CN114159623B - 一种自抗凝弹性体材料及其制备方法 - Google Patents

一种自抗凝弹性体材料及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属高分子材料合成技术领域，涉及一种自抗凝弹性体材料及其制备方法。本发明的弹性体材料的分子结构上同时接枝有磺酸基(‑SO3 ‑)和抗血小板试剂等抗凝活性成分，其制备方法包括：利用二元酸与三元醇的熔融体系，引入多元醇磺酸钠盐，经酯化聚合得到‑SO3 ‑修饰预聚物；进一步向‑SO3 ‑修饰预聚物中引入含羧基的抗血小板试剂，经酯化聚合得到‑SO3 ‑和抗血小板试剂双修饰的预聚物；将得到的‑SO3 ‑和抗血小板试剂双修饰的预聚物固化交联即可得到自抗凝弹性体材料。本发明的弹性体材料具有同时抑制凝血级联反应和血小板活化的双通道抗凝性能，且具有良好的生物相容性和生物降解性能；本自抗凝弹性体材料的制备方法生物安全，无有毒试剂残留的风险。

Description

一种自抗凝弹性体材料及其制备方法
技术领域
本发明属于高分子材料合成领域，具体涉及一种自抗凝弹性体材料及其制备方法。
背景技术
据报道，由于小口径血管血流较慢，易于发生血栓、内膜增生等，导致小口径血管移植物的开发成为目前血管组织工程领域的难点与热点。近年来，随着组织工程的发展，众多可降解高分子聚合物材料被开发应用于小口径血管移植物的构建，这些材料或具有良好的生物活性，或具有优异的力学性能，然而它们通常缺乏作为血管移植物最重要且必不可少的抗凝性能，因而以其构建的血管移植物在体内应用前仍需进行抗凝修饰处理。目前，常用的血管移植物抗凝修饰主要包括物理负载和化学接枝两种方式，这些方法能够在短期内赋予血管移植物较好的抗凝性能，然而随着时间的延长，支架上的抗凝活性成分受血液冲刷以及聚合物支架降解等因素的影响，最终会被释放殆尽，从而使这些血管移植物在被完全降解吸收之前缺乏长期持续的抗凝功效。另外，受血管移植物内腔表面微观结构、活性基团分布以及表面修饰处理参数等的影响，也易导致不均匀修饰表面的形成，甚至是未修饰区域的残留。在更易生成血栓的小口径血管移植物应用中，上述因抗凝活性成分提前释放或者表面修饰不均导致血管堵塞的风险将得到进一步的凸显。然而，如若构建血管移植物的可降解聚合物材料自身具备良好的抗凝性能，以其构建的血管移植物无需额外的抗凝修饰，在其被完全降解吸收之前均能提供优异的抗凝功效以维持血管的通畅。因此，开发具有良好抗凝性能的可降解弹性体材料，可为小口径血管移植物的构建提供一种更为理想的聚合物原材料。
肝素是目前临床上常用的一种高效抗凝试剂，常用于血管移植物内腔修饰以提高其抗凝性能，其分子链上丰富的磺酸基(-SO3 -)和羧基(-COOH)基团被认为是肝素具有抗凝功效的主要原因[Acta Biomaterialia,2013,9:8851-8863]，而其中-SO3 -被认为是主要的抗凝活性基团[Biomaterials,2002,23:1375-1382]，主要通过抑制凝血级联反应从而防止血液凝固。受此启发，-SO3 -被用来修饰在材料上以提高其抗凝性能。目前，磺酸化修饰主要是采用氯磺酸[Biomaterials,2011,32:3784-3793]或浓硫酸[Food Hydrocolloids,2019,96:267-277]等强腐蚀性的试剂对材料进行处理以接枝-SO3 -，反应条件较为苛刻。另外，亦有研究[Journal of Membrane Science,2018,563:115-125；Materials Science&Engineering C-Materials for Biological Applications,2017,78:1035-1045]以含-SO3 -的试剂作为反应单体合成抗凝材料，然而其中大多采用有机溶剂反应体系，甚至需要使用剧毒的引发剂或者是有机锡催化剂，不仅增大了合成材料的纯化处理难度，更有可能会因为纯化不彻底导致最终合成材料中有毒试剂的残留，进而影响其生物相容性。而对于直接与血液接触的抗凝材料而言，有毒试剂的残留将会造成更严重的毒害作用。显然，探索一种无有毒试剂残留风险的生物安全合成工艺更适宜于抗凝材料的开发。
另外，除了各种内、外源性凝血因子引起的凝血级联反应，血小板活化聚集形成的血栓也是引起血管堵塞的重要因素[Acta Biomaterialia,2019,94:25-32]。各种抗血小板药物也常用于血管旁路移植术后的辅助抗凝治疗。有研究表明，同时从凝血级联反应和血小板活化途径抑制凝血比单一途径具有更好的抗凝效果[Journal of Thrombosis andHaemostasis,2007,5(Suppl.1):255-263]。然而，目前尚没有同时从这两条常用凝血途径出发合成双通道自抗凝材料的报道。
发明内容
本发明的目的在于基于现有技术的现状，提供一种同时具有抑制凝血级联反应和血小板活化的自抗凝弹性体材料及其生物安全的制备方法，本发明主要是采用生物安全的熔融酯化合成工艺，引入含-SO3 -的单体和抗血小板试剂，合成具有双通道自抗凝性能的聚酯弹性体材料。本发明的弹性体材料具有良好的生物相容性，可被生物降解。
为了达到上述目的，本发明提供了一种自抗凝弹性体材料，其特征在于，所述自抗凝弹性体材料分子结构上同时接枝有磺酸基(-SO3 -)和抗血小板试剂等抗凝活性成分。
本发明提供了上述的自抗凝弹性体材料的制备方法，其特征在于，其包括步骤：
第一步：将二元酸、三元醇和多元醇磺酸钠盐加入反应瓶内，在120～200℃和惰性气体保护下持续搅拌2～24小时，随后将反应瓶内压力降至3000Pa以内，在120～200℃条件下继续搅拌反应1小时～7天得到磺酸化预聚物体系；
第二步：向第一步的预聚物体系中引入抗血小板试剂，先在80～200℃和惰性气体保护下持续搅拌2～24小时，然后将压力降至3000Pa以内，在80～200℃条件下继续搅拌反应1小时～7天得到磺酸化与抗血小板试剂共修饰的预聚物体系；
第三步：将第二步中得到的预聚物在80～200℃和小于1000Pa的压力条件下固化4小时～14天，即可得到自抗凝弹性体材料。
优选地，所述第一步中的二元酸为丁二酸、α-酮戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、十一烷二酸、十二烷二酸、十三烷二酸、十四烷二酸等中的一种或者几种。
优选地，所述第一步中的三元醇为甘油、聚己内酯三醇等中的一种或者几种。
优选地，所述第一步中的多元醇磺酸钠盐为Tris乙磺酸钠、N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸钠、三羟甲基甲胺基丙磺酸钠、3-双(2-羟乙基)氨基-2-羟基丙磺酸钠、3-[N-三(羟甲基)甲氨基]-2-羟基丙磺酸钠中的一种或者几种。
优选地，所述第一步中含磺酸钠多元醇的摩尔量为甘油摩尔量的0～10倍，不包含0倍；甘油和多元醇磺酸钠盐的总摩尔量与癸二酸的摩尔量的比值为2:3～3:2。
优选地，所述第二步中抗血小板试剂的分子结构上均含有羧基，为阿司匹林、阿魏酸、丹参素、肉桂酸、齐墩果酸、野黄芩苷、丹酚酸B、替罗非班等中的一种或几种。
优选地，所述抗血小板试剂与多元醇磺酸钠盐的摩尔比为0.1～10。
本发明利用二元酸与三元醇反应单体的高温熔融特性，将具有良好生物相容性的多元醇磺酸钠盐引入体系中参与酯化聚合反应，从而将-SO3 -引入合成聚酯材料的分子结构上；磺酸钠盐的使用可以对游离的-SO3 -进行保护，防止其与反应体系中的羟基发生酯化聚合而被消耗掉；为了协同促进材料的抗凝性能，将含羧基的抗血小板试剂引入体系中与合成材料分子链上的羟基发生酯化聚合，从而将其引入合成材料的分子链上，构建磺酸基与抗血小板试剂双修饰的自抗凝弹性体材料。
本发明的有益效果有：
(1)本发明制备的自抗凝弹性体材料同时携带-SO3 -和抗血小板试剂两种不同的抗凝活性成分，能够同时抑制凝血级联反应和血小板活化以促进抗凝；
(2)本发明采用生物安全的熔融酯化反应体系，无需任何催化试剂的使用；
(3)本发明引入的多元醇磺酸钠盐为生物缓冲剂成分，而引入的抗血小板试剂或为临床应用药物，或为中药活性成分，均具有良好的生物相容性，使得制备的自抗凝弹性体也具有良好的生物相容性；
(4)本发明制备的自抗凝弹性体可被水解降解，由于其抗凝活性成分接枝于其分子链上，使得其在完全降解之前均具有良好的抗凝性能；
附图说明
图1是以癸二酸、甘油、N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸钠(BES钠盐)为反应单体合成的磺酸化预聚物PGSB在120℃固化不同时间后得到的弹性体材料的拉伸应力应变曲线图，其中PGSB后面的数字代表甘油与BES钠盐的摩尔比，癸二酸的摩尔量则等同于甘油和BES钠盐的总摩尔量，而PGS代表没有BES钠盐参与反应。
图2是合成的不同弹性体材料的抗凝指标APTT值，数值越大代表抗凝性能越强，其中PGSBA表示是在预聚物PGSB体系中进一步引入阿司匹林参与反应合成的弹性体材料，PGUB则表示是以十一烷二酸、甘油、BES钠盐为反应单体合成的弹性体材料。
图3是合成的弹性体材料PGSB和PGSBA的溶胀度。
图4是以癸二酸、聚己内酯三醇、BES钠盐为反应单体合成的磺酸化弹性体材料PPSB的抗凝指标APTT值。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1制备自抗凝弹性体材料
通过下述制备方法制备自抗凝弹性体材料，其包括：
(1)将0.1mol癸二酸、0.06mol甘油和0.04mol BES钠盐加入到反应瓶内，在150℃和N2保护下持续搅拌熔融2小时，随后将反应瓶内压力降至3000Pa以内，在130℃条件下继续搅拌反应40小时得到磺酸化预聚物体系(简称PGSB)；
(2)向(1)中得到的PGSB预聚物体系中引入0.04mol阿司匹林，先在120℃和N2保护下持续搅拌熔融2小时，然后将压力降至3000Pa以内，在120℃条件下继续搅拌反应8小时得到磺酸化与阿司匹林共修饰的预聚物体系(简称PGSBA)；
(3)将(2)中得到的PGSBA预聚物在120℃和小于1000Pa的压力条件下固化6天，即可得到可降解自抗凝弹性体材料PGSBA。
实施例2
通过下述制备方法制备自抗凝弹性体材料，其包括：
(1)将0.1mol癸二酸、0.04mol聚己内酯三醇和0.06mol BES钠盐加入到反应瓶内，在200℃和N2保护下持续搅拌熔融3小时，随后将反应瓶内压力降至3000Pa以内，在150℃条件下继续搅拌反应3小时得到磺酸化预聚物体系(简称PPSB)；
(2)向(1)中得到的PPSB预聚物体系中引入0.035mol阿司匹林，先在120℃和N2保护下持续搅拌熔融2小时，然后将压力降至3000Pa以内，在120℃条件下继续搅拌反应2小时得到磺酸化与阿司匹林共修饰的预聚物体系(简称PPSBA)；
(3)将(2)中得到的PPSBA预聚物在120℃和小于1000Pa的压力条件下固化3天，即可得到可降解自抗凝弹性体材料PPSBA。
实施例3
通过下述制备方法制备自抗凝弹性体材料，其包括：
(1)将0.1mol十一烷二酸、0.04mol甘油和0.06mol BES钠盐加入到反应瓶内，在150℃和N2保护下持续搅拌熔融2小时，随后将反应瓶内压力降至3000Pa以内，在120℃条件下继续搅拌反应12小时得到磺酸化预聚物体系(简称PGUB)；
(2)向(1)中得到的PGSB预聚物体系中引入0.03mol阿司匹林，先在120℃和N2保护下持续搅拌熔融2小时，然后将压力降至3000Pa以内，在120℃条件下继续搅拌反应8小时得到磺酸化与阿司匹林共修饰的预聚物体系(简称PGUBA)；
(3)将(2)中得到的PGSBA预聚物在120℃和小于1000Pa的压力条件下固化4天，即可得到可降解自抗凝弹性体材料PGUBA。

Claims (3)

1.一种自抗凝弹性体材料，其特征在于：所述自抗凝弹性体材料分子结构上同时接枝有磺酸基（-SO3 -）和抗血小板试剂抗凝活性成分；其通过下述方法制备：
第一步：将二元酸、三元醇和多元醇磺酸钠盐加入反应瓶内，在120~200 ℃和惰性气体保护下持续搅拌2~24小时，随后将反应瓶内压力降至3000 Pa以内，在120~200 ℃条件下继续搅拌反应1小时~7天得到磺酸化预聚物体系；其中所述二元酸为丁二酸、α-酮戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、十一烷二酸、十二烷二酸、十三烷二酸、十四烷二酸中的一种或者几种；所述三元醇为甘油、聚己内酯三醇中的一种或者几种；所述多元醇磺酸钠盐为Tris乙磺酸钠、N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸钠、三羟甲基甲胺基丙磺酸钠、3-双(2-羟乙基)氨基-2-羟基丙磺酸钠、3-[N-三(羟甲基)甲氨基]-2-羟基丙磺酸钠中的一种或者几种；
第二步：向第一步的预聚物体系中引入抗血小板试剂，先在80~200 ℃和惰性气体保护下持续搅拌2~24小时，然后将压力降至3000 Pa以内，在80~200 ℃条件下搅拌反应1小时~7天得到磺酸化与抗血小板试剂共修饰的预聚物体系；其中所述抗血小板试剂的分子结构上均含有羧基，为阿司匹林、阿魏酸、丹参素、肉桂酸、齐墩果酸、野黄芩苷、丹酚酸B、替罗非班中的一种或几种；
第三步：将第二步中得到的预聚物在80~200 ℃和小于1000 Pa的压力条件下固化4小时~14天，制得自抗凝弹性体材料。
2.如权利要求1所述的自抗凝弹性体材料，其特征在于，所述制备方法第一步中多元醇磺酸钠盐的摩尔量为甘油摩尔量的0~10倍，不包含0倍；甘油和多元醇磺酸钠盐的总摩尔量与癸二酸的摩尔量的比值为2:3~3:2。
3.如权利要求1所述的自抗凝弹性体材料，其特征在于，所述制备方法中，抗血小板试剂与多元醇磺酸钠盐的摩尔比为0.1~10。
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