CN114129505A - 一种改善增生性瘢痕的丝素蛋白微针贴及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及瘢痕改善技术，具体涉及一种改善增生性瘢痕的丝素蛋白微针贴及其制备方法。本发明要解决的技术问题是为改善瘢痕提供一种新选择。本发明的技术方案是一种改善增生性瘢痕的丝素蛋白微针贴，包括背衬层和阵列分布在背衬层上的微针，微针阵列密度为10~250根/cm2，针体为四棱锥形或圆锥形，针高600~1000µm；所述微针以丝素蛋白为原材料制备而成。本发明的微针贴片生物相容性良好，在瘢痕组织内缓慢降解，持续发挥物理干预作用，实现改善增生性瘢痕的目的。该微针贴片不含任何激素类或其他药物，生物安全性高。且具有微创无痛和使用便捷的特点，可供患者自行使用，大大提高了瘢痕患者的自我管理。

Description

一种改善增生性瘢痕的丝素蛋白微针贴及其制备方法
技术领域
本发明涉及瘢痕改善技术，具体涉及一种改善增生性瘢痕的丝素蛋白微针贴及其制备方法。
背景技术
增生性瘢痕(HS)中I型胶原的过度沉积不但增加了组织硬度，而且成为阻止经皮给药的屏障，使得临床上针对增生性瘢痕的药物治疗通常需要局部注射来帮助药物达到病灶，以提高治疗效果。但局部注射的缺点也显著，一方面注射过程会带来疼痛，病人接受度较差，以及严重依赖医护人员的专业操作等；另一方面还会因为药物过敏等副作用或费用过高等因素导致治疗难以持续。而非药物治疗方案如弹力衣，硅酮凝胶/贴等，因治疗周期长，见效慢等原因导致患者治疗效果较差。
聚合物微针(MNs)通过穿透表皮进入真皮，在皮肤组织中创建微孔阵列，可将药物有效地在皮内传递，微创***、糖尿病、感染等。但在这里，我们首次提出微针可以通过物理调节组织的生物力学和超微结构，并创造无瘢痕环境。
发明内容
本发明要解决的技术问题是为改善瘢痕提供一种新选择。
本发明的技术方案是一种改善增生性瘢痕的丝素蛋白微针贴，包括背衬层和阵列分布在背衬层上的微针，微针阵列密度为10~250根/cm2，针体为四棱锥形或圆锥形，针高600~1000µm；所述微针以丝素蛋白为原材料制备而成。
优选的，所述微针阵列密度为225根/cm2。
具体的，所述针高为1000µm。
进一步的，所述针体为四棱锥型，锥体底部边长为300µm。
本发明还提供了所述微针贴的制备方法，包括如下步骤：在真空条件下，向模具中浇筑原材料的溶液，在室温下进行溶液-凝胶转化，并在25~60℃下干燥；退火处理；向模具灌注10%~20%的PVA（聚乙烯醇）溶液，离心使其与丝素蛋白微针紧密接触；干燥脱模；所述原材料为丝素蛋白。
特别的，在室温下进行溶液-凝胶转化，并在60℃下干燥。
具体的，所述退火处理为：在充满甲醇蒸汽或水蒸气的真空环境下，保持0.5~12h。退火可促使丝素蛋白内部结构向β折叠结构转变，提高微针的机械性能，降低水溶性和降解速率。
进一步的，所述干燥脱模为：在4~80℃下使背衬层失水干燥，脱模得到微针贴片。
优选的，所述干燥脱模温度为4℃。
其中，所述原材料的溶液为5~20w/v%的丝素蛋白溶液。
优选的，所述原材料的溶液为10w/v%的丝素蛋白溶液。
其中，在制备前，将模具经等离子预处理30~90s。
优选的，在制备前，将模具经等离子预处理90s。
进一步，所述模具的制备包括如下步骤：以高强度树脂为基材，采用3D打印制备不同阵列密度的微针阳模；将3D打印的阳模用去离子水清洗干净，在阳模上方浇筑PDMS（聚二甲基硅氧烷）与固化剂，80℃下固化2h，脱模得到微针阴模。
其中，所述PDMS（聚二甲基硅氧烷）与固化剂质量比10︰1。
本发明还提供了所述方法制备得到的微针贴。
本发明还提供了所述微针贴在制备改善增生性瘢痕外观、改善增生性瘢痕组织微结构或提高瘢痕部位皮肤弹性的医疗用品中的用途。
本发明的有益效果：本发明的微针贴片生物相容性良好，帮助负载的药物穿过胶原屏障，在瘢痕组织内缓慢释放，持续发挥抗瘢痕作用。该微针贴片具有微创无痛的特点，使用便捷，可供患者自行使用，大大提高了瘢痕患者的自我管理。未经治疗的瘢痕呈红色，与正常皮肤具有显著差异；微针治疗后皮肤颜色逐渐改善，接近正常皮肤。增生性瘢痕组织显著突出正常皮肤表面，随着生长时间增加，厚度逐渐增加，经微针干预后，瘢痕厚度显著减小；贴片治疗后瘢痕厚度变化平均为2.8 mm，最高可减少20.5±0.5%。疤痕指数(SEI)也从最大值4.99降低到微针贴片处理后的最小值1.45。治疗后，瘢痕部位的皮肤弹性得到改善，表现为在应力松弛实验中，未处理瘢痕组织单位时间内的应力松弛速率（约0.19 MPa/S）高于正常皮肤（约0.15 MPa/S）。SF MNs (15×15)处理后瘢痕的应力松弛速率较慢，约为0.16 MPa/S，接近于正常皮肤。
附图说明
图1、微针贴片的制备流程。Plasma表示等离子体；SF solution即丝素蛋白溶液；Vaccum表示在真空环境下进行；Gelation表示溶液-凝胶转化过程；Methanol vapor表示使用甲醇蒸汽进行褪火处理；15% PVA solution表示治疗浓度为15%的聚乙烯醇溶液；Centrifugation即离心操作；Demolds表示脱模；SF microneedles即丝素蛋白微针贴片。
图2、治疗后，兔耳瘢痕模型的拍照观察。
图3、治疗后，各实验组中瘢痕厚度的变化。Changes in HS thickness表示瘢痕厚度的变化，单位为mm；Control为未经治疗的瘢痕组；SF MNs treated HS 表示微针贴片治疗组：其中5×5表示使用阵列密度为5×5（25针/mm2）的微针贴片治疗的瘢痕组； 10×10表示使用阵列密度为10×10（100针/ mm2）的微针贴片治疗的瘢痕组；15×15表示使用阵列密度为15×15（225针/ mm2）的微针贴片治疗的瘢痕组。
图4、治疗后，各实验组中瘢痕组织病理切片中微结构的变化。H&E表示病理切片的苏木素伊红染色；Masson表示针对组织中的胶原纤维的特异性染色；Sirius staining表示用于区分I型和III型胶的染色。Normal表示正常皮肤；Untreated HS为未经治疗的瘢痕组；SF MNs treated HS 表示微针贴片治疗组：其中5×5表示使用阵列密度为5×5（25针/mm2）的微针贴片治疗的瘢痕组； 10×10表示使用阵列密度为10×10（100针/mm2）的微针贴片治疗的瘢痕组；15×15表示使用阵列密度为15×15（225针/mm2）的微针贴片治疗的瘢痕组。
图5、治疗后，各实验组中瘢痕指数的变化。Scar elevation index表示瘢痕指数，为瘢痕组织厚度与正常皮肤厚度的比值； Normal表示正常皮肤；Untreated HS为未经治疗的瘢痕组；SF MNs treated HS 表示微针贴片治疗组：其中5×5表示使用阵列密度为5×5（25针/ mm2）的微针贴片治疗的瘢痕组； 10×10表示使用阵列密度为10×10（100针/ mm2）的微针贴片治疗的瘢痕组；15×15表示使用阵列密度为15×15（225针/ mm2）的微针贴片治疗的瘢痕组。
图6、治疗后，瘢痕部位的皮肤弹性得到显著改善，表现为在应力松弛特性逐渐接近于正常皮肤。Force at the elongation表示拉伸至设定伸长率时需要的作用力，单位为牛顿（N）；Relaxation rate表示应力松弛速率，单位为兆帕每秒（MPa/s）。Untreated HS为未经治疗的瘢痕组；SF MNs treated HS 表示微针贴片治疗组：其中5×5表示使用阵列密度为5×5（25针/ mm2）的微针贴片治疗的瘢痕组； 10×10表示使用阵列密度为10×10（100针/ mm2）的微针贴片治疗的瘢痕组；15×15表示使用阵列密度为15×15（225针/ mm2）的微针贴片治疗的瘢痕组。
具体实施方式
实施例1微针贴的制备过程
微针结构设计：三种阵列密度（5×5，10×10，15×15针/cm2），针体为四棱锥型，锥体底部边长为300µm，针体高度为1mm；
微针阳模的制备：以高强度树脂为基材，采用3D打印制备不同阵列密度的微针阳模；
微针阴模的制备：将3D打印的阳模用去离子水清洗干净，在阳模上方浇筑PDMS(聚二甲基硅氧烷）与固化剂（质量比10︰1，w/w），80℃下固化2h，脱模得到微针阴模。
微针贴的制备流程如图1所示。
模具预处理：将PDMS阴模表面经等离子预处理90s；
聚合物溶液灌注：将丝素蛋白溶液（10%，w/v）浇筑在处理后的模具中，在真空环境下迫使聚合物溶液进入模具微腔中，在室温下进行溶液-凝胶转化，并在60℃下干燥；
退火处理：将上述微针置于充满甲醇蒸汽或水蒸气的真空环境下，保持12h，促使丝素蛋白内部结构向β折叠结构转变，提高微针的机械性能，降低水溶性和降解速率；
背衬层制备：向模具上方灌注15%的PVA（聚乙烯醇）溶液，离心使其与丝素蛋白微针紧密接触；
干燥脱模：在4℃下使背衬层失水干燥，脱模得到微针贴片。
实施例2微针贴治疗兔耳增生性瘢痕
（一）治疗方法：
疾病模型：兔耳增生性瘢痕；
治疗过程：先将瘢痕局部用碘酒擦拭消毒，再将灭菌后丝素蛋白微针贴片按压刺入瘢痕组织中，用胶带固定，保持30天；
分组：对照组（未经微针治疗的瘢痕），微针治疗组（5×5，10×10，15×15）。
（二）治疗效果：
外观观察：如图2所示，未经治疗的瘢痕显著凸出于正常皮肤表面，且瘢痕组织部位呈红色，与正常皮肤具有显著差异。微针治疗后皮肤颜色逐渐改善，随着微针阵列密度的增加，瘢痕组织凸出和颜色的改善程度也逐渐增加，在15×15组中瘢痕部位皮肤颜色已接近正常皮肤。
厚度测量：如图3所示，采用精度为0.01mm的游标卡尺对指定部位的组织厚度进行测定并统计分析。结果显示随着增生性瘢痕的不断生长和变化，组织厚度逐渐增加。但经微针干预后，厚度的增加趋势被显著抑制。15×15贴片治疗后瘢痕厚度变化平均为2.8 mm，总厚度减少20.5±0.5%。而未处理组瘢痕最高厚度超过4.5 mm，平均增加13.3%。5 × 5组和10×10组中厚度分别降低3.2%和13.2%。
对瘢痕组织进行病理切片观察，通过苏木素伊红染色，Masson染色以及天狼星红染色对组织结构和胶原纤维进行观察，结果如图4所示，增生性瘢痕组织厚度以及胶原沉积量显著高于正常皮肤，且胶原纤维排列紊乱。瘢痕中I型(红色)和III型(绿色)胶原蛋白的比例(约5.18︰1)远高于正常皮肤(约1︰1)。经微针贴片治疗后，瘢痕组织厚度和胶原含量都显著降低，且I型和III型胶原蛋白的比例逐渐下降至接近正常皮肤。对组织切片中的瘢痕组织真皮层厚度和正常皮肤真皮层厚度进行测量并统计分析计算出瘢痕指数，结果如图5所示瘢痕指数(SEI)与瘢痕的形成呈正相关，从未处理HS的最大值4.99降低到微针贴片处理后的最小值1.45（15×15）。
进一步对瘢痕组织进行取材，制备成有效长度未1cm的哑铃状的试样件用于组织生物力学检测。在万能材料试验机上对组织试样件开展应力松弛实验，设定拉伸率为10%，以1mm/s的速率轴向拉伸试样件，直至形变为10%时停止拉伸，并保持120s，记录应力随时间的变化曲线，计算出组织的应力松弛速率。结果如6所示，松弛过程中，未处理瘢痕组织单位时间内的应力降低(~0.19 MPa/S)高于正常皮肤(~0.15 MPa/S)。SF MNs(15×15)处理后瘢痕的应力松弛速率较慢，约为0.16 MPa/S，接近于正常皮肤，表明治疗后瘢痕部位的皮肤弹性得到极大的改善。

Claims (10)

1.一种改善增生性瘢痕的丝素蛋白微针贴，包括背衬层和阵列分布在背衬层上的微针，其特征在于，微针阵列密度为10~250根/cm2，针体为四棱锥形或圆锥形，针高600~1000µm；所述微针以丝素蛋白为原材料制备而成。
2.如权利要求1所述的微针贴，其特征在于，所述针高为1000µm。
3.如权利要求1或2所述的微针贴，其特征在于，所述针体为四棱锥型，锥体底部边长为300µm。
4.权利要求1～3任一项所述微针贴的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在真空条件下，向模具中浇筑原材料的溶液，在室温下进行溶液-凝胶转化，并在25~60℃下干燥；退火处理；向模具灌注10%~20%的PVA（聚乙烯醇）溶液，离心使其与丝素蛋白微针紧密接触；干燥脱模；所述原材料为丝素蛋白。
5.如权利要求4所述制备方法，其特征在于，所述退火处理为：在充满甲醇蒸汽或水蒸气的真空环境下，保持0.5~12h；退火可促使丝素蛋白内部结构向β折叠结构转变，提高微针的机械性能，降低水溶性和降解速率。
6.如权利要求4或5所述制备方法，其特征在于，所述干燥脱模为：在4~80℃下使背衬层失水干燥，脱模得到微针贴片。
7.如权利要求4～6任一项所述制备方法，其特征在于，所述原材料的溶液为5~20w/v%的丝素蛋白溶液。
8.如权利要求4～7任一项所述制备方法，其特征在于，在制备前，将模具经等离子预处理30~90s；
优选的，所述模具的制备包括如下步骤：以高强度树脂为基材，采用3D打印制备不同阵列密度的微针阳模；将3D打印的阳模用去离子水清洗干净，在阳模上方浇筑PDMS（聚二甲基硅氧烷）与固化剂，80℃下固化2h，脱模得到微针阴模；
优选的，所述PDMS（聚二甲基硅氧烷）与固化剂质量比10︰1。
9.权利要求4～8任一项所述方法制备得到的微针贴。
10.权利要求1～3或9任一项所述微针贴在制备改善增生性瘢痕外观、改善增生性瘢痕组织微结构或提高瘢痕部位皮肤弹性的医疗用品中的用途。
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