CN114075161B - 一种用于治疗呼吸道疾病的α-吡喃酮类化合物的制备方法 - Google Patents

一种用于治疗呼吸道疾病的α-吡喃酮类化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种α‑吡喃酮类化合物及其制备方法与在治疗呼吸道疾病中的应用，所述α‑吡喃酮类化合物具有式I所示结构：

Description

一种用于治疗呼吸道疾病的α-吡喃酮类化合物的制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种α-吡喃酮类化合物及其制备方法与在治疗呼吸道疾病中的应用。
背景技术
黄芩始载于《神农本草经》，别名山茶根、土金茶根，为唇形科植物黄芩Scutellaria baicalensis Georgi的干燥根，味苦，性寒，归肺、胆、脾、小肠、大肠经，具有清热燥湿，泻火解毒，止血等功效，现临床常用于湿温、暑湿，胸闷呕恶，肺热咳嗽等症。发明人先前自黄芩中分离得到一种对呼吸道合胞病毒(RSV) 具有很强的抑制活性的化合物(201710929445.1)，为了进一步研究黄芩中新颖结构的抗病毒化合物，发明人从黄芩中分离得到一种对RSV病毒具有很强抑制活性的α-吡喃酮类化合物。
发明内容
本发明提供一种分离自黄芩的α-吡喃酮类化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于所述α-吡喃酮类化合物具有式I所示结构：
Figure BDA0002643640350000011
R选自H、C1-C3烷基、C1-C3烷基酰基；所述 C1-C3烷基和C1-C3烷基酰基任选被一个或多个甲基、乙基、羟基、苯基取代。 R优选H、甲基、乙基、乙酰基、苯甲酰基、苄基等。
本发明的另一实施方案提供上述式I结构α-吡喃酮类化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)粉碎：取黄芩，粉碎至20-80目，得细粉备用；
(2)提取：将步骤(1)得到的细粉用乙酸乙酯回流提取2-3次，每次提取 0.5-1.0小时，合并提取液浓缩得浸膏，备用；
(3)纯化：步骤(2)得到的浸膏，依次经正相硅胶柱色谱分离、高效液相色谱分离得R为H的式I结构的α-吡喃酮类化合物；
(4)任选将步骤(3)得到式I结构的α-吡喃酮类化合物溶于有机溶剂中，经烷基化反应或酰基化反应得到R为C1-C3烷基、C1-C3烷基酰基的式I结构的α-吡喃酮类化合物。
上述制备方法步骤(2)中乙酸乙酯的用量为每千克黄芩使用4-6L乙酸乙酯；步骤(3)中所述的正相硅胶柱色谱分离中固定相为200～300目硅胶，流动相为30％–40％的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂，洗脱体积为4-5个柱体积；高效液相色谱分离中采用的色谱柱为半制备C18色谱柱，Kromasil,7μm,10×250mm，流速为2mL/min，以90％的甲醇/水混合溶剂(含0.1％醋酸)作为流动相；上述混合溶剂百分比均为体积百分比；步骤(4)中所述有机溶剂优选二氯甲烷、氯仿、丙酮、甲苯、THF、***、DMF中的一种或几种混合。
本发明的另一实施方案提供一种药物组合物，其特征在于该药物组合物以上述式I结构的α-吡喃酮类化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐作为有效成分。
本发明的另一实施方案提供一种药物组合物，其特征在于该药物组合物以上述式I结构的α-吡喃酮类化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐作为有效成分；该药物组合物还包括其他抗病毒药物。进一步还包括药用辅料 (例如药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂)。
本发明的另一实施方案提供上述式I结构的α-吡喃酮类化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐在制备抗病毒药物中的用途。所述抗病毒药物用于预防和/或治疗由呼吸道合胞病毒(RSV)引起的疾病。
本发明的另一实施方案提供上述式I结构的α-吡喃酮类化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐在制备抗RSV药物中的用途。
本发明的另一实施方案提供上述式I结构的α-吡喃酮类化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗呼吸道疾病药物中的用途。所述呼吸道疾病优选由呼吸道合胞病毒(RSV)引起的。
本发明中术语“药学上可接受的盐”是指非毒性的无机或有机酸和/或碱的加成盐，可参见“Salt selection for basic drugs”,Int.J.Pharm.(1986),33,201–217。
本发明所述烷基化反应条件为本领域常规条件：在碱、烷基化试剂作用下反应，其中烷基化试剂优选R2X，其中X为卤素，R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基，烷基化试剂优选碘甲烷、溴乙烷等，碱优选碱金属氢化物、碱金属烷基化物、碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐等。
本发明所述酰化反应条件也为本领域常规条件：在碱、酰化试剂作用下反应，其中酰化试剂选自R2X(酰卤)、R2OR2(酸酐)、R2OH(酸),其中X为卤素， R2为C1-3烷基酰基，酰化试剂优选乙酰氯、乙酰溴、醋酐、醋酸等，碱优选碱金属氢氧化物、三乙胺、DCC/DMAP、吡啶等。
本发明的优点在于：本发明首次从黄芩中分离得到全新结构的式I结构的α- 吡喃酮类化合物，并且通过活性测试，显示羟基被修饰的α-吡喃酮类化合物对呼吸道合胞病毒(RSV)的抑毒指数(TI)＝TC50/EC50更高。
具体实施方式
为了便于对本发明的进一步理解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。但是这些实施例仅供更好的理解发明而并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的实施方式不限于以下内容。本发明实施例中使用的黄芩为黄芩饮片。
实施例1
(1)粉碎：取黄芩(1kg)，粉碎至20-80目，得细粉备用；
(2)提取：将步骤(1)得到的细粉用乙酸乙酯(4L)回流提取3次，每次回流提取0.5h，合并提取液浓缩得浸膏，备用；
(3)纯化：取步骤(2)得到的浸膏，先进行正相硅胶柱色谱分离，固定相： 200～300目硅胶，流动相为30％的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂，洗脱5个柱体积，洗脱液浓缩后进行高效液相色谱分离，固定相：半制备C18色谱柱(Kromasil,7 μm,10×250mm)，流速为2mL/min，以90％的甲醇/水，0.1％AcOH作为流动相；上述混合溶剂百分比均为体积百分比，得式I结构的α-吡喃酮类化合物(41.2mg， R为H，为白色粉末)。结构确证数据：
Figure BDA0002643640350000031
式I(R＝H)：
Figure BDA0002643640350000032
(c,0.12,MeOH),1H NMR(CDCl3,400MHz)和13C NMR(CDCl3,100MHz),见表1；HRESIMS m/z 267.1960[M+H]+(calcd for C16H27O3,267.1955).
表1
Figure BDA0002643640350000041
实施例2
(1)粉碎：取黄芩(1kg)，粉碎至20-80目，得细粉备用；
(2)提取：将步骤(1)得到的细粉用乙酸乙酯(6L)超声提取2次，每次回流提取1h，合并提取液浓缩得浸膏，备用；
(3)纯化：取步骤(2)得到的浸膏，先进行正相硅胶柱色谱分离，固定相： 200～300目硅胶，流动相为40％的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂，洗脱4个柱体积，洗脱液浓缩后进行高效液相色谱分离，固定相：半制备C18色谱柱(Kromasil,7 μm,10×250mm)，以90％的甲醇/水，0.1％AcOH作为流动相；上述混合溶剂百分比均为体积百分比，得式I结构的α-吡喃酮类化合物(38.3mg，R为H，为白色粉末)，结构确证数据与实施例1一致。
实施例3
Figure BDA0002643640350000042
取5mg实施例1得到的式I结构的α-吡喃酮类化合物(R为H)溶于丙酮 3mL中，室温下加入碘甲烷0.3mL，碳酸钾6mg，反应3小时后，TLC检测反应完全，反应液用二氯甲烷萃取，并依次用1M HCl、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥、浓缩后经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/12-1/8)得式I结构的α-吡喃酮类化合物(R为Me，4.1mg，无色油状物)，结构确证数据：式I(R＝Me)：
Figure BDA0002643640350000052
-51.0(c,0.12,MeOH),HRESIMS m/z 281.2110[M+H]+(calcd for C17H29O3,281.2111).1H NMR(CDCl3,400MHz):δ5.97(s,1H,H-5),3.90(s, 3H,4-OCH3),2.62-2.59(m,1H,H-7),1.76(s,3H,CH3-14),1.47-1.43(m,2H,H-8-1, H-9),1.31-1.27(m,2H,H-8-2,H-11),1.21-1.17(m,1H,H-12-1),1.14(d,6.8Hz,3H, CH3-15),1.09-1.06(m,1H,H-12-2),1.02-1.00(m,2H,H-10),0.80(t,7.1Hz,3H, CH3-13),0.76(d,6.0Hz,3H,CH3-16),0.71(d,6.4Hz,3H,CH3-17).
实施例4
Figure BDA0002643640350000051
取5mg实施例1得到的式I结构的α-吡喃酮类化合物(R为H)溶于二氯甲烷3mL中，室温下加入醋酐0.5mL，吡啶1.0mL，反应2小时后，TLC检测反应完全，反应液用二氯甲烷萃取，并依次用1M HCl、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥、浓缩后经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/10-1/6)得式I结构的α-吡喃酮类化合物(R为Ac，4.4mg)，结构确证数据：式I(R＝Ac)：
Figure BDA0002643640350000053
-36.7(c,0.12,MeOH),HRESIMS m/z 309.2062[M+H]+(calcd forC18H29O4, 309.2060).
实施例5
按照申请人先前发明专利(201710929445.1)中记载的方法测试本发明式Ⅰ结构的α-吡喃酮类化合物的抗病毒活性。
测试方法：将培养成单层的Hep-2细胞用胰酶消化后，接种于96孔板中，长成单层备用；将RSV病毒接种于Hep-2细胞上，加无血清1640培养液后置37℃、 5％CO2条件下培养，出现90％以上的病变后，反复冻融3次后吹打离心，定量分装，–80℃冰箱冻存备用。各受试样品每管以10μL甲醇溶解后，加入200μL的2％1640培养液，并连续10次2倍比稀释，共10个稀释度，然后横向接种于96板孔中的单层细胞上，11列为病毒对照、12列为细胞对照，37℃、5％CO2培养，每小时观察病变，连续观察24h(RSV)；病毒对照出现90％以上的病变后，将板孔内液体吸弃，加1％中性红染色，在540nm波长测定OD值，用Reed-Muench方法计算药物半数中毒浓度(TC50)、半数有效浓度(IC50)，观察药物抑杀病毒的效果。将半数细胞中毒浓度除以半数有效浓度TC50/IC50为抑毒指数。结果详见下表。
测试化合物 IC<sub>50</sub>(μM) TC<sub>50</sub>(μM) TC<sub>50</sub>/IC<sub>50</sub>
式I(R＝H) 1.23 2.85 2.3
式I(R＝Me) 0.85 7.80 9.2
式I(R＝Ac) 0.42 15.8 37.6
利巴韦林 20.35 >2000 _
结果表明，式Ⅰ结构的α-吡喃酮类化合物对RSV均具有的抑制作用，尤其是当羟基被修饰后，其抑毒指数(TI)＝TC50/EC50显著提高，有望被开发用于治疗呼吸道疾病。

Claims (2)

1.一种式I结构α-吡喃酮类化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)粉碎：取黄芩，粉碎至20-80目，得细粉备用；
(2)提取：将步骤(1)得到的细粉用乙酸乙酯回流提取2-3次，每次提取0.5-1.0小时，合并提取液浓缩得浸膏，备用；
(3)纯化：步骤(2)得到的浸膏，依次经正相硅胶柱色谱分离、高效液相色谱分离得R为H的式I结构的α-吡喃酮类化合物；
(4)将步骤(3)得到的R为H的式I结构的α-吡喃酮类化合物溶于有机溶剂中，经烷基化反应或酰基化反应得到R为C1-C3烷基、C1-C3烷基酰基的式I结构的α-吡喃酮类化合物；
所述式I结构的α-吡喃酮类化合物为
Figure FDA0003987042960000011
R选自H、C1-C3烷基、C1-C3烷基酰基。
2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中乙酸乙酯的用量为每千克黄芩使用4-6L乙酸乙酯；步骤(3)中所述的正相硅胶柱色谱分离中固定相为200～300目硅胶，流动相为30％–40％的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂，洗脱体积为4-5个柱体积；高效液相色谱分离中采用的色谱柱为半制备C18色谱柱，Kromasil,7μm,10×250mm，以90％的甲醇/水混合溶剂，含0.1％醋酸作为流动相；上述混合溶剂百分比均为体积百分比；步骤(4)中所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、丙酮、甲苯、THF、***、DMF中的一种或几种混合。
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