CN1141305C - 生产1,3-氧硫戊环核苷的方法 - Google Patents
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Abstract
一种生产1，3-氧硫戊环核苷的方法，包括制备氧硫戊环环，随后将氧硫戊环与嘧啶和嘌呤碱缩合的有效方法。使用此处描述的方法，可以得到单独的对映体化合物。
Description
本申请涉及生产1，3-氧硫戊环核苷的方法这一领域，并要求于1998年8月12日申请的美国临时申请60/096,214和1999年3月3日申请的美国临时申请60/122,841的优先权。
发明背景
二十世纪八十年代后期成功合成了多种核苷，如AZT，D4T，DDI和DDC，这些核苷能抑制HIV在活的有机体内和在生物体外的复制，由此促使研究人员设计及测试在3’-位上杂原子取代碳原子的核苷。Norbeck等披露(±)-1-顺-(2，4)-2-羟甲基-4-(二氧戊环基)胸腺嘧啶(用(±)-胸腺嘧啶-T代称)具有抵抗HIV(在ATH8细胞中20μM的EC50)的中等活性，而且在200μM时对未感染的控制细胞没有毒性，Tetradron Letters 30(46)，6246，(1989)。BioChem Pharma，Inc.的欧洲专利申请No.337,71 3和美国专利USP 5,041,449中公开了外消旋2-取代-4-取代-1，3-二氧戊环具有抗病毒活性。公开的PCT US91/09124和PCTUS93/08044披露了单独的β-D-1，3-二氧戊环基核苷用于治疗HIV感染。WO 94/09793披露使用β-D-1，3-二氧戊环基核苷用于治疗HBV感染。
公开的PCT US95/11464披露了(-)-1-(2S，4S)-1-(2-羟甲基-1，3-二氧戊环-4-基)胞嘧啶对肿瘤和其它异常的细胞增殖的治疗有效。
BioChem Pharma，Inc.申请的美国专利5,047,407和欧洲专利申请公开No.0 382 526披露了一些外消旋2-取代-5-取代-1，3-氧硫戊环核苷具有抗病毒活性，尤其报导了2-羟甲基-5-(1-胞嘧啶基)-1，3-氧硫戊环(以下用BCH-189代称)的外消旋混合物几乎与AZT具有相同的抗HIV活性，而且毒性较小。BCH-189的(-)-对映体(Liotta等的美国专利5,539,116)被称为3TC，现在于美国市售用于人体HIV的治疗。参见EP 513 200 B1。
据报导顺-2-羟甲基-5-[1-(5-氟胞嘧啶基)]-1，3-氧硫戊环(“FTC”)具有有效的抗HIV活性。参见Schinazi等在1992年11月出版，
抗菌 剂和化学疗法，2423-2431页中的“用顺-5-氟-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫戊环-5-基)-胞嘧啶的外消旋物和对映体选择性抑制艾滋病病毒”。也可参见美国专利USP 5,814,639；5,914,331；5,210,085；美国专利USP5,204,466，WO 91/11186和WO 92/14743。
由于1，3-氧硫戊环核苷的商业价值，有很多专利和科学文献描述了许多这些产品的生产方法。这些方法的设计中必须考虑合成的三个关键方面。首先，反应方案必须提供1，3-氧硫戊环的环结构的有效合成路线，优选在适当的位置有取代基可用于随后的反应。其次，反应方案必须提供1，3-氧硫戊环与适当的保护碱进行缩合的有效手段，这些碱在3TC中就是胞嘧啶，在FTC中就是5-氟胞嘧啶。第三，反应必须是立体选择性的，也就是说，必须能选择性地提供对映体。手性碳的取代基(特定的嘌呤或嘧啶碱(指C5取代基))和1，3-氧硫戊环核苷的羟甲基(指C2取代基)可以相对于1，3-氧硫戊环核苷的环体系是顺式(在同侧)也可以反式(在相反方向)。顺式和反式外消旋物都包括一对光学异构体。因此，每一化合物有四种单独的光学异构体。这四种光学异构体有以下的构型表示(当氧硫戊环部分位于水平面，则-S-CH2-部分在后面)：(1)顺式(也指β)，二基团都向上，自然的L-顺式构型；(2)顺式，二基团都向下，非自然的β-顺式构型(3)反式(也指α-构型)，C2取代基向上而C5取代基向下；(4)反式，C2取代基向下而C5取代基向上。二种顺式对映体一起指β-对映体的外消旋混合物，而二种反式对映体一起指α-对映体的外消旋混合物。通常把一对顺式外消旋光学异构体与一对反式外消旋光学异构体分离非常简单，而分离或得到顺式-构型单独的对映体是一个巨大的挑战。对于3TC和FTC，希望得到的立体化学构型是β-L-异构体。生产1，3-氧硫戊环环的路线
1，3-氧硫戊环环的编号方式如下：
Kraus等(“2，5-二取代的新型1，3-氧硫戊环化合物的合成，核苷化学中的中间体”，合成，1046-1048页，1991)描述了在对甲苯磺酸存在下乙二醛的醛类或羟基乙酸与巯基乙酸在甲苯中反应时的问题。Kraus指出该反应顺利进行的要求是以水合物形式存在的羟基乙酸必须在环缩合之前通过加入甲苯与水共沸除去水而形成游离的醛。因此，为了进行内酯和羧酸官能团的还原反应，必须使用不同的催化还原试剂。采用硼氢化钠不能满足需要，硼烷-甲基硫化物的络合物(BMS)只能还原羧酸官能团。当提高温度，或使用过量的BMS，会导致开环聚合。用双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠在甲苯中还原2-羧基-1，3-氧硫戊环-5-酮得到的产物是混合物。三丁基锡氢化物不能用于还原。最后，当被保护的内酯进行还原时，无论催化还原的条件如何都不可能分离得到所希望的化合物。
由于这些困难，Kraus等建议无水乙醛酸酯和2-巯基乙醛缩二乙醇在甲苯中回流进行环缩合反应，生成5-乙氧基-1，3-氧硫戊环衍生物，这些衍生物可以用BMS还原得到相应的2-羟甲基-1，3-氧硫戊环，收率为50％，此后苯甲酰化后得到顺式和反式的2-苯甲酰氧基甲基-5-乙氧基-1，3-氧硫戊环。美国专利USP 5,047,407描述了这一方法。
美国专利USP 5,248,776公开了一种从1，6-硫缩水-L-古洛糖生成纯的β-L-1，3-氧硫戊环核苷对映体的方法。
美国专利USP 5,204,466公开了一种通过巯基乙酸(氢硫基乙酸)和乙醇醛反应得到2-(R-氧)-甲基-5-氧代-1，3-氧硫戊环用于制备1，3-氧硫戊环环的路线。
美国专利USP 5,466,806描述通过巯基乙醛的二聚物与具有RwOCH2CHO通式的化合物在中性或碱性条件下反应合成2-羟甲基-5-羟基-1，3-氧硫戊环的方法，其中Rw是羟基保护基团。参见McIntosh等在Can.J.Chem.，61卷，1872-1875页，1983年中的“2-巯基乙醛的二聚物和2，5-二氢噻吩生成1，2-氧硫戊环-5-酮”。
Be1leau等公开了一种通过L-抗坏血酸的氧化降解合成1，3-二氧戊环核苷的方法。Belleau等在Tetrahedron Letters，Vol.33，No.46，6949-6952,1992中的“L-抗坏血酸乙缩醛的氧化降解合成2’，3’-二脱氧-3’-氧杂呋喃核苷，合成具有对映体纯度的2’，3’-二脱氧-3’-氧杂胞(嘧啶核)苷的立体异构体作为潜在的抗病毒试剂”。
美国专利USP 5,204,466公开了通过具有CH2＝CHCH2OR通式的烯丙基醚或酯的臭氧分解形成具有OHCCH2OR通式的乙醇醛，其中R是保护基团，在乙醇醛中加入巯基乙酸形成结构式为2-(R-氧)-甲基-5-氧代-1，3-氧硫戊环的内酯，从而合成1，3-氧硫戊环环。1，3-氧硫戊环与保护的碱缩合的路线
美国专利USP 5,204,466公开了一种使用氯化锡作为路易斯酸使得1，3-氧硫戊环与保护的嘧啶碱缩合的方法，该方法能提供几乎完全的β-选择性。参见Choi等在J.Am.Chem.Soc.1991，213,9377-9379中的“氧硫戊环基和二氧戊环基核苷类似物合成中的原位络合作用所引导的N-糖基化反应的立体化学”。使用氯化锡在反应中生成不希望得到的残余物和副产物，而且很难分离。
许多美国专利公开了通过在环上2-位有手性酯的1，3-氧硫戊环中间体与保护碱在硅基路易斯酸的存在下缩合而合成1，3-氧硫戊环核苷的方法。2-位的酯必须被还原成相应的羟甲基而得到最终的产物。参见美国专利USP5,663,320；5,864,164；5,693,787；5,696,254；5,744,596；和5,756,706。
美国专利USP5,763,606公开了一种合成顺-2-羧酸或硫代羧酸1，3-氧硫戊环核苷的方法，其包括将所希望的预先甲硅烷基化的嘌呤或嘧啶碱与双环中间体在路易斯酸存在下偶联。
美国专利USP5,272,151描述了合成1，3-二氧戊环核苷的方法，其包括将2-保护氧-5-酰化氧-1，3-二氧戊环在钛催化剂存在下与含保护氧或保护氮的嘌呤嘧啶碱反应。
Choi等在J.Am.Chem.Soc.199l，213，9377-9379中的“氧硫戊环基和二氧戊环基核苷类似物合成中的原位络合作用所引导的N-糖基化反应的立体化学”报导在氯化汞，氯化二乙基铝，或二异丙氧基二氯化钛(参见脚注2)中1，3-氧硫戊环与保护的嘧啶碱不发生偶联。Choi等也报导1，3-氧硫戊环的乙酸酯的端基异构体与甲硅烷基化的胞嘧啶和除氯化锡以外几乎所有路易斯酸一起反应都会得到N-糖基化端基异构体的不能分离的混合物。
美国专利5,922,867公开了合成二氧戊环核苷的方法，其包括使嘌呤或嘧啶碱与2-保护氧甲基-4-卤代-1，3-二氧戊环糖基化。提供具有所希望立体构型的1，3-氧硫戊环的路线
美国专利5,728,575申请了使用猪肝酯酶，猪的胰脂肪酶，或枯草溶菌酶对5’-酰基保护的外消旋核苷进行酶催化拆分而得到3TC和FTC的方法。美国专利5,539,116申请了3TC，专利5,728,575拆分得到的产物。
Liotta在美国专利5,827,727中申请了使用胞苷脱氨基酶进行立体选择性脱氨基反应而得到3TC和FTC的方法。
Liotta等在美国专利5,892,025中申请了把顺-FTC通过乙酰化的β-环糊精手性柱而对顺-FTC对映体的混合物进行拆分的方法。
美国专利5,663,320申请了生产手性1，3-氧硫戊环中间体的方法，其包括使用手性助剂对外消旋的中间体进行拆分。
由于1，3-氧硫戊环核苷对于艾滋病和B型肝炎治疗的重要性，本发明的目的在于提供一种能规模化生产的合成1，3-氧硫戊环核苷的方法。
发明简介
提供合成1，3-氧硫戊环核苷的方法，包括合成1，3-氧硫戊环，随后将1，3-氧硫戊环与嘧啶或嘌呤碱缩合的有效方法。使用这里描述的方法可以得到单独的对映体化合物。
已经发现在有机溶剂例如乙腈中，在(含最少量水)无水有机溶剂中的路易斯酸或质子酸存在下，具有(R1O)2CHR通式的缩醛直接与巯基乙酸反应可以高产率地合成2-[R1C(O)OCH2]-1，3-氧硫戊环-5-酮，其中R是-(CH2-O-C(O)R1)，R1是烷基，芳基，杂芳基，杂环，烷芳基，烷杂芳基，烷基杂环或芳烷基。或可选择使用醛的前体(OH)2CHR或(R1O)(OH)CHR。缩醛也可以使用半缩醛，缩醛单体或相应的高度缩合产物的混合物。通过巯基乙酸直接与缩醛反应，副产物减少，并能提高产物的纯度和起始物质的收率。例如二醚醇与正丁酰氯反应很容易得到缩醛。
通过适当的路线可以合成(R1O)2CHR，例如或者通过(i)具有通式HO-CH2-C＝C-CH2-OH的化合物与RC(O)Cl反应生成RC(O)OCH2C(H)＝C(H)OC(O)R，其通过臭氧化或其它裂解方式得到目标产物；或(ii)(R1O)2CHC(O)H还原生成(R1O)2CHCH2OH，再与ClC(O)R反应生成目标产物。
另一可选择的路线中，HC(O)CH2OC(O)R1与巯基乙酸反应生成所希望的1，3-氧硫戊环环。HC(O)CH2OC(O)R1可以用任意合适的方法合成，例如用图2中描述的方法A和B合成。
5-保护的氧基团-2-保护的羟甲基-1，3-氧硫戊环或它的5-酰氧衍生物能与硅烷基化保护的嘧啶或嘌呤碱包括胞嘧啶或5-氟胞嘧啶缩合，缩合使用路易斯酸催化，路易斯酸包括氯化锡，异丙氧基三氯化钛，三甲硅基三氟甲磺酸酯，碘化三甲硅烷，或其它已知的路易斯酸，包括在美国专利USP 5,663,320；5,864,164；5,693,787；5,696,254；5,744,596和5,756,706中描述的路易斯酸，其对于相应的核苷有高的β-选择性。考虑到已有报导在氯化汞，氯化二乙基铝，或二异丙氧基二氯化钛存在下1，3-氧硫戊环与保护的嘧啶碱不发生偶联，因此惊异地发现异丙氧基三氯化钛能很好地催化1，3-氧硫戊环与保护碱的缩合。
在另一具体实施方式中，羟基乙酸替代巯基乙酸在路易斯酸存在下生成相应的1，3-二氧戊环，其能与嘌呤或嘧啶碱缩合生成1，3-二氧戊环核苷。优选羟基乙酸与缩醛(或醛)在如三氟化硼的***合物等路易斯酸的存在下，而不是如对苯磺酸等质子酸的存在下进行环缩合。
其中，所述的路易斯酸为三氟化硼***。所述的R1为烷基，优选为异丙基。
或者，使用(R1O)(OH)CHR替代(R1O)2CHR。
本发明中，所述的缩醛使用半缩醛、缩醛单体或其高缩合产物的混合物。
该方法还进一步包括制备(R1O)2CHR，即通过将通式为HO-CH2-CH＝CH-CH2-OH的化合物与ClC(O)R1反应生成R1C(O)OCH2CH＝CH-CH2OC(O)R1，其可以通过臭氧分解或其它解离手段形成目标化合物。
该方法还进一步包括制备(R1O)2CHR，即还原(R1O)2CHC(O)H得到(R1O)2CHCH2OH，其与ClC(O)R1反应形成目标化合物。
该方法还进一步包括在路易斯酸存在的情况下，将2-[R1C(O)OCH2]-1，3-二氧戊环-5-酮与嘌呤或嘧啶碱缩合形成1，3-二氧戊环核苷。
该方法还进一步包括(I)将2-[R1C(O)OCH2]-1，3-二氧戊环-5-酮转化为其5-乙酰氧基衍生物，和(II)在路易斯酸存在的情况下，将2-[R1C(O)OCH2]-1，3-二氧戊环-5-酮与嘌呤或嘧啶碱缩合。
所述反应产生α和β端基异构体的混合物。
所述的α和β端基异构体或其衍生物的混合物，通过结晶分离或通过层析法分离。所述的层析法是非手性或手性的。
本发明包括用于生产1，3-氧硫戊环核苷的方法，该方法包括：(i)制备5-卤代-2-保护的氧甲基-1，3-氧硫戊环；和(ii)将5-卤代-2-保护的氧甲基-1，3-氧硫戊环与保护的嘌呤或嘧啶碱在没有路易斯酸存在的情况下进行偶联反应。所述的偶联反应在低于25摄氏度，优选低于10摄氏度的温度下进行。
所述5-卤素取代基是5-氯或5-溴。所述反应生成α和β端基异构体的混合物。所述α和β端基异构体或其衍生物的混合物，通过结晶分离或通过层析法分离。所述层析法是非手性或手性的。
其中，所述5-卤代-2-保护的氧甲基-1，3-氧硫戊环通过手性的5-氧-酰化-2-保护的氧甲基-1，3-氧硫戊环的卤代反应制备。或者，所述5-卤代-2-保护的氧甲基-1，3-氧硫戊环通过5-氧-酰化-2-保护的氧甲基-1，3-氧硫戊环的外消旋混合物的卤代反应制备。所述5-卤代-2-保护的氧甲基-1，3-氧硫戊环含有选自由乙酸酯，丙酸酯，丁酸酯，苯甲酸酯，对甲氧基苯甲酸酯和对叔丁基苯甲酸酯所组成的组中的5-氧-酰基部分。
一种具有下列结构式的化合物：
其中R1是烷基，芳基，杂芳基，杂环，烷芳基，烷杂芳基，烷基杂环或芳烷基。所述的1，3-二氧戊环为分离的对映异构体形式。所述R1是低碳烷基，优选为丙基，更优选异丙基。
一种具有下列结构式的化合物：
其中R1是烷基，芳基，杂芳基，杂环，烷芳基，烷杂芳基，烷基杂环或芳烷基。
一种具有下列结构式的化合物：
其中R1是烷基，芳基，杂芳基，杂环，烷芳基，烷杂芳基，烷基杂环或芳烷基；R11为嘌呤或嘧啶碱。所述的1，3-二氧戊环核苷为分离的对映异构体形式。所述的R11为6-氨基嘌呤，6-氯嘌呤或2，6-二氯嘌呤，优选为2，6-二氨基嘌呤。
已经发现1，3-氧硫戊环核苷的合成可以通过(i)制备5-卤代-2-保护氧甲基-1，3-氧硫戊环；和(ii)将5-卤代-2-保护氧甲基-1，3-氧硫戊环与保护的嘌呤或嘧啶碱在低温，优选低于摄氏25度，更优选低于10摄氏度反应。惊异地发现缩合反应可以在没有路易斯酸的帮助下有效地进行。在优选的具体实施方式中，氧硫戊环的5-位的卤素是氯取代。反应通常生成β和α端基异构体的混合物，这些化合物必须要分离。β端基异构体通常相对于α端基异构体过量。β和α端基异构体的分离可以通过任何已知的方法进行，包括分级结晶，层析法(非手性或手性)，或非对映的衍生物的合成与分离。在一种具体实施方式中，外消旋的5-酰化-2-保护氧甲基-1，3-氧硫戊环在低温(如0摄氏度)下被氯化，随后与保护碱如5-氟胞嘧啶或胞嘧啶缩合，生成非对映体的混合物(通常β化合物明显过量)。在另一具体实施方式中，手性5-酰化-2-保护氧甲基-1，3-氧硫戊环被氯化后与保护碱反应。可使用任何5-酰化-2-保护氧甲基-1，3-氧硫戊环得到目标产物。非限定性的合适的酰基部分的例子包括，但不限于，乙酸酯，丙酸酯，丁酸酯，苯甲酸酯，对甲氧基苯甲酸酯，和对叔丁氧基苯甲酸酯。卤化反应可以在任何实用的有机溶剂中进行，包括甲苯，氯仿，乙酸，四氢呋喃，醚，苯等。缩合反应中的α和β端基异构体的比例受反应所选择的溶剂影响。通过对多种有机溶剂的评价选择生成目标产物最优收率的溶剂。
附图的简单描述
图1说明一种根据本发明合成1，3-氧硫戊环核苷的方法，包括通式为(R1O)2CHR的缩醛与巯基乙酸反应制备2-[R1C(O)OCH2]-1，3-氧硫戊环-5-酮，其中R是-(CH2-O-C(O)R1)。
图2图示说明根据本发明合成1，3-氧硫戊环环的四种不同方法(A-D)。
图3图示说明用先-和后-偶联拆分的方法合成1，3-氧硫戊环核苷对映体。
发明的详细描述
提供了一种合成1，3-氧硫戊环核苷的方法，包括合成1，3-氧硫戊环环，随后将1，3-氧硫戊环与保护的嘧啶或嘌呤碱缩合的有效方法。
已经发现在路易斯酸的存在下，在含最少量水的有机溶剂中，通过将通式为(烷氧基)2CHR的缩醛与巯基乙酸直接反应可以高收率地制备2-[R1C(O)OCH2O]-1，3-氧硫戊环-5-酮，其中R是-(CH2-O-C(O)R1)，R1是烷基，芳基，杂芳基，烷芳基，烷杂芳基，或芳烷基。缩醛可以使用半缩醛，缩醛单体或其高度缩合的产物的混合物。通过巯基乙酸直接与缩醛反应，副产物减少，并能提高产物的纯度和起始物质的收率。
5-氧保护基团-2-保护羟甲基-1，3-氧硫戊环或它的5-酰氧衍生物能与保护的甲硅烷基化的嘧啶或嘌呤碱包括胞嘧啶或5-氟胞嘧啶缩合，该缩合使用路易斯酸催化，路易斯酸包括氯化锡，异丙氧基三氯化钛，三甲硅三氟甲磺酸酯，碘化三甲硅烷，或其它已知的路易斯酸，包括在美国专利USP 5,663,320；5,864,164；5,693,787；5,96,254；5,744,596和5,756,706中描述的路易斯酸，其对于相应的核苷有高的β-选择性。考虑到已有报导在氯化汞，氯化二乙基铝，或二异丙氧基二氯化钛存在下1，3-氧硫戊环与保护的嘧啶碱不发生偶联，因此惊异地发现异丙氧基三氯化钛能很好地催化1，3-氧硫戊环与保护碱的缩合。
在另一具体实施方式中，羟基乙酸替代巯基乙酸在路易斯酸存在下生成相应的1，3-二氧戊环，其能与嘌呤或嘧啶碱缩合生成1，3-二氧戊环核苷。优选羟基乙酸与缩醛(或醛)在如三氟化硼***等的路易斯酸存在下，而不是如对苯磺酸等质子酸存在下进行环缩合。
已经发现1，3-氧硫戊环核苷的合成可以通过(i)制备5-酰化-2-保护氧甲基-1，3-氧硫戊环；和(ii)将5-卤代-2-保护氧甲基-1，3-氧硫戊环与被护的嘌呤或嘧啶碱在低温，优选低于摄氏25度，更优选低于10摄氏度反应。惊异地发现缩合反应可以在没有路易斯酸的帮助下有效地进行。在优选的具体实施方式中，氧硫戊环的5-位的卤素是氯取代。反应通常生成β和α端基异构体的混合物，这些化合物必须要分离。β端基异构体通常相对于α端基异构体过量。β和α端基异构体的分离可以通过任何已知的方法进行，包括分级结晶，层析法(非手性或手性)，或非对映体的合成与分离。在一种具体实施方式中，外消旋的5-酰化-2-保护氧甲基-1，3-氧硫戊环在低温(如0摄氏度)下被氯化，随后与保护碱如5-氟胞嘧啶或胞嘧啶缩合，生成非对映体的混合物(通常β化合物明显过量)。另一具体实施方式中，手性5-酰化-2-保护氧甲基-1，3-氧硫戊环被氯化并与保护碱反应。可使用任何5-酰化-2-保护氧甲基-1，3-氧硫戊环得到目标产物。非限定性的合适的酰基部分的例子包括，但不限于，乙酸酯，丙酸酯，丁酸酯，苯甲酸酯，对甲氧基苯甲酸酯，和对叔丁氧基苯甲酸酯。卤化反应可以在任何实用的有机溶剂中进行，包括甲苯，氯仿，乙酸，四氢呋喃，醚，苯等。缩合反应中的α和β端基异构体的比例受反应所选择的溶剂影响。通过对多种有机溶剂的评价选择生成目标产物最优收率的溶剂。
选定的5-酰化-2-保护氧甲基-1，3-氧硫戊环可使用，例如，已知的方法卤化生成5-氯，5-溴，5-碘衍生物。
许多文献描述了手性色谱法中的手性固定相，包括例如Strari等在1992年Perkin Elmer，分析用对映体分离，多糖和它们的衍生物用作手性固定相。
可以使用其它的任何能被卤素，优选氯，置换和取代的离去基团代替5-酰基。离去基团的例子有烷氧基，烷氧羰基，酰氨基，叠氮基，和异氰基。I.定义
此处使用的术语“单独的对映体”指包括至少接近95-100％，或更优选大于97％的核苷的单一对映体的核苷组分。
术语嘌呤或嘧啶包括，但不限于，6-烷基嘌呤和N6-烷基嘌呤，N6-酰基嘌呤，N6-苄基嘌呤，6-卤代嘌呤，N6-炔基嘌呤，N6-酰基嘌呤，N6-羟烷基嘌呤，6-硫代烷基嘌呤，N2-烷基嘌呤，N4-烷基嘧啶，N4-酰基嘧啶，4-卤代嘧啶，N4-炔基嘧啶，4-氨基和N4-酰基嘧啶，4-羟烷基嘧啶，4-硫代烷基嘧啶，胸腺嘧啶，胞嘧啶，6-氮杂嘧啶，包括6-氮杂胞嘧啶，2-和/或4-巯基嘧啶，尿嘧啶，C5-烷基嘧啶，C5-苄基嘧啶，C5-卤代嘧啶，C5-乙烯基嘧啶，C5-炔基嘧啶，C5-酰基嘧啶，C5-羟烷基嘌呤，C5-酰氨基嘧啶，C5-氰基嘧啶，C5-硝基嘧啶，C5-氨基嘧啶，N2-烷基嘌呤，N2-烷基-6-硫杂嘌呤，5-氮杂胞苷基，5-氮杂尿苷基，***并吡啶基，咪唑并吡啶基，吡咯并嘧啶基，和吡唑并嘧啶基。碱上的含氧和氮的官能团可以根据需要或期望进行保护。合适的保护基团是本领域技术人员熟知的，包括三甲基硅烷基，二甲基己基硅烷基，叔丁基二甲基硅烷基，和叔丁基二苯基硅烷基，三苯甲基，烷基，酰基如乙酰基，丙酰基，甲磺酰基，和对甲苯磺酰基。优选的碱包括胞嘧啶，5-氟胞嘧啶，尿嘧啶，胸腺嘧啶，腺嘌呤，鸟嘌呤，黄嘌呤，2，6-二氨基嘌呤，6-氨基嘌呤，6-氯嘌呤和2，6-二氯嘌呤。
此处使用的术语烷基，除非特别说明，指饱和直链，支链，或环状的伯，仲，或叔烃基，通常为C1到C18，尤其包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环戊基，异戊基，新戊基，己基，异己基，环己基，环己基甲基，3-甲基戊基，2，2-二甲基丁基，和2，3-二甲基丁基。该烷基可选择性地被一个或多个基团所取代，取代基选自由羟基，羧酸或酯，氨基，烷氨基，芳氨基，烷氧基，芳氧基，硝基，氰基，磺酸，硫酸酯，膦酸，磷酸酯，或膦酸酯所组成的组中，这些基团可以根据需要不经保护或采用已知的技术进行保护，例如Green等在John Wiley and Sons，1991年第二版中介绍的“有机合成中的保护基团”，结合进本发明作为参考。
此处使用的术语“保护”，除非特别说明，指加到氧，氮，或磷原子上的基团用于防止进一步反应或其它目的。许多氧和氮的保护基团在有机合成领域中是熟知的。希望使用合适的保护基团，例如Green等在John Wiley and Sons，1991年第二版“有机合成中的保护基团”中的介绍，结合进本发明作为参考。
此处使用的术语芳基，除非特别说明，指苯基、联苯基或萘基，优选苯基。该芳基可选择性地被一个或多个选自由羟基，羧酸或酯，氨基，烷氨基，芳氨基，烷氧基，芳氧基，硝基，氰基，磺酸，硫酸酯，膦酸，磷酸酯，或膦酸酯所组成的组中的基团取代，这些基团可以根据需要不经保护或采用已知的技术进行保护，例如Green等在JohnWiley and Sons，1991年第二版中介绍的“有机合成中的保护基团”，结合进本发明作为参考。
术语烷芳基或烷基芳基指含芳基取代基的烷基基团。
术语芳烷基或芳基烷基指含烷基取代基的芳基基团。
此处使用的术语卤素指氯，溴，碘和氟。
术语酰基指具有通式-C(O)R’的部分，其中R’是烷基，芳基，烷芳基，芳烷基，杂芳基，杂环，包括甲氧基甲基在内的烷氧基烷基，包括苄基在内的芳基烷基，芳氧基烷基如苯氧基甲基；包括选择性地被卤素，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或氨基酸的残基所取代的苯基在内的芳基。
此处使用的离去基团指附着在分子的适当位置上并可以从分子上解离的官能团。
此处使用的术语杂芳基或杂环指在环上含至少一个硫，氧，或氮的环状部分。非限定性的例子有，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，噻嗯基，异噻唑基，咪唑基，四唑基，吡唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基，异喹啉基，苯并噻嗯基，异苯并呋喃基，吡唑基，吲哚基，异吲哚基，苯并咪唑基，嘌呤基，咔唑基，噁唑基，噻唑基，异噻唑基，1，2，4-噻二唑基，异噁唑基，吡咯基，喹唑啉基，哒嗪基，吡嗪基，肉啉基，酞嗪基，喹噁啉基，黄嘌呤基，次黄嘌呤基，和喋啶基。杂环上的氧和氮官能团可根据需要和期望进行保护。合适的保护基团是本领域技术人员熟知的，包括三甲基硅烷基，二甲基己基硅烷基。烷基可以选择性地被一个或多个选自由羟基，羧酸或酯，氨基，烷氨基，芳氨基，烷氧基，芳氧基，硝基，氰基，磺酸，硫酸酯，膦酸，磷酸酯，或膦酸酯所组成的组中的基团所取代，这些基团可以根据需要不经保护或采用已知的技术进行保护，例如Green等在John Wiley andSons，1991年第二版“有机合成中的保护基团”中的介绍，结合进本发明作为参考。
术语烷基杂芳基指杂芳基取代基取代的烷基基团。II.1，3-二氧戊环内酯环的制备
图1说明用于实施所披露方法的一条路线。将2-丁烯-1，4-二醇与羧酸的酰氯或其它的酯前体反应得到2-丁烯-1，4-二醇的二酯。羧酸的酰氯或其它酯前体的选择取决于所得1，3-二氧戊环环上的2-位所期望的基团。例如，如果丁酰氯与2-丁烯-1，4-二醇反应，结果生成2-[R1C(O)OCH2O]-1，3-氧硫戊环-5-酮，R1是丙基。在另一具体实施方式中，选择不同的羧酸的酰氯或其它酯前体以使R1为烷基，芳基，杂芳基，烷芳基，烷杂芳基或芳烷基。
反应的第二步，将2-丁烯-1，4-二酯解离，优选通过臭氧分解，得到通式为(烷氧基)2CHR的缩醛，其中R是-(CH2-O-C(O)R1)，和R1是烷基，芳基，杂芳基，烷芳基，烷杂芳基，或芳烷基。臭氧分解反应通常在非常低的温度下进行，一般为-70℃或更低。在相对较高的温度下进行此反应，也许-10℃，就无需专门的低温反应器。生成缩醛的反应可以在含或不含如二氯甲烷在内的共溶剂的多种醇类溶剂中进行。优选的醇类溶剂为甲醇。通常使用二甲基硫化物中止臭氧分解反应，但是发现使用硫脲可以使目标产物的纯度更高。
此外，(烷氧基)2CHCH2OH与适当的酰氯或酸酐在如三乙胺等碱的存在下酰化，可以制备具有通式(烷氧基)2CHR的缩醛，其中R是-(CH2-O-C(O)R′)，和R′是烷基，芳基，杂芳基，烷芳基，烷杂芳基，或芳烷基。
此方法的关键步骤是，在路易斯酸或质子酸的存在下，在含最少量水的有机溶剂中，缩醛直接与巯基乙酸反应。缩醛可以使用半缩醛，缩醛单体或其缩合度更高的产物的混合物。任何能提供所期望结果的质子酸或路易斯酸都适用于此方法。发现缩醛与巯基乙酸可以有效地进行环缩合反应得到1，3-氧硫戊环。相反，醛与巯基乙酸的环缩合反应经常会出现成倍的问题，所得1，3-氧硫戊环产率很低，并掺有未反应的醛和醛的副产物。
下一步中，2-保护羟甲基-5-氧代-1，3-氧硫戊环使用多种可实施的现有方法进行拆分。按照此步骤易于拆分的原则选择2-位取代基。例如可选择已知能被酶立体选择性地解离的基团。Liotta等在美国专利5,204,466中描述用猪的胰脂肪酶，枯草溶菌酶或猪肝酯酶进行酶催化立体选择性水解的方法用于拆分氧硫戊环。美国专利5,663,320申请了一种合成手性1，3-氧硫戊环中间体的方法，其包括用手性助剂拆分外消旋中间体。WO91/17159公开了使用纤维素三乙酸酯或β-环糊精手性柱分离1，3-氧硫戊环核苷对映体的方法。
如在3TC和FTC中，希望得到2-保护羟甲基-5-氧代-1，3-氧硫戊环的单独的(2R)-对映体，提供β-L-对映体，可以使用还原剂，优选三叔丁氧铝锂氢化物，还原得到相应的5-保护氧-化合物，例如5-乙酸酯。
图2说明四种用于制备1，3-氧硫戊环环的其它具体实施方式(方法A-D)。图2方法A的非限定性说明实施例中，用四步合成2-(5-氧代-1，3-氧硫戊环基)甲基丁酸酯，且无需提纯中间产物。在第一步中，丙酮缩甘油(Solketal)和正丁酰氯在叔丁基甲基醚，DMAP和三乙胺中合成4-(2，2-二甲基-1，3-氧硫戊环基)甲基丁酸酯。随后将4-(2，2-二甲基-1，3-氧硫戊环基)甲基丁酸酯置于带有Dowex 50W X8-100 H+树脂的甲醇溶液中得到丁酸2，3-二羟基丙基酯。所得二醇与高碘酸钠盐在蒸馏水中反应生成丁酸2-氧代乙酯。当对甲苯磺酸一水合物(p-TsOH.H2O)在乙腈中，用丁酸2-氧代乙酯与巯基乙酸反应合成丁酸(5-氧代-1，3-氧硫戊环-2-基)甲酯。丁酸(5-氧代-1，3-氧硫戊环-2-基)甲酯与三叔丁氧铝锂氢化物在THF中反应转化成它的5-酰氧基衍生物。
图2方法B的非限定性说明实施例中，用1，2-二羟基乙烷与正丁酰氯在三乙胺中反应生成丁酸(5-氧代-1，3-氧硫戊环-2-基)甲酯或它的5-酰氧基衍生物。反应生成丁酸2-羟基乙基酯，其在无水DCM中与五氧化二磷进一步反应，随后用DMSO和三乙胺生成丁酸2-氧代乙酯。丁酸2-氧代乙酯通过以上描述的方法可以转化成丁酸(5-氧代-1，3-氧硫戊环-2-基)甲酯的5-酰氧基衍生物，或与巯基乙酸和CSA在无水DCM中转化成丁酸(5-氧代-1，3-氧硫戊环-2-基)甲酯。
图2方法C的非限定性说明实施例中，合成丁酸(5-氧代-1，3-氧硫戊环-2-基)甲酯或它的5-酰氧基衍生物的方法包括将丁酸2，2-二乙氧基乙酯在DCM中反应，并用TFA和水处理。反应生成丁酸2-氧代乙酯，其可以在CAS和DCM中与巯基乙酸反应生成期望得到的丁酸(5-氧代-1，3-氧硫戊环-2-基)甲酯，或与1，4-二噻烷-2，5-二醇在THF中得到它的5-酰氧基衍生物。
图2中方法D类似于图1描述的方法。
通过下列实施例可更好地理解这些步骤，但这些实施例并不限制本发明的范围。
实施例1
在配有高效冷却***的200加仑反应器中加入甲基叔丁基醚(MtBE，278升)，DMAP(391克，3.2摩尔)，三乙胺(102.3升，74.4千克，736.2摩尔)和2-丁烯-1，4-二醇(26.4升，28.2千克，320摩尔)。启动搅拌，反应混合物的温度冷却到接近4℃。向反应混合物中加入丁酰氯(69.6升，71.5千克，672摩尔)，加入速度维持在使反应温度低于20℃。加入过程中三乙胺盐酸盐沉淀析出，反应混合物变稠，但仍然是可以流动的浆液。用薄层层析分析反应混合物(硅胶板；Analtech No.02521，用9∶1的己烷/醋酸乙酯展开，用PMA着色剂显色)，发现加料完成之后再搅拌1小时反应完成。反应器中加入水(120升)，搅拌反应混合物直到所有的固体溶解。进行相分离，下部水层用薄层层析分析发现没有产物(如果有产物，保留水层进一步回收产物)。上部有机层用水(72升)，饱和碳酸氢钾水溶液(72升)洗涤，检验以保证所排除的水层为碱性，减压蒸馏，得到69.4千克的淡金黄色油状2-丁烯-1，4-二丁酸酯产物(收率95％)。所得产物的NMR谱图与标准谱图一致。实施例2 丁酸2-氧代乙酯甲醇半缩醛的臭氧分解
12升的三颈圆底烧瓶装有机械搅拌，浸入式温度计，油封气体逸出扩散器和臭氧入口管，加入2-丁烯-1，4-二丁酸酯(1005.0克，4.4摩尔)和甲醇(5升)。Ozonia CFS-2臭氧发生器，1200瓦，1大气压氧气，流速1立方米/小时，启动搅拌，在冰/甲醇浴中混合物冷却到-20℃。臭氧鼓泡进入溶液。加入臭氧过程中混合物的温度升高到-10℃。2小时后对反应混合物进行薄层层析分析(硅胶板；Analtech No.02521，用9∶1的己烷/醋酸乙酯展开，用PMA着色剂显色)，发现起始物质完全消失。搅拌反应混合物，用氮气清洗15分钟并冷却回-20℃。以每1.5小时17克的速度加入硫脲(170克，2.23摩尔，JohnsonMattey 10B16)。混合物的温度升高到0℃。硫脲加完1小时之后，薄层层析分析和1H NMR分析发现臭氧化物完全消失。混合物冷却回-20℃并过滤。滤液蒸发后得到1.5千克的淡金黄色油状丁酸2-氧代乙酯甲醇半缩醛产物(收率97％)。所得产物的NMR谱图与标准谱图一致。实施例3 2-丁酰氧甲基-1，3-氧硫杂戊环-5-酮
72升的圆底烧瓶装有机械搅拌，浸入式温度计，氮气入口，均压加料漏斗和蒸馏头。加入甲苯(31升，Fisher)和丁酸2-氧代乙酯甲醇半缩醛(10千克，除去残余甲醇实际9.3千克)。起始物质事实上是缩醛，半缩醛，二聚体，和三聚体的混合物。启动搅拌，用2小时通过均压加料漏斗滴加巯基乙酸(4.5升，64.7摩尔)。滴加过程中反应混合物的温度升高到28℃。对反应混合物进行薄层层析分析(硅胶板；Analtech No.02521，用7∶3的己烷/醋酸乙酯展开，用PMA着色剂显色)发现滴加完毕之后起始物质消耗完。混合物加热到85℃(内部温度)。在75℃(蒸馏头温度)收集馏出液(5升甲苯和甲醇水溶液的混合物)。对反应混合物进行薄层层析分析(硅胶板；Analtech No.02521，用7∶3的己烷/醋酸乙酯展开，用PMA着色剂显色)发现加热8小时之后反应完毕。反应混合物冷却到室温后，用泵慢慢注入含有16升搅动的饱和碳酸氢钾水溶液的100升反应器中。混合物搅拌20分钟后进行相分离。有机层用6升饱和氯化钠溶液洗涤并蒸干。粗产物通过2英寸Pope Scientific转膜蒸馏器(柱温90℃，真空度0.5毫米汞柱，速度约0.5千克/小时)。低沸点杂质在馏出液烧瓶中而产物收集在底部烧瓶，收率5.8千克(53.8％)。产物用气相色谱分析(HP-1甲基硅烷柱，流速50毫升/分钟的氮气为载气，火焰离子检测器温度为280℃，柱温65℃恒定1分钟后以12.5℃/分钟速度升到250℃后再恒1分钟，进样量为1-2微升的醋酸乙酯溶液)，纯度为92％。所得产物的NMR谱图与标准谱图一致。实施例4 5-乙酰氧基-2-丁酰氧甲基-1，3-氧硫戊环的合成
50升的四颈圆底烧瓶装有顶部机械搅拌，两个氮气扩散器，塞子和热偶/温度计套管，加入无水四氢呋喃THF(4.1升，Aldrich)。然后再以100克一次缓慢加入氢化锂铝颗粒(334克；8.8摩尔，Aldrichlot#04414KR)。此浆液用另一份四氢呋喃THF(4.1升)稀释后再搅拌15小时。加料初始温度升高到38℃而后逐渐冷却到22℃。所得灰色混合物用冰/甲醇浴冷却到-5℃。塞子处改装成5升的均压加料漏斗，加入叔丁醇(2.0千克，2.6升，27.6摩尔)和THF(600毫升)的混合物。用2.5小时向反应混合物加入此混合物。加料过程中反应温度升高到15.9℃。撤去冷却浴，换上热水浴，反应温度升到33℃，此温度维持1.5小时或直到气体停止发生。反应混合物用冰/甲醇浴冷却到-6℃。均压加料漏斗中加入2-丁酰氧甲基-1，3-氧硫杂戊环-5-酮[1410.6克，6.9摩尔和THF(350毫升)]的混合物。向反应混合物缓慢加入此混合物，保持内部温度低于5℃。反应搅拌1.5小时，取一等份样品(5滴反应混合物)用醋酸酐/4-二甲氨基吡啶中止后并用乙酸乙酯(约1毫升)稀释。用气相色谱分析等份混合物样品(HP-1甲基硅烷柱，流速50毫升/分钟的氮气为载气，火焰离子检测器温度为280℃，柱温65℃恒定1分钟后以12.5℃/分钟速度升到250℃后在恒1分钟，进样量为1微升中止的反应混合物)显示没有起始内酯(保留时间为7.4分钟)。冷却浴中补充新的冰/甲醇混合物，反应冷却到-9.0℃。向所得呈绿色的反应混合物中一次加入4-二甲氨基吡啶(42克，0.35摩尔)。分数次向加料漏斗加入乙酸酐(7065.6克，6.5升，69.0摩尔)。用1.5小时向反应混合物加入乙酸酐，温度维持在0℃以下。所得呈绿色的反应混合物搅拌13小时，温度逐渐升到19℃。气相色谱分析(HP-1甲基硅烷柱，流速50毫升/分钟的氮气为载气，火焰离子检测器温度为280℃，柱温65℃恒定1分钟后以12.5℃/分钟速度升到250℃后再恒1分钟，进样量为1-2微升反应混合物)显示反应完成(形成二个新峰，保留时间分别为8.4和8.6分钟)。
褐色-橙色反应混合物用乙酸乙酯(13升)稀释。反应混合物的一半通过硅藻土层(7.5厘米厚，上部18英寸的漏斗)过滤，过滤非常缓慢。向反应混合物的另一半加入硅藻土(1.5千克)，搅拌4小时后按照以上相同模式通过硅藻土层。过滤顺利。滤液合并后转移到72升滴瓶，其装有顶部机械搅拌。其中加入饱和碳酸氢钠溶液(20升)，所得二相混合物搅拌1小时后分离，有机层用另一份饱和碳酸氢钠溶液(10升)洗涤，再用饱和氯化钠溶液(20升)洗涤。分离之后有机层用无水硫酸镁(3.0千克)干燥，极快地搅动悬浊液。真空过滤除去硫酸镁，滤液在真空中蒸发(35℃水浴)得到红色液体。用高真空泵(23毫米汞柱，40℃)进一步浓缩1.5小时后得到红色油状5-乙酰氧基-2-丁酰氧甲基-1，3-氧硫戊环的粗产品(1483.0克，收率为87％)。
10克一份的5-乙酰氧基-2-丁酰氧甲基-1，3-氧硫戊环的粗产品溶于己烷(100毫升，10倍体积)并剧烈搅拌直至烧瓶底部只有少量的红色油状物。向搅动的混合物中加入硅胶(2克)，此混合物继续搅拌10分钟。所得浆液滤过硅藻土层得到淡黄色滤液。真空蒸发去除溶剂得到淡黄色油状5-乙酰氧基-2-丁酰氧甲基-1，3-氧硫戊环(7.7克，回收率为77％)。薄层层析分析中基线的杂质被除去，气相色谱分析结果没有改变。实施例5 5-乙酰氧基-2-丁酰氧甲基-1，3-氧硫戊环和5-氟胞嘧啶使用碘化三甲基硅为路易斯酸进行缩合
3升三颈圆底烧瓶装有顶部机械搅拌，塞子和装有氮气扩散器的水冷回流冷凝管，加入5-氟胞嘧啶(51.6克，0.40摩尔)，六甲基二硅氮烷(665毫升，3.10摩尔)和硫酸铵(2.0克)。所得浆液加热回流2.5小时，在冷凝管内壁观测到白色固体的生成。所得黄色溶液冷却到室温，反应溶液中析出白色沉淀。在惰性气氛下减压除去过量的六甲基二硅氮烷。白色固体中加入二氯甲烷(890毫升)得到黄色的澄清溶液。反应容器装有热偶/温度计套管，克莱森头配有均压加料漏斗和氮气扩散器。反应溶液在冰-甲醇浴中冷却到-5℃，此时氧硫戊环乙酸酯(175.6克，GC分析纯度65％，0.41摩尔)的二氯甲烷(300毫升)溶液分批加入加料漏斗中，随后用45分钟滴加入反应混合物中。反应溶液的温度维持在-5℃到0℃之间，加完之后，用100毫升二氯甲烷清洗加料漏斗，并加入反应混合物中。碘化三甲基硅(89.0毫升，0.62摩尔)的二氯甲烷(150毫升)溶液加入加料漏斗，随后用45分钟加入反应混合物中，并保持混合物的内部温度在-5℃到0℃之间。注意到加料初始时形成白烟，随加料的结束很快消失。所得反应混合物维持在室温并搅拌过夜。反应混合物小心地用饱和碳酸氢钠水溶液中止，并进行相分离。有机层用盐水洗涤并减压浓缩得到228克黄棕色的半固体。高压液相色谱分析HPLC发现含接近1∶1的α和β端基异构体的混合物。部分这物质用甲苯重结晶得到完全分离的α和β端基异构体。实施例6 丁酸酯保护基团的离去
8.0克(25毫摩尔)丁酸酯(SA.494.89.1)样品溶于160毫升甲醇中，剧烈搅拌，溶液浸入冰/水浴中。10分钟后溶液用6.4克DOWEXSBR强碱性阴离子交换树脂(Sigma cat# I-9880，P.1803)处理。搅拌3小时后撤去冰/水浴，继续搅拌直至薄层层析发现起始物质完全消耗。混合物用100毫升甲醇稀释后过滤。用100毫升甲醇洗涤树脂，合并溶液，浓缩后得到淡黄色固体。所得固体与冷乙酸乙酯一起研磨，干燥后得到5.0克灰白色固体9/152-15(81％)。
需要注意树脂要用甲醇充分洗涤，并在使用前干燥。对于此反应好的薄层层析***的展开液是15％甲醇/85％氯仿。
此外，丁酸酯也可以在醇溶剂中用伯胺，仲胺处理除去。优选的胺是氨和丁胺，优选溶剂是甲醇。实施例7 从(2，2-二甲基-1，3-氧硫杂戊环-4-基)甲醇合成丁酸(5-氧代-1，3-氧硫杂戊环-2-基)甲酯(25)和丁酸(5-乙酰氧基-1，3-氧硫杂戊环-2-基)甲酯(26)合成丁酸(2，2-二甲基-1，3-氧硫杂戊环-4-基)甲酯(22)
在0℃下，向搅拌良好的丙酮缩甘油(Solketal，21，62.6毫升，500毫摩尔)，三乙胺(83.6毫升，600毫摩尔)和DMAP(5克，40.9毫摩尔)的甲基叔丁基醚(1升)溶液用75分钟滴加入正丁酰氯(52.4毫升，500毫摩尔)。混合物再在0℃下搅拌1小时，并在室温下搅拌5小时。混合物用乙酸乙酯(1升)稀释，用水(1升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和蒸发后得到油状22(104.6克，500毫摩尔，100％)。此物质无需提纯直接用于下一步。合成丁酸2，3-二羟基丙基酯(23)
22(50.6克，250毫摩尔)的溶液，和Dowex 50W X8-100 H+树脂(76.5克)在甲醇中(500毫升)加热到50℃维持2小时，冷却到室温，过滤，并且树脂用甲醇(1×200毫升)洗涤。甲醇馏分合并后真空浓缩。粗产物通过硅胶层，使用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)为洗提液。含产物的馏分合并之后真空浓缩得到油状23(32.8克，200毫摩尔，81％)。此物质无需提纯直接用于下一步。合成丁酸2-氧代乙酯(24)
在45℃下加热高碘酸钠盐(89.4克，418毫摩尔)和蒸馏水(450毫升)的混合物接近20分钟得到高碘酸钠盐溶液。用60分钟把此溶液向二醇23(30.8克，190毫摩尔)的丙酮(225毫升)溶液滴加。滴加完毕之后，混合物继续在室温下搅拌2小时。用旋转蒸发仪(加热浴温度不超过35℃)除去丙酮。反应混合物用水(250毫升)稀释，并用乙酸乙酯(3×250毫升)萃取水层。合并有机馏分，用水(250毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发(加热浴温度不超过35℃)得到油状24(20.5克，157毫摩尔，83％)。此物质无需提纯直接用于下一步。合成丁酸(5-氧代-1，3-氧硫杂戊环-2-基)甲酯(25)
24(3.90克，0.030摩尔)，巯基乙酸(3.32克，0.036摩尔)和对甲苯磺酸水合物(p-TsOH.H2O，0.28克，1.5毫摩尔)的乙腈(600毫升)溶液加热回流3.5小时。回流期间，四份25毫升的溶液通过Dean-Stark阱(除去水-乙腈共沸物)。对反应溶液进行薄层层析分析(6∶1己烷∶乙酸乙酯)显示一种主要的新组分且无未反应的醛(用PMA和2，4-DNP着色剂显色)。反应溶液在室温下搅拌16小时，并蒸发干。残余物用浓碳酸氢钠(50毫升)和乙酸乙酯(75毫升)划分；水溶液部份用另外的乙酸乙酯(2×75毫升)萃取。合并有机馏分，用硫酸镁干燥，真空浓缩。用快速色谱(125克硅胶与含20％的乙酸乙酯的己烷)提纯粗产物(6克)。得到油状化合物25(3.27克，16毫摩尔，53％)。薄层层析分析(3∶1己烷∶乙酸乙酯)发现含有Rf＝0.41的一点，1H-NMR(CDCl3)结果与结构相符；质谱(FAB)的质荷比m/z＝205.1(M+1)。合成丁酸(5-乙酰氧基-1，3-氧硫杂戊环-2-基)甲酯(26)
在-5℃到-10℃下，使用进样泵用2小时向25(0.50克，2.5毫摩尔)的无水四氢呋喃(15毫升)溶液加入1.0M三叔丁氧基铝锂氢化物的四氢呋喃溶液(2.7毫升)，温度维持在-5℃到-10℃之间。滴加完毕之后，溶液在3℃停留18小时，再升到室温。加入DMAP(1.7毫摩尔，0.20克)和乙酸酐(25.0毫摩尔，2.4克)，所得橙色溶液在环境温度下搅拌3小时，此时加入浓碳酸氢钠(25毫升)。搅拌1小时之后进行相分离，水相用另外二份乙酸乙酯萃取。合并有机馏分，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到粗产物(0.77克)。经快速色谱(20克硅胶和含20％的乙酸乙酯的己烷)分离之后，得到油状化合物26(0.50克，2.0毫摩尔，80％)；薄层层析分析(25％乙酸乙酯∶己烷)发现含有Rf＝0.51的一点，1H-NMR(CDCl3)结果与结构相符。实施例8 从2，2-二乙氧基乙醇(27)合成丁酸(5-氧代-1，3-氧硫杂戊环-2-基)甲酯(25)合成于酸2，2-二乙氧基乙酯(28)
在0℃下，向搅拌良好的27(Lancaster 6282，13.4克，100毫摩尔)，DMAP(61毫克，0.5毫摩尔)和三乙胺(16毫升，11.64克，115毫摩尔)溶液缓慢加入正丁酰氯(10.90毫升，11.19克，105亳摩尔)。反应混合物在室温下搅拌1小时后再用乙酸乙酯(50毫升)稀释，随后用浓碳酸氢钠(2×100毫升)和盐水(2×100毫升)洗涤，干燥，过滤和蒸发后得到黄色液体28(21.5克，100毫摩尔，100％)。此物质无需提纯直接用于下一步。合成丁酸(5-氧代-1，3-氧硫杂戊环-2-基)甲酯(25)
搅拌良好的28(6.13克，30毫摩尔)，巯基乙酸(4.14克，3.13毫升，45毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(p-TsOH.H2O，60毫克，31毫摩尔)的无水甲苯溶液加热回流2小时。有时用Dean-Stark阱除去溶剂，并加入新鲜的无水甲苯。冷却到室温，反应混合物用乙酸乙酯(50毫升)稀释，随后用浓碳酸氢钠(2×100毫升)和盐水(2×100毫升)洗涤，干燥，过滤和蒸发后得到黄色液体25(5.2克，25.5毫摩尔，85％)。此物质无需提纯直接用于下一步。实施例9 从2，2-二乙氧基乙醇(27)由丁酸2，2-二乙氧基乙酯(28)和丁酸2-氧代乙酯(24)合成丁酸(5-氧代-1，3-氧硫杂戊环-2-基)甲酯(25)和丁酸(5-乙酰氧基-1，3-氧硫杂戊环-2-基)甲酯(26)合成丁酸2-氧代乙酯(24)
搅拌良好的28(8.16克，40毫摩尔)的DCM二氯甲烷(200毫升)溶液在室温下用TFA(444.4克，30毫升，390毫摩尔)和水(7.2克，7.2毫升，400毫摩尔)处理。在室温下搅拌2小时后，溶液在35℃蒸发。随后数次加入己烷共蒸发除去痕量的TFA。得到无色液体24(5.2克，40毫摩尔，100％)。此物质无需提纯直接用于下一步。合成丁酸(5-氧代-1，3-氧硫杂戊环-2-基)甲酯(25)
向搅拌良好的24(1.3克，10毫摩尔)和CSA(116毫克，0.50毫摩尔)的无水DCM(5毫升)悬浊液中缓慢加入巯基乙酸(2.76克，2.08毫升，30毫摩尔)的无水DCM(5毫升)溶液。反应在室温下在搅拌的条件下进行16小时。反应混合物用DCM(20毫升)稀释后，用浓碳酸氢钠(3×30毫升)和盐水(2×30毫升)洗涤，干燥，过滤和蒸发后得到无色浆液25(0.9克，4.4毫摩尔，44％)。合成丁酸(5-乙酰氧基-1，3-氧硫杂戊环-2-基)甲酯(26)
向搅拌良好的24(2.6克，20毫摩尔)和1，4-二硫杂环己烷-2，5-二醇(1.68克，11毫摩尔)的无水四氢呋喃THF(10毫升)溶液中加入三氟化硼***(312毫克，278微升，2.2毫摩尔)。混合物在室温下搅拌16小时。过滤除去固体，向余下的溶液加入无水吡啶(2.3克，2.4毫升，29毫摩尔)，DMAP(18毫克，0.15毫摩尔)和乙酸酐(30克，2.77毫升，29毫摩尔)。溶液在室温下搅拌16小时。反应用8％的盐酸中止并用乙酸乙酯萃取。有机相分离之后用8％的盐酸，盐水，浓碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥，过滤和蒸发后得到淡黄色浆液26(3.5克，14毫摩尔，70％，纯度60％)。实施例10 从1，2-乙二醇(29)合成丁酸(5-氧代-1，3-氧硫杂戊环-2-基)甲酯(25)和丁酸(5-乙酰氧基-1，3-氧硫杂戊环-2-基)甲酯(26)合成丁酸2-羟基乙酯(30)
在0℃下，向搅拌良好的29(834克，750毫升，13.5摩尔)和三乙胺(116克，160毫升，1.15摩尔)的溶液缓慢加入正丁酰氯(122克，120毫升，1.15摩)。反应在室温下搅拌进行16小时。
溶液用盐水(1.5升)稀释，再搅拌1小时。并用庚烷(3×700毫升)萃取除去二酯。水层用乙酸乙酯(3×600毫升)萃取。所得有机相合并后用水洗除去残余乙二醇(29)，干燥，过滤和蒸发后得到化合物30(39.7克，0.30摩尔，26％)。合成丁酸2-氧代乙酯(24)
将五氧化二磷(42.53克，150毫摩尔)在无水DCM(100毫升)的悬浊液在0℃下进行机械搅拌，然后缓慢加入30(11.0克，83毫摩尔)，再加入二甲亚砜DMSO(13克，11.8毫升，166毫摩尔)。在0℃下搅拌1小时，撤去冰浴，混合物在室温继续搅拌1.5小时。随后再冷却到0℃，再缓慢加入三乙胺(42克，58毫升，416毫摩尔)。
反应在室温下搅拌继续进行6小时。在0℃下加入1.0M的盐酸(60毫升)中止反应，并在0℃下继续搅拌30分钟。有机相用水(2×250毫升)洗，干燥，过滤和蒸发后得到黄色液体24(6.60克，51毫摩尔，61％)。此物质无需提纯直接用于下一步。合成丁酸(5-氧代-1，3-氧硫杂环戊-2-基)甲酯(25)
向搅拌良好的24(1.3克，10毫摩尔)和CSA(116毫克，0.50毫摩尔)的无水DCM(10毫升)悬浊液中缓慢加入巯基乙酸(2.76克，2.08毫升，30毫摩尔)的无水DCM(5毫升)溶液。反应在室温下搅拌进行16小时。反应混合物用DCM(20毫升)稀释后，用浓碳酸氢钠(3×30毫升)和盐水(2×30毫升)洗涤，干燥，过滤和蒸发后得到黄色浆液25(1.4克，6.8毫摩尔，68％)。合成丁酸(5-乙酰氧基-1，3-氧硫杂戊环-2-基)甲酯(26)
向搅拌良好的24(2.6克，20毫摩尔)和1，4-二硫杂环己烷-2，5-二醇(1.68克，11毫摩尔)的无水四氢呋喃THF(10毫升)溶液中加入三氟化硼***(312毫克，278微升，2.2毫摩尔)。混合物在室温下搅拌16小时。过滤除去固体，向余下的溶液加入无水吡啶(2.3克，2.4毫升，29毫摩尔)，DMAP(18毫克，0.15毫摩尔)和乙酸酐(30克，2.77毫升，29毫摩尔)。溶液在室温下搅拌过夜。反应用8％的盐酸中止并用乙酸乙酯萃取。有机相分离之后用8％的盐酸，盐水，浓碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥，过滤和蒸发后得到淡黄色浆液26(4.75克，19毫摩尔，95％，纯度95％)。III.1，3-氧硫戊环与保护的碱的偶联实施例11 使用异丙氧基三氯化钛进行1，3-氧硫戊环与保护的碱的偶联
保护的乙酸酯(150毫克，0.604毫摩尔，1当量)在氩气保护下溶于1.5毫升无水二氯甲烷。在氩气保护下，另一容器中双-甲硅烷基化的胞嘧啶(154毫克，0.604毫摩尔)溶于1.5毫升无水二氯甲烷，并与1当量的新鲜制备的异丙氧基三氯化钛(从Aldrich得到0.75当量的四氯化钛的1M二氯甲烷溶液与0.25当量四异丙氧基钛)混合。碱和异丙氧基三氯化钛的络合物溶液滴加入乙酸酯中，所得淡黄色的澄清溶液在室温下继续搅拌20分钟，此后缓慢加入0.6毫升四氯化钛(Aldrich的浓度为1M的二氯甲烷溶液)。所得红色溶液在室温下搅拌2小时，而后加入1毫升氢氧化铵。30分钟后混合物用硅胶过滤，使用4∶1-己烷∶乙酸乙酯和9∶1-乙酸乙酯∶乙醇作为洗提剂，得到白色泡沫状物，核磁共振分析主要对应于保护的核苷类似物，3TC。另一实施方式中，在偶联步骤可以使用如三甲基硅三氟甲磺酸酯和碘化三甲基硅或它们两者的混合物作为路易斯酸。实施例12 合成丁酸[5-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-(1，3-氧硫杂戊环-2-基)]甲酯(2R/2S，B)[31(2R/2S，β)]
外消旋乙酸酯的氯化：氯化氢气体在0℃下鼓泡进入26(2R/2S)(49.6克，0.2摩尔)的三氯甲烷(0.5升)溶液，用时75分钟。均一的暗黄色溶液继续搅拌30分钟，而后加入甲苯(100毫升)，此溶液在48℃减压浓缩，蒸干溶剂。追加甲苯重复两次。所得粗品油用三氯甲烷(100毫升)稀释，此溶液用于偶联(参见下文)。
5-氟胞嘧啶的硅烷基化：5-氟胞嘧啶(30.96克，0.24摩尔)，硫酸铵(1克)和1，1，1，3，3，3-六甲基硅氮烷(100毫升，0.48摩尔)的三氯甲烷(0.5升)溶液回流4小时，得到均一的溶液。此溶液冷却到室温。
将硅烷基化的5-氟胞嘧啶和外消旋氯化物的偶联：向外消旋氯化物溶液加入硅烷基化的5-氟胞嘧啶溶液。所得溶液加热回流3小时后冷却到室温。溶液用乙酸乙酯(300毫升)稀释，并加入浓缩的碳酸氢钠(300毫升)。混合物在室温下继续搅拌1小时后，进行相分离。水层用DCM(100毫升)萃取一次，合并有机层，并用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂。粗产品用硅胶层析展开得到目标产物31(2R/2S)(48.8克，77％)，其中β∶α端基异构体的比例(AUC)为3.5∶1。
β端基异构体的分离：向3∶5∶1端基异构体混合物(48.8克)加入乙酸乙酯(290毫升)。悬浊液加热回流10分钟得到均一的溶液。移去油浴，加入β端基异构体(10毫克)作晶种。混合物在室温静置2小时。过滤回收所得白色晶体，得到化合物31(2R/2S)(25.4克，52％重结晶回收率)，其中β∶α端基异构体的比例用HPLC分析为97∶3(AUC)。
用含氧酸酯替代丁酸酯，如苯甲酸酯，对甲氧基苯甲酸酯和对叔丁基苯甲酸酯，可以按照以上相同的步骤与硅烷基化的5-氟胞嘧啶偶联，得到相应产物混合物中的β∶α端基异构体的比例分别为2.2∶1，2.2∶1，2∶1。
任何适当的有机溶剂，包括甲苯、氯仿、乙酸、四氢呋喃、醚、苯和其它常见溶剂都可以用于氯化反应。溶剂对氯化反应或最终产物的立体选择性没有明显的影响。但是含氧酸酯与硅烷基化的5-氟胞嘧啶的偶联反应的立体选择性受溶剂影响很大。当上述偶联反应在氯仿中进行时，β∶α端基异构体的比例(AUC)为3.0至5.0∶1，而甲苯中比例为2.8∶1。实施例13 合成丁酸[5-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1，3-氧硫杂戊环-2-基]甲酯(2R，β/α)[31(2R，β/α)]
手性乙酸酯的氯化：在0℃下，向手性乙酸酯26(2.7克，8.0毫摩尔)[气相色谱分析AUC为74％]的1，2-二氯乙烷(40毫升)溶液加入氯化氢(16毫摩尔)的1，2-二氯乙烷(26毫升)溶液。搅拌30分钟后再加入氯化氢(8毫摩尔)的1，2-二氯乙烷(13毫升)溶液。溶液搅拌1小时后，进一步用氯化氢(16毫摩尔)的1，2-二氯乙烷(26毫升)溶液处理，搅拌1小时。当乙酸酯消耗完之后，用氮气进行充分脱气0.25小时，并在0℃氮气保护下保存直至需要使用时。
5-氟胞嘧啶的硅烷基化：含5-氟胞嘧啶(1.55克，12.0毫摩尔)，硫酸铵(155毫克)和1，1，1，3，3，3-六甲基硅氮烷(7.6毫升，36毫摩尔)的1，2-二氯乙烷(80毫升)悬浮溶液回流2小时(接近1小时之后混合物变成均一的淡黄色溶液)。完毕后，此溶液冷却到0℃，并在氮气保护下保存直至需要使用时。
硅烷基化的5-氟胞嘧啶和手性氯化物的偶联：在氮气保护下，以上生成的手性氯化物溶液小心地加入硅烷基化的碱中。所得浑浊的混合物加热回流2小时。所得均一的淡黄色溶液冷却到室温，并用1/2体积的浓碳酸氢钠中止。相分离之后有机层用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到2.5克粘稠棕色油状物。此油状物通过硅胶用5％乙醇：DCM层析展开后得到目标产物31(2R)(1.9克76％)，其中β∶α端基异构体的比例为60∶40(AUC)。不能用分级结晶的方法分离端基异构体。实施例14 合成4-氨基-5-氟-1-[2-羟甲基-1，3-氧硫杂戊环-2-基]-2(1H)-嘧啶酮(2R，β/α)[32(2R，β/α)]
31(2R，β/α)(29.61克，93.3毫摩尔)，和正丁胺(30毫升，304毫摩尔)的溶液在甲醇(400毫升)中在室温下搅拌16小时。反应在真空下浓缩。加入乙酸乙酯(3×400毫升)并真空减压除去。再加入甲醇(250毫升)并真空减压除去。粗产物与DCM(250毫升)一起研磨，过滤，并用更多的DCM(2×100毫升)洗涤。棕褐色的固体产物在45℃真空干燥1小时，得到32(2R)(18克，72毫摩尔，77％)，其中β∶α端基异构体的比例为60∶40(AUC)。此物质无需提纯直接用于下一步。不能用分级结晶的方法分离端基异构体。合成α∶β(-)-FTC的盐酸盐[32(2R，β/α)的盐酸盐]
(-)-FTC的[32(2R，β/α)](60∶40的β∶α端基异构体混合物，3.0克)混合物溶于甲醇(30毫升)中，冷却到0℃，并用氯化氢的4.0M 1，4-二噁烷(3.3毫升[1.1x])溶液处理。溶液搅拌20分钟，随后浓缩，蒸干得到灰白色的固体。
实施例15α∶β(-)-FTC的盐酸盐[32(2R，β/α)的盐酸盐]的重结晶
粗的(-)-FTC的盐酸盐[32(2R，β/α)的盐酸盐](60∶40的β∶α端基异构体混合物，3.0克)溶于热乙醇(20毫升)中。所得均一溶液在室温下过夜。收集所得结晶。得到0.9克纯的β物质。母液浓缩，此混合物从乙醇中重结晶得到0.5克纯的α异构体。合并母液再浓缩，此物质从乙醇中重结晶得到0.5克纯的β异构体。共回收1.4克β端基异构体，收率为78％(期望得到的β异构体的理论收率为1.8克)。手性HPLC分析显示盐的形成中没有外消旋化。实施例16 合成Emtricitabine((-)-FTC或32(2R，β))
回收游离的碱，盐酸盐(32(2R，β)的盐酸盐)用10倍体积的甲醇吸收，并用3当量的IRA-92树脂处理。混合物搅拌16小时，并滤去树脂。真空除去溶剂，余下游离的碱(32(2R，β))，收率为90％。乙酸乙酯或四氢呋喃浆液可以进一步提纯。
参照优选的实施例描述了本发明。由于本发明的先前详尽的描述，本发明的变化和修正对于专业人士都很明显。因而这些变化和修正都包括在本发明的范围内。
Claims (8)
1.通过在有机溶剂中，将通式为(R1O)2CHR的缩醛与巯基乙酸直接反应制备2-[R1C(O)OCH2]-1，3-氧硫戊环-5-酮的方法，其中R是-(CH2-O-C(O)R1)，R1是烷基，芳基，杂芳基，杂环，烷芳基，烷杂芳基，烷基杂环或芳烷基。
2.根据权利要求1的方法，其中反应在无水有机溶剂中进行。
3.根据权利要求1的方法，其中还包括在路易斯酸或质子酸存在下进行反应。
4.根据权利要求1的方法，其中使用(OH)2CHR或(R1O)(OH)CHR替代(R1O)2CHR。
5.根据权利要求1的方法，其中使用(R1O)(OH)CHR替代(R1O)2CHR。
6.根据权利要求1的方法，其中缩醛使用半缩醛、缩醛单体或其高缩合产物的混合物。
7.根据权利要求1的方法，该方法还进一步包括制备(R1O)2CHR，即通过将通式为HO-CH2-CH＝CH-CH2-OH的化合物与C1C(O)R1反应生成R1C(O)OCH2CH＝CH-CH2OC(O)R1，其可以通过臭氧分解或其它解离手段形成目标化合物。
8.根据权利要求1的方法，该方法还进一步包括制备(R1O)2CHR，即还原(R1O)2CHC(O)H得到(R1O)2CHCH2OH，其与ClC(O)R1反应形成目标化合物。
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