CN114105889B - 一种dpp-iv抑制剂关键中间体的制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种DPP‑IV抑制剂关键中间体的制备方法及其应用，属于有机合成和化合物制备技术领域。本发明以1‑甲基三嘧啶酮为原料，在适宜的溶剂中，通过碱催化，与2‑氰基‑5‑氟溴苄发生反应制得DPP‑IV抑制剂曲格列汀关键中间体2‑(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑基甲基)‑4‑氟苯腈，中间体通过氯代反应制得目标物2‑(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑基甲基)‑4‑氟苯腈。由该中间体制备得到的曲格列汀游离碱纯度高，可满足单杂0.1％以下的要求，无需精制即可成盐制备琥珀酸曲格列汀，具有良好的实际应用之价值。

Description

一种DPP-IV抑制剂关键中间体的制备方法及其应用
技术领域
本发明属于有机合成和化合物制备技术领域，具体涉及一种DPP-IV抑制剂关键中间体的制备方法及其应用。
背景技术
本发明背景技术中公开的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
曲格列汀(Trelagliptin，CAS号：865759-25-7)是一种是由武田制药公司研发的新型DPP-IV抑制剂，于2015年在日本上市，其通过选择性、持续性抑制DPP-IV，控制血糖水平。DPP-IV是一种酶，能够引发肠促胰岛素(胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的失活，而这两种肠降胰岛素在血糖调节中发挥着重要作用。抑制DPP-IV，能够增加血糖水平依赖性胰岛素分泌，从而控制血糖水平。该药物每周服用一次，使用方便，从而提高患者顺应性，且不良反应少，因此是一种新颖的、有潜力的治疗II型糖尿病的药物。
现有曲格列汀的制备方法中通常需要首先合成曲格列汀的关键中间体2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟苯腈，然后再与(R)-3-氨基哌啶进行胺解反应制备得到曲格列汀。现有合成上述关键中间体通常要是以4-氟-2-卤甲基苯腈和3-甲基-6-氯尿嘧啶为起始原料，然而，发明人发现，其中3-甲基-6-氯尿嘧啶原料成本高，且反应条件苛刻，收率低，不利于大规模工业化生产。
发明内容
针对现有技术中的不足，本发明的目的在于提供一种DPP-IV抑制剂关键中间体的制备方法及其应用。本发明以1-甲基三嘧啶酮为原料，在适宜的溶剂中，通过碱催化，与2-氰基-5-氟溴苄发生反应制得DPP-IV抑制剂曲格列汀关键中间体2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟苯腈，中间体通过氯代反应制得目标物2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟苯腈。由该中间体制备得到的曲格列汀游离碱纯度高，可满足单杂0.1％以下的要求，无需精制即可成盐制备琥珀酸曲格列汀，具有良好的实际应用之价值。
本发明的第一个方面，提供一种DPP-IV抑制剂关键中间体的制备方法，所述DPP-IV抑制剂关键中间体为2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟苯腈，其合成路线如下：
Figure BDA0003415237480000021
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具体的，所述制备方法包括：以1-甲基三嘧啶酮为原料，在有机溶剂中，通过碱催化，与2-氰基-5-氟溴苄发生反应制得。
本发明的第二个方面，提供制备方法和/或上述制备方法得到的DPP-IV抑制剂关键中间体在制备曲格列汀游离碱中应用。
本发明的第三个方面，提供一种制备曲格列汀游离碱的方法，所述方法包括：将上述DPP-IV抑制剂关键中间体与氯代物反应即得。
上述一个或多个技术方案的有益技术效果：
上述技术方案以1-甲基三嘧啶酮为原料，在适宜的溶剂中，通过碱催化，与2-氰基-5-氟溴苄发生反应制得DPP-IV抑制剂曲格列汀关键中间体2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟苯腈，中间体通过氯代反应制得目标物2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟苯腈。
上述技术方案提供的制备方法简洁，操作方便，制备成本低廉，更适合大规模生产的要求。由该中间体制备得到的曲格列汀成本较低，纯度高，更加符合经济环保的化学合成理念，具有良好的实际应用之价值。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明实施例1制备的曲格列汀游离碱高效液相色谱图；
图2为本发明实施例3制备的曲格列汀游离碱高效液相色谱图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
现结合具体实例对本发明作进一步的说明，以下实例仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。如果实施例中未注明的实验具体条件，通常按照常规条件，或按照试剂公司所推荐的条件；下述实施例中所用的试剂、耗材等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
如前所述，现有合成方法中通常需要首先合成曲格列汀的关键中间体2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟苯腈，然后再与(R)-3-氨基哌啶进行胺解反应制备得到曲格列汀，然而，现有合成上述关键中间体通常要是以4-氟-2-卤甲基苯腈和3-甲基-6-氯尿嘧啶为起始原料，然而，3-甲基-6-氯尿嘧啶原料成本高，且反应条件苛刻，收率低，不利于大规模工业化生产。
有鉴于此，本发明的一个典型具体实施方式中，提供一种DPP-IV抑制剂关键中间体的制备方法，所述DPP-IV抑制剂关键中间体为2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟苯腈，其合成路线如下：
Figure BDA0003415237480000041
本发明的又一具体实施方式中，所述制备方法包括：以1-甲基三嘧啶酮为原料，在有机溶剂中，通过碱催化，与2-氰基-5-氟溴苄发生反应制得。
所述1-甲基三嘧啶酮与2-氰基-5-氟溴苄的摩尔比为1～5:1，进一步为1～3:1，最优选为1.5:1。
所述有机溶剂包括甲苯和二甲苯，优选为甲苯；
所述碱催化过程中使用的碱性催化剂包括但不限于N,N-二异丙基乙胺和三乙胺，优选N,N-二异丙基乙胺；所述碱性催化剂加入量为2-氰基-5-氟溴苄摩尔数的1-3倍，优选2倍；
所述反应过程中，反应温度控制为80-130℃，优选110-120℃；反应时间一般为4小时，然后降温析晶即得DPP-IV抑制剂关键中间体2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟苯腈。
本发明的又一具体实施方式中，提供制备方法和/或上述制备方法得到的DPP-IV抑制剂关键中间体在制备曲格列汀游离碱中应用。
本发明的又一具体实施方式中，提供一种制备曲格列汀游离碱的方法，所述方法包括：将上述DPP-IV抑制剂关键中间体与氯代物反应即得。反应路线如下：
Figure BDA0003415237480000051
其中，所述氯代物包括三氯氧磷和氯化亚砜，优选三氯氧磷。
所述DPP-IV抑制剂关键中间体与氯代物的摩尔比为1:2～10，优选1:4～5。
本发明的又一具体实施方式中，所述方法具体为：
将所述DPP-IV抑制剂关键中间体与氯代物混合后搅拌降温至0℃以下，加入水，升温至80-90℃反应4-8小时，去除多余氯代物，萃取剩余物，减压浓缩即得曲格列汀游离碱。
所述萃取方法具体可以是使用10％碳酸钠溶液和二氯甲烷萃取2～3次，优选为2次。由上述关键中间体进一步制备得到的曲格列汀游离碱纯度高，可满足单杂0.1％以下的要求，无需精制即可成盐制备琥珀酸曲格列汀。
以下通过实施例对本发明做进一步解释说明，但不构成对本发明的限制。应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中为注明具体条件的试验方法，通常按照常规条件进行。
实施例1：2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟苯腈的制备
将1-甲基三嘧啶酮7g和甲苯30ml加入到反应瓶中，开启搅拌，然后依次加入8.5gN,N-二异丙基乙胺、2-氰基-5-氟溴苄7g。加热至110℃左右反应4小时。降温到0℃～5℃析晶1小时，过滤，滤饼用纯化水洗涤，50℃真空干燥8小时，得到中间体8.5g，收率:94.42％。
取中间体5g，与三氯氧磷12g混合后搅拌降温0℃以下，加入水1ml，缓慢升温至80℃反应6h，减压蒸除三氯氧磷，剩余物中缓慢加入10％碳酸钠溶液100ml，二氯甲烷100ml萃取两次，减压浓缩制得白色曲格列汀游离碱4.6g。收率：86.22％。高效液相色谱测定纯度为:98.588％。液相图谱见图1。
实施例2：2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟苯腈的制备
将1-甲基三嘧啶酮20.5g和甲苯100ml加入到反应瓶中，开启搅拌，然后依次加入24.3gN,N-二异丙基乙胺、2-氰基-5-氟溴苄20g。加热至120℃反应4小时。降温到0℃～5℃析晶1小时，过滤，滤饼用纯化水洗涤，50℃真空干燥8小时，得到中间体24.6g，收率:95.65％。
取中间体15g，与三氯氧磷37g混合后搅拌降温0℃以下，加入水2ml，缓慢升温至85℃反应6h，减压蒸除三氯氧磷，剩余物中缓慢加入10％碳酸钠溶液250ml，二氯甲烷250ml萃取两次，减压浓缩制得白色曲格列汀游离碱14.1g。收率：88.10％。
实施例3：曲格列汀游离碱的制备
将上述方法制备的2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟苯腈9.0g，(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐8.5g，三乙胺2g，乙醇100ml加入反应瓶中，开启搅拌，升温至80℃反应2小时。降温到0℃～5℃析晶1小时，过滤，50℃左右真空干燥6小时得曲格列汀游离碱9.5g。收率86.74％。高效液相色谱测定纯度为：99.927％。液相图谱见图2。
本发明未尽事宜为公知技术。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种DPP-IV抑制剂关键中间体的制备方法，其特征在于，将1-甲基三嘧啶酮20.5g和甲苯100ml加入到反应瓶中，开启搅拌，然后依次加入24.3gN,N-二异丙基乙胺、2-氰基-5-氟溴苄20g；加热至120℃反应4小时；降温到0℃~5℃析晶1小时，过滤，滤饼用纯化水洗涤，50℃真空干燥8小时，得到中间体；
取中间体15g，与三氯氧磷37g混合后搅拌降温0℃以下，加入水2ml，缓慢升温至85℃反应6h，减压蒸除三氯氧磷，剩余物中缓慢加入10%碳酸钠溶液250ml，二氯甲烷250ml萃取两次，减压浓缩制得2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟苯腈。
2.权利要求1所述制备方法在制备曲格列汀游离碱中的应用。
3.一种制备曲格列汀游离碱的方法，其特征在于，所述方法包括：权利要求1所述的制备方法，将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟苯腈9.0g，(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐8.5g，三乙胺2g，乙醇100ml加入反应瓶中，开启搅拌，升温至80℃反应2小时；降温到0℃~5℃析晶1小时，过滤，50℃左右真空干燥6小时得曲格列汀游离碱。
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