CN114174798A - 颗粒分析装置的保管方法及颗粒分析装置的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种颗粒分析装置的保管方法，能够抑制用于分析外泌体、花粉、病毒、细菌等颗粒的颗粒分析装置中的测定功能的经时劣化。一种保管颗粒分析装置的颗粒分析装置的保管方法，该颗粒分析装置具有：第一储存室，储存第一液体；第二储存室，储存包含作为分析对象的颗粒的第二液体；和将第一储存室与第二储存室连接而使流体流通的流路，并对第一储存室、第二储存室及流路的至少一部分的表面进行表面处理，其中，该颗粒分析装置的保管方法用液体充满由第一储存室、第二储存室及流路划分形成的内部空间，从而将表面处理过的所述表面维持为与空气非接触的状态来进行保管。
Description
技术领域
本发明涉及一种颗粒分析装置的保管方法及颗粒分析装置的制造方法。更详细地说，涉及一种能够抑制颗粒分析装置的测定功能的经时劣化的颗粒分析装置的保管方法及颗粒分析装置的制造方法。
背景技术
以往，为了对外泌体、花粉、病毒、细菌、DNA等单颗粒进行检测分析，提出使用纳米孔的检测方法(例如，参照专利文献1)、具有该纳米孔的颗粒分析装置(例如，参照专利文献2)。
该颗粒分析装置具体来说如下那样分析颗粒。即，颗粒分析装置具有将2个空间连接的孔，在一个空间储存有液体，在另一个空间储存有含有作为被分析的对象的颗粒的液体。对这些空间施加不同的电位，在电泳的作用下颗粒通过孔。并且，在颗粒通过孔时，流经液体的电流值发生变化，故观察该变化。如此，能够分析通过了孔的颗粒的特征、例如种类、形状、尺寸。
在使用形成有纳米孔的颗粒分析装置进行颗粒检测的情况下，特别是从需要使液体、颗粒在纳米孔内不堵塞地流动的观点来看，进行构成该纳米孔等的表面的表面处理(例如，参照专利文献3、4)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2014-174022号公报
专利文献2：日本专利第5866652号公报
专利文献3：国际公开第2018/105229号
专利文献4：日本特开2017-187443号公报
专利文献5：国际公开第2019/008736号
发明内容
发明所要解决的技术问题
但是，如专利文献3、4所记载那样在进行了表面处理的情况下，从构成纳米孔等的树脂、硅橡胶等橡胶经时性地产生挥发物、溶出物，纳米孔等被污染，不能充分地得到表面处理的效果，其结果，担心颗粒的检测能力下降。也就是说，担心颗粒的检测能力经时性地产生劣化。由此，关于实施了上述表面处理的颗粒分析装置，期望开发能够抑制基于表面处理而产生的所期望的效果早期产生经时劣化的方法，即能够使表面处理的效果长期维持的方法。
需要说明的是，在专利文献5中，记载了关于保管对孔(纳米孔)进行加工前的Si薄膜的保管装置等。但是，在该专利文献5中，关于形成有纳米孔并实施了表面处理的颗粒分析装置，关于抑制其颗粒的检测能力经时性地产生劣化尚未记载。
本发明正是鉴于这样的现有技术所作出的，其技术问题在于提供一种能够抑制实施了上述表面处理的颗粒分析装置的测定功能(即、颗粒的检测能力)的经时劣化的颗粒分析装置的保管方法及该颗粒分析装置的制造方法。
用于解决技术问题的方案
根据本发明，提供以下所示的、一种颗粒分析装置的保管方法及颗粒分析装置的制造方法。
[1]一种颗粒分析装置的保管方法，是保管颗粒分析装置的方法，所述颗粒分析装置具有：
第一储存室，储存第一液体；
第二储存室，储存包含作为分析对象的颗粒的第二液体；和
流路，将所述第一储存室与所述第二储存室连接而使流体流通，
并对所述第一储存室、所述第二储存室及所述流路的至少一部分的表面进行表面处理，
其中，所述颗粒分析装置的保管方法用液体充满由所述第一储存室、所述第二储存室及所述流路划分形成的内部空间，从而将表面处理过的所述表面维持为与空气非接触的状态来进行保管。
[2]如所述[1]中记载的颗粒分析装置的保管方法，其中，所述液体为水或者磷酸缓冲液。
[3]一种颗粒分析装置的制造方法，其中，
制作分析用结构体，所述分析用结构体具有：
第一储存室，储存第一液体；
第二储存室，储存包含作为分析对象的颗粒的第二液体；和
流路，将所述第一储存室与所述第二储存室连接而使流体流通，
对所述分析用结构体中的、所述第一储存室、所述第二储存室及所述流路的至少一部分的表面进行表面处理而得到颗粒分析装置，
之后，用液体充满由所述第一储存室、所述第二储存室及所述流路划分形成的内部空间，从而在表面处理过的所述表面为与空气非接触的状态下，将所述颗粒分析装置收容在收容体内。
[4]如所述[3]中记载的颗粒分析装置的制造方法，其中，所述液体为水或者磷酸缓冲液。
发明效果
根据本发明的颗粒分析装置的保管方法，能够抑制对储存有液体的内部空间的表面进行了表面处理的颗粒分析装置中的测定功能的经时劣化。
根据本发明的颗粒分析装置的制造方法，能够制造抑制测定功能的经时劣化的颗粒分析装置。
附图说明
图1是示意性地示出本发明中的作为保管对象的颗粒分析装置的一实施方式的立体图。
图2是示意性地示出本发明中的作为保管对象的颗粒分析装置的一实施方式的剖视图。
图3是对实施例1中的保管处理进行说明的说明图。
图4是对实施例1中的保管处理进行说明的说明图。
图5是对实施例1中的保管处理进行说明的说明图。
具体实施方式
以下，关于本发明的实施方式进行说明，但是本发明并不限定于以下的实施方式，应理解为在不脱离本发明的主旨的范围内，基于本领域技术人员的通常的知识，能够适当加以设计的改变、改进等。
(1)颗粒分析装置的保管方法：
本发明的颗粒分析装置的保管方法是保管颗粒分析装置的方法，该颗粒分析装置具有：第一储存室，储存第一液体；第二储存室，储存包含作为分析对象的颗粒的第二液体；和流路，将第一储存室与第二储存室连接并使流体流通，对第一储存室、第二储存室及流路的至少一部分的表面进行表面处理，其中，该颗粒分析装置的保管方法用液体充满由第一储存室、第二储存室及流路划分形成的内部空间，从而将表面处理过的上述表面维持为与空气非接触的状态来进行保管。
根据本发明的颗粒分析装置的保管方法，能够抑制对构成第一储存室、第二储存室及流路的表面进行了表面处理的颗粒分析装置中的测定功能的经时劣化。
需要说明的是，在本发明中作为保管的对象的颗粒分析装置如下所述，为分析颗粒的装置。即，向储存在第一储存室内的第一液体与储存在第二储存室的第二液体(该第二液体包含外泌体等作为分析对象的颗粒)通电，对通过该通电而产生的电流值进行测定。此时，第二储存室内的第二液体所包含的颗粒通过流体的扩散、电泳等而通过流路移动至第一储存室。并且，在颗粒通过流路时，所测定的电流值根据颗粒的特性(种类、形状、尺寸等)而变化(增减)。为此，通过测定该电流值，能够对第二液体中所包含的颗粒的特性进行分析。
在本发明中作为保管的对象的颗粒分析装置，例如能够列举如图1、图2所示那样的颗粒分析装置100。该颗粒分析装置100包括层叠有板状构件11(具体来说，从下方开依次层叠有板状构件11a、11b、11c、11d、11e、11f)的层叠体10，该层叠体10具有：第一储存室21，储存第一液体；第二储存室22，储存包含作为分析对象的颗粒的第二液体；和流路40，将第一储存室21与第二储存室22连接而使流体流通。进一步，颗粒分析装置100配备由配置于第一储存室21的第一电极31和配置于第二储存室22的第二电极32构成的一对电极。关于层叠体10，在其中心部配备片材13，该片材13具有成为将第一储存室21与第二储存室22连接而使流体流通的流路40的纳米孔(直径为纳米尺寸的贯通孔)。需要说明的是，在本发明中作为保管的对象的颗粒分析装置中的“板状构件”不限定于具有板那样的厚度的构件，也包含厚度薄的、即膜状的构件。另外，颗粒分析装置也可以不配备一对电极。
板状构件11的材质并无特别限制，只要是其自身为电及化学性不活泼的材质即可，具体来说，可以举出玻璃、蓝宝石、陶瓷、树脂(例如、丙烯酸树脂等)、橡胶(例如、硅橡胶等)、弹性体、SiO2、SiN、Al2O3等。
片材13的材质并无特别限制，可以举出其自身为电及化学性不活泼且绝缘性的材质，具体来说，可以举出玻璃、蓝宝石、陶瓷、树脂、橡胶、弹性体、SiO2、SiN、Al2O3等。
此处，在图1、图2中，虽然层叠体10采用除板状构件11之外还具有片材13的结构，但是板状构件11与片材13也可以为一体。具体来说，作为层叠体可以包括：膜形成基板，由基板(板状构件)及配置于该基板上且形成有成为流路40的纳米孔(直径为纳米尺寸的贯通孔)的板状构件(膜状体)构成；和配置于该膜形成基板的两表面侧的板状构件(在该板状构件形成有规定的槽，该槽成为第一储存室及第二储存室)。
关于层叠体10的制作方法并无特别限制，例如既可以采用将已经形成有规定的槽等的板状构件11依次层叠，也可以采用光刻法，电子束曝光法等制作。
“将表面处理过的表面维持为与空气非接触的状态”是指，构成由第一储存室、第二储存室及流路划分形成的内部空间的、表面处理过的表面不与接触空气的状态，即，形成上述表面与空气隔断的状态，并保持该状态。具体来说，可以举出通过用水等液体充满由第一储存室、第二储存室及流路划分形成的内部空间。
表面处理只要为对形成于颗粒分析装置的第一储存室内的表面、第二储存室内的表面及流路的表面的性质进行改性的处理就无特别限制，例如，可以举出亲水化处理、等离子体处理等处理。具体的表面处理的方法并无特别限制，例如，可以举出照射准分子激光的方法(具体来说，使用稀有气体、卤素等的混合气体作为激光介质，照射紫外线激光的方法)等。
表面处理只要对第一储存室、第二储存室及流路的至少一部分的表面实施即可，可以至少对流路的表面进行，还可以对第一储存室内的表面、第二储存室内的表面及流路的表面的全部(即，构成内部空间的全部表面)实施。
颗粒分析装置中的流路的直径(最大直径)D没有特别限制，可以为50nm～10000nm左右。需要说明的是，该流路的直径可以根据分析的对象的颗粒的种类、大小等进行适当设定。
作为分析的对象的颗粒没有特别限制，例如，可以举出外泌体、花粉、病毒、细菌、DNA等。
需要说明的是，保管颗粒分析装置时的其他条件(例如，保管温度等)没有特别限制。例如，可以在室温下保管。
本发明用水等液体充满由第一储存室、第二储存室及流路划分形成的内部空间。如此，与使内部空间为真空的情况(真空处理)等相比，通过在内部空间填充水等液体这样的简单的操作，就能够抑制颗粒分析装置的测定功能的经时劣化。
作为充满内部空间的液体并无特别限制，例如可以使用水、磷酸缓冲液等。
充满内部空间的水优选是纯水(电导率为1×104Ωm以上的水)，也可以使用电导率比纯水低的水(超纯水)，具体来说，可以使用电导率为1.82×109Ωm以上的水。
磷酸缓冲液并无特别限制，可以适当使用现有公知的磷酸缓冲液。
充满内部空间的水等液体的温度并无特别限制，例如可以设为室温。
进一步，为了防止充满内部空间的水等液体挥发，可以将用水等液体充满该内部空间的颗粒分析装置浸渍在装入容器的液体中。该装入容器的液体可以采用与充满内部空间的液体(水等)相同的液体。此时，为了防止细菌在液体中的繁殖，可以含有防腐剂。作为防腐剂，例如为硼酸、对羟基苯甲酸酯、苯扎氯铵、氯化钠、生理盐水、缓冲液等。
(2)本发明的颗粒分析装置的制造方法：
本发明的颗粒分析装置的制造方法的一实施方式为如下所述。首先，制作分析用结构体，其具有：第一储存室，储存第一液体；第二储存室，储存包含作为分析对象的颗粒的第二液体；及流路，将第一储存室与第二储存室连接而使流体流通。之后，对制作出的分析用结构体中的、第一储存室、第二储存室及流路的至少一部分的表面进行表面处理从而得到颗粒分析装置。之后，用液体充满由第一储存室、第二储存室及流路划分形成的内部空间，在上述表面处理过的表面为与空气非接触的状态下，将得到的颗粒分析装置收容在收容体内。如此，能够得到收容在收容体内的颗粒分析装置(即，装入收容体的颗粒分析装置)。
根据该制造方法，能够制造抑制测定功能的经时劣化的颗粒分析装置。
分析用结构体为对上述的颗粒分析装置进行表面处理之前的状态的结构体，其制造方法只要具有第一储存室、第二储存室及流路的结构体，就没有特别限制，可以适当采用现有公知的方法。
作为对分析用结构体进行的表面处理，可以采用与上述的颗粒分析装置的保管方法中说明的表面处理相同的处理。
“在表面处理过的表面为与空气非接触的状态下，将颗粒分析装置收容在收容体内”可以说是，进行使表面处理过的表面成为与空气非接触的状态的操作，并将颗粒分析装置收容于能够维持该状态的收容体。上述操作可以适当采用上述的颗粒分析装置的保管方法所说明的、将表面处理过的表面维持为与空气非接触的状态的方式。具体来说，有用水等液体充满内部空间(即，由第一储存室、第二储存室及流路划分形成的内部空间)的方式。
另外，在用水等液体充满内部空间的情况下，例如，无需设为真空状态的方式那样准备装置(例如，真空层压装置)，能够简便地使表面处理过的表面成为与空气非接触的状态。
作为收容颗粒分析装置的上述收容体，只要能够使颗粒分析装置中表面处理过的表面成为与空气非接触的状态就没有特别限制，可以适当采用现有公知的收容体。作为收容体，例如可以举出合成树脂制的容器、合成树脂制的袋子(包含将2片薄膜贴合成为袋状的袋子)、玻璃制的容器等。具体来说，供用水等液体充满内部空间的颗粒分析装置装入的容器相当于收容体。需要说明的是，作为收容体不限定于容器也可以是袋子(含有将2片薄膜贴合成为袋状的袋子)。
实施例
以下，基于实施例具体说明本发明，但是本发明并非限定于这些实施例。
(实施例1)
将具有纳米孔且由Si/SiN形成的片材配置于硅橡胶内从而制作颗粒分析装置。具体来说，该颗粒分析装置制作如下。首先，准备由硅橡胶形成的多个板状构件，通过准分子激光照射而使这些板状构件粘合、层叠从而制作层叠体。此时，在该层叠体的内部配置有“具有纳米孔且由Si/SiN形成的片材”。在这样制作层叠体的过程中，通过对该片材也照射准分子激光(真空紫外线(VUV))，进行纳米孔表面的改性处理(表面处理)。在制作上述层叠体时，在规定的位置配置一对电极。需要说明的是，在各板状构件形成有规定的槽、孔，并如上所述设成层叠体，由此形成规定的内部空间。
按照上述顺序制作颗粒分析装置总计15个，并将其作为试验样本。
然后，在制作颗粒分析装置之后，对所有的样本在1小时以内使用微量移液器50将纯水60(电导率为1×104Ωm以上)填充至该颗粒分析装置100的内部空间填充使其充满(参照图3)，进一步，为了防止填充至内部空间的纯水挥发，将该颗粒分析装置100浸渍在上述纯水61中进行保管(参照图4、图5)。保管温度设为室温。在与实施例1相同地进行规定期间的保管后，根据以下所示“颗粒检测评价”进行了评价。评价结果示出于图1。图4示出装入有纯水61与多个颗粒分析装置100的容器的收容体70。图5示出取下图4所示收容体70的盖71而从上方观察到的收容体70的状态。
(比较例1)
与实施例1同样，将具有纳米孔且由Si/SiN形成的片材配置于硅橡胶内，进一步配置一对电极，制作总计15个的颗粒分析装置，并将其作为试验样本。
之后，将该颗粒分析装置直接装入于带卡链的塑料袋(能够密封的聚乙烯制的袋子)在大气中保管。保管温度设为室温。然后，在与实施例1相同地进行规定期间的保管后，根据以下所示“颗粒检测评价”进行了评价。评价结果示出于图1。
(实施例2、3)
与实施例1相同，将具有纳米孔且由Si/SiN形成的片材配置于硅橡胶内，进一步配置一对电极，制作总计15个的颗粒分析装置，并将其作为试验样本。
对于所制作的试验样本，与实施例1相同，使用微量移液器50，按照表1所示的条件使颗粒分析装置100的内部空间充满。充满内部空间的液体分别使用超纯水与磷酸缓冲液。“超纯水”的电导率为1.82×109Ωm以上，“磷酸缓冲液(PBS)”使用的是利用上述超纯水将10倍浓度的PBS Buffer(PBS缓冲液，NIPPON GENE公司制)加以10倍稀释而调制成1倍浓度的PBS的缓冲液。之后，在与实施例1同样地进行规定期间的保管后，根据以下所示“颗粒检测评价”进行了评价。评价结果如图1所示。
(颗粒检测评价)
从保管开始(作为真空紫外线(VUV)的照射处理的表面处理)，在0日(保管当天)、1日、5日、8日、21日、30日的保管后，通过以下的方法进行了评价。在评价时，从保管开始每经过上述规定的期间(即，经过天数为0日、1日、5日、8日、21日、30日)，从所制作的多个试验样本中选择一部分，对其进行了评价。评价结果如表1所示。
对于经规定期间保管的各颗粒分析装置(实施例1～3、比较例1的颗粒分析装置)，通过以下的方法进行了颗粒的检测功能的评价。首先，向颗粒分析装置的第一储存室、第二储存室及流路内注入稀释至1倍的磷酸缓冲液，确认电阻。之后，在第二储存室充满混合了标准颗粒的磷酸缓冲液，通过施加100mV的电压产生电泳，进行上述标准颗粒(具体来说，PoIybead Carboxylate_Polys ciences，Inc制)的检测。测定了此时的颗粒的检测量。
作为评价标准，将颗粒的检测量(计数量)为100以上的情况设为“OK”，将颗粒的检测量(计数量)为低于100的情况设为“NG”。
[表1]
根据实施例1～3、比较例1的结果，在比较例1中颗粒分析装置制作后早期确认到颗粒的检测量的下降，而实施例1～3中，关于颗粒的检测量未确认到早期的下降。具体来说，在水中等液体中的保管状态的任一个颗粒分析装置即使在制造后经过30日，颗粒计数量也得以维持。具体来说，颗粒分析装置即使在制造后经过30日颗粒的计数量也为100以上。从该结果能够确认，根据实施例1～3的颗粒分析装置的保管方法，能够抑制颗粒分析装置中的测定功能的经时劣化，从而能够长期维持颗粒的检测功能。另外，关于所得的颗粒分析装置(实施例1～3)，抑制测定功能的经时劣化，长期维持颗粒的检测功能。
工业上可利用性
本发明的颗粒分析装置的保管方法能够用作用于分析外泌体、花粉、病毒、细菌等颗粒的颗粒分析装置的保管方法。另外，本发明的颗粒分析装置的制造方法能够用作用于分析外泌体、花粉、病毒、细菌等颗粒的颗粒分析装置的制造方法。
附图标记说明
10 层叠体
11 板状构件
13 片材
21 第一储存室
22 第二储存室
31 第一电极
32 第二电极
40 流路
50 微量移液器
60、61 纯水
70 收容体
71 盖
100 颗粒分析装置
D 流路的直径
Claims (4)
1.一种颗粒分析装置的保管方法，该方法是保管颗粒分析装置的方法，所述颗粒分析装置具有：
第一储存室，储存第一液体；
第二储存室，储存包含作为分析对象的颗粒的第二液体；和
流路，将所述第一储存室与所述第二储存室连接而使流体流通，
并对所述第一储存室、所述第二储存室及所述流路的至少一部分的表面进行表面处理，
在所述颗粒分析装置的保管方法中，
用液体充满由所述第一储存室、所述第二储存室及所述流路划分形成的内部空间，从而将表面处理过的所述表面维持为与空气非接触的状态来进行保管。
2.根据权利要求1所述的颗粒分析装置的保管方法，其中，
所述液体为水或者磷酸缓冲液。
3.一种颗粒分析装置的制造方法，其中，
制作分析用结构体，所述分析用结构体具有：
第一储存室，储存第一液体；
第二储存室，储存包含作为分析对象的颗粒的第二液体；和
流路，将所述第一储存室与所述第二储存室连接而使流体流通，
对所述分析用结构体中的、所述第一储存室、所述第二储存室及所述流路的至少一部分的表面进行表面处理而得到颗粒分析装置，
之后，用液体充满由所述第一储存室、所述第二储存室及所述流路划分形成的内部空间，从而在表面处理过的所述表面为与空气非接触的状态下，将所述颗粒分析装置收容在收容体内。
4.根据权利要求3所述的颗粒分析装置的制造方法，其中，
所述液体为水或者磷酸缓冲液。
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