CN112759570B - 一种合成辛伐他汀杂质d的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种合成辛伐他汀杂质D的方法，其包括：以易得的原料药辛伐他汀为起始原料，首先将内脂开环，再用丙酮叉将分子内的两个羟基保护，得到的中间体与另一分子原料药辛伐他汀缩合，最后用盐酸脱掉保护基丙酮得到辛伐他汀杂质D。本发明提供的的方法以廉价的易得的原料药辛伐他汀为起始原料，经过四步反应得到最终目标产物，整个反应路线简洁，经济，有很强的实用价值，可以进行较大量的制备，用于指导生产，同时也弥补了至今无关于该化合物合成方法的报道的空白。

Description

一种合成辛伐他汀杂质D的方法
技术领域
本发明涉及医药合成技术领域，尤其涉及一种合成辛伐他汀杂质D的方法。
背景技术
辛伐他汀是由土曲霉内提炼而得，最早是由默克药厂所开发，并于1992年开始进入医疗用途。该药列名于世界卫生组织基本药物清单，属于基础医疗体系必备药物之一，因此需要对其进行质量进行严格控制。辛伐他汀杂质D(结构式如下式I)是生产辛伐他丁时不可避免的杂质，且根据US2004/19225数据显示反应液中该杂质含0.24％。因此采用在制备辛伐他丁的反应液中提取辛伐他汀杂质D工作量大且操作复杂。然而目前尚未有辛伐他汀杂质D的合成方法的报道。因此提供一种辛伐他汀杂质D的合成方法，为杂质标准品的制备以及辛伐他汀的质量控制具有重要意义。
Figure GDA0004023176150000011
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供了一种合成辛伐他汀杂质D的方法，采用该方法可以方便地得到较大量辛伐他汀杂质D，避免了从生产样品中提取杂质的巨大工作量，为生产和药物申报提供了重要的技术支持。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供了一种合成辛伐他汀杂质D的方法，其以辛伐他汀为起始原料，首先将内脂开环，再用丙酮叉将分子内的两个羟基保护，得到的中间体与另一分子原料药辛伐他汀缩合，最后用盐酸脱掉保护基丙酮得到辛伐他汀杂质D。
进一步地，上述方法包括如下步骤：
Figure GDA0004023176150000021
步骤一，将辛伐他汀、氢氧化钙、四氢呋喃(THF)和水混合并反应；然后过滤反应产物，得到的滤液旋去部分THF；最后调节pH、萃取、干燥旋干得到中间产物2；
步骤二，将上述中间产物2完全溶于2,2-二甲氧基丙烷，然后加入对甲苯磺酸，并室温搅拌，最后加入醋酸乙酯(EA)、水洗，有机相干燥，旋干，柱层析分离得中间产物3；
步骤三，将上述中间产物3与辛伐他汀在二氯甲烷(DCM)中进行缩合反应得到中间产物4；
步骤四，将上述中间产物4、盐酸分别加入含有四氢呋喃的容器中，室温下反应；反应完全后加入水和DCM，分离有机相，有机相水洗一次，干燥，旋干溶剂，柱层析分离得到辛伐他汀杂质D。
进一步地，步骤一中辛伐他汀、氢氧化钙、四氢呋喃和水的比例为1mol:1mol:6L:0.6L。
进一步地，步骤一中的反应时间为40～80分钟，优选为60分钟。
进一步地，步骤一中采用酸调节滤液的pH至2.5-4；优选地，调剂pH至3。
进一步地，步骤一中萃取采用的萃取剂是EA。
进一步地，中间产物2与对甲苯磺酸的摩尔比为(8-12):1，优选为10:1。
进一步地，步骤二中搅拌的时间为20-40分钟；优选为30分钟。
进一步地，中间产物3与辛伐他汀的摩尔比为1：(0.8-1.2)；优选为1:1.1。
进一步地，在步骤三中，将1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)加入反应底物中再进行反应，反应的时间为40-80分钟；优选地，反应时间为60分钟。
进一步地，DCC、DMAP与中间产物3的摩尔比为0.239：0.0196：0.199。
进一步地，步骤四中的反应时间为3-6小时，优选为4小时。
进一步地，步骤四中盐酸的浓度为1N；中间产物4、盐酸、四氢呋喃的添加比例为0.5g：1.5ml：100ml。
本发明采用以上技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：
本发明提供的合成辛伐他汀杂质D的方法以廉价的易得的原料药辛伐他汀为起始原料，经过四步反应得到最终目标产物，整个反应路线简洁，经济，有很强的实用价值，可以进行较大量的制备，用于指导生产，同时也弥补了至今无关于该化合物合成方法的报道的空白。
附图说明
图1为本发明一实施例中合成的辛伐他汀杂质D的HNMR图谱；
图2为本发明一实施例中合成的辛伐他汀杂质D的ESI-MS图谱。
具体实施方式
本发明提供了一种合成辛伐他汀杂质D的方法，以易得的原料药辛伐他汀为起始原料，首先将内脂开环，再用丙酮叉将分子内的两个羟基保护，得到的中间体与另一分子原料药辛伐他汀缩合，最后用盐酸脱掉保护基丙酮得到目标产物；具体包括如下步骤：
Figure GDA0004023176150000031
步骤一，将辛伐他汀、氢氧化钙、THF和水混合并反应；然后过滤反应产物，得到的滤液旋去部分THF；最后调节pH、萃取、干燥旋干得到中间产物2；
步骤二，将上述中间产物2完全溶于2,2-二甲氧基丙烷，然后加入对甲苯磺酸，并室温搅拌，最后加入EA、水洗，有机相干燥，旋干，柱层析分离得中间产物3；
步骤三，将上述中间产物3与辛伐他汀在DCM中进行缩合反应得到中间产物4；
步骤四，将上述中间产物4、盐酸分别加入含有四氢呋喃的容器中，室温下反应；反应完全后加入水和DCM，分离有机相，有机相水洗一次，干燥，旋干溶剂，柱层析分离得到辛伐他汀杂质D。
在本发明一优选的实施方式中，步骤一中辛伐他汀、氢氧化钙、四氢呋喃和水的比例为1mol:1mol:6L:0.6L。
在本发明一优选的实施方式中，步骤一中的反应时间为40～80分钟，更优选为60分钟。
在本发明一优选的实施方式中，步骤一中采用酸调节滤液的pH至2.5-4；更优选地，调剂pH至3。
在本发明一优选的实施方式中，步骤一中萃取采用的萃取剂是EA。
在本发明一优选的实施方式中，中间产物2与对甲苯磺酸的摩尔比为(8-12):1，更优选为10:1。
在本发明一优选的实施方式中，步骤二中搅拌的时间为20-40分钟；更优选为30分钟。
在本发明一优选的实施方式中，中间产物3与辛伐他汀的摩尔比为1：
(0.8-1.2)；更优选为1:1.1。
在本发明一优选的实施方式中，在步骤三中，将DCC和DMAP加入反应底物中再进行反应，反应的时间为40-80分钟；更优选地，反应时间为60分钟。
在本发明一优选的实施方式中，DCC、DMAP与中间产物3的摩尔比为0.239：0.0196：0.199。
在本发明一优选的实施方式中，步骤四中的反应时间为3-6小时，更优选为4小时。
在本发明一优选的实施方式中，步骤四中盐酸的浓度为1N；中间产物4、盐酸、四氢呋喃的添加比例为0.5g：1.5ml：100ml。
下面通过具体实施例和附图对本发明进行详细和具体的介绍，以使更好的理解本发明，但是下述实施例并不限制本发明范围。
实施例中方法如无特殊说明的采用常规方法，使用的试剂如无特殊说明的使用常规市售试剂或按常规方法配制的试剂。
实施例1
如下合成路线，本实施例提供了一种合成辛伐他汀杂质D的方法，其包括如下步骤：
Figure GDA0004023176150000051
步骤一，将辛伐他汀(418.5mg，1mmol)、氢氧化钙(74mg，1mmol)、THF(6ml)和水(0.6ml)依次加入到50ml三口瓶中，室温下反应1小时，过滤，滤液中旋去部分THF，然后加酸调ph＝3左右，EA萃取，干燥旋干得376mg的中间产物2，收率：90％。
步骤二，将中间产物2(208mg，0.5mmol)、2,2-二甲氧基丙烷(0.25ml)依次加入到三口瓶中，搅拌5min，直至完全溶解，然后加入对甲苯磺酸(5mg，0.05mmol)室温下搅拌0.5小时，EA加入，水洗两次，有机相干燥，旋干，柱层析分离得106mg的中间产物3，收率：47％。
步骤三，将中间产物3(95mg,0.199mmol)、辛伐他汀(91.7mg，0.219mmol)、DCM(2ml)、DCC(49mg，0.239mmol)、DMAP(2.4mg，0.0196mmol)依次加入到三口瓶中，室温反应1小时，过滤，滤液旋干柱层析分离得129mg的中间产物4，收率：70％。
步骤四，将中间产物4(0.5g)、1NHCl(1.5ml)、四氢呋喃(100ml)依次加入到三口瓶中，室温下反应4h，反应完全后加入水和DCM，分离有机相，有机相水洗一次，干燥，旋干溶剂，柱层析分离得325mg的辛伐他汀杂质D，收率：70％，其HNMR、ESI-MS谱图分别如图1-2。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (9)

1.一种合成辛伐他汀杂质D的方法，其特征在于，以辛伐他汀为起始原料，首先将内脂开环，再用丙酮叉将分子内的两个羟基保护，得到的中间体与另一分子原料药辛伐他汀缩合，最后用盐酸脱掉保护基丙酮得到所述辛伐他汀杂质D；
具体包括如下步骤：
Figure FDA0004023176140000011
步骤一，将辛伐他汀、氢氧化钙、THF和水混合并反应；然后过滤反应产物，得到的滤液旋去部分THF；最后调节pH、萃取、干燥旋干得到中间产物2；
步骤二，将所述中间产物2完全溶于2,2-二甲氧基丙烷，然后加入对甲苯磺酸，并室温搅拌，最后加入EA、水洗，有机相干燥，旋干，柱层析分离得中间产物3；
步骤三，将所述中间产物3与辛伐他汀在DCM中进行缩合反应得到中间产物4；
步骤四，将所述中间产物4、盐酸分别加入含有四氢呋喃的容器中，室温下反应；反应完全后加入水和DCM，分离有机相，有机相水洗一次，干燥，旋干溶剂，柱层析分离得到所述辛伐他汀杂质D。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤一中的反应时间为40～80分钟。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤一中采用酸调节滤液的pH至2.5-4。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤一中萃取采用的萃取剂是EA。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述中间产物2与对甲苯磺酸的摩尔比为(8-12)：1。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述中间产物3与辛伐他汀的摩尔比为1：(0.8-1.2)。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤三中，将DCC和DMAP加入反应底物中再进行反应，反应的时间为40-80分钟。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述DCC、DMAP与中间产物3的摩尔比为0.239：0.0196：0.199。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤四中所述盐酸的浓度为1N；所述中间产物4、盐酸、四氢呋喃的添加比例为0.5g：1.5ml：100ml。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104744416A (zh) * 2015-03-25 2015-07-01 河南师范大学 一种辛伐他汀的制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002094803A1 (en) * 2001-05-18 2002-11-28 Aurobindo Pharma Limited A process for lactonization to produce highly pure simvastatin

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