CN114174260A - 新型分子 - Google Patents

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CN114174260A
CN114174260A CN202080046587.3A CN202080046587A CN114174260A CN 114174260 A CN114174260 A CN 114174260A CN 202080046587 A CN202080046587 A CN 202080046587A CN 114174260 A CN114174260 A CN 114174260A
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I·霍姆斯
W·曾
D·杰克逊
C·德迈松
G·麦克拉克伦
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Axelia Oncology Pty Ltd
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Abstract

本发明涉及TLR2激动剂化合物及其组合物，以及此类化合物和组合物在预防和/或治疗呼吸道感染或者与病毒或细菌感染相关联的疾病或病症中的用途。

Description

新型分子
本申请要求澳大利亚临时专利申请号2019902231(2019年6月26日提交)和澳大利亚临时专利申请号2019904862(2019年12月20日提交)的优先权。AU 2019902231和AU2019904862中每一个的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及化合物及其组合物，以及此类化合物和组合物在预防和/或治疗呼吸道感染或者与病毒或细菌感染相关联的呼吸道疾病或病症中的用途。
背景技术
呼吸道感染是全世界人类疾病中最常见的病因，且通常由病毒引起。根据世界卫生组织(WHO)的数据，在世界范围内，仅流感的季节性流行每年就造成约300至500万例严重病例，并造成约250,000至500,000例死亡。
尽管疫苗可用于某些季节性毒株，例如流感，但由于若干因素(诸如接种与形成抗体和免疫细胞之间的滞后期内的感染)，这些疫苗并不总被证明是足够的。季节性疫苗接种通常也需要改变，包括重新配制和施用，因而还可能无法在期望的全部时间长度内提供保护。对于其他流感事件，诸如意外的全面爆发，疫苗不总是已知的、已开发的或可获得的。
病毒性呼吸道感染也可能加剧呼吸道病症的疾病严重性，从而导致恶化(发作)。哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)等病症可能会发生恶化。哮喘和COPD恶化是这些疾病中临床和经济上最重要的形式。
尽管使用了目前最好的治疗方法，但绝大多数恶化(特别是哮喘)仍在发生。当恶化确实发生时，治疗选择是有限的，并且近年来几乎没有发展。治疗涉及增加吸入的支气管扩张剂和全身性或口服皮质类固醇的剂量，这些药物与起初未能防止恶化发生的药物相同。
因此，需要用于治疗和/或预防呼吸道感染或者与病毒或细菌感染相关联的呼吸道病症的新的或改良的化合物和方法。
在本说明书中对任何现有技术的提及并不是承认或暗示此现有技术形成任何管辖权的公知常识的一部分，或者此现有技术可合理地预期被理解为被认为与本领域技术人员已知的其他现有技术是相关的和/或与之组合。
发明内容
本发明提供Toll样受体2蛋白(TLR2)激动剂化合物及其组合物。先前已鉴定TLR2激动剂显示出治疗与感染原(诸如病毒和细菌)相关联的呼吸道疾病和病症的潜力。有利地，本申请的化合物和组合物可以显示出活性，并且已用于治疗领域，诸如治疗和/或预防与病毒或细菌感染相关联的呼吸道疾病或病症。此外，本申请的化合物和组合物可以表现出增加的稳定性，在施用后稳定性可以转化成更长的清除率。与其他的相关化合物相比，本发明的化合物表现出改善的溶液稳定性。
在一方面，本发明提供了一种化合物，该化合物包含以下结构：
A-Y-B
其中A包含以下结构或由以下结构组成：
Figure BDA0003432013570000021
其中
b和w各自独立地是从0至7的整数，并且v是从0至5、如从2至5的整数，前提是：
b、v以及w之和至少为3；并且
b与w之和为从0至7；
z为1或2；
X选自-S-、-S(＝O)-和-S(＝O)2-；
Z1和Z2各自独立地选自由以下组成的组：-O-、-NR-、-S-、S(＝O)、
-S(＝O)2-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR-、-NRC(＝O)-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-NRC(＝O)O-、-OC(＝O)NR-和-NRC(＝O)NR-；
R11、R12、Rx、Ry、R14、R15、R16和R17各自独立地是H或C1-C6脂肪族基(aliphatic)；
R、R13和R18各自独立地是H或C1-C6脂肪族基；
R19是H、C1-C6脂肪族基、氨基保护基团、L3-C(＝O)-、或A2；
L1和L2各自独立地是C5-C21脂肪族基或C4-C20杂脂肪族基；
L3是C1-C21脂肪族基或C2-C20杂脂肪族基；
A2是氨基酸或肽；
其中存在于R、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、Rx、Ry、L1、L2和L3的任一个中的任何脂肪族基或杂脂肪族基是任选地取代的；
Y为
Figure BDA0003432013570000031
其中R1和R2独立地选自由以下组成的组：H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(＝O)NH2、-CH2CH2C(＝O)OH、和-CH2CH2C(＝O)OR8，其中烷基氢中的任一个可以被卤素取代；
R8选自由H和直链或支链的C1-C6烷基组成的组；
并且
B包含聚乙二醇(PEG)或由聚乙二醇(PEG)组成，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供了一种包含A和PEG的化合物，其中A和PEG通过甘氨酸、丝氨酸、高丝氨酸、苏氨酸、磷酸丝氨酸、天冬酰胺或谷氨酰胺残基、或谷氨酰胺残基的酯连接，
其中
该化合物中的A具有以下结构：
Figure BDA0003432013570000041
其中
b和w各自独立地是从0至7的整数，并且v是从0至5、如从2至5的整数，前提是：
b、v以及w之和至少为3；并且
b与w之和为从0至7；
z为1或2；
X选自-S-、-S(＝O)-和-S(＝O)2-；
Z1和Z2各自独立地选自由以下组成的组：-O-、-NR-、-S-、S(＝O)、-S(＝O)2-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR-、-NRC(＝O)-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-NRC(＝O)O-、-OC(＝O)NR-和-NRC(＝O)NR-；
在b、v、w和z的每种情况下，R11、R12、Rx、Ry、R14、R15、R16和R17各自独立地是H或C1-C6脂肪族基；
R、R13和R18各自独立地是H或C1-C6脂肪族基；
R19是H、C1-C6脂肪族基、氨基保护基团、L3-C(＝O)-、或A2；
L1和L2各自独立地是C5-C21脂肪族基或C4-C20杂脂肪族基；
L3是C1-C21脂肪族基或C2-C20杂脂肪族基；
A2是氨基酸或肽；
其中存在于R、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、Rx、Ry、L1、L2和L3的任一个中的任何脂肪族基或杂脂肪族基是任选地取代的；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一方面，本发明提供一种化合物，该化合物包含以下结构：
Figure BDA0003432013570000051
其中R1和R2独立地选自由以下组成的组：H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(＝O)NH2、-CH2CH2C(＝O)OH、和-CH2CH2C(＝O)OR8，其中烷基氢中的任一个可以被卤素取代；
R8选自由H和直链或支链的C1-C6烷基组成的组；
b和w各自独立地是从0至7的整数，并且v是从0至5的整数，前提是：
b、v以及w之和至少为3；并且
b与w之和为从0至7；
z为1或2；
X选自-S-、-S(＝O)-和-S(＝O)2-；
Z1和Z2各自独立地选自由以下组成的组：-O-、-NR-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR-、-NRC(＝O)-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-NRC(＝O)O-、-OC(＝O)NR-、和-NRC(＝O)NR-；
在b、v、w和z的每种情况下，R11、R12、Rx、Ry、R14、R15、R16和R17各自独立地是H或C1-C6脂肪族基；
R、R13和R18各自独立地是H或C1-C6脂肪族基；
R19是H、C1-C6脂肪族基、氨基保护基团、L3-C(＝O)-、或A2；
L1和L2各自独立地是C5-C21脂肪族基或C4-C20杂脂肪族基；
L3是C1-C21脂肪族基或C2-C20杂脂肪族基；
A2是氨基酸或肽；
其中存在于R、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、Rx、Ry、L1、L2和L3的任一个中的任何脂肪族基或杂脂肪族基是任选地取代的；
上述结构与聚乙二醇(PEG)共价连接，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一方面，本发明提供了一种具有式(VI)的化合物：
Figure BDA0003432013570000061
其中
n为3至100；
m为1、2、3或4；
p为2、3或4；
q为零或1；
R1和R2独立地选自由以下组成的组：H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(＝O)NH2、-CH2CH2C(＝O)OH、和-CH2CH2C(＝O)OR8，其中烷基氢中的任一个可以被卤素取代；
R8选自由H和直链或支链的C1-C6烷基组成的组；
其中当q＝1时，R3是-NH2或-OH；
其中当q＝0时，R3是H；
L为零或由1至10个单元组成，其中每个单元为天然α氨基酸或衍生自天然α氨基酸，并且具有下式：
Figure BDA0003432013570000071
其中R4是H；并且
R5是侧链，或该氨基酸的第二个氢，
b和w各自独立地是从0至7的整数，并且v是从0至5的整数，前提是：
b、v以及w之和至少为3；并且
b与w之和为从0至7；
z为1或2；
X选自-S-、-S(＝O)-和-S(＝O)2-；
Z1和Z2各自独立地选自由以下组成的组：-O-、-NR-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR-、-NRC(＝O)-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-NRC(＝O)O-、-OC(＝O)NR-、和-NRC(＝O)NR-；
在b、v、w和z的每种情况下，R11、R12、Rx、Ry、R14、R15、R16和R17各自独立地是H或C1-C6脂肪族基；
R、R13和R18各自独立地是H或C1-C6脂肪族基；
R19是H、C1-C6脂肪族基、氨基保护基团、L3-C(＝O)-、或A2；
L1和L2各自独立地是C5-C21脂肪族基或C4-C20杂脂肪族基；
L3是C1-C21脂肪族基或C2-C20杂脂肪族基；
A2是氨基酸或肽；
其中存在于R、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、Rx、Ry、L1、L2和L3的任一个中的任何脂肪族基或杂脂肪族基是任选地取代的；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一个实施例中，本发明提供了一种具有式(VII)的化合物：
A-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3
(VII)
其中
A具有以下结构：
Figure BDA0003432013570000081
Y为
Figure BDA0003432013570000082
其中R1和R2独立地选自由以下组成的组：H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(＝O)NH2、-CH2CH2C(＝O)OH、和-CH2CH2C(＝O)OR8，其中烷基氢中的任一个可以被卤素取代；
R8选自由H和直链或支链的C1-C6烷基组成的组；
n为3至100；
m为1、2、3或4；
p为2、3或4；
q为零或1；
其中当q＝1时，R3是-NH2或-OH；
其中当q＝0时，R3是H；
L为零或由1至10个单元组成，其中每个单元为天然α氨基酸或衍生自天然α氨基酸，并且具有下式：
Figure BDA0003432013570000091
其中R4是H；并且
R5是侧链，或该氨基酸的第二个氢，
b和w各自独立地是从0至7的整数，并且v是从0至5的整数，前提是：
b、v以及w之和至少为3；并且
b与w之和为从0至7；
z为1或2；
X选自-S-、-S(＝O)-和-S(＝O)2-；
Z1和Z2各自独立地选自由以下组成的组：-O-、-NR-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR-、-NRC(＝O)-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-NRC(＝O)O-、-OC(＝O)NR-、和-NRC(＝O)NR-；
在b、v、w和z的每种情况下，R11、R12、Rx、Ry、R14、R15、R16和R17各自独立地是H或C1-C6脂肪族基；
R、R13和R18各自独立地是H或C1-C6脂肪族基；
R19是H、C1-C6脂肪族基、氨基保护基团、L3-C(＝O)-、或A2；
L1和L2各自独立地是C5-C21脂肪族基或C4-C20杂脂肪族基；
L3是C1-C21脂肪族基或C2-C20杂脂肪族基；
A2是氨基酸或肽；
其中存在于R、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、Rx、Ry、L1、L2和L3的任一个中的任何脂肪族基或杂脂肪族基是任选地取代的；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。在一个实施例中，该化合物具有式(X)：
Figure BDA0003432013570000101
其中
n为3至100；
k为3至100；
m为1、2、3或4；
p为2、3或4；
t为2、3或4；
h为1、2、3或4；
q为零或1；
其中R1和R2独立地选自由以下组成的组：H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(＝O)NH2、-CH2CH2C(＝O)OH、和-CH2CH2C(＝O)OR8，其中烷基氢中的任一个可以被卤素取代；
R8选自由H和直链或支链的C1-C6烷基组成的组；
其中当q＝1时，R3是-NH2或-OH；
其中当q＝0时，R3是H；
L为零或由1至10个单元组成，其中每个单元为天然α氨基酸或衍生自天然α氨基酸，并且具有下式：
Figure BDA0003432013570000111
其中R4是H；并且
R5是侧链，或该氨基酸的第二个氢，
b和w各自独立地是从0至7的整数，并且v是从0至5的整数，前提是：
b、v以及w之和至少为3；并且
b与w之和为从0至7；
z为1或2；
X选自-S-、-S(＝O)-和-S(＝O)2-；
Z1和Z2各自独立地选自由以下组成的组：-O-、-NR-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR-、-NRC(＝O)-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-NRC(＝O)O-、-OC(＝O)NR-、和-NRC(＝O)NR-；
在b、v、w和z的每种情况下，R11、R12、Rx、Ry、R14、R15、R16和R17各自独立地是H或C1-C6脂肪族基；
R、R13和R18各自独立地是H或C1-C6脂肪族基；
R19是H、C1-C6脂肪族基、氨基保护基团、L3-C(＝O)-、或A2；
L1和L2各自独立地是C5-C21脂肪族基或C4-C20杂脂肪族基；
L3是C1-C21脂肪族基或C2-C20杂脂肪族基；
A2是氨基酸或肽；
其中存在于R、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、Rx、Ry、L1、L2和L3的任一个中的任何脂肪族基或杂脂肪族基是任选地取代的；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供了组合物，这些组合物包含以下部分、基本上由以下部分组成、或由以下部分组成：如本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。
在一方面，本发明提供了一种治疗和/或预防疾病的方法，包括通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药来提高受试者中的先天性免疫应答。
在另一方面，本发明提供了一种治疗和/或预防与感染原相关联的或由感染原引起的疾病的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在另一方面，本发明提供了一种治疗和/或预防与病毒或细菌感染相关联的呼吸道疾病或病症的方法，包括向有需要的受试者施用如本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在另一方面，本发明提供了一种治疗和/或预防呼吸道感染的方法，包括向有需要的受试者施用如本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在另一方面，本发明提供了一种用于减轻气道炎症的方法，包括向有需要的受试者施用如本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供了一种改善受试者在呼吸道病毒感染期间控制呼吸道疾病或病症的能力的方法，该方法包括向有需要的受试者施用如本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供了一种治疗和/或预防与TLR2受体相关联的疾病或病症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用如本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供了一种激动细胞中的TLR2活性的方法，该方法包括使该细胞与如本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药接触。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于提高受试者中的先天性免疫应答的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗和/或预防由感染原引起的疾病的药物中的用途。
在另一方面，本发明进一步提供了如本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗和/或预防与受试者中的病毒或细菌感染相关联的呼吸道疾病或病症的药物中的用途。
在另一方面，本发明进一步提供了如本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗和/或预防受试者中的呼吸道感染的药物中的用途。
在另一方面，本发明进一步提供了如本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于减轻气道炎症的药物中的用途。
在另一方面，本发明进一步提供了如本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于改善受试者在呼吸道病毒感染期间控制呼吸道疾病或病症的能力的药物中的用途。
在另一方面，本发明进一步提供了如本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗和/或预防与TLR2受体相关联的疾病或病症的药物中的用途。
在一方面，本发明提供了如本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药用于提高受试者中的先天性免疫应答的用途。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药用于预防受试者中的由感染原引起的疾病的用途。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药用于治疗和/或预防与受试者中的病毒或细菌感染相关联的呼吸道疾病或病症的用途。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药用于减轻受试者中的气道炎症的用途。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药用于控制受试者中的呼吸道病毒感染期间的呼吸道疾病或病症的用途。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药用于治疗和/或预防与TLR2受体相关联的疾病或病症的用途。
在另一方面，本发明进一步提供了如本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药用于激动细胞中的TLR2的用途。
本发明还提供了一种在本发明的方法中使用的试剂盒，或在本发明的方法中使用时的试剂盒，该试剂盒包括以下部分、基本上由以下部分组成或由以下部分组成：
-如本文所述的本发明的化合物；以及任选地
-描述该化合物在本发明的方法中的用途的书面说明。
在又一方面，本发明提供了一种用于制备本发明的化合物的方法。在一些实施例中，该方法包括实例中所示的合成中概述的步骤。
前述段落中所述的本发明的进一步方面和这些方面的进一步实施例将从以举例方式给出并参考附图的以下描述中变得清楚。
附图说明
图1.来自实例2中所述的NK-κB荧光素酶测定法的化合物3、4、15和16的TLR2活性。
图2.化合物3、4、15和16在盐水(0.9％)或磷酸盐缓冲盐水(PBS，pH 7.4)中在25℃或40℃下贮存两周(14天)后相对于零时间时的主HPLC峰的百分比峰面积的稳定性结果，零时间时的主HPLC峰的百分比峰面积被归一化为100％以排除杂质对于总峰面积的贡献。
图3.使用主峰面积生成的图2的两周(14天)稳定性结果，该主峰面积表示为零时间时的面积的百分比。
图4.来自实例9中所述的NK-κB荧光素酶测定法的化合物4、20、24和36的TLR2活性。
具体实施方式
应当理解的是，在本说明书中披露和限定的本发明可扩展至所提及的或者从文本部分和附图部分显而易见的单个特征的两个或更多个的所有替代性组合。所有这些不同组合构成本发明的多个替代性方面。
现在将详细地参照本发明的某些实施例。虽然本发明将结合实施例来进行描述，但是应当理解的是，不意图将本发明限于那些实施例。相反，本发明旨在涵盖可以包括在如权利要求所限定的本发明范围内的所有替代方案、修改方案以及等效方案。
本领域技术人员应认识到类似于或等同于本文所述的那些的可以在本发明的实践中使用的许多方法和材料。本发明绝不限于所述的方法和材料。应当理解的是，在本说明书中披露和限定的本发明可扩展至所提及的或者从文本部分和附图部分显而易见的单个特征的两个或更多个的所有替代性组合。所有这些不同组合构成本发明的多个替代性方面。
本文提及的所有专利和公开物均通过援引以其全文并入本文。
如本文所用，除非上下文另有要求，否则术语“包含”及该术语的变型诸如“包括”和“含有”并不旨在排除进一步的添加物、组分、整体或步骤。
出于解释本说明书的目的，以单数形式使用的术语也包括复数并且反之亦然。
在本文的公式中使用的普通化学术语具有其寻常意义。
术语“脂肪族基”旨在包括饱和和不饱和的、非芳香族的、直链的、支链的、非环状的、以及环状的烃。本领域技术人员将理解，脂肪族基基团包括例如烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基以及它们的杂种，如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基和(环烷基)烯基。在不同实施例中，脂肪族基基团包含从1至12、1至8、1至6、或1至4个碳原子。在一些实施例中，脂肪族基基团包含5至21、从9至21、或从11至21个碳原子，诸如从11、13、15、17或19个碳原子。在一些实施例中，脂肪族基基团是饱和的。
术语“杂脂肪族基”旨在包括其中一个或多个链和/或环碳原子独立地被杂原子、优选选自氧、氮和硫的杂原子取代的脂肪族基基团。在一些实施例中，杂脂肪族基是饱和的。杂脂肪族基基团的实例包括直链或支链的杂烷基、杂烯基和杂炔基。
术语“烷基”旨在包括饱和的直链和支链烃基团。在一些实施例中，烷基具有从1至12、1至10、1至8、1至6、或从1至4个碳原子。在一些实施例中，烷基具有从5至21、从9至21、或从11至21个碳原子，诸如从11、13、15、17或19个碳原子。直链烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。支链烷基的实例包括但不限于异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、异戊基和2,2-二甲基丙基。
术语“烯基”旨在包括直链和支链的具有至少一个在两个碳原子之间的双键的烷基。在一些实施例中，烯基具有从2至12、从2至10、从2至8、从2至6、或从2至4个碳原子。在一些实施例中，烯基具有从5至21、从9至21、或从11至21个碳原子，诸如从11、13、15、17或19个碳原子。在一些实施例中，烯基具有一个、两个或三个碳碳双键。烯基的实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、-CH＝CH(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝CH2、和-C(CH3)＝CH(CH3)。
术语“炔基”旨在包括直链和支链的具有至少一个在两个碳原子之间的三键的烷基。在一些实施例中，炔基具有从2至12、从2至10、从2至8、从2至6、或从2至4个碳原子。在一些实施例中，炔基具有一个、两个或三个碳碳三键。实例包括但不限于-C＝CH、-C＝CH3、-CH2C＝CH3、和-C＝CH2CH(CH2CH3)2。
术语“杂烷基”旨在包括其中一个或多个链碳原子被杂原子、优选选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子取代的烷基。在一些实施例中，杂烷基是饱和的。杂烷基包括例如聚乙二醇基团和聚乙二醇醚基团等。
术语“环烷基”旨在包括单环、双环、或三环烷基基团。在一些实施例中，环烷基的一个或多个环中具有从3至12、从3至10、从3至8、从3至6、或从3至5个碳原子。在一些实施例中，环烷基具有5或6个环碳原子。单环环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在一些实施例中，环烷基具有从3至8、从3至7、从3至6、从4至6、从3至5、或从4至5个环碳原子。双环和三环环体系包括桥联、螺环以及稠合的环烷基环体系。双环和三环环烷基体系的实例包括但不限于双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、金刚烷基和十氢萘基。
术语“环烯基”旨在包括具有至少一个在两个碳原子之间的双键的非芳香族环烷基基团。在一些实施例中，环烯基具有一个、两个或三个双键。在一些实施例中，环烯基的一个或多个环中具有从4至14、从5至14、从5至10、从5至8、或从5至6个碳原子。在一些实施例中，环烯基具有5，6，7或8个环碳原子。环烯基的实例包括环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、丁二烯基、戊二烯基和己二烯基。
术语“芳基”旨在包括不含任何环杂原子的环状芳香族烃基团。芳基包括单环、双环和三环环体系。芳基的实例包括但不限于苯基、薁基、庚搭烯基、联苯基、芴基、菲基、蒽基、茚基、茚满基、并环戊二烯基、以及萘基。在一些实施例中，芳基的一个或多个环中具有从6至14、从6至12、或从6至10个碳原子。在一些实施例中，芳基为苯基或萘基。芳基包括芳香族-脂肪族基稠合的环体系。实例包括但不限于茚满基和四氢萘基。
术语“杂环基”旨在包括含有3个或更多个环原子的非芳香族环体系，其中这些环原子中的一个或多个是杂原子。在一些实施例中，杂原子是氮、氧或硫。在一些实施例中，杂环基含有一个、两个、三个或四个杂原子。在一些实施例中，杂环基包括具有从3至16、从3至14、从3至12、从3至10、从3至8、或从3至6个环原子的单环、双环和三环环。杂环基包括部分不饱和的以及饱和的环体系，例如咪唑啉基和咪唑烷基。杂环基包括含有杂原子的稠合和桥联的环体系，例如奎宁环基。杂环基包括但不限于吖丙啶基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、1,3-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、异恶唑烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑烷基以及三噻烷基。
术语“杂芳基”旨在包括含有5个或更多个环原子的芳香族环体系，其中这些环原子中的一个或多个是杂原子。在一些实施例中，杂原子是氮、氧或硫。在一些实施例中，杂芳基包括具有从5至16、从5至14、从5至12、从5至10、从5至8、或从5至6个环原子的单环、双环和三环环体系。杂芳基包括但不限于吡咯基、吡唑基、***基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯硫基、苯并苯硫基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、吖吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基、吡唑并吡啶基、***并吡啶基、苯并***基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、异恶唑并吡啶基黄嘌呤基(isoxazolopyridinylxanthinyl)、鸟嘌呤基(guaninyl)、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基以及喹唑啉基。杂芳基包括其中所有的环都是芳香族环的稠合环体系，例如吲哚基，以及其中仅有一个环是芳香族环的稠合环体系，例如2,3-二氢吲哚基。
术语“卤素(halo/halogen)”旨在包括F、Cl、Br和I。
术语“杂原子”旨在包括氧、氮、硫或磷。在一些实施例中，杂原子选自由氧、氮和硫组成的组。
如本文所用，术语“取代的”旨在意指所指示的基团中的一个或多个氢原子被一个或多个独立选择的合适的取代基替代，前提是不超过与一个或个多取代基附接的每个原子的正常价、并且取代产生稳定的化合物。在一些实施例中，本文所述的化合物中任选的取代基包括但不限于卤素、CN、NO2、OH、NH2、NHR100、NR100R200、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C(O)NH2、C(O)NHR100、C(O)NR100R200、SO2R100、OR100、SR100、S(O)R100、C(O)R100、和C1-6脂肪族基；其中R100和R200各自独立地是C1-6脂肪族基，例如C1-6烷基。
如文本所用，术语“羧基保护基团”旨在意指能够容易地去除以提供羧基中的OH基团并且在合成程序期间保护羧基防止其发生不希望的反应的基团。此类保护基团描述于由T.W.Greene等人编写的Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基团](约翰威立父子出版公司，1999)以及Fernando Albericio(与Albert Isidro-Llobet和Mercedes Alvarez)的‘Amino Acid-Protecting Groups’[‘氨基酸保护基团’],化学评论,2009(109)2455-2504中。实例包括但不限于烷基和甲硅烷基，例如甲基、乙基、叔丁基、甲氧基甲基、2,2,2-三氯乙基、苄基、二苯基甲基、三甲基甲硅烷基、以及叔丁基二甲基甲硅烷基等。
如文本所用，术语“胺保护基团”旨在意指能够容易地去除以提供胺基中的NH2基团并且在合成程序期间保护胺基防止其发生不希望的反应的基团。此类保护基团描述于由T.W.Greene等人编写的Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基团](约翰威立父子出版公司，1999)以及Fernando Albericio(与Albert Isidro-Llobet和Mercedes Alvarez)的‘Amino Acid-Protecting Groups’[‘氨基酸保护基团’],化学评论,2009(109)2455-2504中。实例包括但不限于酰基和酰氧基，例如乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰氯、邻硝基苯基乙酰基、邻硝基苯氧基-乙酰基、三氟乙酰基、乙酰乙酰基、4-氯丁酰氯、异丁酰基、吡啶甲酰基(picolinoyl)、氨基己酰基、苯甲酰基、甲氧基-羰基、9-芴基甲氧基羰基、2,2,2-三氟乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基-羰基、叔丁基氧羰基、苄基氧羰基、对硝基苄基氧羰基、2,4-二氯-苄基氧羰基等。另外的实例包括Cbz(羧基苄基)、Nosyl((邻硝基苯基磺酰基或对硝基苯基磺酰基)、Bpoc(2-(4-联苯基)异丙氧基羰基)以及Dde(1-(4,4-二甲基-2,6-二氧亚己基)乙基)。
如文本所用，术语“甲酰胺保护基团”旨在意指能够容易地去除以提供甲酰胺基团中的NH2基并且在合成程序期间保护甲酰胺基团防止其发生不希望的反应的基团。此类保护基团描述于由T.W.Greene等人编写的Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基团](约翰威立父子出版公司，1999)以及Fernando Albericio(与AlbertIsidro-Llobet和Mercedes Alvarez)的‘Amino Acid-Protecting Groups’[‘氨基酸保护基团’],化学评论,2009(109)2455-2504中。实例包括但不限于9-夹氧杂蒽基(Xan)、三苯甲基(Trt)、甲基三苯基(Mtt)、环丙基二甲基原基(dimethylcyclopropylmethyl)(Cpd)、和二甲基环丙基甲基(Dmcp)。
如本文所用，术语“和/或”意指“和”或“或者”、或两种情况都包括。
名词前面的术语“一个或多个”考虑了单数和复数形式，或同时考虑了两种形式。
术语“酯”是指其中羟基基团的氢已被饱和的直链(即线性)或支链烃基替代的羧酸基团。烷基的具体实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基和2,2-二甲基丁基。烷基可以是C1-C6烷基。如本文所用，限定长度范围的极限的措辞，例如像“从1至5”意指从1至5的任何整数，即1、2、3、4和5。换句话讲，由明确提及的两个整数限定的任何范围旨在包括并披露限定所述极限的任何整数和所述范围中包含的任何整数。烷基可以是支链烷基。
对本文披露的数字范围(例如1至10)的提及旨在也包含提及该范围内的全部有理数(例如1、1.1、2、3、3.9、4、5、6、6.5、7、8、9和10)，以及该范围内的任何有理数范围(例如2至8、1.5至5.5和3.1至4.7)，并且因此，特此明确地披露本文中所明确披露的全部范围的全部子范围。这些仅仅是具体意图的实例，并且在所列举的最低值和最高值之间的数值的所有可能组合都应被认为在本申请中以类似方式明确地陈述。
如上文所讨论的，诸位发明人已经开发并优化了用于治疗和/或预防呼吸道疾病或病症、特别是与感染原诸如细菌或病毒相关联的那些疾病或病症的化合物。具体地，当将那些化合物施用于上呼吸道时，化合物可以提供针对肺中病毒复制的显著保护。这些化合物可以具有比其他已知的TLR2激动剂更高的功效。在本文所述的动物模型中，在不显著损害TLR特异性和/或不引起显著重量减轻的情况下，也可以出现TLR2激动剂功效。进一步地，这些化合物例如在配制剂和/或生物基质环境内可以表现出有利的稳定性，因为它们对水解和/或酶介导的过程降解具有相对耐受性。与其他的相关化合物相比，本发明的化合物表现出改善的溶液稳定性。
在一方面，本发明提供了一种具有式(I)的化合物：
A-Y-B
(I)
其中A为：
Figure BDA0003432013570000201
其中
b和w各自独立地是从0至7的整数，并且v是从0至5的整数，前提是：
b、v以及w之和至少为3；并且
b与w之和为从0至7；
z为1或2；
X选自-S-、-S(＝O)-和-S(＝O)2-；
Z1和Z2各自独立地选自由以下组成的组：-O-、-NR-、-S-、S(＝O)、-S(＝O)2-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR-、-NRC(＝O)-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-OC(＝O)O-、NRC(＝O)O-、-OC(＝O)NR-、和-NRC(＝O)NR-；
R11、R12、Rx、Ry、R14、R15、R16和R17各自独立地是H或C1-C6脂肪族基；
R、R13和R18各自独立地是H或C1-C6脂肪族基；
R19是H、C1-C6脂肪族基、氨基保护基团、L3-C(＝O)-、或A2；
L1和L2各自独立地是C5-C21脂肪族基或C4-C20杂脂肪族基；
L3是C1-C21脂肪族基或C2-C20杂脂肪族基；
A2是氨基酸或肽；
其中存在于R、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、Rx、Ry、L1、L2和L3的任一个中的任何脂肪族基或杂脂肪族基是任选地取代的；
Y为
Figure BDA0003432013570000211
其中R1和R2独立地选自由以下组成的组：H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(＝O)NH2、-CH2CH2C(＝O)OH、和-CH2CH2C(＝O)OR8，其中烷基氢中的任一个可以被卤素取代；
R8选自由H和直链或支链的C1-C6烷基组成的组；
并且
B包含聚乙二醇(PEG)或由聚乙二醇(PEG)组成，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一些实施例中，v为选自2、3、4或5的整数。在一些实施例中，v为2。
在一些实施例中，Rx、Ry、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17是H。
在一些实施例中，Z1和Z2相同，并且选自由以下组成的组：-O-、-NR-、-S-、S(＝O)、S(＝O)2-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR-、-NRC(＝O)-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、OC(＝O)O-、NRC(＝O)O-、-OC(＝O)NR-、和-NRC(＝O)NR-。
在一些实施例中，Z1和Z2独立地选自由以下组成的组：-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR-、-NRC(＝O)-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-NRC(＝O)O-、-OC(＝O)NR-、和-NRC(＝O)NR-。
在一些实施例中，w为选自从1至7的整数。在一些实施例中，w为1。
在一些实施例中，b为0。
在一些实施例中，R19选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、或-C(＝O)C11-C19烷基。
在一些实施例中，L1和L2独立地选自C5-C21脂肪族基或C4-C20杂脂肪族基。在一些实施例中，L1和L2独立地选自C10-C18脂肪族基或C10-C18杂脂肪族基。在一些实施例中，L1和L2独立地选自C14-烷基和C15-烷基。在一些实施例中，L1和L2是支链的C5-21脂肪族基。支链的C5-21脂肪族基基团可以在与键合Z1或Z2键合的碳原子处分支。
在一些实施例中，本发明提供了一种具有式(I)的化合物，其中
v为选自从2至5的整数；
b为0；
Rx、Ry、R13、R14、R15、R16和R17是H；
Z1和Z2独立地选自由以下组成的组：-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR-、-NRC(＝O)-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-NRC(＝O)O-、-OC(＝O)NR-、和-NRC(＝O)NR-；
w为选自从1至7的整数；
R19选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、或-C(＝O)C11-C19烷基；并且
L1和L2独立地选自C10-C18脂肪族基或C10-C18杂脂肪族基。
在一些实施例中，X是S。
在一些实施例中，X是S(＝O)。
在一些实施例中，X是S(＝O)2。
在一些实施例中，B指示取代的PEG。
在一些实施例中，B是根据下式B-I的取代的PEG：
Figure BDA0003432013570000231
其中
n为3至100；
m为1、2、3或4；
p为2、3或4；
q为零或1；
R3是H、-NH2或-OH，其中当q为零时，R3是H，并且当q为1时，R3是-NH2或-OH；
L为零或由1至10个单元组成，其中每个单元为天然α氨基酸或衍生自天然α氨基酸，并且具有下式：
Figure BDA0003432013570000232
其中R4是H；并且
R5是侧链，或该氨基酸的第二个氢。
在一些实施例中，B是根据下式B-II的取代的PEG：
Figure BDA0003432013570000233
其中
p为2、3或4；
n为3至100；
m为1、2、3或4；
t为2、3或4；
k为3至100；
h为1、2、3或4；
q为零或1；
其中当q为1时，R3是-NH2或-OH；
其中当q为零时，R3是H；
L为零或由1至10个单元组成，其中每个单元为天然α氨基酸或衍生自天然α氨基酸，并且具有下式：
Figure BDA0003432013570000241
其中R4是H；并且
R5是侧链，或该氨基酸的第二个氢。
在具有式B-I或B-II的取代的PEG的一些实施例中，q为1。
在具有式B-I或B-II的取代的PEG的一些实施例中，n可以为从10至14、诸如11，或从24至30、诸如27。
在具有式B-I或B-II的取代的PEG的一些实施例中，m为从1至3，诸如2。
在具有式B-I或B-II的取代的PEG的一些实施例中，当q为1时，R3是-NH2。
在具有式B-I或B-II的取代的PEG的一些实施例中，L是天然的α氨基酸残基。
在另一方面，本发明提供了根据下式的包含部分(G)的化合物：
Figure BDA0003432013570000251
其中R1和R2独立地选自由以下组成的组：H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(＝O)NH2、-CH2CH2C(＝O)OH、和-CH2CH2C(＝O)OR8，其中烷基氢中的任一个可以被卤素取代；
R8选自由H和直链或支链的C1-C6烷基组成的组；
Z1、L1、Z2、L2、X、b、w、v、z、Rx、Ry、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19是如具有上式(I)的化合物所定义的；
上述结构与聚乙二醇(PEG)共价连接，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一些实施例中，部分G和PEG通过以
Figure BDA0003432013570000253
指示的共价键直接连接。典型地，PEG是取代的PEG，并且在一端通过酰胺连接基(包括与以
Figure BDA0003432013570000254
指示的共价键连接的羰基)共价连接。
在一些实施例中，PEG是取代的PEG。在一些实施例中，取代的PEG由下式指示：
Figure BDA0003432013570000252
其中
n为3至100；
m为1、2、3或4；
p为2、3或4；
q为零或1；
R3是H、-NH2或-OH，其中当q为零时，R3是H，并且当q为1时，R3是-NH2或-OH；
L为零或由1至10个单元组成，其中每个单元为天然α氨基酸或衍生自天然α氨基酸，并且具有下式：
Figure BDA0003432013570000261
其中R4是H；并且
R5是侧链，或该氨基酸的第二个氢。
在一些实施例中，当q为1时，R3是-NH2。
在一些实施例中，L是天然α氨基酸残基。
在一方面，本发明提供了一种具有式(VI)的化合物：
Figure BDA0003432013570000262
其中
n为3至100；
m为1、2、3或4；
p为2、3或4；
q为零或1；
R1和R2独立地选自由以下组成的组：H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(＝O)NH2、-CH2CH2C(＝O)OH、和-CH2CH2C(＝O)OR8，其中烷基氢中的任一个可以被卤素取代；
R8选自由H和直链或支链的C1-C6烷基组成的组；
其中当q＝1时，R3是-NH2或-OH；
其中当q＝0时，R3是H；
L为零或由1至10个单元组成，其中每个单元为天然α氨基酸或衍生自天然α氨基酸，并且具有下式：
Figure BDA0003432013570000271
其中R4是H；并且
R5是侧链，或该氨基酸的第二个氢，
b和w各自独立地是从0至7的整数，并且v是从0至5的整数，前提是：
b、v以及w之和至少为3；并且
b与w之和为从0至7；
z为1或2；
X选自-S-、-S(＝O)-和-S(＝O)2-；
Z1和Z2各自独立地选自由以下组成的组：-O-、-NR-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR-、-NRC(＝O)-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-NRC(＝O)O-、-OC(＝O)NR-、和-NRC(＝O)NR-；
在b、v、w和z的每种情况下，R11、R12、Rx、Ry、R14、R15、R16和R17各自独立地是H或C1-C6脂肪族基；
R、R13和R18各自独立地是H或C1-C6脂肪族基；
R19是H、C1-C6脂肪族基、氨基保护基团、L3-C(＝O)-、或A2；
L1和L2各自独立地是C5-C21脂肪族基或C4-C20杂脂肪族基；
L3是C1-C21脂肪族基或C2-C20杂脂肪族基；
A2是氨基酸或肽；
其中存在于R、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、Rx、Ry、L1、L2和L3的任一个中的任何脂肪族基或杂脂肪族基是任选地取代的；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在具有式(VI)的化合物的一些实施例中，v为2、3、4或5、优选2或3、最优选2。
在具有式(VI)的化合物的一些实施例中，b为0。
在具有式(VI)的化合物的一些实施例中，z为1。
在一些实施例中，具有式(VI)的化合物由式(VI’)指示：
Figure BDA0003432013570000281
其中Z1、L1、Z2、L2、X、b、w、z、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19是如在具有上式(I)的化合物中所定义的；
R1、R2、p、n、m、L、q和R3是如在具有上式(VI)的化合物中所定义的；
v”为1、2、3或4，优选1；
Rj和Rk独立地选自H或C1-C6脂肪族基，优选H；并且
每种情况下的Rx”和Ry”独立地选自H或C1-C6脂肪族基，优选H；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一些实施例中，化合物是具有式(VII)的化合物：
A-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3
(VII)
其中A和Y是如对于具有式(I)的化合物所定义的，并且
n为3至100；
m为1、2、3或4；
p为2、3或4；
q为零或1；
其中当q为1时，R3是-NH2或-OH；
其中当q为零时，R3是H；
L为零或由1至10个单元组成，其中每个单元为天然α氨基酸残基或衍生自天然α氨基酸，并且具有下式：
Figure BDA0003432013570000291
其中R4是H；并且
R5是侧链，或该氨基酸的第二个氢，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一些实施例中，化合物是具有式(X)的化合物：
Figure BDA0003432013570000301
其中
n为3至100；
k为3至100；
m为1、2、3或4；
p为2、3或4；
t为2、3或4；
h为1、2、3或4；
q为零或1；
其中R1和R2独立地选自由以下组成的组：H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(＝O)NH2、-CH2CH2C(＝O)OH、和-CH2CH2C(＝O)OR8，其中烷基氢中的任一个可以被卤素替代；
R8选自由H和直链或支链的C1-C6烷基组成的组；
其中当q＝1时，R3是-NH2或-OH；
其中当q＝0时，R3是H；
L为零或由1至10个单元组成，其中每个单元为天然α氨基酸或衍生自天然α氨基酸，并且具有下式：
Figure BDA0003432013570000311
其中R4是H；并且
R5是侧链，或该氨基酸的第二个氢，
b和w各自独立地是从0至7的整数，并且v是从0至5的整数，前提是：
b、v以及w之和至少为3；并且
b与w之和为从0至7；
z为1或2；
X选自-S-、-S(＝O)-和-S(＝O)2-；
Z1和Z2各自独立地选自由以下组成的组：-O-、-NR-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR-、-NRC(＝O)-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-NRC(＝O)O-、-OC(＝O)NR-、和-NRC(＝O)NR-；
在b、v、w和z的每种情况下，R11、R12、Rx、Ry、R14、R15、R16和R17各自独立地是H或C1-C6脂肪族基；
R、R13和R18各自独立地是H或C1-C6脂肪族基；
R19是H、C1-C6脂肪族基、氨基保护基团、L3-C(＝O)-、或A2；
L1和L2各自独立地是C5-C21脂肪族基或C4-C20杂脂肪族基；
L3是C1-C21脂肪族基或C2-C20杂脂肪族基；
A2是氨基酸或肽；
其中存在于R、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、Rx、Ry、L1、L2和L3的任一个中的任何脂肪族基或杂脂肪族基是任选地取代的；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供了组合物，这些组合物含有本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。本文所述的化合物中的任一种或其变体可以包含在本发明的组合物中。
如上文所讨论的，本发明提供了Toll样受体2蛋白(TLR2)激动剂化合物及其组合物。在人体中，TLR2在识别病原体和激活先天性免疫应答中发挥基础性作用。它由TLR2基因编码，并在特定细胞的表面上表达。
不希望受任何理论或作用模式的束缚，据信本文所述的本发明化合物是TLR2的激动剂，并通过在TLR2处结合并刺激先天性免疫***而示出活性。先天性免疫***形成针对病原体的立即防御，这些病原体诸如为感染呼吸道内的细胞并在其中复制的病原体。研究已表明，刺激先天性免疫***的药剂可以用于限制呼吸道感染，这些药剂既可以在分离中提供保护，又可以在接种与抗体和免疫细胞形成之间的时段期间提供保护，以免受感染。此类药剂被认为可用于以非抗原特异性方式治疗和/或预防呼吸道感染，或者由感染原诸如病毒或细菌引起的或与这些感染原相关联的呼吸道病症(诸如甲型流感、肺炎)。
就这一点而言，如本文所述的本发明的化合物可以具有激活人TLR2和抑制病毒进展这两方面的活性，这至少与其他TLR2激动剂诸如Pam2Cys-Ser-K4、Pam2Cys-Ser-Ser-PEG、和Pam3Cys-Ser-PEG相当。
如本文所用，‘Ser’是指氨基酸丝氨酸，并且‘Cys’是指氨基酸半胱氨酸。
如本文所用，‘PEG’是指聚合物化合物聚乙二醇。除非另有定义，否则提及‘PEG’包括任何长度的环氧乙烷聚合物。提及PEG还包括取代的PEG。在一些实施例中，取代的PEG可以通过如本文所述的式B-I或B-II定义。
因此，在一方面，本发明提供了一种治疗和/或预防疾病的方法，包括通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药来提高受试者中的先天性免疫应答。
在另一方面，本发明提供了一种治疗和/或预防由感染原引起的疾病的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在另一方面，本发明提供了一种治疗和/或预防与病毒或细菌感染相关联的呼吸道疾病或病症的方法，包括向有需要的受试者施用如本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在另一方面，本发明提供了一种治疗和/或预防呼吸道感染的方法，包括向有需要的受试者施用如本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。优选地，该方法进一步包括鉴定患有呼吸道感染的受试者的步骤。
在另一方面，本发明提供了一种用于减轻气道炎症的方法，包括向有需要的受试者施用如本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供了一种改善受试者在呼吸道病毒感染期间控制呼吸道疾病或病症的能力的方法，该方法包括向有需要的受试者施用如本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。优选地，该感染不是鼻病毒感染。
本发明还提供了一种治疗和/或预防与TLR2受体相关联的疾病或病症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用如本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供了一种激动细胞中的TLR2活性的方法，该方法包括使该细胞与如本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药接触。在一些实施例中，通过向有需要的受试者施用该化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药、或包含该化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的组合物使细胞与该化合物接触。在一些实施例中，该细胞以细胞培养物的形式提供。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于提高受试者中的先天性免疫应答的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗和/或预防由感染原引起的疾病的药物中的用途。
在另一方面，本发明进一步提供了如本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗和/或预防与受试者中的病毒或细菌感染相关联的呼吸道疾病或病症的药物中的用途。
在另一方面，本发明进一步提供了如本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗和/或预防受试者中的呼吸道感染的药物中的用途。
在又一方面，本发明提供了如本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗和/或预防呼吸道感染的药物中的用途。
在另一方面，本发明进一步提供了如本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于减轻气道炎症的药物中的用途。
在另一方面，本发明进一步提供了如本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于改善受试者在呼吸道病毒感染期间控制呼吸道疾病或病症的能力的药物中的用途。优选地，该感染不是鼻病毒感染。
在另一方面，本发明进一步提供了如本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗和/或预防与TLR2受体相关联的疾病或病症的药物中的用途。
在一方面，本发明提供了如本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药用于提高受试者中的先天性免疫应答的用途。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药用于预防受试者中的由感染原引起的疾病的用途。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药用于治疗和/或预防与受试者中的病毒或细菌感染相关联的呼吸道疾病或病症的用途。
在又一方面，本发明提供了如本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的以下用途：用于(a)治疗和/或预防受试者中的呼吸道感染；(b)减轻受试者中的气道炎症；(c)控制受试者中的呼吸道病毒感染期间的呼吸道疾病或病症；(d)用于治疗和/或预防与TLR2受体相关联的疾病或病症。
在这些方面中的任一个中，该化合物可以以组合物的形式施用。典型地，该组合物进一步包含药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。该组合物可以被配制用于向上和/或下呼吸道施用，例如通过吸入或经鼻内。
在本发明的任何方面，如本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药可以与其他化合物缀合。其他化合物是本文所述的那些化合物中的任一种。
在本发明的任何方面，如本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药每天施用一次或每周施用一次。
在其中打算或需要进行防止或预防的本发明的任何方面，在出现病毒感染的任何临床或生物化学可检测的症状之前，将该化合物施用于受试者。
在本发明的任何方面，向受试者施用如本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药降低受试者中的病毒载量。优选地，该病毒载量在呼吸道例如上呼吸道和/或下呼吸道中降低。优选地，该病毒载量在肺中降低。
在本文的任何方面，感染原可以是病毒。优选地，该病毒是与呼吸道感染相关联的病毒。甚至更优选地，该病毒是流感病毒。在任何方面，该病毒不是鼻病毒。
流感(通常称为“流行性感冒”)是由正粘病毒科(Orthomyxoviridae)的RNA病毒(流感病毒)引起的影响鸟类和哺乳动物的感染性疾病。该疾病最常见的症状是畏寒、发烧、咽喉痛、肌肉疼痛、严重头痛、咳嗽、虚弱/疲劳和全身不适。
流感病毒构成正粘病毒科五个属中的三个。甲型和乙型流感病毒在季节性流行期间共同传播，并可能导致严重的流感感染。丙型流感病毒感染较少见，但可能很严重并引起局部流行。
基于对这些病毒的抗体应答，可以将甲型流感病毒细分为不同的血清型或亚型。甲型流感病毒基于病毒表面上的两种蛋白质血凝素(H)和神经氨酸酶(N)分为多种亚型。有18种不同的血凝素亚型和11种不同的神经氨酸酶亚型。(分别为H1至H18和N1至N11。)在人类中已确认的亚型是H1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H5N1、H7N2、H7N3、H7N7、H9N2和H10N7。
流感对公共健康产生巨大影响，除了包括发病率甚至死亡率在内的破坏性健康问题之外，还对经济产生严重影响。因此，需要可以预防感染或降低个体感染严重性的治疗剂。
在本发明的任何方面或实施例中，需要治疗或预防的流感感染是由选自由甲型、乙型或丙型流感组成的组的病毒感染。
术语‘呼吸道疾病’或‘呼吸道病症’是指涉及炎症并影响呼吸***组成部分的几种疾病中的任一种，该呼吸***包括上呼吸道(包括鼻腔、咽和喉)和下呼吸道(包括气管、支‘’气管和肺)。上呼吸道和下呼吸道中的炎症可能与病毒感染或过敏原相关或者由病毒感染或过敏原引起。预期将化合物单独施用或与糖皮质激素共同施用时，其抗炎活性将使它们特别适合于治疗这些疾病或病症。
呼吸道疾病的症状可包括咳嗽、痰液过多、呼吸困难或胸闷，伴有可听到的喘息声。运动能力可能大大受限。在哮喘中，作为基于体重、身高和年龄通过诺谟图预测的值的百分比的FEV1.0(一秒用力呼气容积)可能降低，因为用力呼气时可能具有峰值呼气流速。在COPD中，作为FVC的比率的FEV1.0典型地降低至小于0.7。每种这些病症的影响也可以通过未去工作/上学的天数、睡眠不安、对支气管扩张剂药物的需要、对糖皮质激素(包括口服糖皮质激素)的需要来度量。
呼吸道疾病的存在、改善、治疗或预防可通过受试者的任何临床或生物化学相关方法或其活组织检查来确定。例如，所测量的参数可以是肺功能的存在或程度、阻塞的体征和症状；运动耐力；夜间觉醒；未去上学或工作的天数；支气管扩张剂的使用；吸入皮质类固醇(ICS)的剂量；口服糖皮质激素(GC)的使用；对其他药物的需要；对医学治疗的需要；入院。
如本文所用，术语呼吸道感染意味着在呼吸道中的任何地方由病毒或细菌引起的感染。呼吸道感染的实例包括但不限于感冒、鼻窦炎、咽喉感染、扁桃体炎、喉炎、支气管炎、肺炎或细支气管炎。优选地，在本发明的任何实施例中，呼吸道感染是感冒。
个体可通过病毒测试被确定为患有呼吸道感染，并且可能表现出眼睛发痒、流鼻涕、鼻塞、打喷嚏、咽喉痛、咳嗽、头痛、发烧、不适、疲劳和虚弱的症状。在一方面，患有呼吸道感染的受试者可能没有任何其他呼吸道病症。检测病毒的存在或量可以通过对从临床样品(洗鼻液、痰液、BAL)分离的RNA进行PCR/测序或通过血清学而进行。
术语“药学上可接受的”可以用于描述任何药学上可接受的盐、水合物或前药，或者在向受试者施用时能够(直接或间接地)提供如本文所述的本发明的化合物的任何其他化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或其活性代谢物或残留物。
合适的药学上可接受的盐可包括但不限于药学上可接受的无机酸诸如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨磺酸和氢溴酸的盐；或药学上可接受的有机酸诸如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、乳酸、粘酸、葡糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、磺胺酸、天冬氨酸、谷氨酸、依地酸、硬脂酸、软脂酸、油酸、月桂酸、泛酸、单宁酸、抗坏血酸和缬草酸的盐。
碱盐可包括但不限于与药学上可接受的阳离子诸如钠、钾、锂、钙、镁、锌、铵、烷基铵(诸如由三乙胺形成的盐)、烷氧基铵(诸如与乙醇胺形成的那些)形成的那些，以及由乙二胺、胆碱或氨基酸诸如精氨酸、赖氨酸或组氨酸形成的盐。关于药学上可接受的盐的类型及其形成的一般信息是本领域技术人员已知的，并且如一般文本诸如“Handbook ofPharmaceutical salts[药用盐手册]”P.H.Stahl、C.G.Wermuth，第1版，2002，Wiley-VCH中所述。
在化合物是固体的情况下，本领域技术人员应当理解，本发明的化合物、药剂、溶剂化物和盐可以以不同的晶体或多晶型形式存在，所有这些形式都旨在在本发明和指定的化学式的范围内。
术语“多晶型物”包括如本文所述的本发明的化合物的任何晶体形式，诸如无水形式、含水形式、溶剂化物形式和混合溶剂化物形式。
应当理解，本发明的化合物可以具有手性中心并且因此可以以R-构型或S-构型存在。化合物可以以外消旋体、或以对映体或非对映体富集的形式提供。化合物的对映体和非对映体富集的形式可以通过不对称合成、纳入手性池材料、或者通过立体选择性拆分获得。因此，化合物可以作为纯化的对映异构体或非对映异构体、或作为其任意比的混合物提供。异构体可以通过层析法或使用拆分剂常规地分离。可替代地，可以使用手性中间体通过不对称合成制备单独的异构体。在化合物具有碳碳双键的情况下，其可以以Z-或E-形式出现并且化合物的所有异构体形式均包含在本发明中。
本发明的化合物旨在包括适用情况下的化合物的溶剂化形式以及非溶剂化形式。如本文所用，术语“溶剂化物”是指通过将溶剂与本发明的化合物结合形成的具有可变化学剂量的络合物。因此，相对于本发明的化合物，溶剂化物可以包含低于化学计量量的溶剂、等摩尔量的溶剂、或超过化学计量量的溶剂。用于本发明目的的此类溶剂不可以干扰溶质的生物活性。合适的溶剂的实例包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。优选地，所用的溶剂是药学上可接受的溶剂。合适的药学上可接受的溶剂的实例包括但不限于水、乙醇和乙酸。最优选的是，所用的溶剂是水。其中溶剂是水的溶剂化物可以是指水合物。
碱性含氮基团可用诸如以下试剂季铵化：低级烷基卤化物，诸如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯如硫酸二甲酯和硫酸二乙酯；等等。
如本文所述的化合物还包括同位素变型形式，诸如用氘取代氢。
本发明的化合物可以以光学活性形式和外消旋形式存在并分离。如本领域的技术人员所理解的，本发明旨在涵盖具有本文所述的有用特性的本发明的化合物的任何外消旋、光学活性或立体异构形式，或者其混合物。制备这些形式的方法(例如，通过重结晶拆分外消旋混合物、通过由光学活性起始物质合成、通过手性合成、或通过手性色谱分离)是本领域所熟知的。在一个优选的实施例中，对于下面用*示出的碳，本发明的化合物以外消旋混合物形式提供。在另一个优选的方面，本发明的化合物包含
Figure BDA0003432013570000381
该结构具有过量的或仅具有L-构型或天然存在的氨基酸。
在本发明的任何方面或实施例中，本发明的化合物可以以在以下部分A中的碳原子处(示出于*处)的手性中心处富集的手性形式提供：
Figure BDA0003432013570000391
其中该手性中心为R构型。在一些实施例中，该化合物的此立体异构体可以描绘成：
Figure BDA0003432013570000392
其中L1、L2、Z1、Z2、Rx、Ry、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、b、v和z是如对于具有式(I)的化合物所定义的，并且w为1。这些化合物中的其他立构中心可以是外消旋的或者富含R构型或S构型。
在本发明的任何方面或实施例中，本发明的化合物可以以在以下部分A中的碳原子处(示出于*处)的手性中心处富集的手性形式提供：
Figure BDA0003432013570000401
其中该手性中心为S构型。在一些实施例中，该化合物的此立体异构体的部分A可以描绘成：
Figure BDA0003432013570000402
其中L1、L2、Z1、Z2、Rx、Ry、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、b、v、w和z是如对于具有式(I)的化合物所定义的。这些化合物中的其他立构中心可以是外消旋的或者富含R构型或S构型。
在本发明的任何方面或实施例中，本发明的化合物可以以在以下部分A中的碳原子处(示出于**处)的手性中心处手性形式提供，该手性形式富集：
Figure BDA0003432013570000411
其中该手性中心为L构型。这种形式的化合物也可以称为本发明的化合物的L-Cys类似物立体异构体。在一些实施例中，该化合物的此立体异构体可以描绘成：
Figure BDA0003432013570000412
其中L1、L2、Z1、Z2、Rx、Ry、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、b、v、w和z是如对于具有式(I)的化合物所定义的。这些化合物中的其他立构中心可以是外消旋的或者富含R构型或S构型。
在本发明的任何方面或实施例中，本发明的化合物可以以在以下部分A中的碳原子处(示出于**处)的手性中心处富集的手性形式提供：
Figure BDA0003432013570000421
其中该手性中心为D构型。这种形式的化合物也可以称为本发明的化合物的D-Cys类似物立体异构体。在一些实施例中，该化合物的此立体异构体的部分A可以描绘成：
Figure BDA0003432013570000422
其中L1、L2、Z1、Z2、Rx、Ry、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、b、v和z是如对于具有式(I)的化合物所定义的，并且w为1。这些化合物中的其他立构中心可以是外消旋的或者富含R构型或S构型。
在本发明的任何方面或实施例中，本发明的化合物可以以在以下部分A中的碳原子处(示出于*和**处)的手性中心处富集的手性形式提供：
Figure BDA0003432013570000431
其中手性中心*为R构型，并且手性中心**是R构型。这种形式的化合物也可以称为本发明的化合物的R,R-Cys类似物立体异构体。在一些实施例中，该化合物的此立体异构体可以描绘成：
Figure BDA0003432013570000432
其中L1、L2、Z1、Z2、Rx、Ry、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19是如对于具有式(I)的化合物所定义的，b为0，v为1，z为1，并且w为1。这些化合物中的其他立构中心可以是外消旋的或者富含R构型或S构型。
在本发明的任何方面或实施例中，本发明的化合物可以以在以下部分A中的碳原子处(示出于*和**处)的手性中心处富集的手性形式提供：
Figure BDA0003432013570000441
其中手性中心*为S构型，并且手性中心**是R构型。这种形式的化合物也可以称为本发明的化合物的S,R-Cys类似物立体异构体。在一些实施例中，该化合物的此立体异构体的部分A可以描绘成：
Figure BDA0003432013570000442
其中L1、L2、Z1、Z2、Rx、Ry、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19是如对于具有式(I)的化合物所定义的，b为0，v为1，z为1，并且w为1。这些化合物中的其他立构中心可以是外消旋的或者富含R构型或S构型。
在本发明的任何方面或实施例中，本发明的化合物可以以在以下部分A中的碳原子处(示出于*和**处)的手性中心处富集的手性形式提供：
Figure BDA0003432013570000451
其中手性中心*为S构型，并且手性中心**是S构型。这种形式的化合物也可以称为本发明的化合物的S,S-Cys类似物立体异构体。在一些实施例中，该化合物的此立体异构体的部分A可以描绘成：
Figure BDA0003432013570000452
其中L1、L2、Z1、Z2、Rx、Ry、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19是如对于具有式(I)的化合物所定义的，b为0，v为1，z为1，并且w为1。这些化合物中的其他立构中心可以是外消旋的或者富含R构型或S构型。
在本发明的任何方面或实施例中，本发明的化合物可以以在以下部分A中的碳原子处(示出于*和**处)的手性中心处富集的手性形式提供：
Figure BDA0003432013570000461
其中手性中心*为R构型，并且手性中心**为S构型。这种形式的化合物也可以称为本发明的化合物的R,S-Cys类似物立体异构体。在一些实施例中，该化合物的此立体异构体的部分A可以描绘成：
Figure BDA0003432013570000462
其中L1、L2、Z1、Z2、Rx、Ry、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19是如对于具有式(I)的化合物所定义的，b为0，v为1，z为1，并且w为1。这些化合物中的其他立构中心可以是外消旋的或者富含R构型或S构型。
在本发明的任何方面或实施例中，本发明的化合物包含在该化合物的Y部分中的手性中心(示出于***处)：
Figure BDA0003432013570000463
其中该手性中心为L-构型。这种形式的化合物也可以称为本发明的化合物的L-Y立体异构体。L-Y立体异构体中的手性中心的立体化学可以不受限制地与该化合物的其他手性中心(诸如本文所述的部分A中的手性中心)结合。
在本发明的任何方面或实施例中，本发明的化合物包含在该化合物的Y部分中的手性中心(示出于***处)：
Figure BDA0003432013570000471
其中该手性中心为D-构型。这种形式的化合物也可以称为本发明的化合物的D-Y立体异构体。D-Y立体异构体中的手性中心的立体化学可以不受限制地与该化合物的其他手性中心(诸如本文所述的部分A中的手性中心)结合。
在本发明的任何方面，组合物中存在的该化合物的1％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或超过99％是围绕本文所述的化合物的部分A中*所指示的手性中心的R非对映异构体。
在本发明的任何方面，组合物中存在的该化合物的1％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或超过99％是围绕本文所述的化合物的部分A中*所指示的手性中心的S非对映异构体。
在本发明的任何方面，组合物中存在的该化合物的1％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或超过99％是围绕本文所述的化合物的部分A中**所指示的手性中心的R非对映异构体。
在本发明的任何方面，组合物中存在的该化合物的1％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或超过99％是围绕本文所述的化合物的部分A中**所指示的手性中心的S非对映异构体。
在本发明的任何方面，组合物中存在的该化合物的1％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或超过99％是围绕Y部分的***所指示的手性中心的R非对映异构体。
在本发明的任何方面，组合物中存在的该化合物的1％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或超过99％是围绕Y部分的***所指示的手性中心的S非对映异构体。
在本发明的任何方面，组合物中存在的该化合物的1％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或超过99％是围绕部分A中*所指示的手性中心的R非对映异构体、围绕部分A中**所指示的手性中心的R非对映异构体、以及围绕Y部分中***所指示的手性中心的R非对映异构体。
在本发明的任何方面，组合物中存在的该化合物的1％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或超过99％是围绕部分A中*所指示的手性中心的R非对映异构体、围绕部分A中**所指示的手性中心的S非对映异构体、以及围绕Y部分中***所指示的手性中心的R非对映异构体。
在本发明的任何方面，组合物中存在的该化合物的1％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或超过99％是围绕部分A中*所指示的手性中心的R非对映异构体、围绕部分A中**所指示的手性中心的R非对映异构体、以及围绕Y部分中***所指示的手性中心的S非对映异构体。
在本发明的任何方面，组合物中存在的该化合物的1％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或超过99％是围绕部分A中*所指示的手性中心的R非对映异构体、围绕部分A中**所指示的手性中心的S非对映异构体、以及围绕Y部分中***所指示的手性中心的S非对映异构体。
在本发明的任何方面，组合物中存在的该化合物的1％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或超过99％是围绕部分A中*所指示的手性中心的S非对映异构体、围绕部分A中**所指示的手性中心的R非对映异构体、以及围绕Y部分中***所指示的手性中心的R非对映异构体。
在本发明的任何方面，组合物中存在的该化合物的1％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或超过99％是围绕部分A中*所指示的手性中心的S非对映异构体、围绕部分A中**所指示的手性中心的S非对映异构体、以及围绕Y部分中***所指示的手性中心的R非对映异构体。
在本发明的任何方面，组合物中存在的该化合物的1％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或超过99％是围绕部分A中*所指示的手性中心的S非对映异构体、围绕部分A中**所指示的手性中心的R非对映异构体、以及围绕Y部分中***所指示的手性中心的S非对映异构体。
在本发明的任何方面，组合物中存在的该化合物的1％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或超过99％是围绕部分A中*所指示的手性中心的S非对映异构体、围绕部分A中**所指示的手性中心的S非对映异构体、以及围绕Y部分中***所指示的手性中心的S非对映异构体。
相对于其他相关化合物，本发明的化合物在加速降解条件下表现出改善的溶液稳定性。溶液稳定性可以通过测量0天时溶液中化合物的浓度并与一段时间(如14天)后化合物的浓度进行比较来评估。溶液稳定性可以在环境条件(例如25℃和65％相对湿度)下，或在加速条件(例如40℃和75％相对湿度)下评估。典型地，有利于本发明的适应症的化合物的可接受的稳定性为：相对于溶液中化合物的起始浓度，当在加速条件下在溶液中贮存14天后，化合物在溶液中的浓度将保留至少80％。典型地，溶液可以是盐水溶液(例如0.9％的NaCl水溶液)或硫酸盐缓冲盐水(PBS；例如pH 7.4)。在一些实施例中，本发明的化合物在pH7.4的PBS缓冲液中贮存14天后为相对于第0天时在溶液中检测到的化合物的量的至少约80％、85％、90％、91％、92％或更高。
“前药”是可能不完全满足本文所提供化合物的结构要求、但在向受试者或患者施用后在体内被修饰以产生如本文所述的本发明化合物的化合物。例如，前药可以是如本文提供的化合物的酰化衍生物。前药包括其中羟基、羧基、胺基或巯基与下述任何基团键合的化合物，当向哺乳动物受试者施用时，该基团裂解以分别形成游离的羟基、羧基、氨基或巯基。前药的实例包括但不限于本文提供的化合物中的醇和胺官能团的乙酸酯(盐)、甲酸酯(盐)、磷酸酯(盐)和苯甲酸酯(盐)衍生物。本文提供的化合物的前药可以以这样的方式来制备：对化合物中存在的官能团进行修饰，使得修饰物在体内裂解以产生母体化合物。
前药包括其中氨基酸残基、或者两个或更多个(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链与本发明的化合物的游离氨基、和酰胺基团共价连接的化合物。氨基酸残基包括通常由三个字母符号表示的20种天然存在的氨基酸，并且还包括4-羟脯氨酸、羟赖氨酸、锁链赖氨酸(demosine)、异锁链赖氨酸(isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸(norvlin)、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸砜。前药还包括其中碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺和烷基酯与本发明的化合物的上述取代基共价键合的化合物。
如本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药可以是蛋白质活性位点的共价不可逆或共价可逆激动剂。
在提到保护基团(PG)时，本领域的技术人员将容易理解何种类型的保护基团将是合适的。用于本文所述目的的合适的胺保护基团的实例包括(但不限于)叔丁氧基羰基(t-Boc)和9H-芴-9-基甲氧基羰基(Fmoc)。
药物组合物可以由如本文所述的本发明化合物配制用于任何适当的施用途径，包括例如局部(例如，经皮或经眼)、口服、经颊、经呼吸道(例如，经鼻、吸入、肺内)、***、直肠或肠胃外施用。如本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、真皮内、血管内(例如静脉内)、肌内、脊髓、颅内、鞘内、眼内、眼周、眶内、滑膜内和腹膜内注射，以及任何类似的注射或输注技术。合适的口服形式包括例如片剂、糖锭剂、锭剂、水性或油性的混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂，或者糖浆剂或酏剂。对于静脉内、肌内、皮下或腹膜内施用，一种或多种化合物可以与无菌水性溶液混合，该无菌水性溶液优选地与接受者的血液等渗。此类制剂可以通过下述方式制备：将固体活性成分溶解在含有生理相容性物质诸如氯化钠或甘氨酸钠并具有与生理条件相容的缓冲pH的水中以制备水性溶液，然后使得所述溶液无菌。这些制剂可以存在于单位剂量容器或多剂量容器(诸如密封的安瓿或小瓶)中。组分的实例描述于Martindale-The Extra Pharmacopoeia[马丁代尔大药典](伦敦英国医药出版社(Pharmaceutical Press,London)1993)和Martin(编辑)，Remington'sPharmaceutical Sciences[雷明顿氏药物科学]中。优选地，这些组合物被配制用于向呼吸道施用，例如通过肺内施用(例如吸入)或鼻内施用。这些组合物可以被施用于上呼吸道和/或下呼吸道。
优选地，这些药物组合物是适于经由呼吸途径施用的形式，并且可以是任何形式，诸如粉末、液体或悬浮液。此类组合物可以靶向包括肺组织(包括肺泡、终末细支气管、细支气管和支气管)或鼻腔(包括鼻旁腔、额窦、筛窦、上颌窦、蝶窦、上鼻甲、中鼻甲和下鼻甲)在内的组织。
在本说明书的上下文中，术语“施用”和该术语的变型形式包括通过任何适当的方式使本发明的化合物或组合物接触生物体或表面，或将本发明的化合物或组合物施用、递送或提供给生物体或表面。
根据本发明的生物活性化合物的剂量可以在很宽的限度内变化，并且可以根据个体需要进行调整。根据本发明的活性化合物通常以治疗有效量施用。
根据本发明的组合物将以有效量施用。短语‘治疗有效量’或‘有效量’通常是指本文所述的本发明化合物、其药学上可接受的盐、多晶型物或前药的起到以下作用的量：(i)治疗特定疾病、病症或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状，或(iii)延迟本文所述的特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作。有时会出现不期望的效果(例如副作用)以及所需的治疗效果；因此，执业医生在确定什么是适当的“有效量”时，将对潜在益处与潜在风险进行平衡。
所需的确切量将因受试者而异，具体取决于受试者的物种、年龄和一般状况、施用方式等。因此，可能无法指定确切的“有效量”。然而，本领域普通技术人员仅使用常规实验即可确定任何个体情况下的适当“有效量”。在一方面，向受试者施用的剂量是降低病毒载量的任何剂量。优选地，该剂量不会显著增加炎症，例如不会显著增加肺中的绝对中性粒细胞数量或中性粒细胞占总BAL细胞的比例。术语“治疗有效量”或“有效量”也可以指具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)和/或式(V)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的下述量：该量引起呼吸道感染的症状、或者与病毒或细菌感染相关联的呼吸道疾病或病症的改善或修复。
在一些实施例中，对于人受试者的有效量在约250nmol/kg体重/剂至0.005nmol/kg体重/剂的范围内。优选地，该范围为约250nmol/kg体重/剂至0.05nmol/kg体重/剂。在一些实施例中，体重/剂范围为约250nmol/kg至0.1nmol/kg、约50nmol/kg至0.1nmol/kg、约5nmol/kg至0.1nmol/kg、约2.5nmol/kg至0.25nmol/kg、或约0.5nmol/kg至0.1nmol/kg体重/剂。在一些实施例中，该量为或约为250nmol、50nmol、5nmol、2.5nmol、0.5nmol、0.25nmol、0.1nmol或0.05nmol/kg体重/剂的化合物。对剂量方案进行调整以适应紧急情况，并且可以调整以得到最佳治疗剂量。
本文所述的本发明化合物可以是被配制为吸入制剂(包括干粉、喷剂、雾剂或气雾剂)的组合物。这对于治疗呼吸道感染可能是特别优选的。对于吸入制剂，本文提供的组合物或组合可以经由本领域技术人员已知的任何吸入方法递送。此类吸入方法和装置包括但不限于具有诸如CFC或HFA的推进剂或生理上和环境上可接受的推进剂的定量吸入器。其他合适的装置是呼吸操作吸入器、多剂量干粉吸入器和气雾剂雾化器。用于主题方法的气雾剂制剂典型地包含推进剂、表面活性剂和共溶剂，并且可以灌装到由合适的计量阀关闭的常规气雾剂容器中。
吸入剂组合物可以包括适于雾化和支气管内使用的含有活性成分的液体或粉末组合物，或经由分配计量剂量的气雾剂单元施用的气雾剂组合物。合适的液体组合物包含在水性、药学上可接受的吸入溶剂诸如等渗盐水或抑菌水中的活性成分。借助泵或挤压致动的雾化喷雾分配器或通过任何其他常规装置施用溶液，以促使或使得所需剂量的液体组合物被吸入患者的肺部。适于例如作为喷鼻剂或作为滴鼻剂而施用的制剂(其中载体是液体)包括活性成分的水性或油性溶液。替代性地，组合物可以是干粉并且可施用于如本文所定义的呼吸道。
应当理解，针对任何具体患者的特定剂量水平将取决于多种因素，包括所用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径、***率、药物组合(即用于治疗患者的其他药物)以及正被治疗的具体障碍的严重性。
然而，应当理解，针对任何特定受试者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径、***率、药物组合(即用于治疗受试者的其他药物)，以及正被治疗的特定障碍的严重性。如果化合物是局部施用而不是全身施用，并且被施用的目的是为了预防而不是治疗，则剂量通常将更低。此类治疗可以根据需要经常施用，并且被施用由治疗医师判断为必要的时间段。本领域的技术人员将理解，对于每个个体，可能需要优化待施用的本发明的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的给药方案或治疗有效量。这些药物组合物可以包含在约0.1mg至2000mg范围内、优选地在约0.5mg至500mg范围内，以及最优选地介于约1mg与200mg之间的活性成分。约0.01mg/kg体重至100mg/kg体重、优选地介于约0.1mg/kg体重与约50mg/kg体重之间的日剂量可能是合适的。日剂量可以每天以单剂量或多剂量施用。
还应当理解，治疗不同的障碍可能需要不同的剂量。
如本文所用，术语“治疗”或“处理”受试者包括向受试者应用或施用本发明的化合物或组合物(或向受试者的细胞或组织应用或施用本发明的化合物)，目的是延迟、减缓、稳定、治愈、愈合、减轻、缓解、改变、纠正、减少恶化、减轻、改善或影响疾病或病症、疾病或病症的症状、或者疾病或病症的风险(或易感性)。术语“治疗”是指成功治疗或改善损伤、病变或病症的任何迹象，包括任何客观或主观参数，诸如消除；缓解；减缓加剧的速度；减轻疾病的严重性；稳定、减轻症状或使受试者更能忍受损伤、病变或病症；减慢退化或衰退的速度；使退化终点不那么令人虚弱；或改善受试者的身体或心理健康。
如本文所用，“预防”或“防止”意指至少降低患上疾病或障碍的风险(或易感性)的可能性(即，使得在可能暴露于或易遭受该疾病但尚未患上或表现出该疾病的症状的患者体内不发展该疾病的临床症状中的至少一种)。本文提供了用于鉴定此类患者的生物学和生理学参数，并且这些参数也是医生所熟知的。
“受试者”包括任何人或非人动物。因此，本发明的化合物除了可用于人类治疗之外，还可以用于哺乳动物的兽医治疗，其中哺乳动物包括伴侣动物和农场动物，诸如但不限于狗、猫、马、牛、羊和猪。
本发明的化合物可以与如上所述的药物载剂、稀释剂或赋形剂一起施用。
Figure BDA0003432013570000531
Figure BDA0003432013570000541
Figure BDA0003432013570000551
Figure BDA0003432013570000561
Figure BDA0003432013570000571
Figure BDA0003432013570000581
Figure BDA0003432013570000591
Figure BDA0003432013570000601
Figure BDA0003432013570000611
Figure BDA0003432013570000621
应当理解的是，在本说明书中披露和限定的本发明可扩展至所提及的或者从文本部分和附图部分显而易见的单个特征的两个或更多个的所有替代性组合。所有这些不同组合构成本发明的多个替代性方面。
实例1-化合物的合成
实例1.1-使用Fmoc固相化学成分合成A
本发明的化合物包括根据式(I)的那些，可以通过偶联以下化合物来提供：具有式A-I的化合物：
Figure BDA0003432013570000631
其中L1、L2、Z1、Z2、v、b、w、z、Rx、Ry、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和X具有如对于本文所定义的本发明的任意化合物所定义的含义，并且R19是氨基保护基团
和具有式YB-I的化合物：
Figure BDA0003432013570000632
其中
Y’为
Figure BDA0003432013570000633
其中R1和R2独立地选自由以下组成的组：H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(＝O)NH2、-CH2CH2C(＝O)OH、和-CH2CH2C(＝O)OR8，其中烷基氢中的任一个可以被卤素取代；
R8选自由H和直链或支链的C1-C6烷基组成的组；
B’是聚乙二醇(PEG)；并且
Figure BDA0003432013570000634
是固体载体树脂。
在一些实施例中，B’包含具有式B-I的取代的PEG。在这些实施例中，可以采用以下序列的固相反应：
a)任选地使用Fmoc化学成分将1至10α氨基酸或衍生自天然α氨基酸(构成L)的化合物与固相树脂偶联
b)如果L存在，则将PG-NH-(CH2)p-O-(CH2CH2O)n-(CH2)m-COOH与固相树脂或取代的树脂偶联，其中PG表示与Fmoc化学成分相容的氨基保护基团；
c)去除PG；
d)偶联PG-NH-CR13R14-COOH，其中PG’表示与Fmoc化学成分相容的氨基保护基团；
e)去除PG’；
f)偶联具有式(A-I)的酸；
g)任选地去除R19并且任选地进行酰化和/或烷基化以引入R18和/或R19；以及
h)从该固相载体中去除该化合物
在一些实施例中，B’包含根据式(B-II)的取代的PEG，并且可以采用以下序列的固相反应：
a)任选地使用Fmoc化学成分将1至10α氨基酸或衍生自天然α氨基酸(构成L)的化合物与的固相树脂偶联
b)如果L存在，则将PG-NH-(CH2)t-O-(CH2CH2O)k-(CH2)h-COOH与固相树脂或取代的树脂偶联，其中PG表示与Fmoc化学成分相容的氨基保护基团；
c)去除PG；
d)偶联PG’-NH-(CH2)p-O-(CH2CH2O)n-(CH2)m-COOH，其中PG’表示与Fmoc化学成分相容的氨基保护基团；
e)去除PG’；
f)偶联PG”-NH-CR13R14-COOH，其中PG”表示与Fmoc化学成分相容的氨基保护基团；
g)去除PG”；
h)偶联具有式(A-I)的酸；
i)任选地去除R19并且任选地进行酰化和/或烷基化以结合入R18和/或R19；以及
j)从该固相树脂中去除该化合物。
应当理解，事件的确切顺序可以与概述的顺序不同，并且在必要和合成上有利的情况下添加额外的步骤，例如将半胱氨酸硫氧化成亚砜。
实例1.2-用于固相偶联A的中间体的合成
具有式A-II的中间体酸的一些实施例：
Figure BDA0003432013570000651
其中L1、L2、X、v、w和R18为如对于具有上式A-I的化合物所定义的那样，Z1和Z2独立地选自-NHC(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NHC(O)O-和-OC(O)O-；
可以通过方案1中示出的合成来制备。
方案1描述了具有式A-II的化合物的实施例的合成，其中
X是S，
L1-Z1为-OC(O)E-Cg’H(g’+2)，其中E是-O-或-NH-，并且g’为11、12、13、14、15、16、17、18或19；
L2-Z2为-OC(O)E-Cg’H(g’+2)，其中E是-O-或-NH-，并且g’为11、12、13、14、15、16、17、18或19；并且
R19是PG3，其是氨基保护基团。
方案1
Figure BDA0003432013570000661
具有式(V’)的受保护的烯醇(其中PG是合适的保护基团(例如甲硅烷基如TBDMS))的反应形成具有式(VI’)的环氧化物。应当理解，可以进行环氧化物的形成以得到外消旋产物或得到对映体富集的材料。如果产生对映异构体的外消旋或非外消旋(scalemic)混合物，则采用制备型手性色谱以分离对映异构体(如果需要的话)。
在还原条件下，使具有式(VI’)的环氧化物与适当受保护的胱氨酸类似物、例如N-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-S-(((R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)硫)-D-半胱氨酸叔丁酯反应以得到具有式(VII’)的醇，其中PG2是叔丁酯，并且PG3是Fmoc。应当理解的是，具有式(VII’)的醇可以由不止一种立体异构体组成，并且在存在多种立体异构体的情况下，可以根据需要通过手性制备色谱法将它们分离。
可以使用合适的试剂对具有式(VII’)的醇进行酰化以得到含具有式(VIII’)的加和物的羰基。在需要酯的情况下，酰基氯可以在合适的碱和溶剂的存在下反应；在需要氨基甲酸酯的情况下，异氰酸酯可以在合适的碱和溶剂的存在下反应，并且在需要碳酸酯的情况下，氯甲酸酯可以在合适的碱和溶剂的存在下反应。然后可以使用合适的试剂对具有式(VIII’)的含羰基加合物进行脱保护以暴露具有式(IX’)的羧酸，例如在PG2是叔丁基的情况下，可以使用三氟乙酸优选地去除叔丁基。
然后可以将具有式(IX’)的酸用作固相合成中的试剂以添加具有式Y和B的基团。
实例1.3-使用Fmoc固相化学成分合成B
本发明的化合物包括根据式(I)的那些(其中z为1，w为1，并且b为0)，可以通过制备具有下式的树脂结合肽来提供：
Figure BDA0003432013570000671
其中
Y’为
Figure BDA0003432013570000672
其中R1和R2独立地选自由以下组成的组：H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(＝O)NH2、-CH2CH2C(＝O)OH、和-CH2CH2C(＝O)OR8，其中烷基氢中的任一个可以被卤素取代；
R8选自由H和直链或支链的C1-C6烷基组成的组；
B’是聚乙二醇(PEG)；
PGs是H或硫保护基团，如叔丁基；并且
Figure BDA0003432013570000673
是固体载体树脂。
在任选的硫脱保护之后，可以将该树脂结合肽与具有下式的1,2-环氧基-烷醇反应：
Figure BDA0003432013570000674
其中Rx、Ry和v具有对于式(I)所给出的含义，
以提供具有式S-1的烷基化硫醇：
Figure BDA0003432013570000675
S-1
其中Y’和B’具有以上给出的含义，并且v具有对于具有式(I)的化合物、或其砜或亚砜所给出的含义。
树脂结合化合物S-1的二醇部分可以进一步反应(例如通过与棕榈酸基团或月桂基氨基甲酸酯基团等的二醇官能化等)以提供本发明的化合物。
实例1.4-化合物3、4、15和16的合成与表征
化合物3和4的合成。化合物3和4的合成在以下方案2中描述。
将Fmoc-Gly作为第一氨基酸添加到固体载体中，随后在2ml的二甲基甲酰胺(DMF)中在二倍过量的六氟磷酸苯并***四甲基脲(HBTU)、羟基苯并***(HOBT)和4倍过量的二异丙基乙胺(DIPEA)的存在下偶联2倍摩尔过量的Fmoc-NHCH2CH2O-(PEG)11-CH2CH2COOH或Fmoc-NHCH2CH2O-(PEG)27-CH2CH2COOH持续2小时。然后偶联Fmoc-Ser(tBu)-OH以提供中间体A2，随后进行Boc-Cys(StBu)A1的偶联。在室温下，在DMF中，通过在0.5M的二硫苏糖醇中培育肽树脂(持续1小时)来去除半胱氨酸残基上的硫醇叔丁基。向在250mg的在DMF中的饱和的Boc-Cys-Ser(tBu)CH2CH2O-(PEG)11-CH2CH2C(O)Gly树脂或Boc-Cys-Ser(tBu)CH2CH2O-(PEG)27-CH2CH2C(O)Gly树脂(0.25mmole/g，0.25g＝0.0625mmole)中添加250μl的R-(+)-1,2-环氧基-丁烷-4-醇[(R)-2-(环氧乙烷-2-基)乙烷-1-醇](MW＝88.11，d＝1.1，250μl＝3.125mmol相当于比存在于肽树脂上的游离巯基过量50倍)和25μl的二异丙基乙胺(DIPEA，MW＝129.2，d＝0.74，25μl＝0.14mmol)。将反应混合物置于50℃的水浴中2小时，并且然后用DMF彻底洗涤以提供中间体A3。
在室温下，将棕榈酸(320mg，1.25mmol)、DIPCDI(225uL，1.5mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP；15.25mg，0.125mmol)溶解于2mL的二氯甲烷(DCM)中，然后添加到树脂结合的BOC-Dhc-肽树脂A3(0.0625mmol，0.25g)中，并摇晃16h。在经受如下所述的裂解过程之前，通过过滤去除上清液，并用DCM和二甲基甲酰胺(DMF)彻底洗涤固体载体以除去尿素中的任何残余物。
将带有组装的脂肽的固体载体暴露于试剂B(93％TFA、5％水和2％三异丙基硅烷)2小时。为了分离产物，除去大部分的TFA并且然后将残余物溶解在50％乙腈中并立即使用如下所述的纯化方案进行纯化，或者是将材料冷冻干燥并且贮存用于之后的纯化。
方案2.化合物3(x＝11)和化合物4(x＝27)的合成
Figure BDA0003432013570000691
化合物15和化合物16的合成。如方案3中所述进行化合物15和16的合成。如对于以上化合物3和4的描述制备中间体A3。
然后，向缩水甘油化后用甲苯洗涤后的250mg肽树脂中添加100μl的乙基甲基硫醚(MW＝76.16，d＝0.842，100μl＝1.10mmol)、随后添加105μl的异氰酸十四烷基酯(MW＝239，d＝0.869，105μl＝0.38mmol，即比固体载体上存在的每个羟基3倍过量)、并且最后添加210μl的二月桂酸二丁基锡(MW＝631.6，d＝1.053，210μl＝0.35mmol)。在室温下，用氮气吹扫反应混合物大约5min并混合(Intelli-混匀仪，RM-2，使用程序F26)过夜。将反应混合物转移到50ml的管中并添加氯仿至50ml。进行大约5min的超声处理后，反应过程中形成的白色沉淀溶解。用DMF和乙腈洗涤固体载体并且将从载体裂解(如上)后获得的最终产物通过HPLC纯化。
方案3.化合物15(x＝11)和16(x＝27)的合成
Figure BDA0003432013570000701
化合物20的合成.从Fmoc-RINK MBHAPS树脂开始，通过标准的Fmoc固相肽合成来合成化合物20。每次偶联后使用在DMF中的20％哌啶实现Fmoc基团的去除。使用当量过量的氰基(肟基)乙酸乙酯(Oxyma Pure)和二异丙基碳二亚胺(DIC)作为偶联剂，在DMF中进行Fmoc-Gly-OH(2倍过量)、Fmoc-NH-PEG28-CH2CH2COOH(1.4倍过量)、Fmoc-Ser(tBu)-OH(2倍过量)和N-(Boc)-S-((R)-2,3-二羟基丁基)-L-半胱氨酸(1.5倍过量)的偶联。在室温下，使用在无水DCM中的氯甲酸十四烷基酯(12当量，相比于摩尔树脂)、DIEA(24当量，相比于摩尔树脂)进行氯甲酸十四烷基酯的偶联，持续18小时。将这一偶联重复三次(再偶联)。在室温下，使用在无水DCM/THF(85/15)中的氯甲酸十四烷基酯(12当量，相比于摩尔树脂)、NMM(24当量，相比于摩尔树脂)进行第一偶联，持续18小时。在室温下，使用在无水DCM/THF(85/15)中的氯甲酸十四烷基酯(6当量，相比于摩尔树脂)、NMM(12当量，相比于摩尔树脂)进行第二偶联，持续41小时。最后，在室温下，使用在无水DCM/THF/甲苯(85/15/5)中的氯甲酸十四烷基酯(6当量，相比于摩尔树脂)、NMM(12当量，相比于摩尔树脂)进行第三偶联，持续21.5小时。
从树脂上裂解肽、去除N-端Boc基团、以及丝氨酸侧链脱保护通过将树脂暴露于93％三氟乙酸(TFA)、5％H2O、3％三异丙基硅烷(TIPS)的溶液中1.5小时实现。裂解反应后，将混合物蒸发并将所得残留物重新溶解于30％乙腈/水中并冻干。
化合物24的合成。从初始取代为1.6meq/g的氯三苯甲基氯树脂开始，通过标准的Fmoc固相肽合成来合成化合物24。首先使用0.5倍摩尔过量的Fmoc-Gly-OH和DIEA(1.5倍过量)将第一氨基酸Fmoc-Gly-OH负载到树脂上，随后用DMF/MeOH/DIEA(80/10/10)进行帽化，并进行Fmoc脱保护，以获得最终取代量为0.67meq/g的干负载H-Gly-CT树脂。每次偶联后使用在DMF中的20％哌啶实现Fmoc基团的去除。在DMF中使用(7-氮杂苯并***-1-基氧基)三吡咯烷六氟磷酸鏻(PyAOp；1.4当量)、二异丙基乙胺(DIEA；3.2当量)进行Fmoc-NH-PEG28-CH2CH2COOH(1.4当量)的偶联，而在DMF中使用相当过量的Oxyma Pure和DIC作为偶联剂进行Fmoc-Ser(tBu)-OH(2当量)和N-(Boc)-S-((R)-2,4-二羟基丁基)-L-半胱氨酸(1.5当量)的偶联。在室温下，使用在DCM/THF(85/15)(v/v)中的棕榈酸(20当量，相比于摩尔树脂)、DIC(20当量)、DMAP(2当量)进行棕榈酸偶联，持续24小时。
从树脂上裂解肽、去除N-端Boc基团、以及丝氨酸侧链脱保护通过将树脂暴露于93％TFA、5％H2O、3％TIPS的溶液中1.5小时实现。裂解反应后，将混合物蒸发并将所得残留物重新溶解于30％乙腈/水中并冻干。
化合物36的合成。从Fmoc-RINK MBHA PS树脂开始，通过标准的Fmoc固相肽合成来合成化合物36。每次偶联后使用在DMF中的20％哌啶实现Fmoc基团的去除。使用当量过量的Oxyma Pure和DIC作为偶联剂在DMF中进行Fmoc-Gly-OH(2倍过量)、Fmoc-NH-PEG28-CH2CH2COOH(1.4倍过量)、Fmoc-Ser(tBu)-OH(2倍过量)和N-(Boc)-S-((R)-2,3-二羟基丁基)-L-半胱氨酸(1.5倍过量)的偶联。在室温下，在DCM/THF(85/15)(v/v)中使用2-甲基-棕榈酸(20当量，相比于摩尔树脂)、DIC(20当量)、DMAP(2当量)进行约20小时的2-甲基-棕榈酸偶联。
从树脂上裂解肽、去除N-端Boc基团、以及丝氨酸侧链脱保护通过将树脂暴露于93％TFA、5％H2O、3％TIPS的溶液中1.5小时实现。裂解反应后，将混合物蒸发并将所得残留物重新溶解于30％乙腈/水中并冻干。
纯化与表征：
纯化与表征：从固体载体裂解后，将每种类似物根据如下所述的方案A或方案B通过反相HPLC进行纯化。
方案A：使用安装在安捷伦HPLC 1260 Infinity***(美国加利福尼亚州圣克拉拉市的安捷伦科技有限公司(Agilent Technologies))中的安捷伦Zorbax 300SB-C3、5um柱(9.4mm×250mm；安捷伦科技有限公司(Agilent Technology)，澳大利亚)进行反相HPLC，并使用缓冲液A(0.1％在水中的三氟乙酸)和缓冲液B(0.1％在乙腈中的三氟乙酸)形成色谱图。
方案B：使用负载有氰基介质(Daisogel SP-120-CN-P)的Novasep轴向压缩柱(5cm直径)、以在[0.1％TFA/水]中的乙腈梯度进行反相色谱法。将中间体冻干之后，在Dowex离子交换树脂上进行离子交换，以获得作为乙酸盐的肽。
如上文所述制备化合物3、4、15和16并通过方案A进行纯化，并且如上文所述制备化合物20、24和36并通过方案B进行纯化。
使用内联HPLC-MS***使用以下条件对目标材料进行鉴别和纯度测定：
条件A：HPLC柱：具有以下梯度条件的安捷伦Zorbax 300-SB C3(150×0.5mm；5μm)：0-5min，20％B:5-32min，20％B-100％B:32-40min，100％B-20％B。流速为20μl/min。LC-MS：与安捷伦1100系列LC/MSD离子阱质谱仪内联的安捷伦1100系列毛细管LC***。用设置为阳离子模式的电喷射电离来操作质谱仪。使用来自安捷伦科技公司的数据分析软件去卷积带电离子系列以进行肽材料的鉴定，并且然后通过LC-MS表征材料。
条件B：带有氰基柱的分析反相HPLC(大曹精细化工公司(Daiso Fine Chem)，SP-120-3-CN-P，150×4.6mm，3μm，
Figure BDA0003432013570000721
)。还使用Finnigan LCQ Deca XPMax通过阳离子模式的ESI LC-MS对肽进行分析。
根据条件A，发现如上所述制备和纯化的化合物3、4、15和16每一者的纯度都大于95％。
根据条件B，发现如上所述制备和纯化的化合物20、24和36的纯度都大于95％。
实验质量(m/z)与每种化合物的计算分子量一致。
肽定量
化合物3、4、15和16的定量是通过在密封的玻璃小瓶中在含0.1％的苯酚的6NHCI的存在下样品在110℃下的真空水解进行的。然后使用Waters AccQTag试剂根据制造商的说明进行氨基酸的衍生化，随后使用AccQTag ultra柱(2.1mm×100mm；密理博沃特世公司(Waters Millipore))在Waters Acquity UPLC***(密理博沃特世公司)上进行分析。其他化合物的定量可以通过相似的方案实现。
1.5-化合物15和16的砜和亚砜类似物的合成
可以通过类似于如上所述的合成路径获得化合物15和16的砜和亚砜衍生物，除了从氨基甲酸酯的形成步骤中省略乙基甲基硫醚清除剂，并任选地省略氮气清扫。此反应可以获得硫醇、砜和亚砜衍生物的混合物，可以对其进行分离并通过HPLC纯化。
可替代地，可以通过相应的硫化物与氧化剂诸如间氯过氧苯甲酸(MCPBA)或叔丁基过氧化氢(t-BuOOH)在适当的条件下的氧化来制备砜或亚砜的衍生物。
实例2-激活人TLR2
在体外测定中测试了这些化合物作为人和小鼠TLR-2激活剂的效力。该测定评定了HEKBlue-mTLR-2细胞系中的NF-kB激活。这些细胞已用小鼠TLR-2稳定转染，并且以足以允许全功能激活TLR-1/2和TLR-2/6的水平内源性表达TLR-1和TLR-6。
通过评定HEKBlue-hTLR2细胞系中的NF-kB激活来测试Toll样受体2(TLR2)刺激。这些细胞已用人TLR2稳定转染，并且以足以允许全功能激活TLR1/2和TLR2/6的水平内源性表达TLR1和TLR6。测试了供试品作为潜在激动剂对人TLR2的活性。在七种浓度下评估供试品，并将其与对照配体进行比较。一式三份地进行这些步骤。
NF-kB报告基因测定方案：如先前所述(Jackson等人，2004；Lau等人，2006；Sandor等人，2003；Zeng等人，2010)进行此项测定。将HEK293T细胞以每孔4×104个细胞的密度培养在96孔板中并且24小时后在0.8μl Fugene 6(罗氏诊断公司(Roche Diagnostic))的存在下，用含或不含5ng TLR2-表达性质粒的100ng NF-kB萤光素酶报告基因[50ng的TK-海肾-荧光素酶表达性质粒(美国麦迪逊市的普洛麦格公司(Promega corporation)]转染。24h后将化合物以直方图中所指示的浓度添加到孔中。在刺激后5h，使用报告基因裂解缓冲液(美国麦迪逊市的普洛麦格公司)制备细胞裂解物。使用试剂盒(美国麦迪逊市的普洛麦格公司)和使用FLUOstar酶标仪(德国奥滕贝格的BMG莱伯泰科公司(BMG Labtech))测定细胞裂解物中的萤光素酶活性。NF-kB依赖性萤火虫萤光素酶活性用NF-kB非依赖性海肾萤光素酶活性进行标准化。相对刺激被计算为受刺激样品与未受刺激样品的比率。
化合物3、4、15和16的此项测定结果在图1中示出。这些数据示出这些化合物对TLR2展现出显著的活性。
实例3-URT病毒激发
在这些实例中，在小鼠中使用了上呼吸道(URT)流感病毒激发模型，使用了一定剂量的感染性病毒，该病毒在URT中复制，然后进展到肺。URT模型用于确定哪些化合物可以阻止流感病毒复制并从URT传播到肺。
还测量了用三剂或单剂化合物进行URT治疗后动物的鼻甲、气管、肺和血清中的细胞因子分布和趋化因子分布。
还测量了用三剂本发明的化合物预处理、然后用Udorn病毒激发的小鼠的细胞因子分布。
实验动物
使用相似年龄(例如约6至8周大小)的雄性或雌性C57BL/6小鼠组进行所有研究。在施用盐水、化合物或病毒激发之后，每天监测小鼠的体重变化和行为或身体变化。
URT施用化合物
通过吸入异氟烷将小鼠麻醉，并使用移液器鼻内施用盐水或稀释在盐水中的各种剂量的化合物。对于多重处理实验，小鼠在5天期间每隔一天接受3剂本发明的化合物。
制备流感病毒
A/Udorn/307/72(H3N2)流感病毒(即Udorn病毒)在10天龄含胚鸡蛋的尿囊腔中繁殖。用0.1ml盐水中的大约103pfu的病毒对鸡蛋进行接种。在35℃下孵育2天之后，将鸡蛋在4℃下冷冻，收获尿囊液并通过离心澄清。通过如下所述的噬斑测定来测定病毒感染滴度(pfu/mL)，并将尿囊液的等分试样储存在-80℃下，直到要用时再取出。
URT病毒激发
用异氟烷将小鼠麻醉，并使用移液器鼻内接种10μl盐水中的500pfu Udorn病毒。在激发后第5天，收获鼻甲、气管和肺以评定病毒载量。
提取和制备鼻甲、气管和肺的匀浆
在处理后24小时或在流感激发后5天通过CO2窒息将小鼠处死。将每只小鼠的鼻甲、气管和肺收集在含有抗生素(100ug/mL青霉素、180ug/mL链霉素和24ug/mL庆大霉素)的1.5mL RPMI-1640培养基中，并保存在冰上直至处理。使用组织匀浆器将组织均质化，然后将所得的器官匀浆以2,000rpm离心5分钟以除去细胞碎片。收集上清液并将其储存在-80℃下用于后续测量。
评定病毒滴度
通过对Madin Darby犬肾(MDCK)细胞的融合单层进行噬斑测定来测定感染性Udorn病毒的滴度。用3ml RP10(RPMI-1640培养基，补充有10％(体积/体积)热灭活的FCS、260ug/mL谷氨酰胺、200ug/mL丙酮酸钠和抗生素)中的MDCK细胞对六孔组织培养板进行接种，接种密度为1.2×106个MDCK细胞/孔。在37℃下在5％CO2中孵育过夜之后，用RPMI洗涤融合单层。将在含有抗生素的RPMI中连续稀释的试验上清液一式两份地添加到单层的孔中。在5％CO2中在37℃下孵育45分钟之后，用3mL含有0.9％琼脂糖和2ug/mL胰蛋白酶-TPCK的琼脂糖的覆盖培养基将单层覆盖，该培养基在Leibovitz L15pH 6.8培养基中用谷氨酰胺和抗生素处理。在5％CO2中在37℃下将培养板孵育3天，然后将病毒介导的细胞裂解计数为细胞层上的噬斑。计算各个动物的总器官病毒滴度(噬斑形成单位，PFU)。
测定鼻甲、气管、肺和血清中的细胞因子水平
根据制造商的说明，使用BD细胞计数珠粒阵列(Cytometric Bead Array，CBA)Flex试剂盒，测量存在于鼻甲、气管、肺匀浆和血清样品中的IFN-γ、IL-2、IL-4、TNF、IL-10、IL-6、KC、MCP-1、RANTES、IL-12/IL-23p40和IL-17A，不同之处是在每50μl样品中使用总共0.15μl的每种捕获珠粒悬浮液和0.15μl的每种PE-检测试剂。使用碧迪医疗(BectionDickinson)FACSCanto II流式细胞仪分析样品，并使用FCAP阵列复用软件分析数据。
统计分析
可以使用单因素方差分析(ANOVA)与图基检验，其中比较了检验内的所有列。可以使用双因素方差分析(ANOVA)与邦弗朗尼检验(Bonferroni’s test)来比较单剂量方案和3个重复剂量方案中的相同处理组。≤0.0322的p-值被认为具有统计显著性。使用合适的软件(例如GraphPad Prism，7.0版)进行统计分析。
实例4-评定用不同剂量的本发明化合物进行预处理对用Udorn病毒进行URT激发的结果的影响
进行该实验以确定用各种剂量的本发明化合物进行URT预处理的抗病毒作用。
在第0天，小鼠(5只动物/组)在用异氟烷麻醉后接受以10μl鼻内施用的盐水，5nmol、0.1nmol或0.005nmol的本发明的化合物。在施用本发明化合物后的第1天，在用异氟烷麻醉后，用500pfu Udorn病毒以10μl体积对小鼠进行鼻内激发。在第5天处死小鼠，并且取出鼻甲、气管和肺，均质化并冷冻以用于后续的分析。
实验设计汇总在以下示意图中
Figure BDA0003432013570000761
实例5-各种化合物对TLR2的激活
确定了各种化合物在基于NF-κB细胞的报告基因***中刺激萤光素酶活性的能力的比较。将用人TLR2质粒和萤光素酶-NF-κB质粒报告基因***瞬时共转染的HEK293T细胞暴露于每种化合物的各种稀释液中。通过测量由萤光素酶活性引起的发光来确定成功的受体结合与随后的信号转导事件。
实例6-TLR结合和特异性
评估本发明的化合物激活一系列其他TLR模式识别受体的能力。使用人和小鼠TLR组两者进行这些评估。这些测定法检测受启动子控制的分泌型胚胎碱性磷酸酶(SEAP)报告基因，该启动子在HEK293细胞中可通过NF-κB激活而诱导。
分泌型胚胎碱性磷酸酶(SEAP)报告基因受可由转录因子NF-κB诱导的启动子的控制。该报告基因允许基于NF-κB的激活监测通过TLR的信号传导。在含有适当细胞(50,000-75,000个细胞/孔)的96孔板(200μL总体积)中，向孔中添加20μL供试品或阳性对照配体。被添加到孔中的培养基设计用于检测NF-κB诱导的SEAP表达。温育16-24小时后，在分子仪器公司(Molecular Devices)SpectraMax 340PC吸光度检测器上在650nm处读取光密度(OD)。
对照配体
hTLR2：1×108个细胞/mL的HKLM(热灭活的单核细胞增多性李斯特菌(Listeriamonocytogenes))
hTLR3：1μg/mL的Poly(I:C)HMW
hTLR4：100ng/mL的大肠杆菌(E.coli)K12LPS
hTLR5：100ng/mL的鼠伤寒沙门氏菌(S.typhimurium)鞭毛蛋白
hTLR7：1μg/mL的CL307
hTLR8：1μg/mL的CL075
hTLR9：1μg/mL的CpG ODN2006。
实例7-稳定性I
通过跟踪经受以下条件的本发明化合物的绝对峰面积和％峰面积相对于从相关化合物的新鲜制备的溶液获得的峰面积和％峰面积的变化来评估稳定性。将化合物配制成以下每种制剂：
1.磷酸盐缓冲盐水(PBS)，pH 7.4。例如，PBS缓冲液可以包含在1升的MilliQ水中的8g NaCl、0.2g KCl、1.15g磷酸氢二钠和0.2g磷酸二氢钾。
2. 0.9％w/w盐水(pH 5.8)。例如，可以通过将氯化钠(1.855g)溶解在200mL的Milli-Q水中来制备盐水溶液。
在以下条件下评估每种制剂的稳定性：
1. 25℃/60％相对湿度(ICH环境)
2. 40℃/75％相对湿度(ICH加速)
样品制备
精确制备每种化合物(2mL)在PBS和盐水稀释剂体系中的大约1mg/mL的溶液。实际浓度在表1中提供。
表1：用于稳定性监测的试验溶液浓度
化合物编号 稀释剂 浓度(mg/mL)
3 盐水 1.05
PBS 1.10
4 盐水 1.10
PBS 1.05
15 盐水 1.05
PBS 1.03
16 盐水 0.990
PBS 0.956
在流动的热自来水下将所有化合物加热至约60℃持续约30秒，随后再进行30秒的涡流混合。
将表1中的每个小瓶进一步分装成3个独立的HPLC小瓶，然后将其放置在4℃至8℃(冰箱)、25℃/65％RH、和40℃/75％RH下贮存2周。用铝箔包裹住小瓶以在贮存期间避光。
设备和操作参数
使用带有二极管阵列检测器的Shimadzu Nexera UHPLC来监测在t＝0和t＝2周时的峰面积变化。
使用Shimadzu LCMS-8030***识别杂质和降解物峰，并通过检查所有可能的共洗脱组分的主HPLC峰来确定HPLC方法的选择性。
UHPLC参数
柱-Phenomenex Kinetex联苯，50×2.1mm，2.6μm，部件编号00B-4622-AN
小瓶-安捷伦透明玻璃瓶，2mL，具有多个注射隔壁，部件编号226-50512-00
流动相A-5mM在Milli-Q水中的甲酸铵
流动相B-乙腈，Merck LC-MS品级
Figure BDA0003432013570000791
表2：梯度1
时间(min) ％A ％B
起始 55 45
0.1 55 45
8.0 25 75
8.5 25 75
8.6 55 45
表3：梯度2
时间(min) ％A ％B
起始 55 45
0.1 55 45
8.0 25 65
8.5 25 65
8.6 55 45
LCMS参数
Figure BDA0003432013570000792
Figure BDA0003432013570000801
稳定性结果
使用梯度1(化合物3和4)或2(化合物15和16)对化合物3、4、15和16每一种的样品进行分析。结果示出于下表4和5以及图2和3中。在40℃下的贮存结果示出于表4中，并且在25℃下的贮存结果示出于表5中。
稳定性结果对比了经受相关条件后的样品的峰面积与零时间时的主HPLC峰的百分比峰面积，其中后者被归一化为100％以排除杂质对于总峰面积的贡献。图2示出了通过此方法计算的第2周的数据。图3示出了使用主峰面积生成的第二个数据组，表示为零时间时的面积的百分比。
表4：化合物3、4、15和16在40℃的盐水(0.9％)或PBS(pH 7.4)中一段时间后的稳定性
Figure BDA0003432013570000802
表5：化合物3、4、15和16在25℃下的盐水(0.9％)或PBS(pH 7.4)中一段时间后的稳定性
Figure BDA0003432013570000803
Figure BDA0003432013570000811
化合物3、4、15和16每一种在2周的测试时间段内表现出很大程度的稳定性，表明其在贮存和施用后可以是适当稳定的。
实例8-稳定性II
化合物4、16、20、24和36的相对稳定性和WO2019/119067中的化合物(8)的相对稳定性是在持续9天的加速条件(40℃/75％RH)下评估。在缓冲至pH 5的0.1％w/v EDTA/0.9％w/v盐水的水性制剂中以1mg/mL的浓度制备每种化合物。
WO2019/119067中的化合物(8)的结构为：
Figure BDA0003432013570000812
使用带有UV探测器(分析波长为205nm)的反相HPLC测量稳定性。将每种化合物在第9天时间点时的峰面积与在零时间时的面积进行比较。第9天时化合物稳定性计算为时间为零时的峰面积数据的百分比。
通过与同一化合物的参比试样进行比较来进一步评估化合物稳定性。参比试样在缓冲至pH 5的0.1％w/v EDTA/0.9％w/v盐水的水性制剂中以1mg/mL的浓度制备并在测试时间段冷冻。对解冻的样品进行超声处理并通过HPLC测量。
每种化合物的数据汇总于表6中。
表6
Figure BDA0003432013570000813
Figure BDA0003432013570000821
显示化合物4、16、20、24和36每一种在9天的测试时间段内具有很大程度的稳定性。在加速条件下的这些化合物中的每一种也比比较化合物具有更好的稳定性。
通过延长暴露于加速条件下的时间(例如持续28天)来评估在化合物在进一步延长的时间段内的稳定性。
实例9-激活人TLR2II
在HEK-BLUE-hTLR2细胞中的体外测定中测试了这些化合物作为人TLR-2激活剂的效力。
HEK-BLUE-hTLR2细胞的培养
将HEK-BLUE-hTLR2细胞设计成通过监测NF-kB的激活来研究人TLR2(hTLR2)的刺激。通过将hTLR2和SEAP(分泌型胚胎碱性磷酸酶)报告基因共转染到HEK293细胞中来获得HEK-BLUE-hTLR2细胞。用TLR2配体的刺激会激活NF-kB，这会引导SEAP的产生。
从美国加利福尼亚州圣地亚哥市的InvivoGen公司购入HEK-BLUE-hTLR2细胞。细胞在补充有10％FCS、100U/ml青霉素、100ug/ml链霉素和2mM L-谷氨酰胺、100μg/mLNormocin的DMEM中、在从InvivoGen公司购买的选择抗生素的存在下生长，并按照制造商的建议达到70％融合时传代。按照制造商的建议，将细胞移出并重新悬浮在测试介质中进行测试。
化合物的测试
i)在盐水中制备各自化合物的连续稀释，并且将20ml的每种稀释液一式三份添加到平底96孔板中的每个孔中，并在等待细胞期间将其放置在培养箱中。
ii)从培育箱中取出在T-75烧瓶中的HEK-BLUE-hTLR2细胞并丢弃生长培养基。
iii)轻轻地用预先温热的10ml PBS冲洗细胞。
iv)添加5ml的预先温热的PBS并将细胞置于37℃下2min，并且然后通过在有细胞粘附的表面轻轻地上下滴加PBS来分离细胞。
v)在HEK-BlueTM检测介质中制备密度为280,000细胞/ml的细胞悬浮液，该检测介质是从InvivoGen公司购买并根据制造商的指导制备的，
vi)立即将180ml的细胞悬浮液添加到含有化合物溶液的板的每个孔中。然后将板放回到37℃的培育箱中16小时，并且使用ELISA读数器在620nm处读数。
化合物4、20、24和36的此项测定结果在图4中示出。这些数据显示，这些化合物对TLR2展现出显著的活性。

Claims (51)

1.一种化合物，该化合物包含以下结构：
A-Y-B
其中A由以下结构表示：
Figure FDA0003432013560000011
其中
b和w各自独立地是从0至7的整数，并且v是从0至5的整数，前提是：
b、v以及w之和至少为3；并且
b与w之和为从0至7；
z为1或2；
X选自-S-、-S(＝O)-和-S(＝O)2-；
Z1和Z2各自独立地选自由以下组成的组：-O-、-NR-、-S-、S(＝O)、S(＝O)2-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR-、-NRC(＝O)-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、OC(＝O)O-、NRC(＝O)O-、-OC(＝O)NR-、和-NRC(＝O)NR-；
R11、R12、Rx、Ry、R14、R15、R16和R17各自独立地是H或C1-C6脂肪族基；
R、R13和R18各自独立地是H或C1-C6脂肪族基；
R19是H、C1-C6脂肪族基、氨基保护基团、L3-C(＝O)-、或A2；
L1和L2各自独立地是C5-C21脂肪族基或C4-C20杂脂肪族基；
L3是C1-C21脂肪族基或C2-C20杂脂肪族基；
A2是氨基酸或肽；
其中存在于R、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、Rx、Ry、L1、L2和L3的任一个中的任何脂肪族基或杂脂肪族基是任选地取代的；
Y为
Figure FDA0003432013560000021
其中R1和R2独立地选自由以下组成的组：H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(＝O)NH2、-CH2CH2C(＝O)OH、和-CH2CH2C(＝O)OR8，其中烷基氢中的任一个可以被卤素取代；
R8选自由H和直链或支链的C1-C6烷基组成的组；
并且
B表示聚乙二醇(PEG)，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
2.一种包含A和PEG的化合物，其中该A和PEG通过甘氨酸、丝氨酸、高丝氨酸、苏氨酸、磷酸丝氨酸、天冬酰胺或谷氨酰胺残基、或谷氨酰胺残基的酯连接，
其中
该化合物中的A具有以下结构：
Figure FDA0003432013560000022
其中
b和w各自独立地是从0至7的整数，并且v是从0至5、如从2至5的整数，前提是：
b、v以及w之和至少为3；并且
b与w之和为从0至7；
z为1或2；
X选自-S-、-S(＝O)-和-S(＝O)2--；
Z1和Z2各自独立地选自由以下组成的组：-O-、-NR-、-S-、-S(＝O)-、S(＝O)2-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR-、-NRC(＝O)-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-OC(＝O)O-、NRC(＝O)O-、-OC(＝O)NR-、和-NRC(＝O)NR-；
在b、v、w和z的每种情况下，R11、R12、Rx、Ry、R14、R15、R16和R17各自独立地是H或C1-C6脂肪族基；
R、R13和R18各自独立地是H或C1-C6脂肪族基；
R19是H、C1-C6脂肪族基、氨基保护基团、L3-C(＝O)-、或A2；
L1和L2各自独立地是C5-C21脂肪族基或C4-C20杂脂肪族基；
L3是C1-C21脂肪族基或C2-C20杂脂肪族基；
A2是氨基酸或肽；
其中存在于R、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、Rx、Ry、L1、L2和L3的任一个中的任何脂肪族基或杂脂肪族基是任选地取代的；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
3.一种化合物，该化合物包含以下结构：
Figure FDA0003432013560000041
其中R1和R2独立地选自由以下组成的组：H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(＝O)NH2、-CH2CH2C(＝O)OH、和-CH2CH2C(＝O)OR8，其中烷基氢中的任一个可以被卤素取代；
R8选自由H和直链或支链的C1-C6烷基组成的组；
b和w各自独立地是从0至7的整数，并且v是从0至5的整数，前提是：
b、v以及w之和至少为3；并且
b与w之和为从0至7；
z为1或2；
X选自-S-、-S(＝O)-和-S(＝O)2--；
Z1和Z2各自独立地选自由以下组成的组：-O-、-NR-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR-、-NRC(＝O)-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-NRC(＝O)O-、-OC(＝O)NR-、和-NRC(＝O)NR-；
在b、v、w和z的每种情况下，R11、R12、Rx、Ry、R14、R15、R16和R17各自独立地是H或C1-C6脂肪族基；
R、R13和R18各自独立地是H或C1-C6脂肪族基；
R19是H、C1-C6脂肪族基、氨基保护基团、L3-C(＝O)-、或A2；
L1和L2各自独立地是C5-C21脂肪族基或C4-C20杂脂肪族基；
L3是C1-C21脂肪族基或C2-C20杂脂肪族基；
A2是氨基酸或肽；
其中存在于R、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、Rx、Ry、L1、L2和L3的任一个中的任何脂肪族基或杂脂肪族基是任选地取代的；
上述结构与聚乙二醇(PEG)共价连接，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，该PEG是根据下式的取代的PEG：
Figure FDA0003432013560000051
其中
n为3至100；
m为1、2、3或4；
p为2、3或4；
q为零或1；
R3是H、-NH2或-OH，其中当q为零时，R3是H，并且当q为1时，R3是-NH2或-OH；
L为零或由1至10个单元组成，其中每个单元为天然α氨基酸或衍生自天然α氨基酸，并且具有下式：
Figure FDA0003432013560000052
其中R4是H；并且
R5是侧链，或该氨基酸的第二个氢。
5.一种具有式(VI)的化合物：
Figure FDA0003432013560000061
其中
n为3至100；
m为1、2、3或4；
p为2、3或4；
q为零或1；
R1和R2独立地选自由以下组成的组：H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(＝O)NH2、-CH2CH2C(＝O)OH、和-CH2CH2C(＝O)OR8，其中烷基氢中的任一个可以被卤素取代；
R8选自由H和直链或支链的C1-C6烷基组成的组；
其中当q＝1时，R3是-NH2或-OH；
其中当q＝0时，R3是H；
L为零或由1至10个单元组成，其中每个单元为天然α氨基酸或衍生自天然α氨基酸，并且具有下式：
Figure FDA0003432013560000062
其中R4是H；并且
R5是侧链，或该氨基酸的第二个氢，
b和w各自独立地是从0至7的整数，并且v是从0至5的整数，前提是：
b、v以及w之和至少为3；并且
b与w之和为从0至7；
z为1或2；
X选自-S-、-S(＝O)-和-S(＝O)2-；
Z1和Z2各自独立地选自由以下组成的组：-O-、-NR-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR-、-NRC(＝O)-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-NRC(＝O)O-、-OC(＝O)NR-、和-NRC(＝O)NR-；
在b、v、w和z的每种情况下，R11、R12、Rx、Ry、R14、R15、R16和R17各自独立地是H或C1-C6脂肪族基；
R、R13和R18各自独立地是H或C1-C6脂肪族基；
R19是H、C1-C6脂肪族基、氨基保护基团、L3-C(＝O)-、或A2；
L1和L2各自独立地是C5-C21脂肪族基或C4-C20杂脂肪族基；
L3是C1-C21脂肪族基或C2-C20杂脂肪族基；
A2是氨基酸或肽；
其中存在于R、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、Rx、Ry、L1、L2和L3的任一个中的任何脂肪族基或杂脂肪族基是任选地取代的；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
6.一种具有式(VII)的化合物：
A-Y-NH-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)n-[(CH2)m-CO-L-]qR3
(VII)
其中
A具有以下结构：
Figure FDA0003432013560000081
Y为
Figure FDA0003432013560000082
其中R1和R2独立地选自由以下组成的组：H、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OPO(OH)2、-CH2C(＝O)NH2、-CH2CH2C(＝O)OH、和-CH2CH2C(＝O)OR8，其中烷基氢中的任一个可以被卤素取代；
R8选自由H和直链或支链的C1-C6烷基组成的组；
n为3至100；
m为1、2、3或4；
p为2、3或4；
q为零或1；
其中当q为1时，R3是-NH2或-OH；
其中当q为零时，R3是H；
L为零或由1至10个单元组成，其中每个单元为天然α氨基酸或衍生自天然α氨基酸，并且具有下式：
Figure FDA0003432013560000083
其中R4是H；并且
R5是侧链，或该氨基酸的第二个氢，
b和w各自独立地是从0至7的整数，并且v是从0至5的整数，前提是：
b、v以及w之和至少为3；并且
b与w之和为从0至7；
z为1或2；
X选自-S-、-S(＝O)-和-S(＝O)2-；
Z1和Z2各自独立地选自由以下组成的组：-O-、-NR-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR-、-NRC(＝O)-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-NRC(＝O)O-、-OC(＝O)NR-、和-NRC(＝O)NR-；
在b、v、w和z的每种情况下，R11、R12、Rx、Ry、R14、R15、R16和R17各自独立地是H或C1-C6脂肪族基；
R、R13和R18各自独立地是H或C1-C6脂肪族基；
R19是H、C1-C6脂肪族基、氨基保护基团、L3-C(＝O)-、或A2；
L1和L2各自独立地是C5-C21脂肪族基或C4-C20杂脂肪族基；
L3是C1-C21脂肪族基或C2-C20杂脂肪族基；
A2是氨基酸或肽；
其中存在于R、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、Rx、Ry、L1、L2和L3的任一个中的任何脂肪族基或杂脂肪族基是任选地取代的；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
7.如权利要求4至6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中q为1。
8.如权利要求4至7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中n为从10至14。
9.如权利要求8所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中n为11。
10.如权利要求4至7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中n为从24至30。
11.如权利要求10所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中n为27。
12.如权利要求4至11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中m为从1至3。
13.如权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中m为2。
14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中v为2至5。
15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中Rx、Ry、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17是H。
16.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中Z1和Z2是相同的，并且选自由以下组成的组：-O-、-NR-、-S-、S(＝O)、S(＝O)2-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR-、-NRC(＝O)-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、OC(＝O)O-、NRC(＝O)O-、-OC(＝O)NR-、和-NRC(＝O)NR-。
17.如权利要求1至16中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中w为从1至7的整数。
18.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中b为0。
19.如前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中该化合物是该化合物围绕以*指示的手性中心的R立体异构体：
Figure FDA0003432013560000111
20.如前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中在下式中以**指示的手性中心为L-构型：
Figure FDA0003432013560000112
21.如前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中在下式中以***指示的手性中心为L-构型：
Figure FDA0003432013560000121
22.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X是S。
23.选自以下化合物1-36中任一种的如前述权利要求中任一项所述的化合物
Figure FDA0003432013560000122
Figure FDA0003432013560000131
Figure FDA0003432013560000141
Figure FDA0003432013560000151
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或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
24.一种组合物，该组合物包含如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。
25.一种治疗和/或预防疾病的方法，该方法包括通过向有需要的受试者施用有效量的如权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药、或如权利要求24所述的组合物来提高该受试者中的先天性免疫应答。
26.一种治疗和/或预防由感染原引起的疾病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的如权利要求1至23中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或如权利要求24所述的组合物。
27.一种治疗和/或预防与病毒或细菌感染相关联的呼吸道疾病或病症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用如权利要求1至23中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或如权利要求24所述的组合物。
28.一种治疗和/或预防呼吸道感染的方法，该方法包括向有需要的受试者施用如权利要求1至23中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或如权利要求24所述的组合物。
29.一种用于减轻气道炎症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用如权利要求1至23中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或如权利要求24所述的组合物。
30.如权利要求29所述的方法，其中该方法进一步包括鉴定患有呼吸道疾病或病症的受试者的步骤。
31.一种改善受试者在呼吸道病毒感染期间控制呼吸道疾病或病症的能力的方法，该方法包括向有需要的受试者施用如权利要求1至23中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或如权利要求24所述的组合物。
32.如权利要求30所述的方法，其中该感染不是鼻病毒感染。
33.一种治疗和/或预防与TLR2受体相关联的疾病或病症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用如权利要求1至23中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或如权利要求24所述的组合物。
34.如权利要求1至23中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于提高受试者中的先天性免疫应答的药物中的用途。
35.如权利要求1至23中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗和/或预防由感染原引起的疾病的药物中的用途。
36.如权利要求1至23中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗和/或预防与受试者中的病毒或细菌感染相关联的呼吸道疾病或病症的药物中的用途。
37.如权利要求1至23中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗和/或预防受试者中的呼吸道感染的药物中的用途。
38.如权利要求1至23中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于减轻气道炎症的药物中的用途。
39.如权利要求1至23中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于改善受试者在呼吸道病毒感染期间控制呼吸道疾病或病症的能力的药物中的用途。
40.如权利要求39所述的用途，其中该感染不是鼻病毒感染。
41.如权利要求1至23中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗和/或预防与TLR2受体相关联的疾病或病症的药物中的用途。
42.如权利要求1至23中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，用于提高受试者中的先天性免疫应答。
43.如权利要求1至23中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，用于预防受试者中的由感染原引起的疾病。
44.如权利要求1至23中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，用于治疗和/或预防与受试者中的病毒或细菌感染相关联的呼吸道疾病或病症。
45.如权利要求1至23中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，用于治疗和/或预防受试者中的呼吸道感染。
46.如权利要求1至23中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，用于减轻受试者中的气道炎症。
47.如权利要求1至23中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，用于控制受试者中的呼吸道病毒感染期间的呼吸道疾病或病症。
48.如权利要求47所述的化合物，其中该感染不是鼻病毒感染。
49.如权利要求1至23中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，用于治疗和/或预防与TLR2受体相关联的疾病或病症。
50.一种在如权利要求25至33中任一项所述的方法中使用的试剂盒，或在所述方法中使用时的试剂盒，该试剂盒包括以下部分、基本上由以下部分组成或由以下部分组成：
-如权利要求1至23中任一项所述的化合物；以及任选地
-描述该化合物在该方法中的用途的书面说明。
51.一种激动细胞中的TLR2活性的方法，该方法包括使该细胞与如权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药接触。
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