g。
收率为92％，e.e.％值为99％。
此外，为了验证本发明合成方法以及所提供的催化剂的效果，还进行了如下对比试验：
对比例1
在三口烧瓶中将23g BF3·Et2O溶于350mL丙酮中，降温至-20℃，滴加100g S-环氧氯丙烷，保持内温反应1h。
GC检测原料反应完全，然后加入18.5g三乙胺并搅拌片刻以淬灭反应，此后蒸干丙酮。并加入350mL二氯甲烷萃取，对有机相用150mL水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，得到S-(-)-4-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环130g。
经计算，收率为80％，e.e.％值为95％。
对比例2
在三口烧瓶中将7.68g BF3·Et2O溶于250mL丙酮中，降温至0℃，滴加100g S-环氧氯丙烷，保持内温反应2h。
GC检测原料反应完全，然后加入6g三乙胺，搅拌片刻后蒸干丙酮，加入250mL二氯甲烷萃取，150mL水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，得到S-(-)-4-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环138g。
收率为83％，e.e.％值为95％。
通过上述实施例可知，本发明的制备R-甘油缩丙酮中间体的方法具有操作简便、成本低、产率高，手性纯度高的优点。其中，在使用Ti(OiPr)4作为催化剂时，产率能够高达92％以上，e.e.％值更可高达99％以上，可以广泛用于生物医药行业，尤其优选。
相比于此，使用三氟化硼的***络合物作为催化剂，其手性纯度仅仅能够达到95％，远远达不到生物医药行业的需求。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (3)

1.一种R-甘油缩丙酮中间体的制备方法，所述R-甘油缩丙酮中间体为S-(-)-4-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环，其特征在于，所述制备方法包括：
使S-环氧氯丙烷在丙酮中在催化剂作用下发生开环缩合反应，得到所述S-(-)-4-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环，所述催化剂为Ti(OiPr)4，所述S-环氧氯丙烷与所述催化剂的摩尔比为1：（0.01-0.5），所述开环缩合反应的反应温度为-70-40℃，反应时间为0.5-7小时。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述开环缩合反应完成后，使用碱淬灭反应，所述碱包括碳酸氢钠溶液，氢氧化钠溶液，三乙胺，吡啶中的任意一种或多种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在淬灭后，蒸干溶剂并进行纯化处理，得到精制的所述S-(-)-4-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环。
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CN102532089B (zh) * 2011-12-22 2014-05-14 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 一种制备手性甘油醇缩丙酮的方法
CN106608863A (zh) * 2015-10-23 2017-05-03 北京创立科创医药技术开发有限公司 一种盐酸兰地洛尔的制备方法
CN111909127A (zh) * 2019-05-07 2020-11-10 浙江省化工研究院有限公司 一种8-叔丁基-2-氯甲基-1,4-二氧杂螺[4,5]癸烷的合成方法
CN111138421A (zh) * 2019-12-26 2020-05-12 上海英诺富成生物科技有限公司 抗真菌水溶性化合物及其制备方法与应用

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