CN114053288A - 肺部疾病治疗的组合物和方法 - Google Patents

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CN114053288A CN202110872658.1A CN202110872658A CN114053288A CN 114053288 A CN114053288 A CN 114053288A CN 202110872658 A CN202110872658 A CN 202110872658A CN 114053288 A CN114053288 A CN 114053288A
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翟一帆
杨大俊
方东
朱赛杰
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Abstract

本发明涉及使用化合物1、化合物2或其药学上可接受的盐治疗或预防肺部疾病(例如，特发性肺纤维化(IPF)或辐射诱导的肺纤维化(RIPF))的方法。本发明还涉及适用于治疗预防的药物组合物和药物试剂盒。

Description

肺部疾病治疗的组合物和方法
背景技术
特发性肺纤维化(IPF)是一种慢性、进行性肺病，特征为进行性肺瘢痕和普通型间质性肺炎(UIP)的组织学表现。它与咳嗽和呼吸困难加重以及生活质量下降有关。IPF影响全球约300万人，发病率随年龄显著增加(Nat.Rev.Dis.Primers 3；17074(2017))。
放射性肺纤维化(RIPF)是肺癌和乳腺癌患者接受胸部放疗后常见的并发症。放射治疗后RIPF的平均发生率为16％-28％。RIPF包括一组异质性肺疾病，其特征在于肺的进行性和不可逆破坏和气体交换中断(Translational Oncology 12；162–169(2019))。因此需要治疗或预防肺部疾病(例如，特发性肺纤维化(IPF)或辐射诱导的肺纤维化(RIPF))的新方法。本发明解决了该需求。
概述
在一些方面，本发明提供了一种治疗或预防受试者肺部疾病的方法，包括向受试者施用药学有效量的化合物1、化合物2或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了化合物1、化合物2或其药学上可接受的盐用于治疗或预防受试者的肺病的方法。
在一些方面，本发明提供了化合物1、化合物2或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防受试者的肺病的药物中的用途。
在一些方面，本发明提供了一种用于治疗或预防肺部疾病的药物组合物，其包含化合物1、化合物2或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供用于治疗或预防肺病的药物试剂盒，其包含化合物1、化合物2或其药学上可接受的盐。
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。在说明书中，单数形式也包括复数形式，除非上下文另有明确规定。尽管在本发明的实践或测试中可以使用与本文所述的那些方法和材料相似或等效的方法和材料，但下文描述了合适的方法和材料。在此提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献均通过引用并入。此处引用的参考文献不被认为是要求保护的发明的现有技术。在发生冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。此外，材料、方法和实施例仅是说明性的而不是限制性的。在本文公开的化合物的化学结构和名称之间存在冲突的情况下，以化学结构为准。
本发明的其他特征和优势将从以下详细描述和权利要求书中显而易见。
附图说明
图1A和1B是一组图，显示化合物1和化合物2显著改善患有特发性肺纤维化的小鼠的体重减轻和存活率。
图2A和2B是一组图，显示化合物1和化合物2显著改善了特发性肺纤维化小鼠的肺纤维化和炎症评分。
图3显示化合物1显著减少特发性肺纤维化小鼠肺中的胶原沉积。
图4显示化合物1和化合物2显著减少特发性肺纤维化小鼠肺中SA-β-半乳糖苷酶阳性细胞的数量
图5显示化合物1和化合物2显著降低了特发性肺纤维化小鼠肺中p 16基因的mRNA水平。
图6A和6B显示博莱霉素激发显著增加小鼠肺中BCL-xL基因的mRNA水平。
图7A-7F为化合物1和化合物2显著降低特发性肺纤维化小鼠肺中SASP相关基因的mRNA水平
图8A和8B是一组图，显示与未处理小鼠相比，博来霉素激发后小鼠肺中BCL-xL蛋白的表达水平显著增加。
图9显示化合物1和化合物2显著提高了辐射诱导的肺纤维化小鼠的存活率。
图10显示化合物1和化合物2显著减小患有辐射诱导的肺纤维化小鼠的肺大小
图11显示化合物2显著减少辐射诱导的肺纤维化小鼠肺中衰老细胞的数量
详细说明
应理解，本文所用的术语“化合物1”是指具有以下结构的化合物：
Figure BDA0003189683680000031
化合物1可以通过IUPAC命名为(3R)-1-(3-(4-(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基))-1-异丙基-4-甲磺酰基-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-5-氟苯基)哌嗪-1-基)-苯基氨基磺酰基)-2-三氟甲基磺酰基-苯胺基)-4-苯硫基-丁基)-哌啶-4-羧酸3-膦酰基丙基酯。
应理解，本文所用的术语“化合物2”是指具有以下结构的化合物：
Figure BDA0003189683680000041
化合物2可以通过IUPAC命名为(R)-1-(3-((4-(N-(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基))-1-异丙基-5-甲基-4-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-5-氟苯基)-哌嗪-1-基)苯基)氨磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯硫基)-丁基)哌啶-4-羧酸。
本发明的方法和用途
在一些方面，本发明提供了一种治疗或预防受试者肺部疾病的方法，包括向受试者施用药学有效量的化合物1、化合物2或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了一种治疗或预防受试者肺部疾病的方法，包括向受试者施用药学有效量的化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了一种治疗或预防受试者肺部疾病的方法，包括向受试者施用治疗有效量的化合物2或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了用于治疗或预防受试者的肺病的化合物1、化合物2或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了用于治疗或预防受试者肺病的化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了用于治疗或预防受试者的肺病的化合物2或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了化合物1、化合物2或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防受试者肺病的药物中的用途。
在一些方面，本发明提供了化合物1或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防受试者肺部疾病的药物中的用途。
在一些方面，本公开提供了化合物2或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防受试者肺部疾病的药物中的用途。
方法和用途的示例性实施方案
在一些方面，本发明提供了治疗或预防受试者的特发性肺纤维化(IPF)的方法，包括向受试者施用药学有效量的化合物1、化合物2或其药学上可接受的盐.
在一些方面，本发明提供了治疗或预防受试者的特发性肺纤维化(IPF)的方法，包括向受试者施用药学有效量的化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了治疗或预防受试者的特发性肺纤维化(IPF)的方法，包括向受试者施用药学有效量的化合物2或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了用于治疗或预防受试者的特发性肺纤维化(IPF)的化合物1、化合物2或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了用于治疗或预防受试者的特发性肺纤维化(IPF)的化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了用于治疗或预防受试者的特发性肺纤维化(IPF)的化合物2或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了化合物1、化合物2或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防受试者的特发性肺纤维化(IPF)的药物中的用途。
在一些方面，本发明提供了化合物1或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防受试者的特发性肺纤维化(IPF)的药物中的用途。
在一些方面，本发明提供了化合物2或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防受试者的特发性肺纤维化(IPF)的药物中的用途。
在一些方面，本发明提供了一种治疗或预防受试者的辐射诱导的肺纤维化(RIPF)的方法，包括向受试者施用药学有效量的化合物1、化合物2或药学上可接受的其盐。
在一些方面，本发明提供了治疗或预防受试者的辐射诱导的肺纤维化(RIPF)的方法，包括向受试者施用药学有效量的化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了治疗或预防受试者的辐射诱导的肺纤维化(RIPF)的方法，包括向受试者施用药学有效量的化合物2或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了用于治疗或预防受试者的辐射诱导的肺纤维化(RIPF)的化合物1、化合物2或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本公开提供了用于治疗或预防受试者的辐射诱导的肺纤维化(RIPF)的化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本公开提供了用于治疗或预防受试者的辐射诱导的肺纤维化(RIPF)的化合物2或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了化合物1、化合物2或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防受试者的辐射诱导的肺纤维化(RIPF)的药物中的用途。
在一些方面，本发明提供了化合物1或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防受试者的辐射诱导的肺纤维化(RIPF)的药物中的用途。
在一些方面，本公开提供了化合物2或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防受试者的辐射诱导的肺纤维化(RIPF)的药物中的用途。
合适的受试者和疾病
在一些实施方案中，受试者是哺乳动物。
在一些实施方案中，受试者是小鼠。
在一些实施方案中，受试者是人。
在一些实施方案中，肺病是间质性肺病。
在一些实施方案中，肺病是肺纤维化。
在一些实施方案中，肺病是特发性肺纤维化(IPF)。
在一些实施方案中，肺病是辐射诱发的肺病。
在一些实施方案中，肺病是辐射诱发的间质性肺病。
在一些实施方案中，肺病是辐射诱导的肺纤维化(RIPF)。
化合物1的给药
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐通过肠内施用来给药。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐通过口服给药。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐通过肠胃外给药。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐通过静脉给药。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐通过气管滴注给药。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐每天给药一次。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐每天给药两次。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐每天给药三次或更多次。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐每周给药一次。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐每周给药两次。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐每周给药三次或更多次。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐给药过程中存在一个或多个药物假期。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐给药过程中不存在药物假期。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐给药约1周、约2周或约3周。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐给药约3周。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐每周施用两次(例如，在第1天和第4天)，持续约三周。
在一些实施方案中，每天施用一次化合物1或其药学上可接受的盐持续约三周。
化合物2的给药
在一些实施方案中，化合物2或其药学上可接受的盐通过肠内施用来给药。
在一些实施方案中，化合物2或其药学上可接受的盐通过口服给药。
在一些实施方案中，化合物2或其药学上可接受的盐通过肠胃外给药.
在一些实施方案中，化合物2或其药学上可接受的盐通过静脉给药。
在一些实施方案中，化合物2或其药学上可接受的盐通过气管滴注给药。
在一些实施方案中，化合物2或其药学上可接受的盐每天给药一次。
在一些实施方案中，化合物2或其药学上可接受的盐每天给药两次。
在一些实施方案中，化合物2或其药学上可接受的盐每天给药三次或更多次。
在一些实施方案中，化合物2或其药学上可接受的盐每周给药一次。
在一些实施方案中，化合物2或其药学上可接受的盐每周给药两次。
一些实施方案中，化合物2或其药学上可接受的盐每周给药三次或更多次。
在一些实施方案中，化合物2或其药学上可接受的盐给药过程中存在一个或多个药物假期。
在一些实施方案中，化合物2或其药学上可接受的盐给药过程中不存在药物假期。
在一些实施方案中，化合物2或其药学上可接受的盐给药约1周、约2周或约3周。
在一些实施方案中，化合物2或其药学上可接受的盐给药约3周。
在一些实施方案中，化合物2或其药学上可接受的盐每周施用两次(例如，在第1天和第4天)，持续约三周
在一些实施方案中，每天施用一次化合物2或其药学上可接受的盐持续约三周。
药物组合物和试剂盒
在一些方面，本发明提供了一种用于治疗或预防肺部疾病的药物组合物，其包含化合物1、化合物2或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供用于治疗或预防特发性肺纤维化(IPF)的药物组合物，其包含化合物1、化合物2或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了一种用于治疗或预防辐射诱导的肺纤维化(RIPF)的药物组合物，其包含化合物1、化合物2或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，药物组合物包含化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，药物组合物包含化合物2或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供用于治疗或预防肺病的药物试剂盒，其包含化合物1、化合物2或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了一种用于治疗或预防特发性肺纤维化(IPF)的药物试剂盒，其包含化合物1、化合物2或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了用于治疗或预防辐射诱导的肺纤维化(RIPF)的药物试剂盒，其包含化合物1、化合物2或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，药物试剂盒包含化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，药物试剂盒包含化合物2或其药学上可接受的盐。
含有本发明公开内容的活性化合物的药物组合物可以以公知的方式制造，例如通过常规混合、溶解、制粒、糖衣丸制造、研磨、乳化、包封、包埋或冻干过程。可以使用一种或多种药学上可接受的载体以常规方式配制药物组合物，所述载体包括有助于将活性化合物加工成可药用制剂的赋形剂和/或助剂。当然，合适的制剂取决于所选择的给药途径。
适用于注射用途的药物组合物包括无菌水溶液(其中水溶性)或分散体和用于临时制备无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。对于静脉给药，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF,Parsippany,N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，组合物必须是无菌的，并且应该是流动的，达到易于注射的程度。它在制造和储存条件下必须是稳定的，并且必须能够防止细菌和真菌等微生物的污染。载体可以是包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其合适混合物的溶剂或分散介质。例如，可以通过使用诸如卵磷脂之类的包衣、在分散的情况下通过保持所需的粒度以及通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等来防止微生物的作用。在许多情况下，优选在组合物中包括等渗剂，例如糖、多元醇例如甘露醇和山梨糖醇，以及氯化钠。可注射组合物的延长吸收可以通过在组合物中包含延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶来实现。
无菌可注射溶液可以通过将所需量的活性化合物掺入适当的溶剂中来制备，根据需要，将上述一种成分或多种成分组合，然后过滤除菌。通常，分散体是通过将活性化合物掺入无菌载体中来制备的，该载体包含基本分散介质和来自上文列举的那些所需的其他成分。对于制备可注射溶液的无菌粉末，制备方法是真空干燥和冷冻干燥，为活性成分加上来自其先前无菌过滤溶液的任何其他所需成分的粉末。
口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用的药学上可接受的载体。它们可以封装在明胶胶囊中或压缩成片剂。为了口服治疗给药，活性化合物可以与赋形剂混合并以片剂、锭剂或胶囊剂的形式使用。还可以使用流体载体制备口腔组合物以用作漱口水，其中流体载体中的化合物经口施用并漱口和咳出或吞咽。药学相容的粘合剂和/或佐剂材料可以作为组合物的一部分被包括在内。片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可含有以下任何成分或类似性质的化合物：粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；淀粉或乳糖等赋形剂，海藻酸、初级凝胶、玉米淀粉等崩解剂；润滑剂，如硬脂酸镁或甾体类；助流剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或橙子调味剂。
对于吸入给药，化合物以气雾剂喷雾的形式从压力容器或分配器递送，该容器或分配器含有合适的推进剂，例如气体如二氧化碳，或喷雾器。
全身给药也可以通过经粘膜或经皮方式进行。对于经粘膜或经皮给药，在制剂中使用适合渗透屏障的渗透剂。此类渗透剂在本领域中通常是已知的，并且包括例如用于经粘膜给药的去污剂、胆汁盐和夫西地酸衍生物。可以通过使用鼻腔喷雾剂或栓剂来完成经粘膜给药。对于透皮给药，将活性化合物配制成本领域公知的软膏、油膏、凝胶或乳膏。
活性化合物可以与药学上可接受的载体一起制备，所述载体将保护化合物免于从体内快速消除，例如控释制剂，包括植入物和微囊化递送***。可以使用可生物降解的生物相容性聚合物，例如乙烯醋酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。制备这种制剂的方法对本领域技术人员来说是显而易见的。这些材料也可以从AlzaCorporation和Nova Pharmaceuticals,Inc.购买获得。脂质体悬浮液(包括靶向感染细胞的脂质体，具有针对病毒抗原的单克隆抗体)也可以用作药学上可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法来制备，例如，如专利US4,522,811所述。
以剂量单位形式配制口服或肠胃外组合物以易于给药和剂量均匀是特别有利的。如本文所用的剂量单位形式是指适合作为待治疗受试者的单位剂量的物理离散单位；每个单元含有预定量的活性化合物，经计算可产生所需的治疗效果以及所需的药物载体。本发明公开的剂量单位形式的规格由并直接取决于活性化合物的独特特性和要实现的特定治疗效果。
在治疗应用中，根据本发明公开内容使用的药物组合物的剂量取决于接受患者的试剂、年龄、体重和临床状况，给予治疗的临床医生或从业者的经验和判断，以及影响所选剂量的其他因素。通常，剂量应足以导致疾病症状减缓，优选症状消退，并且还优选疾病完全消退。
应当理解，药物组合物可以与给药品说明书一起包含在容器、包装或分配器中。
定义
如本文所用，术语“约”是指涵盖相关领域普通技术人员所理解的任何正常波动的范围。在一些实施例中，术语“约”是指落在25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％10％,9％,8％,7％,6％,5％,4％,3％,2％,1％,或更少的在任一方向(大于或小于)所述参考值的范围,除非另有说明或从上下文中明显看出(除非此类数字超过可能值的100％)。13338693199
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指本发明公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸或碱盐而被修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐、酸性残基如羧酸的碱金属盐或有机盐等。药学上可接受的盐包括由例如无毒无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，此类常规的无毒盐包括但不限于衍生自选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢盐、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙二磺酸、1,2-乙磺酸、富马酸、葡萄糖庚酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙二醇芳苯胺、己基间苯二酚、氨基甲酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、异乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘酸、硝酸、草酸、苯甲酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、磺胺酸、硫酸、单宁、酒石酸、甲苯磺酸，以及常见的氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、精氨酸等。药学上可接受的盐的其他实例包括己酸、环戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]-癸-2-烯-1-羧酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、粘康酸等。本发明还包括当母体化合物中存在的酸质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替代时形成的盐；或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等配位。在盐形式中，应理解化合物与盐的阳离子或阴离子的比率可以是1:1，或除1:1之外的任何比率，例如3:1、2:1、1:2，或1:3。应当理解的是，所有提及的药学上可接受的盐包括本文中定义的相同盐的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶型(多晶型)。
应理解，本文所述的化合物包括化合物本身，以及它们的药学上可接受的盐和它们的溶剂化物，如果适用的话。例如，药学上可接受的盐可以在药学上可接受的阴离子和取代苯化合物上的带正电荷的基团(例如氨基)之间形成。合适的阴离子包括氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硫酸氢盐、氨基磺酸盐、硝酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、三氟乙酸盐、谷氨酸盐、葡糖醛酸盐、戊二酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、水杨酸盐、乳酸盐、萘酸盐、邻苯二甲酸盐和醋酸盐(例如，三氟醋酸盐)。
如本文所用，术语“药学上可接受的阴离子”是指适合形成药学上可接受的盐的阴离子。同样，也可以在阳离子和取代苯化合物上的带负电荷的基团(例如，羧酸盐)之间形成盐。合适的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵阳离子如四甲基铵离子。取代苯化合物还包括那些含有季氮原子的盐。
应理解，本发明公开的化合物，例如化合物的盐，可以以水合或未水合(无水)形式或作为与其他溶剂分子的溶剂化物存在。水合物的非限制性实例包括一水合物和二水合物。溶剂化物的非限制性实例包括乙醇溶剂化物和丙酮溶剂化物。
如本文所用，表述“A、B或C中的一个或多个”、“A、B或C中的一个或多个”、“A、B和C中的一个或多个”、“一个或多个A、B和C”、“选自A、B和C”、“选自A、B和C”等可互换使用，均指选自A、B和/或C组成的组，即一个或多个A、一个或多个B、一个或多个C、或其任何组合，除非另有说明。
应理解，在整个说明书中，在组合物被描述为具有、包括或包含特定组分的情况下，预期组合物也基本上由所述组分组成或由所述组分组成。类似地，在方法或过程被描述为具有、包括或包含特定过程步骤的情况下，过程也基本上由或由所述过程步骤组成。此外，应当理解，只要本发明保持可操作，步骤的顺序或执行某些动作的顺序是无关紧要的。此外，可以同时进行两个或多个步骤或动作。
应当理解，本发明公开的化合物可以通过使用本领域技术人员已知的标准合成方法和程序，使用可商购的起始材料、文献中已知的化合物或从容易制备的中间体以多种方式制备，或者根据本文的教导，这对于本领域技术人员来说是显而易见的。用于制备有机分子以及官能团转化和操作的标准合成方法和程序可以从相关科学文献或该领域的标准教科书中获得。尽管不限于任何一种或几种来源，但通过引用并入本文的经典教科书如Smith,M.B.,March,J.,March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,5th edition,John Wiley&Sons:New York,2001；Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,John Wiley&Sons:NewYork,1999；R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；L.Fieser and M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for OrganicSynthesis,John Wiley and Sons(1994)；and L.Paquette,ed.,Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)，是本领域技术人员已知的有用且公认的有机合成参考教科书。
如本文所用，术语“受试者”可与术语“有需要的受试者”互换，两者均指患有疾病或具有增加的发展该疾病的风险的受试者。“受试者”包括哺乳动物。哺乳动物可以是例如人或合适的非人哺乳动物，例如灵长类动物、小鼠、大鼠、狗、猫、牛、马、山羊、骆驼、绵羊或猪。对象也可以是鸟或家禽。在一些实施方案中，哺乳动物是人。
如本文所用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treat)”描述了为了对抗疾病、病症或病症的目的而对患者的管理和护理，并且包括施用本发明公开的化合物或其药学上可接受的盐、其多晶型物或溶剂化物，以减轻疾病、病症或病症的症状或并发症，或消除疾病、病症或疾病紊乱。术语“治疗(treat)”还可包括体外细胞或动物模型的治疗。
应当理解，本发明公开的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂化物可以或还可用于预防相关疾病、病症或疾病紊乱，或用于鉴定用于此类目的的合适候选物。
如本文所用，术语“预防(preventing)”、“预防(prevent)”或“防止”描述减少或消除此类疾病、病症或疾病紊乱的症状或并发症的发作。
如本文所用，术语“药物组合物”是含有本发明化合物的制剂，其形式适合于施用于受试者。在一个实施方案中，药物组合物是散装的或单位剂型的。单位剂型是多种形式中的任一种，包括例如胶囊、静脉输液袋、片剂、气雾剂吸入器上的单泵或小瓶。单位剂量的组合物中活性成分(例如，所公开的化合物或其盐、水合物、溶剂化物或异构体的制剂)的量是有效量并且根据所涉及的特定治疗而变化。本领域技术人员将理解，有时需要根据患者的年龄和状况对剂量进行常规变化。剂量也将取决于给药途径。考虑了多种途径，包括口服、肺部、直肠、肠胃外、经皮、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、吸入、口腔、舌下、胸膜内、鞘内、鼻内等。本发明公开的化合物的局部或经皮给药的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。在一个实施方案中，活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体以及所需的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指那些在合理医学判断范围内适合用于与人类和动物的组织接触的化合物、阴离子、阳离子、材料、组合物、载体和/或剂型，没有过度的毒性、刺激、过敏反应、其他问题或并发症，与合理的收益/风险比相称。
如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”是指可用于制备通常安全、无毒且在生物学上或其他方面均无不良作用的药物组合物的赋形剂，包括可用于兽用和人用的赋形剂。说明书和权利要求中使用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种和多于一种这样的赋形剂。
如本文所用，术语“药学有效量”是指用于治疗、改善或预防确定的疾病或病症，或表现出可检测的治疗或抑制效果的药剂的量。可以通过本领域已知的任何测定方法检测该效果。受试者的精确有效量将取决于受试者的体重、体型和健康状况、病情的性质和程度以及选择用于给药的治疗剂或治疗剂的组合。对于给定情况的药学有效量可以通过临床医生的技能和判断范围内的常规实验来确定。
应当理解，对于能够进一步形成盐的本发明公开化合物，所有这些形式也包括在所要求保护的公开范围内。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指本公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸或碱盐而被修饰。在一些实施方案中，化合物的药学上可接受的盐也是该化合物的前药。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐、酸性残基如羧酸的碱金属盐或有机盐等。药学上可接受的盐包括由例如无毒无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，此类常规的无毒盐包括但不限于衍生自选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢盐、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙二磺酸、1,2-乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙二醇芳苯胺、己基间苯二酚、氨基甲酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、异乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘酸、硝酸、草酸、苯甲酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、磺胺酸、硫酸、单宁、酒石酸、甲苯磺酸，以及常见的氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、精氨酸等。
药学上可接受的盐的其他实例包括己酸、环戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]-癸-2-烯-1-羧酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、粘康酸等。本发明还包括当母体化合物中存在的酸质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替代时形成的盐；或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等配位。在盐形式中，应理解化合物与盐的阳离子或阴离子的比率可以是1:1，或除1:1之外的任何比率，例如3:1、2:1、1:2，或1:3。
应理解，所有对药学上可接受的盐的提及包括相同盐的如本文所定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶型物)。
如本文所用，术语“前药”是指当给予哺乳动物时全部或部分转化为靶向化合物的任何药剂。在一些实施方案中，化合物的前药也是该化合物的药学上可接受的盐。
应当理解，本发明公开的化合物也可以制备为酯，例如药学上可接受的酯。例如，化合物中的羧酸官能团可以转化为其相应的酯，例如甲基、乙基或其他酯。此外，化合物中的醇基团可以转化为其相应的酯，例如乙酸酯、丙酸酯或其他酯。
所述化合物或其药学上可接受的盐经口、经鼻、经皮、经肺、经吸入、经颊、舌下、腹膜内、皮下、肌内、静脉内、直肠、胸膜内、鞘内和肠胃外给药。在一个实施方案中，该化合物口服给药。本领域技术人员会认识到特定给药途径的优点。
根据多种因素选择使用化合物的给药方案，包括患者的类型、物种、年龄、体重、性别和医疗状况、待治疗病症的严重程度、给药途径、患者的肾和肝功能以及所使用的特定化合物或其盐。普通熟练的医师或兽医可以容易地确定并开出预防、对抗或阻止病情进展所需的药物的有效量。
本发明公开化合物的配制和给药技术可以在Remington:the Science andPractice of Pharmacy,19th edition,Mack Publishing Co.,Easton,PA(1995)中找到。在一个实施方案中，本文所述的化合物及其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体或稀释剂组合用于药物制剂中。合适的药学上可接受的载体包括惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水溶液或有机溶液。化合物将以足以提供本文所述范围内的所需剂量的量存在于此类药物组合物中。
除非另有说明，本文所用的所有百分比和比率均以重量计。本发明公开的其他特征和优点从不同的示例中是显而易见的。所提供的示例说明了可用于实践本发明公开的不同组分和方法。示例不限制权利要求请求保护的范围。基于本发明，技术人员可以识别和采用可用于实践本发明的其他组分和方法。
在此引用的所有出版物和专利文件都通过引用并入本文，类似于每个出版物或文件都被具体地和单独地通过引用并入本文。引用出版物和专利文件并不意味其是相关的现有技术，也不构成对其内容或日期的任何承认。本发明现在已经通过书面说明的方式进行了描述，本领域技术人员将认识到本发明可以在各种实施方案中实施，并且前述说明和以下实施例是为了说明而不是对权利要求的限制。
实施例
实施例1.化合物1和化合物2在特发性肺纤维化小鼠模型中的研究。
特发性肺纤维化的小鼠模型。所有动物实验均获自上海睿智化学研究有限公司(中国上海)。雄性C57BL/6小鼠(6-8周龄，18-20g)随机分为以下4组：(1)未处理组、(2)模型+溶剂组、(3)化合物1组和(4)化合物2组。初治组小鼠气管内滴入50mL 0.9％生理盐水，不作处理至处死。其余3组小鼠气管内滴注50μL博来霉素，剂量为1单位/kg，然后从博来霉素激发当天开始给予溶剂(模型-溶剂组，iv,biw_D1/4×3w)、化合物1(50mg/kg，iv,biw_D1/4×3w)或化合物2(10mg/kg，ip,qd×3w)。第22天麻醉下处死小鼠。
每天记录小鼠的体重和存活率。如图1A和1B所示，气管内博来霉素滴注导致小鼠体重持续减轻和死亡。小鼠平均体重从博莱霉素激发前的23.3±0.3g下降到研究结束时的18.8±1.4g，存活率为80％。另一方面，用化合物1和化合物2治疗的小鼠没有观察到明显的体重减轻，研究结束时存活率为100％和90％。
组织病理学。室温下用10％中性缓冲***固定小鼠左肺48小时，然后石蜡包埋，切成4μm切片。脱蜡后，对肺切片进行苏木精和伊红(H&E)以及Masson三色染色。使用H&E染色的标本根据炎性细胞浸润的程度评价组织炎症(0为无可见病变，1为极轻度，2为轻度，3为中度，4为显著)。Masson三色染色的标本根据八层、改良Ashcroft量表评价纤维化。所有评估均以设盲方式进行。
如图2A和2B所示，气管内灌注博来霉素引起严重的肺纤维化和炎症，分别以病理评分6.5±0.1和3.7±0.2表示。未给药组C57BL/6小鼠未显示肺纤维化和炎症体征。化合物1和化合物2给药显著降低了纤维化和炎症的病理学评分。50mg/kg化合物1将纤维化和炎症评分分别降低至4.1±0.2和1.5±0.2(p<0.0001，与模型-溶剂组相比)；10mg/kg化合物2将纤维化和炎症评分分别降低至5.6±0.2(p<0.01，与模型-溶剂组相比)和2.2±0.1(p<0.0001，与模型-溶剂组相比)。
胶原蛋白测试。右肺的一部分用于胶原测定。将采集的肺组织以1:10(mg组织：μL6M HCl)的比例加入6M HCl，并在校准烘箱中在95℃下孵育20小时。冷却回室温后，将样品以13,000g离心10分钟。将获得的上清液适当稀释并使用总胶原测定试剂盒(QuickZyme，荷兰)进行胶原含量测定。数据表示为每个右肺的胶原微克数。
如图3所示，用博来霉素攻击的小鼠的肺显示出比未感染小鼠显著的更高的胶原沉积(12.7±1.1vs 3.0±0.1μg/右肺，p<0.0001)，表明纤维化的形成。用50mg/kg化合物1处理使胶原蛋白含量显著降低至5.6±0.5g/右肺(p<0.0001，与模型-溶剂组相比)，这与纤维化评分降低一致。
半乳糖苷酶活性染色。使用右肺的一半制备冷冻切片。SA-β-Gal染色使用Senescenceβ-半乳糖苷酶染色试剂盒(中国北京索莱宝科技有限公司)按照制造商的方案进行。使用Nikon Eclipse90i显微镜获取图像，并在每个样本的六个随机显微镜视野中计数SA-β-半乳糖苷酶阳性细胞(即衰老细胞)的数量。
如图4所示，气管内滴注博来霉素导致小鼠肺中衰老细胞数量显著增加(与未给药组相比，p<0.0001)，达到每个视野10.4±1.2。50mg/kg化合物1和10mg/kg化合物2给药组显著降低了衰老细胞数量，分别为6.2±0.6(p<0.01，与模型-溶剂组相比)和3.9±0.6(p<0.0001，与模型-溶剂组相比)/视野。
通过定量RT-PCR进行基因表达分析。根据生产商说明，使用RNeasy迷你试剂盒(Qiagen CA,USA)从右肺部分提取总RNA。通过NanoDrop 2000定量后，使用大容量cDNA逆转录试剂盒(Applied Biosystems,CA,USA)对提取的RNA进行逆转录。按照“ABI Taqman基因表达主混合物方案”的说明，使用ViiATM 7实时PCR***(Applied Biosystems,CA,USA)进行qPCR。以Hprt mRNA为管家基因，采用ΔΔCt法进行定量。将SASP相关基因的转录水平归一化为Hprt mRNA。所有Taqman探针均购自Applied Biosystems(CA,USA)。还使用定量RT-PCR测定了可能有助于衰老细胞存活的BCL-2和BCL-xL基因的转录水平，其中GAPDH基因用作管家基因。
如图5所示，与未给药组小鼠相比，博来霉素激发后小鼠肺中衰老标志物p16的mRNA水平显著增加(p<0.0001)，表明在体内诱导细胞衰老。与SA-β-Gal阳性细胞减少一致，化合物1处理后p16基因的mRNA水平也显著降低(p<0.0001，与模型-溶剂组相比)。
如图6A和6B所示，博莱霉素激发小鼠肺内BCL-xL基因的mRNA水平是未给药组小鼠的1.8倍，提示特发性肺纤维化小鼠肺内细胞的存活依赖于BCL-xL，这与BCL-xL抑制剂的疗效一致，例如，在该特发性肺纤维化小鼠模型中的化合物1和化合物2。
图7显示了化合物1和化合物2治疗后特发性肺纤维化小鼠肺中SASP相关基因转录水平的变化。促炎症(Mcp1,Mmp10和Il-6)和促纤维化(Pai-1、Il-11和Tgfb)SASP因子在博来霉素激发后的mRNA水平显著增加，但在用化合物1和化合物2处理后显著降低。这些结果与肺衰老水平降低(SA-β-半乳糖苷酶阳性细胞数量减少和p16基因mRNA水平降低)和纤维化总体疗效(肺中胶原含量降低和纤维化评分降低)一致。
免疫组化。小鼠的肺用10％中性缓冲***溶液室温固定48小时，石蜡包埋，切片至4μm。肺切片脱蜡后进行IHC染色，检测小鼠肺中BCL-2和BCL-xL蛋白的表达。从每张幻灯片中选择***性区域，然后通过ImageJ软件分析以获得阳性染色区域的百分比。
如图8A和8B所示，与未处理组小鼠相比，博莱霉素攻击后小鼠肺中的BCL-2蛋白表达略有增加(p>0.05，t检验)。另一方面，与未处理组小鼠相比，博莱霉素激发后小鼠肺中BCL-xL蛋白的表达水平显着增加(p<0.05，t检验)。
实施例2.化合物1和化合物2在辐射诱导的肺纤维化小鼠模型中的研究。
辐射诱导的肺纤维化小鼠模型。所有动物实验均经北京协和医学院和中国医学科学院放射医学研究所动物护理和使用机构委员会批准。将雄性C57BL/6小鼠(23-25g)随机分为以下四组：(1)未处理组、(2)模型+溶剂组、(3)化合物1组和(4)化合物2组。未处理组的小鼠在处死前未经治疗。其余三组小鼠在右侧胸部接受单剂量17Gy辐射，照射后16周，小鼠接受溶剂(模型-溶剂组，iv，biw_D1/4×3w)、化合物1(50mg/kg,iv,biw_D1/4×3w)或化合物2(10mg/kg,ip,qd×3w)，持续6周。
如图9所示，未接受照射组小鼠全部存活，实验过程中照射导致动物死亡，研究结束时存活率为70％。用化合物1和化合物2治疗将小鼠的存活率提高到100％和90％，表明它们在辐射诱导的肺纤维化中的功效。处死小鼠后收集肺组织并成像。如图10所示，照射后肺明显增大，可能是炎症和纤维化所致，用化合物1和化合物2的治疗使肺几乎减小到正常水平，表明炎症和纤维化得到改善。
组织病理学。室温下用10％中性缓冲***固定小鼠左肺48小时，然后石蜡包埋，切成4μm切片。脱蜡后，对肺切片进行苏木精和伊红(H&E)以及Masson三色染色。使用H&E染色的标本根据炎性细胞浸润的程度评价组织炎症(0为无可见病变，1为极轻度，2为轻度，3为中度，4为显著)。Masson三色染色的标本根据八层、改良Ashcroft量表评价纤维化。所有评估均以设盲方式进行。
半乳糖苷酶活性染色。使用右肺的一半制备冷冻切片。SA-β-Gal染色使用Senescenceβ-半乳糖苷酶染色试剂盒(中国北京索莱宝科技有限公司)按照制造商的方案进行。使用Nikon Eclipse90i显微镜获取图像，并在每个样本的六个随机显微镜视野中计数SA-β-半乳糖苷酶阳性细胞(即衰老细胞)的数量。
如图11所示，与未处理组相比，胸部照射导致小鼠肺中衰老细胞的数量显著增加(44.0±4.7vs 8.7±2.1，p<0.0001)。用50mg/kg化合物1和10mg/kg化合物2处理，分别使衰老细胞的数量减少至42.9±2.5和32.4±2.6。观察到化合物2组的显著差异(p<0.05，vs模型-溶剂组)，表明衰老细胞的清除可能是辐射诱导的肺纤维化的功效的原因。
等价物
应当理解，在不脱离本发明的精神或基本特征的情况下，本发明可以以其他特定形式实施。因此，前述实施例在所有方面都被认为是说明性的，而不是限制在此描述的本发明。因此，本发明的范围由所附权利要求而不是由前述说明指示，并且在权利要求的等效含义和范围内的所有变化都旨在包含在其中。

Claims (50)

1.一种治疗或预防受试者肺部疾病的方法，包括向受试者施用药学有效量的化合物1、化合物2或其药学上可接受的盐。
2.化合物1、化合物2或其药学上可接受的盐，用于治疗或预防受试者的肺病。
3.化合物1、化合物2或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防受试者肺部疾病的药物中的用途。
4.一种治疗或预防受试者的特发性肺纤维化(IPF)的方法，包括给予受试者药学有效量的化合物1、化合物2或其药学上可接受的盐。
5.化合物1、化合物2或其药学上可接受的盐，用于治疗或预防受试者的特发性肺纤维化(IPF)。
6.化合物1、化合物2或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防受试者的特发性肺纤维化(IPF)的药物中的用途。
7.一种治疗或预防受试者的辐射诱导的肺纤维化(RIPF)的方法，包括向受试者施用药学有效量的化合物1、化合物2或其药学上可接受的盐。
8.化合物1、化合物2或其药学上可接受的盐，用于治疗或预防受试者的辐射诱导的肺纤维化(RIPF)。
9.化合物1、化合物2或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防受试者的辐射诱导的肺纤维化(RIPF)的药物中的用途。
10.一种治疗或预防肺部疾病的药物组合物，包括化合物1、化合物2或其药学上可接受的盐。
11.一种治疗或预防特发性肺纤维化(IPF)的药物组合物，包括化合物1、化合物2或其药学上可接受的盐。
12.一种治疗或预防放射诱发的肺纤维化(RIPF)的药物组合物，包括化合物1、化合物2或其药学上可接受的盐。
13.一种治疗或预防肺部疾病的药物试剂盒，包括化合物1、化合物2或其药学上可接受的盐。
14.一种治疗或预防特发性肺纤维化(IPF)的药物试剂盒，包括化合物1、化合物2或其药学上可接受的盐。
15.一种治疗或预防放射诱发的肺纤维化(RIPF)的药物试剂盒，包括化合物1、化合物2或其药学上可接受的盐。
16.如前述权利要求中任一项所述的方法、化合物、用途、药物组合物或药物试剂盒，其中所述受试者是哺乳动物。
17.如前述权利要求中任一项所述的方法、化合物、用途、药物组合物或药物试剂盒，其中所述受试者是人。
18.根据前述权利要求中任一项所述的方法、化合物、用途、药物组合物或药物试剂盒，其中所述肺病是特发性肺纤维化(IPF)。
19.根据前述权利要求中任一项所述的方法、化合物、用途、药物组合物或药物试剂盒，其中所述肺病是辐射诱导的肺纤维化(RIPF)。
20.前述权利要求中任一项的方法、化合物、用途、药物组合物或药盒，其中化合物1或其药学上可接受的盐通过肠内给药来施用。
21.前述权利要求中任一项的方法、化合物、用途、药物组合物或药盒，其中化合物1或其药学上可接受的盐通过口服给药。
22.前述权利要求中任一项的方法、化合物、用途、药物组合物或药盒，其中化合物1或其药学上可接受的盐通过胃肠外给药来施用。
23.前述权利要求中任一项的方法、化合物、用途、药物组合物或药盒，其中化合物1或其药学上可接受的盐通过静脉给药来施用。
24.前述权利要求中任一项的方法、化合物、用途、药物组合物或药盒，其中化合物1或其药学上可接受的盐通过气管内滴注给药。
25.前述权利要求中任一项的方法、化合物、用途、药物组合物或药盒，其中化合物1或其药学上可接受的盐每天给药一次。
26.如前述权利要求中任一项所述的方法、化合物、用途、药物组合物或药盒，其中化合物1或其药学上可接受的盐每天给药两次。
27.前述权利要求中任一项的方法、化合物、用途、药物组合物或药盒，其中化合物1或其药学上可接受的盐每天给药3次或更多次。
28.前述权利要求中任一项的方法、化合物、用途、药物组合物或药盒，其中化合物1或其药学上可接受的盐每周给药一次。
29.前述权利要求中任一项的方法、化合物、用途、药物组合物或药盒，其中化合物1或其药学上可接受的盐每周给药两次。
30.前述权利要求中任一项的方法、化合物、用途、药物组合物或药盒，其中化合物1或其药学上可接受的盐每周给药3次或更多次。
31.前述权利要求中任一项的方法、化合物、用途、药物组合物或药盒，其中化合物1或其药学上可接受的盐给药约3周。
32.前述权利要求中任一项的方法、化合物、用途、药物组合物或药盒，其中化合物1或其药学上可接受的盐每周施用两次，持续约三周。
33.前述权利要求中任一项的方法、化合物、用途、药物组合物或药盒，其中化合物1或其药学上可接受的盐每天给药一次，持续约三周。
34.前述权利要求中任一项的方法、化合物、用途、药物组合物或药盒，其中化合物2或其药学上可接受的盐通过肠内给药来施用。
35.前述权利要求中任一项的方法、化合物、用途、药物组合物或药盒，其中化合物2或其药学上可接受的盐通过口服给药。
36.前述权利要求中任一项的方法、化合物、用途、药物组合物或药盒，其中化合物2或其药学上可接受的盐通过胃肠外给药来施用。
37.前述权利要求中任一项的方法、化合物、用途、药物组合物或药盒，其中化合物2或其药学上可接受的盐通过静脉给药来施用。
38.前述权利要求中任一项的方法、化合物、用途、药物组合物或药盒，其中化合物2或其药学上可接受的盐通过气管内滴注给药。
39.前述权利要求中任一项的方法、化合物、用途、药物组合物或药盒，其中化合物2或其药学上可接受的盐每天给药一次。
40.前述权利要求中任一项的方法、化合物、用途、药物组合物或药盒，其中化合物2或其药学上可接受的盐每天给药两次。
41.前述权利要求中任一项的方法、化合物、用途、药物组合物或药盒，其中化合物2或其药学上可接受的盐每天给药3次或更多次。
42.前述权利要求中任一项的方法、化合物、用途、药物组合物或药盒，其中每周施用一次化合物2或其药学上可接受的盐。
43.前述权利要求中任一项的方法、化合物、用途、药物组合物或药物试剂盒，其中化合物2或其药学上可接受的盐每周施用两次。
44.前述权利要求中任一项的方法、化合物、用途、药物组合物或药盒，其中化合物2或其药学上可接受的盐每周给药3次或更多次。
45.前述任何一项权利要求的方法、化合物、用途、药物成分或药盒，其中化合物2或其药学上可接受的盐在一个或多个药物假期内给药。
46.前述任何一项权利要求的方法、化合物、用途、药物成分或药盒，其中化合物2或其药学上可接受的盐在无任何药物假期的情况下给药。
47.前述任何一项权利要求的方法、化合物、用途、药物成分或药盒，其中化合物2或其药学上可接受的盐给药约1周、约2周或约3周。
48.上述任何一项权利要求的方法、化合物、用途、药物组成或药盒，其中化合物2或其药学上可接受的盐给药约3周。
49.前述任何一项权利要求的方法、化合物、用途、药物成分或药盒，其中化合物2或其药学上可接受的盐每周给药两次，持续三周。
50.上述任何一项权利要求的方法、化合物、用途、药物组成或药盒，其中化合物2或其药学上可接受的盐每日给药一次，持续约3周。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023169357A1 (en) * 2022-03-07 2023-09-14 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Methods for treating immune diseases

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108025006A (zh) * 2015-02-06 2018-05-11 尤尼蒂生物技术公司 化合物及在治疗衰老相关病症中的用途
WO2019033122A1 (en) * 2017-08-11 2019-02-14 Unity Biotechnology, Inc. TREATMENT OF PULMONARY DISEASES USING PHARMACEUTICAL AGENTS THAT ELIMINATE SENESCENT CELLS
CN110960537A (zh) * 2018-07-31 2020-04-07 苏州亚盛药业有限公司 Bcl-2/Bcl-xL抑制剂与化疗药物的组合及其应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ709635A (en) * 2013-01-16 2019-10-25 Univ Michigan Bcl-2bcl-xl inhibitors and therapeutic methods using the same

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108025006A (zh) * 2015-02-06 2018-05-11 尤尼蒂生物技术公司 化合物及在治疗衰老相关病症中的用途
WO2019033122A1 (en) * 2017-08-11 2019-02-14 Unity Biotechnology, Inc. TREATMENT OF PULMONARY DISEASES USING PHARMACEUTICAL AGENTS THAT ELIMINATE SENESCENT CELLS
CN110960537A (zh) * 2018-07-31 2020-04-07 苏州亚盛药业有限公司 Bcl-2/Bcl-xL抑制剂与化疗药物的组合及其应用

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023169357A1 (en) * 2022-03-07 2023-09-14 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Methods for treating immune diseases

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