CN114085180A - 氮杂环衍生物中间体的制备方法和手性脯氨酸衍生物中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种氮杂环衍生物中间体的制备方法和手性脯氨酸衍生物中间体的制备方法。该制备方法包括：步骤S1，将包括反式‑4‑羟基‑L‑脯氨酸衍生物的原料进行消除反应，得到第一反应体系，其中，反式‑4‑羟基‑L‑脯氨酸衍生物具有式II所示的结构，第一反应体系中包含有式III所示结构的化合物，步骤S2，氮气或惰性气体氛围中，将第一反应体系与包括卡宾试剂的原料进行环丙烷化反应，得到氮杂环衍生物中间体。采用该氮杂环衍生物中间体只需要再经过一步脱保护基团反应就能够得到手性脯氨酸衍生物中间体，从而极大地缩短了合成路线。
Description
技术领域
本发明涉及药物的制备技术领域，具体而言，涉及一种氮杂环衍生物中间体的制备方法和手性脯氨酸衍生物中间体的制备方法。
背景技术
Pfizer公司生产的PF-07321332是一种口服生物可利用的3CL蛋白酶(3CLPRO) 抑制剂，目前正在对该药物的安全性、耐受性和药代动力学的临床试验进行研究，后续会对治疗或预防COVID-19有效性进行研究。其中，3CL蛋白酶称为主要蛋白酶或非结构蛋白，负责切割多蛋白1a和1ab，PF-07321332 是SARS-CoV-2的3CL蛋白酶中半胱氨酸残基的抑制剂，该半胱氨酸与SARS-CoV-2和其它冠状病毒家族成员的3CL蛋白酶的活性有关。如果SARS-CoV-2的3CL蛋白酶失去活性，就无法释放非结构蛋白（包括蛋白酶）来发挥作用，从而抑制病毒复制。PF-07321332分子具有三个部分，其中P1是L-叔亮氨酸衍生物，P2是手性脯氨酸衍生物，P3是手性内酰胺衍生物；P2部分的原料是（1R,2S,5S）-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯·盐酸盐4
1999年Madalengoitia等人，利用焦谷氨酸衍生的吡咯啉化合物通过环丙烷化反应合成（1R,2S,5S）-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯·盐酸盐4(Madalengoitia, J. S. J. Org. Chem. 1999, 64, 547-555)。而对大规模生产中一般以卡龙酸酐为原料；第一代合成路线中，首先是卡龙酸酐去对称化生成含有两个手性中心的中间体2，第三个手性中心的中间体3通过非对映选择性氰基化反应构建，再经醇解可得（1R,2S,5S）-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯·盐酸盐4。该合成方法需要十三步反应才能够合成（1R,2S,5S）-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯·盐酸盐4，总收率小于20%，且存在反应步骤冗长，三废及成本较高等局限
在第二代合成方法中，简化了合成步骤。首先，卡龙酸酐经两步转化为6,6-二甲基-3氮杂双环[3.1.0]己烷5，后经氯代和消除反应得到消旋的亚胺6；再通过非对映选择性氰基化反应和氰基醇解反应生成两种构型的羧酸酯，最后经拆分可分离出所需的（1R,2S,5S）-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯·盐酸盐4对映异构体（WO2007075790,2007；WO2008082508, 2008；WO2009073380, 2009）。第二代合成方法需九步反应才能合成（1R,2S,5S）-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯·盐酸盐4，虽然比第一代合成路线短，但在最后一步拆分过程中损失50%的产率，物料损失大，仍然存在成本高等缺陷
为了解决第二代合成方法中拆分产物损失的问题，默克公司于2012年利用酶催化实现前手性胺的氧化去对称化反应，亚胺经过亚硫酸氢钠处理生成化合物7，而后通过氰基化反应和醇解反应生成光学纯的（1R,2S,5S）-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯·盐酸盐4，利用酶催化实现手性控制在合成效率方面有较大提高（J. Am. Chem.Soc. 2012, 134, 6467−647），但其合成路线依然太长而使其耗时长、成本高
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种氮杂环衍生物中间体的制备方法和手性脯氨酸衍生物中间体的制备方法，以解决现有技术中制备手性脯氨酸衍生物中间体的方法存在反应路线长、成本高的问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种氮杂环衍生物中间体的制备方法，该氮杂环衍生物中间体具有式I所示结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自C1~C10的烷基、C2~C10的烯基、C2~C10的炔基、C6~C20的取代或非取代的芳基、C4~C10的杂芳基、C2~C10的酯基组成的组中的任意一种或多种；R6选自Boc、Cbz、Bn、PMB、MOM、Ts、Ns、硅烷基组成的组中的任意一种或多种；R7选自氰基、C2~C10的酯基、硝基、C1~C6的酰基、C1~C4的羧基、磺酸基组成的组中的任意一种或多种，n为0至2中的任意整数，该制备方法包括：步骤S1，将包括反式-4-羟基-L-脯氨酸衍生物的原料进行消除反应，得到第一反应体系，其中，反式-4-羟基-L-脯氨酸衍生物具有式II所示的结构，第一反应体系中包含有式III所示结构的化合物，
步骤S2，氮气或惰性气体氛围中，将第一反应体系与包括卡宾试剂的原料进行环丙烷化反应，得到氮杂环衍生物中间体。
进一步地，在上述步骤S1中，原料还包括羟基保护剂、缚酸剂、消除试剂，反式-4-羟基-L-脯氨酸衍生物与羟基保护剂、缚酸剂、消除试剂的摩尔比为1：1.0~1.5：1.0~1.5：1.0~1.5，优选羟基保护剂选自三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯组成的组中的任意一种或多种；优选缚酸剂选自吡啶及其衍生物、TEA、DIPEA、4-二甲氨基吡啶、三乙醇胺、四丁基溴化铵、碳酸钾、碳酸铵、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾、三乙烯二胺、咪唑、N-甲基吗啉、磷酸氢二钾组成的组中的任意一种或多种；优选消除试剂选自DBU、二乙丙胺、DIPEA、吡啶及其衍生物组成的组中的任意一种或多种。
进一步地，上述步骤S1包括：将第一溶液与第二溶液在30~50℃下进行第一反应，得到第一中间反应体系；第一溶液包括反式-4-羟基-L-脯氨酸衍生物与缚酸剂，第二溶液包括羟基保护剂；将第一中间反应体系与第三溶液在80~120℃、0.5~1.0 MPa下进行第二反应，得到第一反应体系，第三溶液包括消除试剂；优选第一反应的时间为8~15min，优选第二反应的时间为20~30min，优选第一溶液、第二溶液、第三溶液的溶剂各自独立地选自二氯甲烷、四氢呋喃、正庚烷、异丙醇、甲基叔丁基醚组成的组中的任意一种或多种。
进一步地，上述步骤S1包括：将第四溶液与羟基保护剂在-15~0℃下进行第三反应，得到第二中间反应体系，第四溶液包括反式-4-羟基-L-脯氨酸衍生物与缚酸剂；将第二中间反应体系与第五溶液在25~30℃、0.5~1.0 MPa下进行第四反应，得到第一反应体系，第五溶液包括消除试剂；优选第三反应的时间为1.5~3h，优选第三反应的温度为-15~-10℃，优选第四反应的时间为3~10min，优选第四溶液与第五溶液的溶剂各自独立地选自二氯甲烷、四氢呋喃、正庚烷、异丙醇、甲基叔丁基醚组成的组中的任意一种或多种。
进一步地，上述步骤S1还包括：将消除反应得到的反应体系进行酸洗处理，得到第一反应体系，优选酸洗处理所用的酸性试剂的pH值为4~6，优选酸性试剂为盐酸和/或硫酸。
进一步地，在上述步骤S2中，式III所示结构的化合物与卡宾试剂的摩尔比为1：2.0~3.0，优选卡宾试剂选自2,2-二氯丙烷、2,2-二溴丙烷、2,2-二碘丙烷、2-重氮丙烷组成的组中的任意一种或多种。
进一步地，在上述步骤S2中，原料还包括配体、催化剂、还原剂；式III所示结构的化合物与配体的摩尔比为1：0.1~0.2，优选配体为
；式III所示结构的化合物与催化剂的摩尔比为1：0.1~0.2，优选催化剂选自溴化钴、氯化钴、碘化钴、醋酸钴、乙酰丙酮钴、环戊二烯基钴组成的组中的任意一种或多种；式III所示结构的化合物与还原剂的摩尔比为1：1.5~2.5，优选还原剂选自锰单质、锌单质、镁单质、铝单质、铁单质、氯化亚铁、氯化亚铬组成的组中的任意一种或多种。
进一步地，在上述步骤S2中，原料还包括稳定剂；优选稳定剂与式III所示结构的化合物的摩尔比为1：1.0~1.5，优选稳定剂选自碘化锌、溴化锌、氯化锌组成的组中的任意一种或多种。
进一步地，上述环丙烷化反应的温度为15~35 ℃，优选环丙烷化反应的时间为6~48 h，优选为20~30 h。
在本申请的另一种典型的实施方式中，提供了一种手性脯氨酸衍生物中间体的制备方法，该手性脯氨酸衍生物中间体具有式IV所示结构：
其中，R1、R3、R4、R5、R7、n各自独立地同权利要求1中的R1、R3、R4、R5、R7、n；该制备方法包括：采用上述制备方法得到氮杂环衍生物中间体；将氮杂环衍生物中间体进行脱保护基团反应，得到手性脯氨酸衍生物中间体。
进一步地，上述脱保护基团反应在pH值为1~2的溶液中进行，溶液为盐酸和有机溶剂的混合溶液，优选有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、正庚烷、异丙醇、甲基叔丁基醚组成的组中的任意一种或多种。
应用本发明的技术方案，本发明使用廉价易得的反式-4-羟基-L-脯氨酸衍生物为反应原料，经过消除反应-环丙烷化反应，就得到了氮杂环衍生物中间体，而采用该氮杂环衍生物中间体只需要再经过一步脱保护基团反应就能够得到手性脯氨酸衍生物中间体，从而将该中间体作为PF-07321332等药物中间体的关键中间体。与现有技术中制备手性脯氨酸衍生物中间体反应相比，本申请的制备方法仅需要三步反应成功得到手性脯氨酸衍生物中间体，从而极大地缩短了合成路线，且该合成方法操作简单方便、反应收率高，同时在物料成本的节省和时间效率方面有较大提高。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
如背景技术所分析的，现有技术中制备手性脯氨酸衍生物中间体的方法存在反应路线长、成本高的问题，为解决该问题，本发明提供了一种氮杂环衍生物中间体的制备方法和手性脯氨酸衍生物中间体的制备方法。
在本申请的一种典型的实施方式中，提供了一种氮杂环衍生物中间体的制备方法，该氮杂环衍生物中间体具有式I所示结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自C1~C10的烷基、C2~C10的烯基、C2~C10的炔基、C6~C20的取代或非取代的芳基、C4~C10的杂芳基、C2~C10的酯基组成的组中的任意一种或多种；R6选自Boc、Cbz、Bn、PMB、MOM、Ts、Ns、硅烷基组成的组中的任意一种或多种；R7选自氰基、C2~C10的酯基、硝基、C1~C6的酰基、C1~C4的羧基、磺酸基组成的组中的任意一种或多种，n为0至2中的任意整数，该制备方法包括：步骤S1，将包括反式-4-羟基-L-脯氨酸衍生物的原料进行消除反应，得到第一反应体系，其中，反式-4-羟基-L-脯氨酸衍生物具有式II所示的结构，第一反应体系中包含有式III所示结构的化合物，
步骤S2，氮气或惰性气体氛围中，将第一反应体系与包括卡宾试剂的原料进行环丙烷化反应，得到氮杂环衍生物中间体。
本发明使用廉价易得的反式-4-羟基-L-脯氨酸衍生物为反应原料，经过消除反应-环丙烷化反应，就得到了氮杂环衍生物中间体，而采用该氮杂环衍生物中间体只需要再经过一步脱保护基团反应就能够得到手性脯氨酸衍生物中间体，从而将该中间体作为PF-07321332等药物中间体的关键中间体。与现有技术中制备手性脯氨酸衍生物中间体反应相比，本申请的制备方法仅需要三步反应成功得到手性脯氨酸衍生物中间体，从而极大地缩短了合成路线，且该合成方法操作简单方便、反应收率高，同时在物料成本的节省和时间效率方面有较大提高。
在本申请的一种实施例中，在上述步骤S1中，上述原料还包括羟基保护剂、缚酸剂、消除试剂，优选羟基保护剂选自三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯组成的组中的任意一种或多种；优选缚酸剂选自吡啶及其衍生物、TEA、DIPEA、4-二甲氨基吡啶、三乙醇胺、四丁基溴化铵、碳酸钾、碳酸铵、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾、三乙烯二胺、咪唑、N-甲基吗啉、磷酸氢二钾组成的组中的任意一种或多种；优选消除试剂选自DBU、二乙丙胺、DIPEA、吡啶及其衍生物组成的组中的任意一种或多种。反式-4-羟基-L-脯氨酸衍生物中与羟基相邻的碳原子上的取代基均有与羟基一同消除的趋势，通过羟基保护剂对反式-4-羟基-L-脯氨酸衍生物上的羟基进行保护，使得消除反应的选择性发生改变，在此基础上，在缚酸剂、消除试剂的共同作用下进行消除反应，从而得到式III所示结构的消除反应产物。进一步地，优选反式-4-羟基-L-脯氨酸衍生物与羟基保护剂、缚酸剂、消除试剂的摩尔比为1：1.0~1.5：1.0~1.5：1.0~1.5，从而更有助于促进消除反应的高选择性进行。
在本申请的一种实施例中，上述步骤S1包括：将第一溶液与第二溶液在30~50℃下进行第一反应，得到第一中间反应体系；第一溶液包括反式-4-羟基-L-脯氨酸衍生物与缚酸剂，第二溶液包括羟基保护剂；将第一中间反应体系与第三溶液在80~120℃、0.5~1.0MPa下进行第二反应，得到第一反应体系，第三溶液包括消除试剂；优选第一反应的时间为8~15min，优选第二反应的时间为20~30min，优选第一溶液、第二溶液、第三溶液的溶剂各自独立地选自二氯甲烷、四氢呋喃、正庚烷、异丙醇、甲基叔丁基醚组成的组中的任意一种或多种。
经稀释的羟基保护剂与反应原料进行羟基保护反应的温度相对可以高一些，且得到的第一中间反应体系可以在相对较高的反应温度、较短的反应时间下进行消除反应，这可能与羟基保护剂经稀释导致羟基保护产物在第二中间反应体系中的浓度较低有关。
在本申请的一种实施例中，上述步骤S1包括：将第四溶液与羟基保护剂在-15~0℃下进行第三反应，得到第二中间反应体系，第四溶液包括反式-4-羟基-L-脯氨酸衍生物与缚酸剂；将第二中间反应体系与第五溶液在25~30℃、0.5~1.0 MPa下进行第四反应，得到第一反应体系，第五溶液包括消除试剂；优选第三反应的时间为1.5~3h，优选第三反应的温度为-15~-10℃，优选第四反应的时间为3~10min，优选第四溶液与第五溶液的溶剂各自独立地选自二氯甲烷、四氢呋喃、正庚烷、异丙醇、甲基叔丁基醚组成的组中的任意一种或多种。
未经稀释的羟基保护剂直接与反应原料进行羟基保护反应的温度相对要低一些，以降低羟基保护反应过程中的副反应发生的几率，且与消除试剂在较低的温度、较长的反应时间下进行消除反应，这可能与羟基保护剂未经稀释导致羟基保护产物在第二中间反应体系中的浓度较高有关。
为提高消除反应得到的反应体系中的碱性残留物等对环丙烷化反应的干扰，优选上述步骤S1还包括：将消除反应得到的反应体系进行酸洗处理，得到第一反应体系，优选酸洗处理所用的酸性试剂的pH值为4~6，优选酸性试剂为盐酸和/或硫酸。
在上述步骤S2中，式III所示结构的化合物与卡宾试剂的摩尔比为1：2.0~3.0，优选卡宾试剂选自2,2-二氯丙烷、2,2-二溴丙烷、2,2-二碘丙烷、2-重氮丙烷组成的组中的任意一种或多种。从而为环丙烷化反应提供足够用量和高活性的卡宾试剂，进而提高了环丙烷化反应的效率。
在本申请的一种实施例中，在步骤S2中，上述原料还包括配体、催化剂、还原剂；式III所示结构的化合物与配体的摩尔比为1：0.1~0.2，优选配体为
；式III所示结构的化合物与催化剂的摩尔比为1：0.1~0.2，优选催化剂选自溴化钴、氯化钴、碘化钴、醋酸钴、乙酰丙酮钴、环戊二烯基钴组成的组中的任意一种或多种；式III所示结构的化合物与还原剂的摩尔比为1：1.5~2.5，优选还原剂选自锰单质、锌单质、镁单质、铝单质、铁单质、氯化亚铁、氯化亚铬组成的组中的任意一种或多种。
在上述配体的作用下降低了环丙烷化反应的活化能，从而促进了反应的进行。催化剂则有利于提高环丙烷化反应的效率，还原剂则实现了催化剂的氧化还原反应过程，从而促使环丙烷化反应过程中的完成，各组分的上述具体含量的控制，有助于发挥各组分之间以及与反应原料之间的协同配合作用，进而得到高选择性式III所示结构的环丙烷化反应产物。
在步骤S2中的环丙烷化反应体系中缺少稳定剂，容易导致中间过渡态产物降解，优选在上述步骤S2中，原料还包括稳定剂；优选稳定剂与式III所示结构的化合物的摩尔比为1：1.0~1.5，优选稳定剂选自碘化锌、溴化锌、氯化锌组成的组中的任意一种或多种，从而有利于提高III所示结构的环丙烷化反应产物的选择性和产率。
在本申请的一些实施例中，优选上述环丙烷化反应的温度为15~35 ℃，优选环丙烷化反应的时间为6~48 h，优选为20~30 h。从而有助于控制环丙烷化反应的进程，在控制产物为III所示结构的环丙烷化反应产物的基础上，尽可能地提高环丙烷化反应的效率。
在本申请的另一种典型的实施方式中，提供了一种手性脯氨酸衍生物中间体的制备方法，该手性脯氨酸衍生物中间体具有式IV所示结构：
其中，R1、R3、R4、R5、R7、n各自独立地同上述R1、R3、R4、R5、R7、n；该制备方法包括：采用前述制备方法得到氮杂环衍生物中间体；将氮杂环衍生物中间体进行脱保护基团反应，得到手性脯氨酸衍生物中间体。
采用该氮杂环衍生物中间体只需要再经过一步脱保护基团反应就能够得到手性脯氨酸衍生物中间体，从而将该中间体作为PF-07321332等药物中间体的关键中间体。即使加上制备氮杂环衍生物中间体的两步反应，以廉价易得的反式-4-羟基-L-脯氨酸衍生物制备该手性脯氨酸衍生物中间体总共只需要三步，可见，与现有技术中制备手性脯氨酸衍生物中间体反应相比，本申请的制备方法极大地缩短了合成路线，且该合成方法操作简单方便、反应收率高，同时在物料成本的节省和时间效率方面有较大提高。
在本申请的一些实施例中，上述脱保护基团反应在pH值为1~2的溶液中进行，溶液为盐酸和有机溶剂的混合溶液，优选有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、正庚烷、异丙醇、甲基叔丁基醚组成的组中的任意一种或多种。
优选上述脱保护基团反应在pH值为1~2的溶液中进行，从而促进式III所示结构的环丙烷化反应产物的N原子上的保护基团的离去，进而得到最终的目标产物。
以下将结合具体实施例和对比例，对本申请的有益效果进行说明。
以下实施例中，所用的反式-4-羟基-L-脯氨酸衍生物直接购买（CAS: 74844-91-0，四川同晟氨基酸有限公司）得到。
以下实施例中的第二步的环丙烷化反应的配体均为
，其制备方法参考Angew. Chem. Int. Ed. 10.1002/anie.201807542文献进行制备。
实施例1
第一步，消除反应：
将原料9（50 g，1 eq）溶解于DCM（400 mL）中，再加入吡啶（19.3 g，1.2 eq），降温到-15~-10 ℃，并在此温度下滴加Tf2O（63.3 g，1.1 eq），滴加完毕后，控温在-15~-10 ℃下进行第三反应2小时，HPLC跟踪9剩余（<0.5%）时向反应体系中加入1 mol/L的盐酸溶液（300 mL），搅拌30分钟，分液，测内标含量（内标收率为99%），记作A溶液。
将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（37 g，1.2 eq，可简写为DBU）溶解于用DCM（400 mL），记作B液，A液与B液同时泵入PFR (Plug Flow Reactor)中进行第四反应，背压0.5~0.7 MPa，外浴温度25~30℃，停留时间6分钟，得到第一反应体系，两段反应的体系外标收率为55~60%（目标产物
与位置异构体
比例3:1）。
向第一反应体系中加入1 mol/L盐酸溶液（400 mL），搅洗5小时，静置分液，有机相用饱和氯化钠溶液（400 mL）洗涤，加入正庚烷（500 mL），浓缩至800 mL，将体系与底部析出焦油分液，再浓缩至250 mL，用THF（250 mL）进行溶剂置换三次后，用于环丙烷化反应，取体系外标收率55%。
第二步，环丙烷化反应：
25℃下，氮气氛围中将0.1eq催化剂溴化钴和0.1 eq配体溶解于THF（500 mL）中，搅拌12小时，继续往溶液中加入还原剂Zn粉（11.5 g，2 eq）搅拌0.5小时；加入稳定剂ZnI2（36.6 g, 1.3 eq）搅拌0.5小时，得到催化体系。
将中间体10（20 g，1 eq）的THF（100 mL）逐滴加入催化体系中，搅拌0.5小时后将二氯丙烷（25 g，2.5 eq）逐滴加入催化体系中，搅拌进行24小时环丙烷化反应，HPLC跟踪10剩余<0.5%，得到氮杂环衍生物中间体体系，采用硅藻土对氮杂环衍生物中间体体系进行过滤并取样送UPLC外标，收率为90%。
第三步，脱保护基团反应：
室温下，将第二步的滤液中的THF置换为正庚烷（100 mL），加入4 mol/L HCl/IPA（77 mL， 3.5 eq）混合溶液（pH值为1）进行脱保护基团反应18小时，HPLC跟踪11剩余（<0.5%），加入甲基叔丁基醚（200 mL），控温-20 ℃重结晶得到目标化合物（1R,2S,5S）-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯·盐酸盐4，收率为90%。
实施例2
实施例2与实施例1的区别在于，第一步中，加入1eq的吡啶，滴加1eq的Tf2O，将1.5eq的DBU溶解于用DCM（400 mL），记作B液，得到第一反应体系，最终得到目标化合物（1R,2S,5S）-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯·盐酸盐4。
实施例3
实施例3与实施例1的区别在于，第一步中，加入1.5 eq的吡啶，滴加1.5 eq的Tf2O，将1eq的DBU溶解于用DCM（400 mL），记作B液，得到第一反应体系，最终得到目标化合物（1R,2S,5S）-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯·盐酸盐4。
实施例4
实施例4与实施例1的区别在于，第一步中，加入0.9 eq的吡啶，滴加0.9 eq的Tf2O，将0.9 eq的DBU溶解于用DCM（400 mL），记作B液，得到第一反应体系，最终得到目标化合物（1R,2S,5S）-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯·盐酸盐4。
实施例5
实施例5与实施例1的区别在于，第一步中，缚酸剂为1.2 eq的4-二甲氨基吡啶，得到第一反应体系，最终得到目标化合物（1R,2S,5S）-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯·盐酸盐4。
实施例6
实施例6与实施例1的区别在于，第一步中，羟基保护剂为1.1 eq的对甲苯磺酸酯，得到第一反应体系，最终得到目标化合物（1R,2S,5S）-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯·盐酸盐4。
实施例7
实施例7与实施例1的区别在于，第一步中，消除试剂为1.2 eq的N,N-二异丙基乙胺（简写为DIPEA），得到第一反应体系，最终得到目标化合物（1R,2S,5S）-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯·盐酸盐4。
实施例8
实施例8与实施例1的区别在于，第一步中，控温在-10~0 ℃下进行第三反应，得到第一反应体系，最终得到目标化合物（1R,2S,5S）-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯·盐酸盐4。
实施例9
实施例9与实施例1的区别在于，第一步中，进行第三反应1.5h，得到第一反应体系，最终得到目标化合物（1R,2S,5S）-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯·盐酸盐4。
实施例10
实施例10与实施例1的区别在于，第一步中，进行第三反应3h，得到第一反应体系，最终得到目标化合物（1R,2S,5S）-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯·盐酸盐4。
实施例11
实施例11与实施例1的区别在于，第一步中，进行第三反应1h，得到第一反应体系，最终得到目标化合物（1R,2S,5S）-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯·盐酸盐4。
实施例12
实施例12与实施例1的区别在于，第一步中，0.7~1MPa下进行第四反应，得到第一反应体系，最终得到目标化合物（1R,2S,5S）-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯·盐酸盐4。
实施例13
实施例13与实施例1的区别在于，第一步中，将DCM替换为THF，得到第一反应体系，最终得到目标化合物（1R,2S,5S）-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯·盐酸盐4。
实施例14
实施例14与实施例1的区别在于，第一步中，第四反应为3分钟，得到第一反应体系，最终得到目标化合物（1R,2S,5S）-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯·盐酸盐4。
实施例15
实施例15与实施例1的区别在于，第一步中，第四反应为10分钟，得到第一反应体系，最终得到目标化合物（1R,2S,5S）-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯·盐酸盐4。
实施例16
实施例16与实施例1的区别在于，第一步中，第四反应为2分钟，得到第一反应体系，最终得到目标化合物（1R,2S,5S）-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯·盐酸盐4。
实施例17
实施例17与实施例1的区别在于，第一步中，
将原料9（50 g，1 eq）溶解于DCM（800 mL）中，加入吡啶（19.3 g，1.2 eq），记作第一溶液。将Tf2O（63.3 g，1.1 eq）溶于DCM（1200 mL）记作第二溶液。将DBU（37 g，1.2 eq）溶解于DCM（800 mL）中记作第三溶液。
第一溶液和第二溶液同时泵入第一级PFR中进行第一反应，外浴温度40 ℃，停留时间8~10分钟，得到第一中间反应体系；第一级PFR反应体系再与第三溶液混合进入第二级PFR中进行第二反应，外浴温度100 ℃、背压0.5~0.7 MPa，停留时间20~25分钟，得到第一反应体系，两段反应的体系外标收率为48.53%。
向第一反应体系中加入1 mol/L盐酸溶液（400 mL），搅洗5小时，静置分液，有机相用饱和氯化钠溶液（400 mL）洗涤，加入正庚烷（500 mL），浓缩至800 mL，将体系与底部析出焦油分液，再浓缩至250 mL，用THF（250 mL）进行溶剂置换三次后，用于环丙烷化反应，取体系外标收率55~60%，最终得目标化合物（1R,2S,5S）-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯·盐酸盐4。
实施例18
实施例18与实施例17的区别在于，第一步中，第一反应的温度为50℃，得到第一反应体系，最终得到目标化合物（1R,2S,5S）-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯·盐酸盐4。
实施例19
实施例19与实施例17的区别在于，第一步中，第一反应的温度为30℃，得到第一反应体系，最终得到目标化合物（1R,2S,5S）-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯·盐酸盐4。
实施例20
实施例20与实施例17的区别在于，第一步中，第一反应的温度为25℃，得到第一反应体系，最终得到目标化合物（1R,2S,5S）-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯·盐酸盐4。
实施例21
实施例21与实施例17的区别在于，第一步中，第一反应的时间为10~15min，第二反应的时间为25~30min，得到第一反应体系，最终得到目标化合物（1R,2S,5S）-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯·盐酸盐4。
实施例22
实施例22与实施例17的区别在于，第一步中，第一反应的时间为6min，第二反应的时间为15min，得到第一反应体系，最终得到目标化合物（1R,2S,5S）-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯·盐酸盐4。
实施例23
实施例23与实施例17的区别在于，第一步中，第二反应的温度为120℃，得到第一反应体系，最终得到目标化合物（1R,2S,5S）-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯·盐酸盐4。
实施例24
实施例24与实施例17的区别在于，第一步中，第二反应的温度为80℃，得到第一反应体系，最终得到目标化合物（1R,2S,5S）-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯·盐酸盐4。
实施例25
实施例25与实施例17的区别在于，第一步中，第二反应的温度为70℃，得到第一反应体系，最终得到目标化合物（1R,2S,5S）-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯·盐酸盐4。
实施例26
实施例26与实施例17的区别在于，第一步中，0.7~1.0 MPa下进行第二反应，得到第一反应体系，最终得到目标化合物（1R,2S,5S）-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯·盐酸盐4。
实施例27
实施例27与实施例1的区别在于，第二步中，中间体10与二氯丙烷的摩尔比为1：2，得到氮杂环衍生物中间体体系，最终得到目标化合物（1R,2S,5S）-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯·盐酸盐4。
实施例28
实施例28与实施例1的区别在于，第二步中，中间体10与二氯丙烷的摩尔比为1：3，得到氮杂环衍生物中间体体系，最终得到目标化合物（1R,2S,5S）-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯·盐酸盐4。
实施例29
实施例29与实施例1的区别在于，第二步中，中间体10与二氯丙烷的摩尔比为1：1.8，得到氮杂环衍生物中间体体系，最终得到目标化合物（1R,2S,5S）-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯·盐酸盐4。
实施例30
实施例30与实施例1的区别在于，第二步中，中间体10与二氯丙烷的摩尔比为1：3.5，得到氮杂环衍生物中间体体系，最终得到目标化合物（1R,2S,5S）-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯·盐酸盐4。
实施例31
实施例31与实施例1的区别在于，第二步中，卡宾试剂为2-重氮丙烷，得到氮杂环衍生物中间体体系，最终得到目标化合物（1R,2S,5S）-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯·盐酸盐4。
实施例32
实施例32与实施例1的区别在于，第二步中，催化剂溴化钴为0.2 eq，配体为0.2eq，还原剂Zn粉为1.5 eq，稳定剂ZnI2为1 eq，得到氮杂环衍生物中间体体系，最终得到目标化合物（1R,2S,5S）-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯·盐酸盐4。
实施例33
实施例33与实施例1的区别在于，第二步中，催化剂溴化钴为0.15 eq，配体为0.15eq，还原剂Zn粉为2.5 eq，稳定剂ZnI2为1.5 eq，得到氮杂环衍生物中间体体系，最终得到目标化合物（1R,2S,5S）-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯·盐酸盐4。
实施例34
实施例34与实施例1的区别在于，第二步中，催化剂为0.08eq，还原剂为1.2eq，稳定剂为1.8eq，得到氮杂环衍生物中间体体系，最终得到目标化合物（1R,2S,5S）-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯·盐酸盐4。
实施例35
实施例35与实施例1的区别在于，第二步中，环丙烷化反应的温度为35℃，时间为20h，得到氮杂环衍生物中间体体系，最终得到目标化合物（1R,2S,5S）-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯·盐酸盐4。
实施例36
实施例36与实施例1的区别在于，第二步中，环丙烷化反应的温度为15 ℃，时间为30h，得到氮杂环衍生物中间体体系，最终得到目标化合物（1R,2S,5S）-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯·盐酸盐4。
实施例37
实施例37与实施例1的区别在于，第二步中，环丙烷化反应的温度为15 ℃，时间为48h，得到氮杂环衍生物中间体体系，最终得到目标化合物（1R,2S,5S）-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯·盐酸盐4。
实施例38
实施例38与实施例1的区别在于，第三步中，混合溶液的pH值为2，最终得到目标化合物（1R,2S,5S）-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯·盐酸盐4。
通过HPLC分别测得上述实施例1至38中第一步反应的总收率，第一步与第二步反应的总收率，第一步、第二步与第三步反应的总收率，并将测试结果列于表1。
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：
本发明使用廉价易得的反式-4-羟基-L-脯氨酸衍生物为反应原料，经过消除反应-环丙烷化反应，就得到了氮杂环衍生物中间体，而采用该氮杂环衍生物中间体只需要再经过一步脱保护基团反应就能够得到手性脯氨酸衍生物中间体，从而将该中间体作为PF-07321332等药物中间体的关键中间体。与现有技术中制备手性脯氨酸衍生物中间体反应相比，本申请的制备方法仅需要三步反应成功得到手性脯氨酸衍生物中间体，从而极大地缩短了合成路线，且该合成方法操作简单方便、反应收率高，同时在物料成本的节省和时间效率方面有较大提高。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (22)
1.一种氮杂环衍生物中间体的制备方法，其特征在于，所述氮杂环衍生物中间体具有式I所示结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自C1~C10的烷基、C2~C10的烯基、C2~C10的炔基、C6~C20的取代或非取代的芳基、C4~C10的杂芳基、C2~C10的酯基组成的组中的任意一种或多种；R6选自Boc、Cbz、Bn、PMB、MOM、Ts、Ns、硅烷基组成的组中的任意一种或多种；R7选自氰基、C2~C10的酯基、硝基、C1~C6的酰基、C1~C4的羧基、磺酸基组成的组中的任意一种或多种，n为0至2中的任意整数，
所述制备方法包括：
步骤S1，将包括反式-4-羟基-L-脯氨酸衍生物的原料进行消除反应，得到第一反应体系，其中，所述反式-4-羟基-L-脯氨酸衍生物具有式II所示的结构，所述第一反应体系中包含有式III所示结构的化合物，
步骤S2，氮气或惰性气体氛围中，将所述第一反应体系与包括卡宾试剂的原料进行环丙烷化反应，得到所述氮杂环衍生物中间体。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤S1中，所述原料还包括羟基保护剂、缚酸剂、消除试剂，所述反式-4-羟基-L-脯氨酸衍生物与所述羟基保护剂、所述缚酸剂、所述消除试剂的摩尔比为1：1.0~1.5：1.0~1.5：1.0~1.5。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述羟基保护剂选自三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯组成的组中的任意一种或多种；
和/或所述缚酸剂选自吡啶及其衍生物、TEA、DIPEA、4-二甲氨基吡啶、三乙醇胺、四丁基溴化铵、碳酸钾、碳酸铵、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾、三乙烯二胺、咪唑、N-甲基吗啉、磷酸氢二钾组成的组中的任意一种或多种；
和/或所述消除试剂选自DBU、二乙丙胺、DIPEA、吡啶及其衍生物组成的组中的任意一种或多种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1包括：
将第一溶液与第二溶液在30~50℃下进行第一反应，得到第一中间反应体系；所述第一溶液包括所述反式-4-羟基-L-脯氨酸衍生物与所述缚酸剂，所述第二溶液包括所述羟基保护剂；
将所述第一中间反应体系与第三溶液在80~120℃、0.5~1.0 MPa下进行第二反应，得到所述第一反应体系，所述第三溶液包括所述消除试剂。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述第一反应的时间为8~15min，和/或所述第二反应的时间为20~30min。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶液、所述第二溶液、所述第三溶液的溶剂各自独立地选自二氯甲烷、四氢呋喃、正庚烷、异丙醇、甲基叔丁基醚组成的组中的任意一种或多种。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1包括：
将第四溶液与所述羟基保护剂在-15~0℃下进行第三反应，得到第二中间反应体系，所述第四溶液包括所述反式-4-羟基-L-脯氨酸衍生物与所述缚酸剂；
将所述第二中间反应体系与第五溶液在25~30℃、0.5~1.0 MPa下进行第四反应，得到所述第一反应体系，所述第五溶液包括所述消除试剂。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于， 所述第三反应的时间为1.5~3h，和/或所述第三反应的温度为-15~-10℃，和/或所述第四反应的时间为3~10min。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述第四溶液与所述第五溶液的溶剂各自独立地选自二氯甲烷、四氢呋喃、正庚烷、异丙醇、甲基叔丁基醚组成的组中的任意一种或多种。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1还包括：
将所述消除反应得到的反应体系进行酸洗处理，得到所述第一反应体系。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述酸洗处理所用的酸性试剂的pH值为4~6，和/或所述酸性试剂为盐酸和/或硫酸。
12.根据权利要求1至9中任一项所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤S2中，所述式III所示结构的化合物与所述卡宾试剂的摩尔比为1：2.0~3.0。
13.根据权利要求1至9中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述卡宾试剂选自2,2-二氯丙烷、2,2-二溴丙烷、2,2-二碘丙烷、2-重氮丙烷组成的组中的任意一种或多种。
14.权利要求1至9中任一项所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤S2中，所述原料还包括配体、催化剂、还原剂；所述式III所示结构的化合物与所述配体的摩尔比为1：0.1~0.2，所述配体为
；所述式III所示结构的化合物与所述催化剂的摩尔比为1：0.1~0.2；所述式III所示结构的化合物与所述还原剂的摩尔比为1：1.5~2.5。
15.权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自溴化钴、氯化钴、碘化钴、醋酸钴、乙酰丙酮钴、环戊二烯基钴组成的组中的任意一种或多种。
16.权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述还原剂选自锰单质、锌单质、镁单质、铝单质、铁单质、氯化亚铁、氯化亚铬组成的组中的任意一种或多种。
17.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤S2中，所述原料还包括稳定剂；所述式III所示结构的化合物与所述稳定剂的摩尔比为1：1.0~1.5，所述稳定剂选自碘化锌、溴化锌、氯化锌组成的组中的任意一种或多种。
18.根据权利要求1至9中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述环丙烷化反应的温度为15~35 ℃，和/或所述环丙烷化反应的时间为6~48 h。
19.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，或所述环丙烷化反应的时间为20~30 h。
20.一种手性脯氨酸衍生物中间体的制备方法，其特征在于，所述手性脯氨酸衍生物中间体具有式IV所示结构：
其中，R1、R3、R4、R5、R7、n各自独立地同权利要求1中的所述R1、所述R3、所述R4、所述R5、所述R7、所述n；
所述制备方法包括：
采用权利要求1至19中任一项所述制备方法得到所述氮杂环衍生物中间体；
将所述氮杂环衍生物中间体进行脱保护基团反应，得到所述手性脯氨酸衍生物中间体。
21.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于，所述脱保护基团反应在pH值为1~2的溶液中进行，所述溶液为盐酸和有机溶剂的混合溶液。
22.根据权利要求21所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、正庚烷、异丙醇、甲基叔丁基醚组成的组中的任意一种或多种。
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