CN114159407A - 用于治疗急性骨髓性白血病的自组装纳米基因靶向传递***的制备 - Google Patents

用于治疗急性骨髓性白血病的自组装纳米基因靶向传递***的制备 Download PDF

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Abstract

本发明属于纳米递送药物技术领域，具体涉及用于治疗急性骨髓性白血病的自组装纳米基因靶向传递***的制备，本发明制备的aCD33‑NKSN/G3139自组装纳米基因靶向传递***，通过自组装功能可以有效的包载和压缩G3139，并且能够通过载体中的aCD33抗体部分与肿瘤细胞表面的靶抗原CD33特异性结合，同时利用KALA的穿膜作用实现细胞内吞，还可以通过多肽载体的α‑螺旋构象转变逃离内涵体进入细胞质，从而快速定位细胞核。此外，还可以通过NLS与核转运蛋白的相互作用进入细胞核，增强基因的摄取和表达，从而使该纳米基因递药***对急性骨髓性白血病细胞的核靶向及基因治疗。

Description

用于治疗急性骨髓性白血病的自组装纳米基因靶向传递*** 的制备
技术领域
本发明属于纳米递送药物技术领域，具体涉及用于治疗急性骨髓性白血病的自组装纳米基因靶向传递***的制备。
背景技术
急性骨髓性白血病(Acute myeloid leukemia,AML)是一种由骨髓性白细胞异常增殖引起的异质性很强的恶性克隆性疾病，严重影响人类健康。目前，传统的AML治疗方法(化疗、放疗)存在着特异性低、副作用大以及易复发等缺点，在临床上难以取得理想的治疗效果。因此，寻找白血病细胞特异性靶点是实现AML基因靶向治疗的关键。
髓系细胞分化抗原33(cluster ofdifferentiation 33,CD33)是一种I型跨膜受体蛋白，特异性表达于造血***的细胞表面。有研究表明，CD33是AML细胞的特异性抗原，通过CD33单克隆抗体(aCD33)与AML肿瘤细胞特异性结合，实现AML的诊断和靶向治疗。
反义寡脱氧核苷酸是一类通过序列特异地与靶基因DNA或mRNA结合而抑制该基因表达，在基因水平调控的分子药物，是目前治疗实体瘤和血液恶性肿瘤的一种新型制剂。其中，G3139是针对bcl2蛋白设计的一种18聚体硫代磷酸酯反义寡脱氧核苷酸序列(5'-TCTCCC AGC GTG CGC CAT-3')，其能够与人类bcl2 mRNA的前六个密码子特异性结合，下调bcl2的表达。目前，G3139作为治疗血液恶性肿瘤的候选新药已经完成了临床III期的实验，但是，由于缺乏高效的靶向导入载体，在临床试验中，静脉注射G3139未能取得理想的治疗效果。因此，寻找高效的载体，将药物特异性的靶向到药物作用靶点，提高药物稳定性及转染率，对G3139的临床应用具有重大意义。
KALA肽(WEAKLAKALAKALAKHLAKALAKALKACEA)，也称为基因融合肽(fusogenicpeptide)，是一种人工合成的阳离子穿膜肽，具有良好的穿膜性能。NLS是来源于SV40病毒大T抗原的碱性七肽(PKKKRKV)，具有介导外源性物质跨膜转运入核的能力，可以提高抗癌药物的入核效率。
目前，尚未有利用KALA肽、NLS及CD33制备包载G3139的纳米基因靶向传递***，从而提高其靶向性、药物稳定性以及转染率的报道。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明提出了一种自组装纳米基因靶向传递***的制备方法，即利用aCD33-NKSN载体包载抗肿瘤模型药G3139制备自组装纳米基因靶向传递***，构建得到的aCD33-NKSN/G3139自组装纳米靶向递药***可以用于急性骨髓性白血病的靶向基因治疗。
为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：
本发明提供了一种自组装纳米基因靶向传递***的制备方法，即先将aCD33-NKSN分散到缓冲液中，然后加入G3139，经超声离心后自组装形成纳米基因靶向传递***(aCD33-NKSN/G3139纳米粒)。
优选地，所述aCD33-NKSN与G3139的重量比为8-12:1。具体地，所述aCD33-NKSN与G3139的重量比为10:1。
优选地，所述aCD33-NKSN在缓冲液中的浓度为2-3mg/5mL。具体地，所述aCD33-NKSN在缓冲液中的浓度为2.5mg/5mL。
优选地，所述缓冲液为HEPES缓冲液。进一步地，所述HEPES缓冲液的浓度为10mM，含5％葡萄糖，pH为7.4。
优选地，超声离心的时间为10-30分钟，功率为250-350w，每分钟10000-15000转。具体地，超声离心的时间为10分钟，功率为300w，每分钟12000转。
优选地，超声后还需经过过滤步骤。进一步地，所述过滤为采用0.22μm孔径的过滤器进行过滤。
本发明还提供了采用上述的一种自组装纳米基因靶向传递***的制备方法制备得到的自组装纳米基因靶向传递***。
本发明还提供了采用上述的自组装纳米基因靶向传递***在制备治疗急性骨髓性白血病药物中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明提供一种自组装纳米基因靶向传递***的制备方法，利用aCD33-NKSN载体包载抗肿瘤模型药G3139制备得到aCD33-NKSN/G3139自组装纳米基因靶向传递***。
本发明构建的aCD33-NKSN/G3139自组装纳米基因靶向传递***，通过自组装功能可以有效的包载和压缩G3139，并且能够通过载体中的aCD33抗体部分与肿瘤细胞表面的靶抗原CD33特异性结合，同时利用KALA的穿膜作用实现细胞内吞，还可以通过多肽载体的α-螺旋构象转变逃离内涵体进入细胞质，从而快速定位细胞核。此外，还可以通过NLS与核转运蛋白的相互作用进入细胞核，增强基因的摄取和表达，从而使该纳米基因递药***对急性骨髓性白血病细胞的核靶向及基因治疗，为反义寡脱氧核苷酸药物G3139的临床应用带来新的前景。
附图说明
图1为aCD33-NKSN/G3139纳米粒的理化特征(A为透射电镜照片,B为粒径分布图；C为zeta电位图)；
图2为aCD33-NKSN/Cy5-G3139纳米粒在Kasumi-1肿瘤细胞内的摄取情况(A为共聚焦荧光影像：第一列为细胞核染色呈蓝色，第二列为细胞膜染色呈红色，第三列为G3139染色呈绿色，第四列为三种影像重叠；B为流式细胞分析图；C为荧光信号强度对比图，*<0.05，**<0.01(n＝3))；
图3为aCD33-NKSN/Cy5-G3139荷瘤裸鼠的体内抗肿瘤活性(A为治疗期间肿瘤体积的变化曲线；B为bcl2蛋白在Kasumi-1肿瘤中的表达情况；C为荷瘤裸鼠治疗后的存活期曲线(n＝6))。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为可通过常规的商业途径购买得到。
实施例1自组装纳米基因靶向传递***(aCD33-NKSN/G3139)的制备
将5mg aCD33-NKSN(即aCD33-NLS-KALA-SA，购买于中国南京莱昂生物科技有限公司)分散到10mL HEPES缓冲液(浓度为10mM，含5％葡萄糖，pH＝7.4)中，然后加入反义寡脱氧核苷酸G3139(购买于美国BD Pharmingen公司)，其中aCD33-NKSN与G3139的重量比为10:1(w/w)，超声离心10分钟(300w，每分钟12000转)10分钟后自组装形成aCD33-NLS-KALA-SA/G3139纳米粒。
重新分散后，通过0.22μm孔径的聚碳酸酯过滤器挤压3次，所获得的aCD33-NKSN/G3139纳米乳溶液在4℃储存。
采用透射电镜(PHILIPS CM 200)观察aCD33-NKSN/G3139纳米粒的外观形态，并采用激光粒度仪(ZetasizerNano ZS 90)测定其粒径分布，zeta电位。检测离心后上清液中游离的药物浓度，并按照下列公式计算包封率和载药量：
Figure BDA0003382326890000041
Figure BDA0003382326890000042
图1的结果表明，aCD33-NKSN/G3139纳米粒呈球形，且分布均匀，平均粒径为66.3±8.2nm，聚合物分散系数(PdI)<0.09，zeta电位为30.1±5.5mV。同时，按公式计算得到，药物包封率(％)为88.7±6.2，载药量(％)为21.4±4.3。
实验例1 aCD33-NKSN/G3139的肿瘤靶向性测试
以Cy5标记G3139作为探针，采用共聚焦荧光显微镜(Zeiss LSM510 META)评价aCD33-NKSN/Cy5-G3139纳米粒在Kasumi-1白血病细胞(购买于中国南京莱昂生物科技有限公司)中的内化及细胞内分布。采用流式细胞仪(FACScalibur)研究确认aCD33-NKSN/Cy5-G3139纳米粒细胞内吞的共聚焦荧光影像。具体为：
将Kasumi-1白血病细胞(1×105/孔)接种于24孔培养板上，加入含10％胎牛血清的DMEM培养液培养24小时，用新的培养液替换(分别包含等量药物浓度(1μmol/L)的Cy5-G3139，NKSN/Cy5-G3139，aCD33-NKSN/Cy5-G3139)，孵育24小时，用DAPI和WGA-Alexa350分别对细胞核级细胞膜染色。采用共聚焦荧光显微镜观察荧光影像，并采用流式细胞仪检测细胞内荧光强度。
图2A的结果表明，采用共聚焦荧光影像观察到aCD33-NKSN/Cy5-G3139在细胞核位置展示最强的绿色荧光。经流式细胞仪分析及荧光信号强度对比发现(图2B、C)，aCD33-NKSN/Cy5-G3139的荧光信号强度分别约为NKSN/Cy5-G3139的1.6倍和Cy5-G3139的2.9倍。
上述结果表明，aCD33-NKSN/Cy5-G3139能够有效地靶向传递Cy5-G3139至Kasumi-1肿瘤细胞内，并定位于细胞核上。
实验例2 aCD33-NKSN/G3139的抑瘤效果测试
建立Kasumi-1荷瘤裸鼠动物模型，考察aCD33-NKSN/G3139纳米递药***对动物体内肿瘤生长的抑制效果；治疗后，通过肿瘤生长曲线、存活率和相关靶蛋白表达的变化来评价体内肿瘤抑制效果。具体为：
建立Kasumi-1白血病细胞荷瘤裸鼠动物模型，接瘤第七天后将小鼠随机分为四组：PBS(control)组，G3139组,NKSN/G3139组,aCD33-NKSN/G3139组，每组6只。尾静脉注射给药(5mg/kg)，每隔3天给药一次，持续2周。每次给药前测量每组小鼠的肿瘤体积，并记录存活天数，在最后给药后24小时，收集肿瘤组织，采用RT-PCR检测bcl2 mRNA的蛋白表达情况。
图3的结果表明，与PBS(空白)，G3139,NKSN/G3139相比,aCD33-NKSN/G3139能够显著地下调bcl2蛋白的表达水平，更有效抑制肿瘤的生长，增加荷瘤小鼠的存活期。
综合上述实验例可见，aCD33-NKSN/G3139能够有效地包载和压缩反义寡脱氧核苷酸药物G3139，同时能够通过载体中的aCD33抗体部分与白血病肿瘤细胞表面的靶抗原CD33特异性结合，还可以利用KALA的穿膜作用实现肿瘤细胞的靶向及细胞内吞，并可以通过多肽载体α-螺旋构象的转变逃离内涵体进入细胞质，快速定位细胞核。此外，还可以通过NLS与核转运蛋白的相互作用进入细胞核，增强G3139基因的摄取和表达。最终有效地实现了G3139对急性骨髓性白血病的核靶向及基因治疗，提高了反义寡脱氧核苷酸药物G3139的临床应用价值。
以上对本发明的实施方式作了详细说明，但本发明不限于所描述的实施方式。对于本领域的技术人员而言，在不脱离本发明原理和精神的情况下，对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，仍落入本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.一种自组装纳米基因靶向传递***的制备方法，其特征在于，先将aCD33-NKSN分散到缓冲液中，然后加入G3139，经超声离心后自组装形成纳米基因靶向传递***。
2.根据权利要求1所述的一种自组装纳米基因靶向传递***的制备方法，其特征在于，所述aCD33-NKSN与G3139的重量比为8-12:1。
3.根据权利要求1所述的一种自组装纳米基因靶向传递***的制备方法，其特征在于，所述aCD33-NKSN在缓冲液中的浓度为2-3mg/5mL。
4.根据权利要求1所述的一种自组装纳米基因靶向传递***的制备方法，其特征在于，所述缓冲液为HEPES缓冲液。
5.根据权利要求4所述的一种自组装纳米基因靶向传递***的制备方法，其特征在于，所述HEPES缓冲液的浓度为10mM，含5％葡萄糖，pH为7.4。
6.根据权利要求1所述的一种自组装纳米基因靶向传递***的制备方法，其特征在于，超声离心的时间为10-30分钟，功率为250-350w，每分钟10000-15000转。
7.根据权利要求1所述的一种自组装纳米基因靶向传递***的制备方法，其特征在于，超声后还需经过过滤步骤。
8.根据权利要求7所述的一种自组装纳米基因靶向传递***的制备方法，其特征在于，所述过滤为采用0.22μm孔径的过滤器进行过滤。
9.采用权利要求1-8任一项所述的一种自组装纳米基因靶向传递***的制备方法制备得到的自组装纳米基因靶向传递***。
10.权利要求9所述的自组装纳米基因靶向传递***在制备治疗急性骨髓性白血病药物中的应用。
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