CN108025006A

CN108025006A - 化合物及在治疗衰老相关病症中的用途

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Publication number: CN108025006A
Application number: CN201680020353.5A
Authority: CN
Inventors: 纳撒尼尔·大卫; 雷米-马丁·拉伯奇
Original assignee: Buck Institute for Research on Aging; Unity Biotechnology Inc
Current assignee: Buck Institute for Research on Aging; Unity Biotechnology Inc
Priority date: 2015-02-06
Filing date: 2016-02-05
Publication date: 2018-05-11
Also published as: HK1249030A1; JP2018508569A; EP3253387A4; WO2016127135A1; AU2016215035A1; US20200338097A1; EP3253387A1; US20170266211A1; CA2981753A1

Abstract

本发明公开了对治疗各种疾病状态有效的化合物。配药包括单次给药和周期性配药方案。

Description

化合物及在治疗衰老相关病症中的用途

相关申请的交叉引用

本申请要求于2015年2月6日提交的美国临时专利申请No.62/113,227的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

背景技术

随着个体年龄的增长，衰老细胞在其组织和器官中积累，并且在年龄相关病变的部位被发现。相信衰老细胞对于抑制功能障碍或受损细胞的增殖是重要的，特别是抑制恶性肿瘤的发展是重要的(参见，例如，Campisi,Curr.Opin.Genet.Dev.21:107-12(2011)；Campisi,Trends CellBiol.11:S27-31(2001)；Prieur et al,Curr.Opin.Cell Biol.20:150-55(2008))；然而，个体中的衰老细胞的存在可能促成衰老和衰老相关的功能障碍(参见例如Campisi,Cell120:513-22(2005))。鉴于衰老细胞与年龄相关的健康衰退的某些方面有因果关系，并可能导致某些疾病，并且由于必要的维持生命的化疗和放射治疗也会引起衰老细胞的存在，其可能会对世界各地数百万患者有有害的影响。然而，通过选择性消除衰老细胞来鉴定和开发这些疾病和病症的治疗是一项艰巨的任务。本公开涉及这些需求并提供相关优点。

发明内容

本公开提供了治疗衰老相关病症的方法，其包括施用本文所述的化合物或盐。在某些实施方式中，本公开提供了治疗衰老相关病症的方法，其包括向有需要的受试者施用由式(III)、式(IV)或式(V)表示的化合物或其盐：

其中所述衰老相关病症不是癌症，并且所述化合物或盐以小于对癌症治疗有效的剂量的量施用，其中：

A环是

经取代或未经取代的X选自亚烷基、亚烯基、亚环烷基、亚环烯基和亚杂环烷基；

Y选自(CH₂)_n-N(R^a)和

Q选自O、O(CH₂)_1-3、NR^c、NR^c(C_1-3亚烷基)、OC(＝O)(C_1-3亚烷基)、C(＝O)O、C(＝O)O(C_1-3亚烷基)、NHC(＝O)(C_1-3亚烷基)、C(＝O)NH和C(＝O)NH(C_1-3亚烷基)；

Z是O或NR^c；

R₁和R₂独立地选自H、CN、NO₂、卤素、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、OR′、SR′、NR′R″、COR′、CO₂R′、OCOR′、CONR′R″、CONR′SO₂R″、NR′COR″、NR′CONR″R′″、NR′C═SNR″R′″、NR′SO₂R″、SO₂R′、和SO₂NR′R″；

R₃选自H、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、OR′、NR′R″、OCOR′、CO₂R′、COR′、CONR′R″、CONR′SO₂R″、C_1-3亚烷基CH(OH)CH₂OH、SO₂R′、和SO₂NR′R″；

R'、R″和R′″独立地为H、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、C_1-3亚烷基杂环烷基或杂环烷基；

R'和R″、或R″和R′″可以与它们所键合的原子一起形成3至7元环；

R₄是氢、卤素、C_1-3烷基、CF₃或CN；

R₅是氢、卤素、C_1-3烷基、经取代的C_1-3烷基、羟基烷基、烷氧基或经取代的烷氧基；

R₆选自H、CN、NO₂、卤素、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、OR′、SR′、NR′R″、CO₂R′、OCOR′、CONR′R″、CONR′SO₂R″、NR′COR″、NR′CONR″R′″、NR′C═SNR″R′″、NR′SO₂R″、SO₂R′和SO₂NR′R″；

经取代或者未经取代的R₇选自氢、烷基、烯基、(CH₂)_0-3环烷基、(CH₂)_0-3环烯基、(CH₂)_0-3杂环烷基、(CH₂)_0-3芳基和(CH₂)_0-3杂芳基；

R₈选自氢、卤素、NO₂、CN、SO₂CF₃和CF₃；

R_a选自氢、烷基、杂烷基、烯基、羟基烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、环烷基、环烯基和杂环烷基；

R_b是氢或烷基；

R_c选自氢、烷基、经取代的烷基、羟基烷基、烷氧基和经取代的烷氧基；以及

n、r和s独立地是1、2、3、4、5或6。

在某些实施方式中，本公开提供了一种治疗衰老相关病症的方法，其包括向有需要的受试者施用本文所述的由式(III)、式(IV)或式(V)表示的化合物或其盐，其中所述衰老相关病症不是癌症，并且所述化合物或盐施用至少两个治疗周期，其中每个治疗周期独立地包括1天至3个月的治疗过程以及随后至少2周的非治疗间隔。

在某些实施方式中，本公开提供了一种治疗衰老相关病症的方法，其包括向有需要的受试者施用本文所述的式(III)、式(IV)或式(V)表示的化合物或其盐，其中所述衰老相关病症不是癌症，并且化合物或盐施用单个剂量。

一种治疗衰老相关病症的方法包括向有需要的受试者施用由式(I)表示的化合物：

或其盐，其中所述衰老相关疾病或者病症不是癌症，并且所述化合物或盐以小于对癌症治疗有效的剂量的量施用，其中：

A是不存在的、任选经取代的苯基或任选经取代的五元或六元芳环，其中1至4个碳原子各自被氮、氧或硫替代；

B、C、D和E各自为任选经取代的苯基或任选经取代的五元或六元芳环，其中1至4个碳原子各自被氮、氧或硫替代；

X和Y独立地是不存在的、O、S、CO、SO₂、SO、PO₃H、NR′、BR′、PR′、POR′、亚烷基、亚环烷基、亚烯基、亚环烯基、亚炔基或亚芳基；或X和Y能够一起形成5-7元环，或X和Y能够是Z-(CH₂)_1-3-Z'，其中Z和Z'独立地是O、S、NR'、CO、SO、SO₂、PO₃H、PR'或POR'；并且

R'是H、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环烷基。

在某些实施方式中，式(I)化合物由式(II)表示：

其中，

R₁₁和R₁₂独立地选自H、CN、NO₂、卤素、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、OR′、SR′、NR′R″、CO₂R′、OCOR′、CONR′R″、CONSO₂R′R″、NR′COR″、NR′CONR″R′″、NR′C═SNR″R′″、NR′SO₂R″、SO₂R′、和SO₂NR′R″。

在某些实施方式中，本公开提供了一种治疗衰老相关病症的方法，其包括向有需要的受试者施用本文所述的由式(I)或(II)表示的化合物或其盐，其中衰老相关病症不是癌症，并且所述化合物或盐施用至少两个治疗周期，其中每个治疗周期独立地包括1天至3个月的治疗过程以及随后至少2周的非治疗间隔。

在某些实施方式中，本公开提供了治疗衰老相关病症的方法，其包括向有需要的受试者施用由本文所述的由式(I)或式(II)表示的化合物或其盐，其中与衰老相关病症不是癌症，并且化合物或盐施用单个剂量。

具体实施方式

老化是大多数慢性疾病、残疾和健康状况下降的危险因素。作为复制性阻滞的细胞的衰老细胞随着个体年龄增长而累积，并且可能部分或显著地促成基于衰老和年龄相关疾病的细胞和组织恶化。细胞在暴露于环境、化学或生物学伤害之后或由于疾病也可能变得衰老。本文提供了选择性杀死与许多病理和疾病(包括年龄相关的病理和疾病)相关的衰老细胞的方法和试剂。如本文所公开的，通过施用至少一种赛诺力克剂(senolytic agent)可以治疗或预防衰老细胞相关疾病和病症(即降低发生或发展的可能性)。由本文所述的药剂和方法治疗或预防的与衰老细胞相关的疾病或病症包括心血管疾病或病症、炎性或自身免疫性疾病或病症、肺部疾病或病症、神经***疾病或病症、皮肤病学疾病或病症、化疗副作用、放射治疗副作用、或转移、或代谢疾病，这些都在本文中更详细地描述。在某些具体实施方式中，由本文所述的赛诺力克剂(senolytic agent)和方法治疗或预防的与衰老细胞相关的疾病或病症包括例如特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、骨关节炎、和与动脉硬化相关的心血管疾病和病症(例如动脉粥样硬化)。在某些实施方式中，衰老相关疾病或病症不是癌症。如本文更详细描述的，赛诺力克剂(senolytic agent)包括例如MDM2抑制剂(例如，nutlin 3a，RG-7112)；一种或多种BCL-2抗凋亡蛋白家族成员的抑制剂，该抑制剂抑制至少抗凋亡蛋白、BCL-xL(例如ABT-263、ABT-737、WEHI-539、A-l 155463)的功能；和Akt特异性抑制剂(例如，MK-2206)。

本文所述的赛诺力克剂(senolytic agent)足以杀死大量衰老细胞。尽管细胞在受治疗的受试者中继续变衰老，但是诸如通过存在衰老相关的分泌表型(SASP)所示的衰老的建立发生在几天之内(参见例如Laberge et al,Aging Cell 11:569-78(2012)；Coppeet al,PLoSBiol 6:2853-68(2008)；Coppe et al.PLoS One 5:39188(2010)；Rodier etal,Nat.CellBiol.11:973-979；Freund et al,EMBO J.30:1536-1548(2011))。因此，使用本文所述的赛诺力克剂(senolytic agent)提供了这样的优点，即这些药物可以比通常用于治疗这些疾病和病症的许多治疗剂更不频繁地、间歇地和/或以较低剂量施用。本文描述的方法描述了使用这样的赛诺力克剂(senolytic agent)之类的试剂可以比在将这样的试剂用于治疗癌症等其他疾病时较不频繁、间歇地和/或以较低剂量施用。

适应症。

本公开提供了治疗疾病或病症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用本文所述的化合物。如本文所用的术语“治疗”(“treat”)、“治疗”(“treating”)或“治疗”(“treatment”)可以包括缓解、减轻或改善疾病或病症症状，预防其他症状，改善或预防症状的根本病因，抑制疾病或病症，例如，阻止疾病或病症的发展，缓解疾病或病症，导致疾病或病症消退，缓解由疾病或病症引起的病症，或预防和/或治疗性地停止疾病或病症的症状。

在一些实施方式中，疾病或病症是心血管疾病或病症、炎性疾病或病症、自身免疫疾病或病症、肺部疾病或病症、眼睛疾病或病症、代谢疾病或病症、神经***疾病或病症、神经变性疾病或病症、与年龄相关的疾病或病症、皮肤病症、皮肤病或病症、移植相关疾病或病症、早衰老化疾病或病症、或睡眠障碍。

在一些实施方式中，与年龄有关的疾病或病症可能与功能的逐渐丧失以及可能在分子、细胞、组织或器官水平发生的变性相关。年龄相关性变性会引起病态，包括例如引起老年性肌肉萎缩、动脉粥样硬化和心力衰竭、骨质疏松症、肺功能不全、肾衰竭、神经变性、黄斑变性、阿尔茨海默病和帕金森病。不同的哺乳动物物种在其对与特定年龄相关的病症的敏感性方面可能不同。

在一些实施方式中，疾病或病症是认知疾病，例如轻度认知障碍(MCI)，阿尔茨海默氏病，亨廷顿病，痴呆；心血管疾病，例如动脉粥样硬化，心脏舒张功能障碍，主动脉瘤，心绞痛，心律失常，心肌病，充血性心力衰竭，冠状动脉疾病，心肌梗死，心内膜炎，高血压，颈动脉疾病，外周血管疾病，心脏应激反应或心脏纤维化；代谢疾病或病症，例如肥胖，糖尿病或代谢综合征；运动功能疾病或障碍，例如帕金森病，运动神经元功能障碍(MND)或亨廷顿舞蹈病；脑血管疾病，肺气肿，骨关节炎，良性***肥大；肺部疾病或病症，例如特发性肺纤维化，慢性阻塞性肺病(COPD)，肺气肿，阻塞性细支气管炎或哮喘；炎症/自身免疫疾病或病症，例如骨关节炎，湿疹，牛皮癣，骨质疏松症，粘膜炎，移植相关疾病和病症；眼科疾病或病症，例如年龄相关性黄斑变性，白内障，青光眼，视力丧失，老花眼；糖尿病性溃疡，转移；化疗副作用，放疗副作用；衰老相关的疾病或病症，例如脊柱后凸，肾功能障碍，虚弱，脱发，听力损失，肌肉疲劳，皮肤病症，肌肉减少和椎间盘突出症，以及由照射、化疗、吸烟、吃高脂肪/高糖饮食和环境因素导致的疾病/病症；伤口愈合；皮肤痣；纤维化疾病和病症，例如囊性纤维化，肾纤维化，肝纤维化，肺纤维化，口腔黏膜下纤维化，心脏纤维化和胰腺纤维化。

心血管疾病和病症

治疗疾病或病症的方法包括向有需要的受试者施用本文描述的化合物，其中所述疾病或病症是公开的心血管疾病或病症。心血管疾病或病症包括但不限于心绞痛、心律失常、动脉粥样硬化、心肌病、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病(CAD)、颈动脉疾病、心内膜炎、心脏病发作、冠状动脉血栓形成、心肌梗塞[MI]、高血压(high blood pressure)/高血压(hypertension)、主动脉瘤、脑动脉瘤、心脏纤维化、心脏舒张功能障碍、高胆固醇血症/高脂血症、二尖瓣脱垂、外周血管疾病、外周动脉疾病(PAD)、心脏应激反应和中风。

在一些实施方式中，所述疾病或病症与动脉硬化相关或由动脉硬化引起。心血管疾病可以是动脉粥样硬化，例如冠状动脉疾病(CAD)和颈动脉疾病；心绞痛，充血性心力衰竭和外周血管疾病，例如外周动脉疾病(PAD)中的任何一种或多种。用于治疗与动脉硬化相关或由动脉硬化引起的心血管疾病的方法可以减少发生高血压(high blood pressure)/高血压(hypertension)、心绞痛、中风和心脏病发作、冠状动脉血栓形成和心肌梗塞(MI)的可能性。在某些实施方式中，提供了用于稳定受试者的血管(例如动脉)中的动脉粥样硬化斑块，从而降低发生或延缓血栓形成事件(例如中风或心肌梗塞)的发生的可能性的方法。在某些实施方式中，这些方法包括施用本文所述的化合物以降低受试者的血管(例如动脉)中的动脉粥样硬化斑块的脂质含量，或通过例如导致增加、增强或促进纤维帽的增厚来增大纤维帽的厚度。

动脉粥样硬化的特征在于侵入中大型动脉的内腔的斑块状内膜斑块、动脉粥样硬化；斑块含有脂质、炎性细胞、平滑肌细胞和***。动脉粥样硬化可影响大中型动脉，包括影响冠状动脉、颈动脉和脑动脉、主动脉及其分支、以及四肢主动脉。

在一实施方式中，提供了用于通过向有需要的受试者施用本文所述的化合物来抑制动脉粥样硬化斑块的形成、减少动脉粥样硬化斑块的形成或引起动脉粥样硬化斑块的形成降低的方法。在一些实施方式中，提供了关于减少、降低或消除斑块的数量或水平的方法。可以例如通过斑块的表面积的减小，或通过血管(例如动脉)的闭塞的范围、程度或百分比的减小来确定血管血管(例如动脉)中的斑块数量的减少，其可以通过血管造影术或其他可视化方法确定。

本文还提供了用于增加、改善、促进或增强存在于受试者的一个或多个血管，例如一个或多个动脉中的动脉粥样硬化斑块的稳定性的方法，所述方法包括向受试者施用本文所述的任何一种化合物。

动脉粥样硬化可以是动脉的硬化或毛刺化，并且由动脉内形成多个动脉粥样硬化斑块引起。动脉粥样硬化(也称为动脉硬化性血管病或ASVD)是动脉硬化的一种形式，其中动脉壁增厚。当斑块的生长或破裂减少或阻碍血液流动时，症状发展；并且症状可以根据受影响的动脉而变化。动脉粥样硬化斑块可以是稳定的或不稳定的。稳定的斑块消退，保持静态，或生长缓慢，有时甚至经历数十年，直到它们可能导致狭窄或闭塞。不稳定的斑块容易受到自发的侵蚀、裂缝或破裂的影响，引起急性血栓形成、闭塞和梗死，长时间以后，它们才造成血流动力学的显著性狭窄。临床事件可能由不稳定的斑块引起，血管造影不显示其严重；因此，斑块稳定可以是降低发病率和死亡率的方法。斑块破裂或侵蚀可导致主要的心血管事件，如急性冠状动脉综合征和中风。破碎的斑块可以具有更高含量的脂质、巨噬细胞，并且具有比完整斑块更薄的纤维帽。

动脉粥样硬化是主要由于动脉壁中白细胞的慢性炎症反应而影响动脉血管的综合征。这在没有通过功能性高密度脂蛋白(HDL)从巨噬细胞中充分去除脂肪和胆固醇的情况下是通过低密度脂蛋白(LDL)、携带胆固醇和甘油三酯的血浆蛋白质而促进的。动脉粥样硬化的最早的可见病变是“脂肪条纹”，其是在动脉内膜层中积累的含脂质的泡沫细胞。动脉粥样硬化的特征是动脉粥样硬化斑块，其是进化的脂肪条纹，并且具有三种主要成分：脂质，例如胆固醇和甘油三酸酯；炎性细胞和平滑肌细胞；以及可以在组织和钙沉积的各个阶段含有血栓的***基质。在最外层和最老的斑块中，可以发现钙和其他结晶成分，例如死细胞的微钙化。与此相关的微钙化和性质也被认为通过增加斑块应力来促进斑块不稳定性。脂肪条纹降低动脉壁的弹性，但是多年不能影响血流，因为动脉肌肉壁通过在斑块的位置扩大而适应。富含脂质的动脉粥样硬化针对斑块破裂和血栓形成处于增大的风险中。脂质核可显示出最高的血栓形成活性。在晚期疾病的主要动脉中，壁硬化也会最终增加脉压。

可导致血栓形成事件(例如中风或心肌梗塞)的易损斑块有时被描述为由薄纤维帽覆盖的大的软脂质池。进展期的动脉粥样硬化斑块的进展特征是通过炎性细胞、细胞外脂质(动脉粥样化)和纤维组织(硬化)不规则增厚动脉内膜。纤维帽的形成可以从血管平滑肌细胞的迁移和增殖以及从基质沉积发生。薄的纤维帽促成斑块的不稳定性和增加的破裂风险。

在动脉硬化斑块中可以发现促炎症巨噬细胞(M1)和抗炎巨噬细胞(M2)两者。两种类型对斑块不稳定性的贡献是活跃的研究的主题，结果表明M1型相对于M2型的增加水平与斑块增加的不稳定性相关。

动脉粥样硬化和其他心血管疾病的诊断可以基于患者的症状，例如心绞痛、胸部压力、手臂或腿部麻木或虚弱、言语困难或言语不清、脸部下垂肌肉、腿部疼痛、高血压、肾衰竭和/或***功能障碍、病史和/或体格检查。诊断可以通过血管造影、超声检查或其他成像测试来确认。存在发生心血管疾病风险的受试者包括具有任何一种或多种诱病因素(心血管疾病家族史)的受试者和具有其他危险因素的受试者，其他危险因素例如包括高血压、血脂异常、高胆固醇、糖尿病、肥胖和吸烟、久坐的生活方式和高血压在内的诱病因素。在某个实施方式中，疾病或病症是动脉粥样硬化。

诊断方法的一种或任何组合可以用于监测受试者的健康状况，诊断方法包括身体检查、临床症状的评估和监测，以及本文所述的分析测试和方法的执行，分析测试和方法例如血管造影、心电图、压力测试或非压力测试。本文所述化合物或包含所述化合物的药物组合物的治疗效果可以通过例如比较接受治疗的患有心血管疾病或处于心血管疾病危险中的患者的症状与不进行这种治疗或进行安慰剂治疗的患者的症状来分析。

炎性和自身免疫性疾病和病症

在一些实施方式中，公开了治疗疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用本文所述的化合物，其中所述疾病或病症是炎性或自身免疫疾病或病症。炎性或自身免疫性疾病或病症包括但不限于骨关节炎、骨质疏松症、银屑病、口腔粘膜炎、类风湿性关节炎、炎性肠病、湿疹、脊柱后凸、椎间盘突出症、肺部疾病、COPD和特发性肺纤维化。

骨关节炎退行性关节疾病的特征在于软骨在高机械应力、骨硬化和滑膜和关节囊增厚的部位的纤维颤动。纤维颤动是涉及软骨表层***的局部表面组织紊乱。早期***与软骨表面相切，跟随“主要胶原束”的轴线。软骨内的胶原变得混乱，蛋白聚糖从软骨表面丢失。在关节内的蛋白聚糖没有保护作用和润滑作用的情况下，胶原纤维变得易于降解，并导致机械破坏。发展骨关节炎的诱病危险因素包括年龄增加、肥胖、以前的关节损伤、关节过度使用、大腿肌肉疲软和遗传学因素。骨关节炎的症状包括不活动或过度使用后的疼痛或僵硬的关节，特别是髋、膝盖和下背部；休息后的僵硬在运动后消失；以及在活动之后或在一天结束时更糟糕的疼痛。骨关节炎也可以影响颈部、小指关节、拇指的基部、脚踝和大脚趾。

慢性炎症可以是促成骨关节炎的与年龄有关的因素。结合老化，关节过度使用和肥胖会促进骨关节炎。

在一些实施方式中，本文所述的化合物降低或抑制关节中蛋白聚糖层的损失或侵蚀，减少受影响的关节中的炎症，并促进、刺激、增强或诱导胶原的产生，例如2型胶原的产生。在一些实施方式中，将本文所述化合物施用给有需要的受试者导致在关节中产生的炎性细胞因子(例如IL-6)的量或水平下降，并且炎症减少。本文提供了用于通过向有需要的受试者施用至少一种本文所述的化合物(其可以与至少一种药学上可接受的赋形剂组合以形成药物组合物)以治疗骨关节炎和/或诱导在该受试者的关节中产生胶原(例如2型胶原蛋白)的方法。化合物也可用于降低、抑制或减少金属蛋白酶13(MMP-13)的产生，并用于恢复蛋白聚糖层或抑制蛋白聚糖层的损失和/或降解，其中金属蛋白酶13(MMP-13)降低关节中的胶原蛋白。由此用本文所述的化合物进行治疗也降低了骨的侵蚀的可能性，抑制或减少侵蚀，或减缓了骨的侵蚀。如在此详细描述的，在某些实施方式中，将本文所述的化合物直接施用于骨关节炎关节，例如通过关节内、局部、经皮、皮内或皮下直接施用于骨关节炎关节。用本文所述的化合物进行处理也可以恢复、改善或抑制关节强度的劣化。此外，包括施用本文所述的化合物的方法可以减少关节疼痛，因此可用于骨关节炎关节的疼痛治疗。

本文所述的化合物可用于治疗受试者的骨关节炎和监测服用了本文所述的一种或多种化合物的受试者。诊断方法的一种或任何组合可用于监测受试者的健康状况，诊断方法包括身体检查、临床症状的评估和监测以及分析测试的执行。身体检查可以包括例如确定受感染的关节的触痛、肿胀或发红，评估和监测临床症状。分析测试和方法的执行可以包括例如确定炎性细胞因子或趋化因子的水平，X射线成像以确定软骨的损失(如关节骨骼之间的空间变窄所示的)，磁共振成像(MRI)，以及提供骨骼和软组织的详细图像。本文所述的一种或多种化合物的治疗效果可以通过比较接受了治疗的患有炎性疾病或病症(例如骨关节炎)或处于炎性疾病或病症(例如骨关节炎)风险中的患者的症状与尚未接受该治疗或接受安慰剂治疗的患者的症状来分析。

在某些实施方式中，本文所述的化合物可用于治疗类风湿性关节炎(RA)。天然和适应性免疫反应的失调表征类风湿性关节炎(RA)，并且RA的发生率随年龄增长而升高。类风湿性关节炎是一种慢性炎性疾病，其通常会影响手脚的小关节。而骨关节炎可能由于关节的磨损和撕裂而引起，类风湿关节炎会影响关节的内侧，导致疼痛肿胀，疼痛肿胀可导致骨的侵蚀和关节畸形。RA有时也会影响身体的其他器官，如皮肤、眼睛、肺和血管。RA可能发生在任何年龄的受试者身上；然而，RA通常在40岁后开始发展。RA在妇女中可能更普遍。

慢性炎症还可以促成其他年龄相关或老化相关的疾病和病症，例如脊柱后凸和骨质疏松症。脊柱后凸是脊柱的严重弯曲，可以观察到正常和过早的老化。年龄相关的脊柱后凸通常发生在骨质疏松症使脊骨弱化到其破裂并压缩的程度之后。脊柱后凸的几种类型针对婴儿或青少年。严重的后凸会影响肺、神经以及其他组织与器官，从而引起疼痛以及其他问题。表征本文所述化合物治疗脊柱后凸的能力可以在临床前动物模型中确定。脊柱后凸的形成随着时间的推移被可视化地测量。

在一些实施方式中，本文所述的化合物可用于治疗或降低发生肠易激综合征(IBS)和炎症性肠病(如溃疡性结肠炎和克罗恩病)的可能性。炎症性肠病(IBD)涉及全部或部分消化道的慢性炎症。溃疡性结肠炎是引起部分消化道长期炎症的炎症性肠病。症状可以随着时间而发展，而不是突然的。溃疡性结肠炎通常仅影响大肠、结肠和直肠的最内层。克罗恩病是一种炎症性肠病，其在消化道内层的任何地方引起炎症，并且经常延伸到受感染的组织中。炎症可导致腹痛、严重腹泻和营养不良。克罗恩病引起的炎症可能涉及消化道的不同区域。疾病的诊断和监测可以使用例如血液检查、结肠镜检查、柔性的乙状结肠镜检查、钡灌肠、CT扫描、MRI、内窥镜检查和小肠成像来实现。

在其他实施方式中，本文所述的方法可用于治疗具有椎间盘突出症的受试者。椎间盘突出症状可包括疼痛、麻木或刺痛、或手臂或腿部的虚弱。在老化和退化的椎间盘组织中也可以发现促炎分子和基质金属蛋白酶(MMP)的增加的水平。可以使用动物模型来表征本文所述的化合物在治疗椎间盘突出症中的有效性。

可以通过使用本文所述的化合物治疗的其他炎性或自身免疫疾病包括湿疹、牛皮癣、骨质疏松症、肺部疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、特发性肺纤维化(IPF)、哮喘、炎症性肠病、以及粘膜炎和口腔粘膜炎，可以使用本文所述的化合物治疗器官的某些纤维化或纤维化病症，例如肾纤维化、肝纤维化、胰腺纤维化、心脏纤维化、皮肤伤口愈合和口腔粘膜下纤维化。

在某些实施方式中，疾病或病症是根据本文所述的包含施用本文所述化合物的方法可以治疗的或者可能减轻的皮肤的炎症性病症，包括例如牛皮癣和湿疹。

牛皮癣的特征在于皮肤表皮层的异常过快和快速生长。牛皮癣的诊断通常基于皮肤的外观。牛皮癣典型的皮肤特征是可能是疼痛和瘙痒的皮肤的鳞状红斑、丘疹或斑块。在牛皮癣中，可观察到各种促炎细胞因子的皮肤和全身过表达。湿疹是皮肤的炎症，其特征在于发红、皮肤肿胀、瘙痒、干燥、结皮、剥落、起泡、开裂、渗出或出血。可以使用诊断方法的一种或任何组合来监测本文所述化合物的有效性，诊断方法包括身体评估、临床症状的监测和分析测试和方法的执行。用于监测的测试可以包括例如观察皮肤的外观，确定瘙痒、肿胀和疼痛的水平，以及确定促炎细胞因子的水平。

可用本文所述化合物治疗的或可能减轻的其他免疫疾病或病症包括由器官移植(例如肾移植、骨髓移植、肝脏移植、肺移植或心脏移植)引起的宿主免疫应答所产生的病症，例如反应移植器官的排斥。本文所述的化合物可用于治疗移植物抗宿主病或降低发生移植物抗宿主病的可能性。

肺部疾病和病症

在一些实施方式中，公开了用于治疗疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用本文所述的化合物，其中所述疾病或病症是肺部疾病或病症。肺部疾病或病症包括但不限于特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、囊性纤维化、支气管扩张和肺气肿。

COPD是一种通过由肺组织破裂、肺气肿、小气道功能障碍、阻塞性细支气管炎导致的持续不良的气流所限定的肺部疾病。COPD的主要症状包括呼吸短促、喘息、胸闷、慢性咳嗽和产生痰液过多。来自香烟烟雾激活的嗜中性粒细胞和巨噬细胞的弹性蛋白酶会分解肺泡结构的细胞外基质，导致空气空间扩大和呼吸能力丧失。COPD可以由例如几十年经受的烟草烟雾、香烟烟雾、雪茄烟、二手烟、管烟、职业暴露、暴露于粉尘、烟雾、烟气和污染而造成，由此连带将老化视为形成COPD的危险因素。

涉及导致损伤肺部的过程可以包括例如由烟草烟雾中的高浓度的自由基产生的氧化应激、由于对气道刺激物的炎症反应引起的细胞因子释放、以及烟草烟雾和自由基对抗蛋白酶的损害，从而使蛋白酶损伤肺部。遗传易感性也可能导致疾病。在约1％的COPD患者中，该病由导致肝脏中α-1-抗胰蛋白酶的低水平产生的遗传性疾病引起。α-1-抗胰蛋白酶通常分泌到血液中以帮助保护肺。

肺纤维化是一种慢性和进行性肺部疾病，其特征在于肺的硬化和瘢痕形成，其可导致呼吸衰竭、肺癌和心力衰竭。纤维化与上皮修复有关。成纤维细胞被激活，细胞外基质蛋白的产生增加，并且收缩性肌成纤维细胞的转分化有助于伤口收缩。临时基质堵塞受伤的上皮，并提供用于上皮细胞迁移的支架，该上皮细胞迁移涉及上皮-间质转化(EMT)。与上皮损伤相关的失血引起血小板活化，生长因子的产生和急性炎症反应。通常，上皮屏障愈合并且炎症反应得以解决。然而，在纤维化疾病中，成纤维细胞反应继续，导致未解决的伤口愈合。成纤维细胞灶的形成是疾病的一个特征，其反映正在进行的纤维发生的位置。

处于发展肺纤维化风险的受试者包括例如暴露于环境或职业污染物(例如石棉沉渣和矽肺病)的那些受试者；吸烟的那些受试者；具有***疾病(如RA、SLE、硬皮病、结节病或Wegener肉芽肿)的那些受试者；被感染的那些受试者；服用某些药物的那些受试者，药物包括例如胺碘酮(amiodarone)、博来霉素(bleomycin)、白消安(busufan)、甲氨蝶呤(methotrexate)和呋喃妥因(nitrofurantoin)；对胸部进行放射治疗的那些受试者；家族成员患有肺纤维化的那些受试者。

COPD的症状可以包括呼吸短促、喘息、胸闷、早晨因为肺部过多的粘液而必须首先清除喉咙、产生可能是清澈的、白色的、黄色的或淡绿色的痰液的慢性咳嗽、发绀、频繁呼吸道感染、能量不足、以及意外体重减轻中的任一种。患有COPD的受试者也可能病情加重，在该病情加重期间，症状恶化并持续数天或更长时间。肺纤维化的症状包括例如呼吸急促，特别是在运动期间；干咳嗽；快速的浅呼吸；逐渐的意外体重减轻；疲劳；疼痛关节和肌肉；和手指或脚趾的杵状化(clubbing)。

检查或测试的以下非限制性示例可以对肺部疾病的受试者进行主要的监测和评估：身体检查、患者病史的确定、患者家族病史的确定、胸部X线检查、肺功能检查、肺量计测试、血液检查、动脉血气分析、支气管肺泡灌洗、肺活检、CT扫描和运动测试。

可以通过使用本文所述的化合物治疗的其他肺部疾病或病症包括例如肺气肿、哮喘、支气管扩张和囊性纤维化。这些疾病也可能因烟草烟雾、职业暴露于粉尘、烟雾或烟气、感染或促进炎症的污染物而加重。

支气管扩张可能由于气道损伤而产生，气道损伤导致气道变宽并变得松弛和有伤痕。支气管扩张可以通过损伤气道壁或抑制气道清除粘液的医疗状况引起。这些病症的实例包括囊性纤维化和原发性纤毛运动障碍(PCD)。当只有一部分肺受到影响时，该疾病可能是由于阻塞而不是医疗状况引起的。

本文所述的用于治疗或降低肺部疾病或病症的可能性的方法也可用于治疗正在衰老并且具有肺功能丧失或肺组织退化的受试者。呼吸***随着年龄的增长会经历各种解剖学、生理学和免疫学上的变化。结构变化包括胸壁和胸椎畸形，其可能损害总呼吸***依从性，从而导致呼吸力增加。呼吸***随着年龄的增长而经历结构、生理和免疫学变化。与年轻的成年人相比，会发现年老的成年人的支气管肺泡灌洗液(BAL)中嗜中性粒细胞比例增大，而巨噬细胞百分比降低。下呼吸道中持续性低度炎症会引起肺基质的蛋白水解和氧化剂介导的损伤，从而导致衰老过程中观察到的肺泡单位的损失和肺泡膜上的气体交换受损。下呼吸道的持续炎症可能使老年人增大对有毒环境暴露的易感性，并加速肺功能衰退。衰老过程中氧化应激加剧炎症。氧化还原平衡方面的变化和衰老过程中氧化应激增强会加速细胞因子、趋化因子和粘附分子以及酶的表达。巨噬细胞、T细胞和肥大细胞的组成性激活和聚集(recruitment)促进蛋白酶的释放，从而导致细胞外基质降解、细胞死亡、重塑和其他可能在慢性炎症期间引起组织和器官损伤的事件。

诊断方法的一种或任何组合可以用于监测受试者的健康状况，诊断方法包括身体检查、临床症状的评估和监测，以及本文所述的分析测试和方法的执行。本文所述化合物或包含该试剂的药物组合物的治疗效果可以通过例如比较接受治疗的患有肺部疾病或处于肺部疾病危险中的患者的症状与不进行这种治疗或进行安慰剂治疗的患者的症状来分析。此外，可以执行评估肺的机械功能的方法和技术，例如执行测量肺容量、弹性和气道超敏反应的技术。为了确定肺功能并在整个治疗过程中监测肺功能，可以获得许多测量结果中的任何一个，例如，呼气储备容积(ERV)、强制肺活量(FVC)、强制呼气量(FEV)(例如，在一秒内的FEV，即FEV1)、FEV1/FEV比、强制呼气流量25％至75％、最大自主通气(MVV)、呼气峰值流量(PEF)、缓慢肺活量(SVC)。总肺容积包括总肺容量(TLC)、肺活量(VC)、残留容积(RV)和功能残留容量(FRC)。肺泡毛细血管膜上的气体交换可以使用一氧化碳的扩散能力(DLCO)来测量。外周毛细血管氧饱和度(SpO₂)也可以被测量；正常氧含量通常在95％至100％之间。低于90％的SpO₂水平表明受试者患有低氧血症。低于80％的值被认为是关键的，并且需要干预以维持脑和心脏功能并避免心脏或呼吸停止。

神经疾病和病症

在一些实施方式中，本文公开了治疗疾病或病症的方法，其包括将本文所述的化合物施用于有需要的受试者，其中所述疾病或病症是神经***疾病或病症。神经***疾病或病症包括但不限于帕金森氏病、阿尔茨海默病、痴呆、运动神经元功能障碍(MND)、轻度认知障碍(MCI)、亨廷顿舞蹈病、眼部疾病、年龄相关性黄斑变性、青光眼、视力丧失、老花眼和白内障。

帕金森病(PD)是以运动迟缓、颤抖、僵硬和失去平衡为特征的脑的致残病症。这些症状中的许多是由于大脑中某些神经的丧失造成，从而导致缺乏多巴胺。这种疾病的特征在于黑质致密部中的多巴胺能神经元的神经变性，纹状体中多巴胺的深度损失和/或主要由α-突触核蛋白和泛素组成的胞质内含物(路易体)的存在。帕金森病还具有运动障碍的特征，如震颤、僵硬、运动迟缓和/或姿势不稳定。处于患帕金森病危险中的受试者包括具有帕金森病家族史的受试者和暴露于杀虫剂(例如鱼藤酮或百草枯)、除草剂(例如橙剂)或重金属的受试者。

用于检测、监测或定量与帕金森病相关的神经变性缺陷或运动障碍的方法包括例如组织学研究、生物化学研究和行为评估。帕金森病的症状包括但不限于难以开始或完成自愿运动、急动(jerky)、僵硬运动、肌肉萎缩、震颤、心率变化、正常反射、运动迟缓和姿势不稳定。越来越认识到，诊断为患有帕金森病的人除了其身体症状之外，还可能具有认知障碍，包括轻度认知障碍。

阿尔茨海默氏病(AD)是一种神经变性疾病，其显示伴随记忆丧失、定向障碍和混乱的进行性精神恶化，从而导致重度痴呆。年龄是发展AD的重要的致病危险因素，其是老年人痴呆症的主要原因。早期临床症状与轻度认知障碍呈显著相似。随着疾病的进展，发生判断障碍、混乱、行为变化、定向障碍、行走困难、吞咽困难等。

AD的特征在于在组织学标本中存在神经原纤维缠结和淀粉样斑块。AD涉及脑的边缘和皮层区域。含有淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的淀粉样蛋白Aβ片段的嗜酸性斑块分散在整个大脑皮层和海马体内。在主要位于Meynert的大脑皮层、海马体和基底核的锥体神经元中发现神经原纤维缠结。观察到其他变化，如海马体的锥体细胞中的颗粒细胞变性，以及皮层和海马体中的神经元损失和神经胶质增生。处于发展AD危险中的受试者包括高龄的受试者、具有AD家族史的受试者、具有遗传风险基因(例如ApoE4或确定性基因突变，例如APP、PS1或PS2)的受试者、以及具有头部创伤或心脏/血管疾病(例如高血压、心脏病、中风、糖尿病、高胆固醇)史的受试者。

许多行为和组织病理学测定可用于评价阿尔茨海默病表型，用于表征治疗剂，以及评估AD的治疗。组织学分析通常死后进行。可以使用硫磺素-S、刚果红或抗Aβ染色来进行Aβ水平的组织学分析。还可以进行在转基因小鼠中可视化Aβ沉积的体内方法。BSB((反式,反式)-1-溴-2,5-双-(3-羟基羰基-4-羟基)苯乙烯基苯)和PET示踪剂¹¹C标记的匹兹堡化合物-B(PIB)与Aβ斑块结合。含¹⁹F的淀粉样蛋白、刚果红型化合物FSB((E,E)-1-氟-2,5-双-(3-羟基羰基-4-羟基)苯乙烯基苯)使得能通过MRI显示Aβ斑块。放射性标记的腐胺修饰的淀粉样蛋白β肽标签淀粉样蛋白可以在阿尔茨海默病的小鼠模型中体内沉积。

经由星形胶质细胞增加的胶质纤维酸性蛋白(GFAP)是神经变性期间星形胶质细胞活化和神经胶质增生的标志物。Aβ斑块与GFAP阳性活化星形胶质细胞相关，可以通过GFAP染色观察到。神经原纤维缠结可以通过免疫组织化学使用硫代黄素-S荧光显微镜和Gallyas银染色来鉴定。用电子显微镜和轴突运输研究的轴突染色可用于神经元变性。

阿尔茨海默病的诊断可以基于例如患者的记忆功能的逐渐降低、相对于正常活动逐渐退行和沮丧、冷漠、激动或烦躁、攻击性、焦虑、睡眠障碍、烦躁不安、异常运动行为、脱抑制、社会退缩、食欲下降、幻觉、痴呆、病史、神经心理测试、以及神经或身体检查。脑脊液还可用于测试与阿尔茨海默氏病相关的各种蛋白质，包括tau、淀粉样β肽和AD7C-NTP。遗传测试也可用于早发性家族性阿尔茨海默病(eFAD)，一种常染色体显性遗传病。

诊断方法的一种或任何组合可以用于监测受试者的健康状况，诊断方法包括身体检查、临床症状的评估和监测，以及本文所述的分析测试和方法的执行。施用本文所述的一种或多种化合物的效果可以通过例如比较接受治疗的患有AD或处于AD危险中的患者的症状与不进行这种治疗或进行安慰剂治疗的患者的症状来分析。

轻度认知障碍(MCI)是一种脑功能综合征，其涉及认知障碍的发生和发展，该认知障碍的发生和发展超出了基于年龄和个人教育所预期的，但不足以影响该人的日常活动。MCI是认知衰老的一个方面，其被认为是正常老化与痴呆之间的过渡状态。主要影响记忆的MCI被称为“遗忘MCI”。具有遗忘MCI的人可以开始忘记他或她以前容易回想起来的重要信息，例如最近的事件。遗忘MCI经常被认为是阿尔茨海默病的前驱阶段。影响除记忆以外的思维能力的MCI被称为“非遗忘MCI”。非遗忘MCI可以影响思维技能，例如做出正确决策的能力，判断完成复杂任务所需的步骤的时间或顺序或视觉感知的能力。具有非遗忘MCI的个人被认为是更可能转变成其他类型的痴呆，例如具有路易体的痴呆。

被诊断患有帕金森病的人除了其身体症状外，还可能有MCI。患有MCI的帕金森病患者有时会继续发展为痴呆。

用于检测、监测、量化或评估与MCI相关的神经病理学缺陷的方法可以包括例如星形胶质细胞形态学分析、乙酰胆碱的释放、用于评估神经变性的银染色和用于检测β淀粉样蛋白沉积物的PiB PET成像。用于检测、监测、量化或评估与MCI相关的行为缺陷的方法可以包括例如八臂径向迷宫范例、非匹配对样本任务、水迷宫中的异我中心的位置确定任务、莫里斯迷宫测试、视空间任务和延迟响应空间记忆任务、以及嗅觉新奇度测试。

运动神经元功能障碍(MND)是一组进行性神经障碍，其破坏运动神经元，这些细胞控制必要的自主肌肉活动，例如说话、步行、呼吸和吞咽。MND根据是否退行性影响上运动神经元，下运动神经元或两者来分类。MND的实例包括但不限于肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、Lou Gehrig氏病、进行性延髓性麻痹、假性麻痹、原发性侧索硬化、进行性肌肉萎缩、下运动神经元疾病和脊髓性肌萎缩(SMA)、Werdnig-Hoffmann病(SMA1)、SMA2、Kugelberg-Welander病(SM3)、肯尼迪氏病、脊髓灰质炎综合征和遗传性痉挛性截瘫。

ALS可以影响臂、腿或面部肌肉。原发性侧索硬化是上运动神经元的疾病，而进行性肌肉萎缩仅影响脊髓中下运动神经元。在进行性延髓性麻痹中，脑干的最低运动神经元受影响最大，从而引起言语不清、咀嚼和吞咽困难。患有MND的患者可以表现出例如震颤、僵硬、运动迟缓或姿势不稳定。

用于检测、监测、量化或评估与MND相关的运动缺陷和组织病理学缺陷的方法可以包括例如组织病理学、生物化学和电生理学研究以及运动活动分析。组织病理学上，MND的特征可以是运动神经元的死亡、含有SOD1的洗涤剂抗性聚集体的逐渐累积以及退行运动神经元中的泛素和异常神经丝积累。此外，可以在患病组织中检测到反应性星形胶质细胞和小胶质细胞。患有MND的患者显示一个或多个运动缺陷，包括显示肌肉无力和肌肉萎缩、不可控制的抽搐、痉挛、缓慢而有力的运动、以及过度活跃的肌腱反射。

眼科疾病和病症包括但不限于老花眼、黄斑变性或白内障。在其他某些实施方式中，疾病或病症是青光眼。

黄斑变性是导致视网膜中心部分感光细胞丧失的神经变性疾病，称为黄斑。黄斑变性可以是干性的或湿性的。干性形式比湿性更常见，约90％的年龄相关性黄斑变性(ARMD或AMD)患者被诊断为干性形式。这种湿性疾病可导致更严重的视力下降。年龄和某些遗传因素和环境因素可能是形成ARMD的危险因素。环境因素包括例如ω-3脂肪酸摄入、***暴露和维生素D的血清水平升高。遗传危险因素可包括例如眼Dicer1水平降低和微小RNA降低以及DICER1消融。

干性ARMD与视网膜色素上皮(RPE)层的萎缩相关，其导致光感受器细胞丧失。ARMD的干燥形式可以由黄斑组织的老化和变薄以及色素沉积在黄斑中引起。对于湿性ARMD，新血管可以在视网膜下生长，并泄漏血液和液体。异常的脉络膜新生血管形成可导致视网膜细胞死亡，造成中央视力盲点。不同形式的黄斑变性也可能发生在年轻患者中。非年龄相关的病因可以与例如遗传性、糖尿病、营养缺陷、头部损伤或感染有关。

在黄斑的布鲁赫膜下面形成渗出物或“玻璃疣”可能是黄斑变性可以发展的体征。黄斑变性的症状包括例如感觉到的直线变形，或者在某些情况下，视觉中心比场景的其余部分更加扭曲；视觉中心出现黑暗的模糊区域或“白色”；或颜色感知变化或减弱。

老花眼是年龄相关的病症，其中随着正常眼睛的适应速度和幅度随着年龄的增长而减小，眼睛表现出逐渐降低的对附近物体的聚焦能力。晶状体的弹性损失和睫状肌的收缩性的丧失可引起老花眼。前晶状体囊和后晶状体囊的年龄相关的机械性能的变化表明后晶状体囊的机械强度随着年龄的增长而显著降低。

眼睛囊部的层状结构也改变并且可能至少部分地由组织的组成变化导致。晶状体囊囊的主要结构部件是组织成三维分子网络的基底膜IV型胶原蛋白。IV型胶原蛋白由6个同源α链(α1-6)组成，它们与异源三聚体胶原IV原体相关，每个包含α112、α345或α556的特异性链组合。原体与Gly-X-Y的三联体肽序列分享三螺旋胶原结构域的结构相似性，终止于称为非胶原1(NC1)结构域的球状C末端区域。N末端由称为7S结构域的螺旋结构域组成，其也参与原体-原体的相互作用。

胶原蛋白IV可以影响细胞功能和组织稳定。白内障手术后的随后几年内，大约20-40％的患者的后囊混浊(PCO)发展成并发症。PCO由残留晶状体上皮细胞沿着后囊的增殖和活性导致，其反应类似于伤口愈合。生长因子(如成纤维细胞生长因子、转化生长因子β、表皮生长因子、肝细胞生长因子、***和白介素IL-1和IL-6)也可以促进上皮细胞迁移。在体外，胶原IV可以促进晶状体上皮细胞的粘附。胶原IV、纤连蛋白和层粘连蛋白与眼内晶状体的粘附可以抑制细胞迁移并降低PCO的危险。

本文所述的化合物可以减缓IV型胶原网络的混乱，减少或抑制上皮细胞迁移，并且还可以延缓老花眼的发生，或降低或减缓病情的进展严重性。本文所述的化合物还可用于白内障术后手术以减少PCO发生的可能性。

白内障是眼睛晶状体的混浊，导致视力模糊，如果不治疗，则可能导致失明。手术是有效的并且常规执行以去除白内障。施用一种或多种本文所述的化合物可导致白内障发生的可能性降低。

在一些实施方式中，向处于发展为老花眼、白内障或黄斑变性的危险中的受试者施用化合物。使用本文所述化合物进行治疗可以在人受试者至少40岁时开始，以延迟或抑制白内障、老花眼和黄斑变性的开始或发展。

在一些实施方式中，疾病或病症是青光眼。通常，透明流体流入和流出眼睛的前部，称为前房。在具有开放/广角青光眼的个体中，清澈的液体排出太慢，导致眼睛内的压力增加。如果不治疗，眼睛中的高压可能会损伤视神经，并可能导致完全失明。外周视力的丧失是由视网膜神经节细胞死亡引起的。

用于监测治疗对抑制青光眼进展的影响的非限制性实例包括自动视野测量、前庭镜检查、成像技术、扫描激光断层摄影术、HRT3、激光偏振法、GDX、眼睛相干断层摄影术、眼科检查和确定中心角膜厚度的测厚仪测量。

代谢疾病和病症

在一些实施方式中，公开了治疗疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用本文所述的化合物，其中所述疾病或病症是代谢性疾病或病症。代谢疾病或病症包括但不限于糖尿病、代谢综合征、糖尿病性溃疡和肥胖症。

糖尿病的特征在于由胰岛素产生、胰岛素作用或两者中的缺陷引起的高水平的血糖。2型糖尿病的特征可能在于胰腺的胰岛素生产力逐渐丧失。糖尿病可引起肾衰竭、无创伤性下肢截肢和失明。糖尿病可引起心脏病和中风。本文所述的化合物可用于治疗2型糖尿病，特别是年龄、饮食和肥胖相关的2型糖尿病。

2型糖尿病的诊断可以基于患者的症状、病史或身体检查。2型糖尿病患者的症状可包括例如口渴增加、排尿频繁、饥饿增加、体重减轻、疲劳、视力模糊、疮口愈合慢或频繁感染、或皮肤变黑的部位。有患2型糖尿病的危险的受试者包括具有2型糖尿病家族史的患者和具有其他危险因素(如超重、脂肪分布、不活动、种族、年龄、糖尿病前期或妊娠糖尿病)的受试者。

诊断方法的一种或任何组合可以用于监测受试者的健康状况，诊断方法包括身体检查、临床症状的评估和监测，以及分析测试和方法的执行，如本文所述的。正在接收本文所述的一种或多种化合物以治疗糖尿病或减少发生糖尿病的可能性的受试者可以例如通过测定葡萄糖和胰岛素耐量、能量消耗、身体组成、脂肪组织、骨骼肌和肝脏炎症、或脂毒性来监测。

肥胖症和与肥胖有关的疾病可以指身体质量对于其高度和体型而言可测量地大于理想值的受试者的状况。身体质量指数(BMI)是用于确定多余体重的测量工具，并根据受试者的身高和体重计算。当人的BMI为25-29时，其被认为超重；当人的BMI为30-39时，其被认为是肥胖的，而当人的BMI为≥40时，其被认为是严重肥胖。术语肥胖和肥胖相关的是指身体质量指数值大于30、大于35或大于40的人类受试者。没有被BMI所包含的肥胖类别被称为“腹部肥胖症”，其涉及在受试者中部周围发现的额外脂肪，其是身体健康的重要因素，与BMI无关。女性腹部肥胖可以是35寸或以上的腰围，男性腰围40寸或以上。

在一些实施方式中，疾病或病症是糖尿病性溃疡。溃疡是皮肤中的破裂，其可以延伸以涉及皮下组织甚至肌肉或骨骼。这些病变特别发生在下肢。在慢性创伤部位，观察到慢性炎症，如糖尿病性溃疡。

具有2型糖尿病或处于形成2型糖尿病的危险中的受试者会具有代谢综合征。人体代谢综合征可与肥胖相关，并且其特征在于心血管疾病、肝脂肪变性、高脂血症、糖尿病和胰岛素抵抗中的一种或多种。具有代谢综合征的受试者可以存在代谢紊乱或异常的群集，其可能包括例如高血压、2型糖尿病、高脂血症、血脂异常、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、胰岛素抵抗、肝脂肪变性、脂肪性肝炎、高血压或动脉粥样硬化中的一种或多种。

在一些实施方式中，代谢疾病或病症包括肾功能障碍。老年人可能出现肾脏病，如肾小球疾病。肾小球肾炎的特征在于肾脏的炎症和蛋白质的表达，例如IL1α和IL1β的表达。在一些实施方式中，代谢疾病或病症是肾小球疾病。

皮肤疾病和病症

在一些实施方式中，公开了用于治疗疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用本文所述的化合物，其中所述疾病或病症是皮肤病学疾病或病症。这种皮肤病或疾病可包括牛皮癣和湿疹。其他皮肤疾病和病症包括皱纹、瘙痒症、感觉障碍、扁平苔藓病、红皮病、扁平苔藓、苔藓样皮肤病特应性皮炎、湿疹出疹、嗜酸粒细胞性皮肤病、反应性中性粒细胞性皮肤病、天疱疮、类天疱疮、免疫大疱性皮肤病(immunobullous dermatosis)、皮肤纤维组织增殖、皮肤淋巴瘤、和皮肤狼疮。晚期发作性狼疮可能与T细胞和B细胞以及与衰老相关的细胞因子的功能下降相关。

转移

在一些实施方式中，公开了治疗疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用本文所述的化合物，其中所述疾病或病症包括转移。在一些实施方式中，将本文所述的化合物施用于患有癌症的受试者。癌症的转移在癌细胞扩散超出原始和初始定植的解剖部位到达整个受试者的躯体的其他区域时发生。肿瘤增殖可以通过肿瘤大小来确定，肿瘤大小可以以各种方式测量，各种方式例如PET扫描、MRI、CAT扫描或活组织检查。也可以通过检查肿瘤细胞的分化来评价治疗剂对肿瘤增殖的作用。

可以通过表现出异常细胞增殖的细胞来表征癌症或肿瘤。癌症可以描述恶性肿瘤或由该肿瘤引起的疾病状态。替代地，异常生长可以是肿瘤。诸如涉及组织的肿瘤可以是异常的组织生长，其可以由过度和异常的细胞增殖来表征。肿瘤可以是转移的，并且能够扩散超出原始和初始定植的解剖部位到达整个受试者的躯体的其他区域。癌症可以包含实体肿瘤或可以包含“液体”肿瘤，例如白血病。

在一实施方式中，提供了通过施用如本文所述的化合物来降低患有癌症的受试者的转移的可能性的方法。在一具体实施方式中，化合物在治疗窗口内一或多天施用。在其他实施方式中，治疗过程是1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天或21天。在某些实施方式中，化合物在不超过7天或14天的治疗窗口内的两天或更多天施用，在不超过7天或14天的治疗窗口内的3天或更多天施用；在不超过7天或14天的治疗窗口内的4天或更多天施用；在不超过7天或14天的治疗窗口内的5天或更多天施用；在不超过7天或14天的治疗窗口内的6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、或14天施用。在一些实施方式中，当在3天或更长时间的治疗窗口将至少一种化合物施用于受试者时，该剂可以每隔1天施用。在一些实施方式中，当在4天或更长时间的治疗窗口将至少一种化合物施用于受试者时，该剂可以每隔2天施用。

许多化疗和放疗治疗方案包括有限数量的药物治疗周期，然后进行药物外治疗，或包括施用有限时间范围的化疗或放疗。方案通过临床试验、药物标签和临床工作人员结合待治疗的受试者确定。化学疗法或放射治疗的周期数或化疗或放疗方案的总时间长短可根据患者对癌症治疗的反应而变化。在治疗转移的另一实施方式中，可以在化疗或放射治疗的治疗方案已经完成之后施用化合物。

可以转移的癌症可以是实体肿瘤，也可以是液体肿瘤。液体肿瘤的癌症可以是例如在血液、骨髓和***中发生的癌症，并且可以包括例如白血病、骨髓性白血病、淋巴细胞白血病、淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、黑素瘤和多发性骨髓瘤。白血病包括例如急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)和毛细胞白血病。作为实体肿瘤的癌症包括例如***癌、睾丸癌、乳腺癌、脑癌、胰腺癌、结肠癌、甲状腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、皮肤癌、鳞状细胞癌皮肤癌、鼻癌、头颈癌、咽喉癌、在鼻、口腔、喉咙的潮湿粘膜上形成的鳞状癌、膀胱癌、骨肉瘤、子***、子宫内膜癌、食管癌、肝癌、和肾癌。在某些具体实施方式中，通过本文所述的方法治疗的疾病或病症或使可能性降低的疾病或病症是黑素瘤细胞、***癌细胞、睾丸癌细胞、乳腺癌细胞、脑癌细胞、胰腺癌细胞、结肠癌细胞、甲状腺癌细胞、胃癌细胞、肺癌细胞、卵巢癌细胞、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、皮肤癌细胞、肾癌细胞、头颈癌细胞、喉癌细胞、鳞状癌细胞、膀胱癌细胞、骨肉瘤细胞、子***细胞、子宫内膜癌细胞、食道癌细胞、肝癌细胞和肾癌细胞。

本文所述的方法还可用于抑制转移性癌症肿瘤的进展。癌症的非限制性类型包括以下的：肾上腺皮质癌、儿童肾上腺皮质癌、艾滋病相关癌症、***癌、阑尾癌、基底细胞癌、儿童基底细胞癌、膀胱癌、儿童膀胱癌、骨癌、脑肿瘤、儿童星形细胞瘤、儿童脑干胶质瘤、儿童中枢神经***非典型性畸形/横纹肌瘤、儿童中枢神经***胚胎性肿瘤、儿童中枢神经***生殖细胞肿瘤、儿童颅咽管瘤脑肿瘤、儿童期室管膜瘤脑肿瘤、乳腺癌、儿童支气管肿瘤、类癌肿瘤、儿童类癌肿瘤、胃肠类癌肿瘤、未知原发癌、未知原发性儿童癌、儿童心脏肿瘤、子***、儿童***、儿童脊索瘤、慢性骨髓增生性疾病、结肠癌、结肠直肠癌、儿童结肠直肠癌、肝外胆管癌、导管原位癌(DCIS)、子宫内膜癌、食管癌、儿童食管癌、儿童期成神经细胞瘤、眼癌、骨骼恶性纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、儿童胃癌、胃肠道间质瘤(GIST)、儿童胃肠道间质肿瘤(GIST)、儿童颅外生殖细胞肿瘤、外生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞瘤、胶质瘤、头颈癌、儿童头颈癌、肝细胞癌、下咽癌、肾癌、肾细胞肾癌、肾母细胞瘤(Wilmstumor)、儿童肾肿瘤、朗格汉斯细胞组织细胞增多症(Langerhans cell histiocytosis)、喉癌、儿童喉癌、白血病、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(cml)、毛细胞白血病、唇癌、肝癌(原发性)、儿童肝癌(原发性)、原位小叶癌(LCIS)、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、淋巴瘤、艾滋病相关淋巴瘤、伯基特(burkitt)淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、原发性中枢神经***淋巴瘤(CNS)、黑素瘤、儿童黑素瘤、眼内黑素瘤、默克尔(Merkel)细胞癌、恶性间皮瘤、儿童恶性间皮瘤、具有隐匿性原发性的转移性鳞状颈癌、涉及NUT基因的中线道癌症、口腔癌、儿童多发性内分泌肿瘤综合征、蕈样真菌病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生肿瘤、骨髓增生性肿瘤、多发性骨髓瘤、鼻腔癌、鼻咽癌、儿童鼻咽癌、神经母细胞瘤、口腔癌、儿童口腔癌、口咽癌、卵巢癌、儿童卵巢癌、上皮性卵巢癌、低恶性潜在肿瘤卵巢癌、胰腺癌、儿童胰腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤(胰岛细胞肿瘤)、儿童***状瘤病、副神经节瘤、鼻旁窦癌、甲状旁腺癌、***癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、垂体瘤、浆细胞肿瘤、儿童期胸膜肺细胞瘤、***癌、直肠癌、肾盂移行细胞癌、视网膜母细胞瘤、唾液腺癌、儿童唾液腺癌、尤文肉瘤肿瘤家族(Ewing sarcoma family oftumors)、卡波西肉瘤(Kaposi Sarcoma)、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、儿童横纹肌肉瘤、软组织肉瘤、子宫肉瘤、塞泽里综合征(Sézary syndrome)、儿童期皮肤癌、非黑色素瘤皮肤癌、小肠癌、鳞状细胞癌、儿童鳞状细胞癌、睾丸癌、儿童睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、儿童胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、儿童期甲状腺癌、输尿管移行细胞癌、尿道癌、子宫内膜子宫癌、***癌、外阴癌和瓦尔登德罗非球蛋白血症

化疗和放射治疗副作用

在一些实施方式中，公开了治疗疾病或病症的方法，其包括将本发明所述的化合物施用给有需要的受试者，其中所述疾病或病症包括化疗诱导或放射疗法诱导的副作用。化疗剂的实例包括例如蒽环类、多柔比星、柔红霉素、紫杉酚(taxols)、紫杉醇(paclitaxel)、吉西他滨、番茄红素和来那度胺(lenalidomide)。本文所述的一种或多种化合物可用于治疗化学疗法副作用或放射疗法副作用或降低化学疗法副作用或放射疗法副作用的可能性。急性毒性副作用包括但不限于胃肠道毒性、恶心、呕吐、便秘、厌食、腹泻、周围神经病、疲劳、不适、低体力活动、血液毒性、贫血、肝毒性、脱发、疼痛、感染、粘膜炎、流体保留、皮肤病学毒性、皮疹、皮炎、色素沉着过度、荨麻疹、光敏性、指甲变化、口腔、牙龈或喉咙问题、或化疗或放射疗法引起的任何毒副作用。例如，放射治疗或化疗引起的毒副作用可以通过本文所述的方法来改善。因此，在某些实施方式中，本文提供了用于改善接受化学疗法或放射疗法或两者的受试者的化学疗法或放射疗法或两者的毒性副作用的急性毒性或降低该毒性副作用的严重性的方法，其中所述方法包括向受试者施用本文所述的化合物。如针对治疗或降低转移的可能性所述的，化合物在脱离化疗或放疗的间隔期间或化疗或放疗治疗方案已经完成后施用。

在一些实施方式中，急性毒性是包括能量不平衡的急性毒性，并且可以包含体重减轻、内分泌变化、激素失衡、激素信号传导变化和身体组成变化中的一种或多种。在某些实施方式中，包含能量不平衡的急性毒性涉及受试者身体活动的能力下降或降低，如通过与未接受药物治疗的受试者所观察到的相比能量消耗减少或消除所示的。举非限制性示例而言，包括能量失衡的这种急性毒性作用包括低体力活动。在一些实施方式中，能量不平衡包括疲劳或不适。

在一实施方式中，待由本文所述化合物治疗的化疗副作用或由本文所述化合物降低的可能性是心脏毒性。具有用蒽环类药物治疗的癌症的受试者可用一种或多种本文所述的降低蒽环霉素的心脏毒性的化合物进行治疗。施用一种或多种本文所述的化合物可以降低心脏毒性，使得可以向受试者施用额外量的蒽环霉素，导致与癌症疾病相关的改善的预后。在一个实施方式中，心脏毒性由施用蒽环霉素如多柔比星引起。多柔比星是一种蒽环类拓扑异构酶，其被批准用于治疗患有在铂类药物治疗失败后的卵巢癌的患者、治疗患有在原发性全身化疗失败或不耐受治疗后的卡波西肉瘤的患者、或结合硼替佐米治疗患有多发性骨髓瘤的患者，以及治疗以前没有接受过硼替佐米或者至少接受过一次以前的治疗的患者。如果对患者一生的总剂量超过550毫克/平方米，则多柔比星可导致可能导致充血性心力衰竭的心肌损伤。如果患者也接受纵隔照射或另一种心脏毒性药物，心脏毒性可以在甚至更低的剂量下发生。

在其他实施方式中，本文所述的化合物可用于本文提供的方法中以用于改善慢性或长期副作用。慢性毒性副作用通常是由于多次接触化疗或放射疗法或在较长时间内施用化疗或放射疗法引起的。某些毒性作用在治疗后长时间出现，并由于通过治疗而损害器官或***所导致。器官功能障碍(例如神经***功能障碍、肺功能障碍、心血管功能障碍和内分泌功能障碍)可以在儿童期进行癌症治疗的患者中观察到。发生在接受化疗或放射治疗的受试者中的慢性或晚期毒副作用包括例如但不限于，心肌病、充血性心脏病、炎症、早期绝经、骨质疏松症、***症、认知功能受损、周围神经病变、继发性癌症、白内障和其他视力问题、听力损失、慢性疲劳、肺功能减退和肺部疾病。

急性相关疾病和病症

在一些实施方式中，公开了用于延长受试者寿命的方法，其包括向受试者施用本文所述的化合物。在一些实施方式中，本文所述的化合物用于治疗年龄相关疾病或病症或降低年龄相关疾病或病症发展的可能性，年龄相关疾病或病症作为自然衰老过程的一部分发生，或者当受试者暴露于剂或因素(例如辐射、化疗、吸烟、高脂/高糖饮食、其他环境因素)发生。年龄相关的疾病或病症包括例如肾功能障碍、脊柱后凸、椎间盘突出症、虚弱、脱发、听力丧失、视力丧失、肌肉疲劳、皮肤病症、皮肤痣、糖尿病、代谢综合征和肌肉减少症。

当受试者以前有视力时，视力丧失可能是视力的缺失。可以使用各种尺度基于视觉分辨力来描述视力和视力丧失的程度。与年龄相关的疾病和病症还包括皮肤病学病症，例如但不限于，治疗以下一种或多种病症：皱纹，其包括浅层细皱纹；色素沉着；伤疤；瘢痕疙瘩；皮炎；银屑病；湿疹，脂溢性湿疹；酒渣鼻；白癜风；寻常型鱼鳞病；皮肌炎；和光化性角化病。

虚弱可能是由于衰老相关的多种生理***的储备和功能下降而导致的脆弱性增加，这损害了受试者应对每天或急性压力的能力。虚弱的特征可以是以例如低抓握力、低能量、缓慢的醒来速度、低身体活动或无意的体重减轻为特征的受损能量。当观察到上述五个特征中的三个时，患者可以被诊断为虚弱。在某些实施方式中，老化和与老化有关的疾病和病症可以通过施用本文所述的化合物来治疗或降低其可能性。

可以使用适用于特定疾病或病症的诊断方法的一种或任何组合来监测受试者的健康状况和本文公开的化合物的有效性，所述诊断方法包括身体检查，患者自我评估，临床症状的评估和监测，分析测试和方法的执行，该分析测试和方法包括例如临床实验室测试、物理测试和探索性手术。本文所述的治疗方法的效果可以通过例如比较患有特定疾病或病症或处于特定疾病或病症危险中的已经接收包含本文所述化合物的药物组合物的患者的症状与没有用所述化合物治疗或者接受了安慰剂治疗的患者的症状来分析。

Erdheim-Chester病

在一些实施方式中，公开了治疗疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用本文所述的化合物，其中所述疾病或病症是Erdheim-Chester病。

Erdheim-Chester病(ECD)(又名Erdheim-Chester综合征或多发性硬化性组织细胞增多症)是一种罕见的疾病，其特征在于特定类型的称为组织细胞或组织巨噬细胞的白细胞的异常增殖。通常，ECD的发病是在中年。ECD涉及含脂质的巨噬细胞、多核巨细胞，在骨髓中的淋巴细胞和组织细胞炎性浸润以及长骨的广泛性硬化症。

长骨受累在ECD患者中几乎是普遍的，并且在本质上是双侧的和对称的。超过50％的病例有某种骨骼外受累。骨骼外受累可以包括例如肾受累、皮肤受累、脑受累、肺部受累、后眶组织受累、垂体腺受累、和心脏受累。

骨痛可能是一种与ECD相关的症状，并且可影响下肢、膝盖和脚踝。眼球可发生在一些患者中，可以是双侧的、对称的和无痛的，并且可能在最终诊断前几年出现。复发性心包积液可能是一种表现，肾上腺大小和浸润的形态学变化也是表现。伴随ECD的症状可以包括例如骨痛、腹膜后纤维化、尿崩症、眼球炎、黄瘤、神经***症状、共济失调、小叶间隔和胸膜增厚引起的呼吸困难、肾衰竭、垂体功能减退和肝衰竭。

放射性骨硬化和组织学可以是ECD的诊断特征。视频辅助胸腔镜手术可用于诊断确认，也可用于复发性心包液引流的治疗缓解。

过早老化疾病和病症

在一些实施方式中，公开了治疗疾病或病症的方法，其包括将本文所述的化合物施用于有需要的受试者，其中所述疾病或病症包括过早老化疾病或病症。在一些实施方式中，过早老化疾病或病症是Hutchinson-Gilford早衰或Werner综合征。

早衰(Hutchinson-Gilford早衰综合征，HGPS，早衰综合征)是一种遗传性疾病，其中类似衰老方面的症状在很早龄的时候就出现。早衰是几种早老综合征之一。那些出生时有早衰症的人会有缩短的寿命。

具有早衰症的儿童可以在生命的头几个月内发展出第一症状。最早的症状可能包括，例如，不能发育以及局部的硬皮病样皮肤症状。当儿童年龄经过幼儿期时，更多的症状将变得明显。有限的生长、全身脱发、和具有浅凹陷的下巴的小脸以及夹紧状鼻子可能是早衰症的特点。后期，早衰症会引起皮肤皱纹、动脉粥样硬化、肾衰竭、视力丧失和心血管问题。硬皮病(即身体躯干和四肢皮肤的硬化和收紧)可能很普遍。被诊断患有早衰症的人会有小而脆弱的身体。患有早衰症的受试者的脸会起皱，相对于身体头较大、狭窄的脸和喙鼻。突出的头皮静脉是明显的，突出的眼睛也是明显的。肌肉骨骼退化可导致身体脂肪和肌肉的丧失，关节僵硬和髋关节脱位。具有早衰症的个体可以保持正常的智力和运动发育。

在正常条件下，结构蛋白的LMNA基因编码称为重组前层蛋白A(prelamin A)。存在附接到重组前层蛋白A的结构的羧基末端的法呢基官能团。法呢基使重组前层蛋白A能临时附着在核边缘上。一旦连接了重组前层蛋白A，就去除法呢基。未能除去，法呢基就永久性地将前体素A固定在核边缘。没有法呢基，重组前层蛋白A被称为核纤层蛋白A。核纤层蛋白A与核纤层蛋白B和核纤层蛋白C一起构成核纤层，其可以为核提供结构支撑。

早衰的病因是LMNA基因的第1824位置的点突变，其中胞嘧啶被胸腺嘧啶替代。该点突变在外显子11内产生5'隐匿剪接位点，导致异常短的成熟mRNA转录物。该mRNA链在翻译时产生prelamin A蛋白的异常变体，其法呢基不能除去。不能去除法呢基，这种异常的重组前层蛋白A(简称早老蛋白(progerin))永久地固定在核边缘，因此不会成为核纤层的一部分。没有核纤层蛋白A，核纤层就不能提供具有足够的结构支撑的核包膜，并导致形状异常。由于核纤层通常提供的支撑对于在有丝***期间组织染色质是必要的，因此核纤层的削弱限制了细胞***的能力。

迄今为止，LMNA基因的1400个以上的SNP是已知的。它们可以表明mRNA、剪接或蛋白质的水平变化，例如突变，如Arg471Cys、g482Gln、Arg527Leu、Arg527Cys、Ala529Val。LMNA突变的遗传检测可以证实早衰症的诊断。

Werner综合征(WS)也被称为“成人早衰症”，是一种常染色体隐性综合征(PS)，其特征可能是出现早衰。受影响的个体通常生长发育正常，直到***，平均诊断年龄为二十四岁，通常在未观察到***生长发生时才意识到。死亡的中位数年龄和平均年龄分别为47-48岁和54岁。维尔纳(Werner)综合征引起的主要死亡原因是心血管疾病或癌症。

维尔纳综合征患者会表现出例如发育迟缓、身材矮小、头发过早变白、脱发、皱纹、具有喙鼻的过早老化的面部、皮肤萎缩、硬皮病样损伤、脂肪营养不良、导致细的腿和手臂的异常脂肪沉积、以及跟腱和踝部周围的严重溃疡。其他症状可能包括例如声音变化(虚弱、嘶哑、高调)，导致生殖力降低的生殖腺萎缩，双侧白内障，早期动脉硬化，钙化，动脉粥样硬化，2型糖尿病，骨质疏松症，毛细血管扩张和恶性肿瘤。Werner综合征个体中的罕见癌症例如脑膜瘤患病率增大。

引起Werner综合征的WRN突变是常染色体和隐性遗传。Werner综合征患者从年轻的成年期开始，通常在二十多岁初期就会出现早衰。诊断可以基于六个症状：头发过早变灰或脱发、双侧白内障存在、萎缩或紧张的皮肤、软组织钙化、轮廓分明的面部特征、以及异常高调的声音。维尔纳综合征患者由于不存在通常在***期间发生的***的突发生长而可能身材短小。维尔纳综合征患者会表现出生育能力下降。

维尔纳综合征患者会具有看起来有光泽和紧密的皮肤，并且也可能是薄的或硬化的。皮肤表型可能是由于皮下组织萎缩和皮肤纤维化导致。随着时间的推移，维尔纳综合征患者的特征可能由于皮肤病症而更加明显。其他相关的皮肤病症包括例如溃疡，其可以由复制的皮肤细胞潜在的减少引起。

在维尔纳综合征患者中观察到的白内障与正常衰老可能形成的白内障明显不同。白内障可能与晶状体后皮层和囊下区域的问题相关。这些白内障通常可用白内障手术治疗，白内障手术可以恢复维尔纳综合征患者的正常视力。

维尔纳综合征患者可能面临许多其他疾病增加的风险，其中许多与老龄化相关，包括例如动脉粥样硬化、神经***疾病、骨质疏松症、糖尿病和皮肤溃疡。

维尔纳综合征患者也可能处于患癌症(特别是恶性黑色素瘤)增加的危险中。软组织肉瘤是维尔纳综合征患者经历的最常见的癌症类型。其他类型的皮肤癌、其他上皮性癌症(如甲状腺和肝癌)、MDS(骨髓增生异常综合征)和MFH(恶性纤维组织细胞瘤)也在维尔纳综合征患者中普遍存在。WRN基因突变，特别是单核苷酸多态性(SNP)可能与许多癌症和维尔纳综合征的其他相关疾病相关。WRN SNP可能与癌症(如肉瘤和非霍奇金淋巴瘤)以及糖尿病和心血管问题(包括动脉粥样硬化)相关。

位于人类8号染色体上的WRN编码WRNp蛋白，一种具有类似于RecQ解旋酶的成员的中心结构域的1432个氨基酸的蛋白质。RecQ解旋酶是一种特殊类型的解旋酶，其在双链断裂的DNA修复期间的独特时间起作用，双链断裂是一种导致两条DNA链都断裂的DNA损伤形式。因此，RecQ解旋酶对于维持DNA稳定性是重要的，并且这些解旋酶的功能丧失可能对维尔纳综合征的发展具有重要的意义。除了中心结构域外，还有N末端区的三个外核结构域和位于C末端区域的核糖核酸解螺旋酶D。

当正常运行时，WRN基因和相关蛋白对于维持基因组稳定性是重要的。WRNp在解开DNA中是有活力的，在DNA修复和DNA复制中解开DNA是必需的一步。具体来说，WRN蛋白在响应于复制功能异常，特别是双链断裂和停滞的复制机制中可以起重要作用。WRN可以通过减少形成不利的重组过程发生的可能性或通过促进重组来重新启动复制，具体取决于DNA损伤的类型。此外，WRN蛋白质与涉及处理DNA的几种其他蛋白质物理相互作用或与其结合。例如，WRN蛋白与复制蛋白A(RPA)结合，复制蛋白A可以刺激WRNp的解旋酶活性。WRNp也与p53物理相互作用，p53是抑制肿瘤形成和肿瘤进展的肿瘤抑制基因，其抑制WRNp的外切核酸酶活性。由于WRNp的功能取决于DNA，所以WRNp仅在定位于细胞核区域时起作用。

引起维尔纳综合征的突变全部发生在基因的编码蛋白质的区域，而不是在非编码区域。有35种不同的已知的WRN突变，其对应于导致移码突变的终止密码子、***或缺失。这些突变会产生一系列的影响。例如，这些突变会降低转录的mRNA的稳定性，从而提高了它们降解的速率。使用较少的mRNA的情况下，较少的mRNA可用于翻译成WRNp蛋白。突变也会导致WRNp蛋白的截短(缩短)，从而导致核定位信号序列的丢失，因此蛋白质不再被转移到细胞核中与DNA相互作用。这种行为导致DNA修复减少。此外，突变的蛋白质比正常的WRNp更可能降解。除了导致DNA修复的缺陷外，与p53关联的异常下调p53的功能，从而导致p53依赖性细胞凋亡减少，并增大这些功能障碍细胞的存活率。受影响个体的细胞也具有在培养物中的缩短的寿命，具有更多的染色体断裂和易位并且具有广泛的缺失。

维尔纳综合征患者由于C末端区域的丧失而丢失WRN蛋白中的RecQ解旋酶活性。解旋酶活性的丧失在细胞稳定性和突变方面具有深远的影响。这些影响的一个示例涉及端粒。WRN解旋酶活性不仅对于DNA修复和重组是重要的，而且对于保持端粒长度和稳定性是重要的。因此，WRN解旋酶对于降低在DNA复制过程中发生灾难性端粒丢失的可能性是重要的。在正常细胞中，端粒在细胞周期期间经历重复缩短，这可以降低细胞***和增殖的可能性。这种事件可以通过端粒酶抵消，端粒酶是通过复制端粒并合成相似端粒(但是新的末端可以添加到现有染色体中)而延伸染色体的末端的酶。然而，维尔纳综合征患者常常出现加速的端粒缩短，从而表明WRN解旋酶活性与端粒的丧失和细胞不稳定性之间可能存在联系。

没有WRN蛋白，DNA修复和端粒维持的交织途径就不能抑制患有WS的患者的癌症和老化症状。诸如快速端粒缩短等事件导致维尔纳综合征细胞对整体细胞应激的反应低。除了端粒功能障碍之外，致癌基因的过度表达和氧化也会诱导这种类型的反应。高应激导致协同效应，其中WS细胞对增加细胞应激的剂和损害DNA的剂变得更加敏感。结果，WS细胞显示复制寿命的急剧缩短并且过早地进入衰老阶段。由于端粒缩短多年，这些损伤的细胞的积累可能表明为什么维尔纳综合征症状仅在个体大约二十岁后出现。

睡眠障碍

在一些实施方式中，公开了治疗病症的方法，其包括向有需要的受试者施用本文所述的化合物，其中所述病症包括睡眠障碍。

睡眠障碍可以是人或动物的睡眠模式的医学障碍。多导睡眠摄影术和睡眠活动记录术(actigraphy)是可以被订购用于诊断某些睡眠障碍的测试。

睡眠障碍可以分类为例如睡眠失调、间歇性睡眠、涉及睡眠时间的昼夜节律性睡眠障碍、以及包括由医疗或心理病症和睡眠疾病引起的障碍在内的其他障碍。睡眠障碍可以包括例如睡眠呼吸暂停、发作性睡病、睡眠迟钝、猝倒症和睡眠疾病。其他睡眠障碍包括例如梦游、夜惊和遗尿。

在一些实施方式中，睡眠障碍包括但不限于磨牙症、延迟睡眠期障碍(DSPD)、呼吸不足综合征、特发性睡眠过多、失眠、克莱因-莱文(Kleine-Levin)综合征、发作性睡眠、白天过度嗜睡、猝倒症、夜间恐怖、夜尿症、间隔性异常、周期性肢体运动障碍、夜间肌阵挛、入睡抽动、快速眼动睡眠行为障碍、不宁腿综合症、睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停、睡眠麻痹、梦游、恐惧症、情景昼夜节律睡眠障碍、轮班工人睡眠障碍和时差综合征。

本公开的化合物。

本公开提供由式(I)至(V)表示的用于治疗衰老相关病症的合成溶剂(synolyticagents)及其盐。在某些实施方式中，本公开提供了式I化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：A是不存在的、亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基、亚杂环烷基、氨基羰基、烷氧基羰基、醚键、磺酰基键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、酰胺键、脲键、或酯键，其中任何一者是经取代的或未经取代的；B是烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、酰基、氨基羰基、烷氧基羰基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、磺酰基、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰胺、胺、脲、或酯；其中任何一者是经取代的或未经取代的、或H；E是烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、酰基、氨基羰基、烷氧基羰基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、磺酰基、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰胺、胺、脲、或酯；其中任何一者是经取代的或未经取代的、或H；C是不存在的、亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基、亚杂环烷基、氨基羰基、烷氧基羰基、醚键、磺酰基键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、酰胺基、脲键、或酯键，其中任何一者是经取代的或未经取代的；D是不存在的、亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基、亚杂环烷基、氨基羰基、烷氧基羰基、醚键、磺酰基键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、酰胺键、脲键、或酯键，其中任何一者是经取代的或未经取代的；X和Y独立地是不存在的、O、S、CO、SO₂、SO、PO₃H、NR′、BR′、PR′、POR′、亚烷基、亚环烷基、亚烯基、亚环烯基、亚炔基、亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基，其中任何一者是经取代的或未经取代的，或其任何组合；或X和Y是环的成员；每个R'独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、酰基、氨基羰基、烷氧基羰基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、磺酰基、环烯基或H、或其药学上可接受的盐。

环A、B、C、D和E的非限制性示例包括：

其中任何一者是在任何数目的位置未经取代的或经取代的。

环B的非限制性示例包括：

环A的非限制性示例包括：

其中：R¹和R²独立地是氢、CN、NO₂、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的环烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的环烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、OR′、SR′、NR′R″、COR′、CO₂R′、OCOR′、CONR′R″、CONR′SO₂R″、NR′COR″、NR′CONR″R″′、NR′C＝SNR″R″′、NR′SO₂R″、SO₂R′、或SO₂NR′R″；R³是氢、任选经取代的烷基、任选经取代的环烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的环烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、OR′、NR′R″、OCOR′、COR′、CO₂R′、CONR′R″、CONR′SO₂R″、C_1-3亚烷基CH(OH)CH₂OH、SO₂R′或SO₂NR′R″；R′、R″和R”'独立地选自氢、任选经取代的烷基、任选经取代的环烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的环烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、C_1-3亚烷基杂环烷基和任选经取代的杂环烷基；或R′和R″、或R″和R”'与它们所连接的原子一起形成经取代的或未经取代的环。

A环的非限制性示例包括：

在一些实施方式中，A环的非芳族氮原子被以下基团取代：C_1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基；环烷基，例如环丙基；–(CH₂)_1-3N(CH₃)₂,或–(CH₂)_1-3CH(OH)CH₂OH。在一些实施方式中，A环的非芳族氮原子和A环的相邻碳原子一起形成与A环稠合的五元或六元环。

在一些实施方式中，A环的一个、两个或三个碳原子独立地被CH₃,C₂H₅,C₃H₇,CF₃,NH₂,Cl,CN,CO₂H,C(＝O)CH₃,C(＝O)C₂H₅,C(＝O)CF₃,SO₂C₂H₅,SO₂C₃H₇,SO₂CF₃,SO₂N(CH₃)₂,C(＝O)NHSO₂CH₃,C(＝O)NH₂,C(＝O)NH₂,C(＝O)NHCH₃,C(＝O)NH(CH₂)_1-3N(CH₃)₂,C(＝O)NHSO₂CH₃,

在一些实施方式中，C环是亚苯基，其任选地被一个、两个、三个或四个取代基(例如氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基和异丙基)取代。

在一些实施方式中，部分-X-Y-为–C≡C–,–CH₂CH₂–,–NHCH₂CH₂NH–,–OCH₂CH₂–O–,

中的任何一者。

在一些实施方式中，D环是经取代或未经取代的亚苯基。例如，本文中的化合物可以具有以下结构：

其中R⁴和R⁵独立地为H、CN、NO₂、CF₃、氟、氯、溴、碘、羟烷基、烷氧基、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、OR′、SR′、NR′R″、OCOR′、CO₂R′、CONR′R″、CONR′SO₂R″、NR′COR″、NR′CONR″R″′、NR′C＝SNR″R″′、NR′SO₂R″、SO₂R′或SO₂NR′R″，其中任何一者是经取代的或未经取代的，或者R⁴和R⁵与其所连接的原子一起形成与亚苯基稠合的环，其中环是经取代的或未经取代的。

在一些实施方式中，E环是具有0个、1个、2个、3个、4个、或5个取代基的苯基。例如，本文中的化合物可以具有以下结构：

其中R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰独立地是氢、CN、NO₂、CF₃、SO₂CF₃、卤素、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基、OR′、SR′、NR′R″、OCOR′、CO₂R′、CONR′R″、CONR′SO₂R″、NR′COR″、NR′CONR″R″′、NR′C＝SNR″R″′、NR′SO₂R″、SO₂R′、SO₂NR′R″，其中任何一者是未经取代的或经取代的。

在一些实施方式中，位于式I的SO₂基团的间位处的苯环E上的取代基是NO₂或SO₂CF₃。在一些实施方式中，在式I的SO₂基团的对位处的苯环E上的取代基是

其中R^a和R^b独立地是氢，甲基，任选经取代的烷基，任选经取代的环烷基，任选经取代的烷氧基，任选经取代的烯基，任选经取代的环烯基，任选经取代的炔基，任选经取代的芳基，任选经取代的杂芳基，任选经取代的杂环烷基，或

或R^a和R^b一起形成

在一些实施方式中，化合物为式II：

其中环A如上所述；环B是任选经取代的苯基；环C是任选经取代的亚苯基；X、Y、R₁、R₂、R₃、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R′、R″、R″′如上所述；并且R¹¹和R¹²独立地是氢、CN、NO₂、卤素、任选经取代的烷基、任选经取代的环烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的环烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、OR′、SR′、NR′R″、OCOR′、CO₂R′、CONR′R″、CONR′SO₂R″、NR′COR″、NR′CONR″R″′、NR′SO₂R″、SO₂R′、或SO₂NR′R″；或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。

在一些实施方式中，本文中的化合物具有式III、式IV或式V：

其中Z是(CH₂)_n–N(R^a)₂或

其中：Q是OH、烷氧基、O(CH₂)_1-3,NHR^c,NR^c(C_1-3亚烷基)、NR^c(亚烷基)、OC(＝O)(C_1-3亚烷基)、OC(＝O)(亚烷基)、C(＝O)O(亚烷基)、C(＝O)O(C_1-3亚烷基)、NHC(＝O)(亚烷基)、NHC(＝O)(C_1-3亚烷基)、C(＝O)NHR^c,C(＝O)NH(亚烷基)、C(＝O)NH(C_1-3亚烷基)；R^c是氢、CN、NO₂、CF₃、卤素、羟基烷基、任选经取代的烷氧基、任选经取代的烷基、任选经取代的环烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的环烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基或任选经取代的杂环烷基；n、r和s分别独立地为1、2、3、4、5或6；并且X、Z、环A、R₁、R₂、R₃、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R′、R″、R″′、R^a和R^b如上所定义。

本文的化合物包括其所有立体异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物、外消旋体和互变异构体。

本公开的说明性化合物包括以下式的化合物：

本发明的化合物的纯度。

可以纯化本文中的任何化合物。在一些实施方式中，本文中的化合物、复合物、配体或肽具有至少1％的纯度、至少2％的纯度、至少3％的纯度、至少4％的纯度、至少5％的纯度、至少6％的纯度、至少7％的纯度、至少8％的纯度、至少9％的纯度、至少10％的纯度、至少11％的纯度、至少12％的纯度、至少13％的纯度、至少14％的纯度、至少15％的纯度、至少16％的纯度、至少17％的纯度、至少18％的纯度、至少19％的纯度、至少20％的纯度、至少21％的纯度、至少22％的纯度、至少23％的纯度、至少24％的纯度、至少25％的纯度、至少26％的纯度、至少27％的纯度、至少28％的纯度、至少29％的纯度、至少30％的纯度、至少31％的纯度、至少32％的纯度、至少33％的纯度、至少34％的纯度、至少35％的纯度、至少36％的纯度、至少37％的纯度、至少38％的纯度、至少39％的纯度、至少40％的纯度、至少41％的纯度、至少42％的纯度、至少43％的纯度、至少44％的纯度、至少45％的纯度、至少46％的纯度、至少47％的纯度、至少48％的纯度、至少49％的纯度、至少50％的纯度、至少51％的纯度、至少52％的纯度、至少53％的纯度、至少54％的纯度、至少55％的纯度、至少56％的纯度、至少57％的纯度、至少58％的纯度、至少59％的纯度、至少60％的纯度、至少61％的纯度、至少62％的纯度、至少63％的纯度、至少64％的纯度、至少65％的纯度、至少66％的纯度、至少67％的纯度、至少68％的纯度、至少69％的纯度、至少70％的纯度、至少71％的纯度、至少72％的纯度、至少73％的纯度、至少74％的纯度、至少75％的纯度、至少76％的纯度、至少77％的纯度、至少78％的纯度、至少79％的纯度、至少80％的纯度、至少81％的纯度、至少82％的纯度、至少83％的纯度、至少84％的纯度、至少85％的纯度、至少86％的纯度、至少87％的纯度、至少88％的纯度、至少89％的纯度、至少90％的纯度、至少91％的纯度、至少92％的纯度、至少93％的纯度、至少94％的纯度、至少95％的纯度、至少96％的纯度、至少97％的纯度、至少98％的纯度、至少99％的纯度、至少99.1％的纯度、至少99.2％的纯度、至少99.3％的纯度、至少99.4％的纯度、至少99.5％的纯度、至少99.6％的纯度、至少99.7％的纯度、至少99.8％的纯度、或至少99.9％的纯度。

药学上可接受的盐

本发明提供了本文所述的任何化合物的药学上可接受的盐的用途。药学上可接受的盐包括例如酸加成盐和碱加成盐。添加到化合物中以形成酸加成盐的酸可以是有机酸或无机酸。添加到化合物中以形成碱加成盐的碱可以是有机碱或无机碱。在一些实施方式中，药学上可接受的盐是金属盐。在一些实施方式中，药学上可接受的盐是铵盐。

金属盐可以由向本发明化合物中加入无机碱而产生。无机碱由金属阳离子与碱性抗衡离子配对构成，例如氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐或磷酸盐。金属可以是碱金属、碱土金属、过渡金属或主族金属。在一些实施方式中、金属是锂、钠、钾、铯、铈、镁、锰、铁、钙、锶、钴、钛、铝、铜、镉或锌。

在一些实施方式中、金属盐是锂盐、钠盐、钾盐、铯盐、铈盐、镁盐、锰盐、铁盐、钙盐、锶盐、钴盐、钛盐、铝盐、铜盐、镉盐或锌盐。

铵盐可以由向本发明化合物中加入氨或有机胺而产生。在一些实施方式中，有机胺是三乙胺、二异丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二苄基胺、哌嗪、吡啶、吡唑(pyrrazole)、哌唑(pipyrrazole)、咪唑、吡嗪或吡哌嗪(pipyrazine)。

在一些实施方式中、铵盐是三乙胺盐、二异丙胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、吗啉盐、N-甲基吗啉盐、哌啶盐、N-甲基哌啶盐、N-乙基哌啶盐、二苄胺盐、哌嗪盐、吡啶盐、吡唑(pyrrazole)盐、哌唑(pipyrrazole)盐、咪唑盐、吡嗪盐或吡哌嗪(pipyrazine)盐。

酸加成盐可以由向本发明的化合物中加入酸产生。在一些实施方式中，酸是有机的。在一些实施方式中，酸是无机的。在一些实施方式中，酸是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、亚硝酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、异烟酸、乳酸、水杨酸、酒石酸、抗坏血酸、龙胆酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、糖酸(saccaric acid)、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、泛酸、乙酸、丙酸、丁酸、富马酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、草酸或马来酸。

在一些实施方式中，盐是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、龙胆酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄醛酸盐、糖酸盐(a saccarate salt)、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、泛酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、草酸盐或马来酸盐。

化学基团的任选取代基。

任选的取代基的非限制性示例包括羟基、巯基、卤素、氨基、硝基、亚硝基、氰基、叠氮基、亚砜基、砜基、磺酰胺基、羧基、吡咯甲醛基、亚胺基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳基烷氧基、杂环基、酰基、酰氧基、氨基甲酸酯基、酰胺基、氨基甲酸乙酯基和酯基。

烷基和亚烷基的非限制性示例包括直链、支链和环烷基和亚烷基。烷基或亚烷基可以是例如C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁、C₁₂、C₁₃、C₁₄、C₁₅、C₁₆、C₁₇、C₁₈、C₁₉、C₂₀、C₂₁、C₂₂、C₂₃、C₂₄、C₂₅、C₂₆、C₂₇、C₂₈、C₂₉、C₃₀、C₃₁、C₃₂、C₃₃、C₃₄、C₃₅、C₃₆、C₃₇、C₃₈、C₃₉、C₄₀、C₄₁、C₄₂、C₄₃、C₄₄、C₄₅、C₄₆、C₄₇、C₄₈、C₄₉、或C₅₀基团，其可以是经取代的或未经取代的。

直链烷基的非限制性示例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。

支链烷基包括被任意数个烷基取代的任何直链烷基。支链烷基的非限制性示例包括异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基。

环烷基的非限制性示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。环烷基还包括稠合的-、桥联的-和螺旋的-双环和较高的稠合的-、桥联的-和螺旋的-***。环状烷基可以被任意数量的直链、支链或环状烷基取代。

烯基和亚烯基的非限制性示例包括直链烯基、支链烯基和环状烯基。烯基的一个或多个烯烃可以是例如E、Z、顺、反、末端或外-亚甲基。烯基或亚烯基可以是例如C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁、C₁₂、C₁₃、C₁₄、C₁₅、C₁₆、C₁₇、C₁₈、C₁₉、C₂₀、C₂₁、C₂₂、C₂₃、C₂₄、C₂₅、C₂₆、C₂₇、C₂₈、C₂₉、C₃₀、C₃₁、C₃₂、C₃₃、C₃₄、C₃₅、C₃₆、C₃₇、C₃₈、C₃₉、C₄₀、C₄₁、C₄₂、C₄₃、C₄₄、C₄₅、C₄₆、C₄₇、C₄₈、C₄₉、或C₅₀基团，其可以是经取代的或未经取代的。

炔基或亚炔基的非限制性示例包括直链炔基、支链炔基和环状炔基。炔基或亚炔基的三键可以是内部的或末端的。炔基或亚炔基可以是例如C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁、C₁₂、C₁₃、C₁₄、C₁₅、C₁₆、C₁₇、C₁₈、C₁₉、C₂₀、C₂₁、C₂₂、C₂₃、C₂₄、C₂₅、C₂₆、C₂₇、C₂₈、C₂₉、C₃₀、C₃₁、C₃₂、C₃₃、C₃₄、C₃₅、C₃₆、C₃₇、C₃₈、C₃₉、C₄₀、C₄₁、C₄₂、C₄₃、C₄₄、C₄₅、C₄₆、C₄₇、C₄₈、C₄₉、或C₅₀基团，其可以是经取代的或未经取代的。

卤代烷基可以是经任意数量的卤素原子(例如氟、氯、溴和碘原子)取代的任何烷基。卤代烯基可以是经任意数量的卤素原子取代的任何链烯基。卤代炔基可以是经任意数量的卤素原子取代的任何炔基。

烷氧基可以是例如经任何烷基、烯基或炔基取代的氧原子。醚或醚基包括烷氧基。烷氧基的非限制性示例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和异丁氧基。

芳基可以是杂环或非杂环的。芳基可以是单环或多环的。芳基可以经任何数量的本文所述的取代基取代的，例如经烃基、烷基、烷氧基和卤素原子取代的。芳基的非限制性示例包括苯基、甲苯酰基、萘基、吡咯基、吡啶基、咪唑基、噻吩基和呋喃基。

芳氧基可以是例如经任意芳基取代的氧原子，例如苯氧基。

芳烷基可以是例如任何被任何芳基取代的烷基，例如苄基。

芳基烷氧基可以是例如经任何芳烷基取代的氧原子，例如苄氧基。

杂环可以是含有不是碳的环原子(例如N、O、S、P、Si、B或任何其他杂原子)的任何环。杂环可以被任意数量的取代基(例如烷基和卤素原子)取代。杂环可以是芳族(杂芳基)或非芳族的。杂环的非限制性示例包括吡咯、吡咯烷、吡啶、哌啶、琥珀酰胺、马来酰亚胺、吗啉、咪唑、噻吩、呋喃、四氢呋喃、吡喃和四氢吡喃。

酰基可以是例如经烃基、烷基、烃氧基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳基烷氧基或杂环取代的羰基。酰基的非限制性示例包括乙酰基、苯甲酰基、苄氧基羰基、苯氧基羰基、甲氧基羰基和乙氧基羰基。

酰氧基可以是经酰基取代的氧原子。酯或酯基包括酰氧基。酰氧基或酯基的非限制性示例是乙酸酯。

氨基甲酸酯基可以是经氨基甲酰基取代的氧原子，其中氨基甲酰基的氮原子是未经取代的，经烃基、烷基、芳基、杂环基或芳烷基中的一个或多个单取代或双取代的。当氮原子经二取代时，两个取代基与氮原子一起可以形成杂环。

药物制剂。

本公开的药物组合物可以是本文所述的任何药物化合物与其他化学成分(如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂)的组合。该药物组合物便于将化合物施用于生物体。药物组合物可以以治疗有效量作为药物组合物以本领域已知的任何形式和途径施用，任何形式和途径包括例如静脉内、皮下、肌内、口服、直肠、胃肠外、眼、肺、经皮、***、耳、鼻、和局部施用。

药物组合物可以以局部或全身方式施用，例如通过将化合物直接注射到器官中(任选地在贮库或持续释放制剂中)施用。药物组合物可以以快速释放制剂的形式、以缓释制剂的形式或以中间体释放制剂的形式提供。快速释放形式可以提供即时的释放。缓释制剂可以提供受控释放或持续的延迟释放。

对于口服施用，可以通过将活性化合物与药学上可接受的载体或赋形剂组合来配制药物组合物。这种载体可用于配制受试者口服摄取的液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆液或悬浮液。在口服可溶性制剂中使用的溶剂的非限制性示例可包括水、乙醇、异丙醇、盐水、生理盐水、DMSO、二甲基甲酰胺、磷酸钾缓冲液、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、磷酸钠缓冲液、4-2-羟乙基-1-哌嗪乙磺酸缓冲液(HEPES)、3-(N-吗啉代)丙磺酸缓冲液(MOPS)、哌嗪-N,N'-双(2-乙磺酸)缓冲液(PIPES)和柠檬酸钠盐水缓冲液(SSC)。在口服可溶性制剂中使用的共溶剂的非限制性示例可包括蔗糖、尿素、聚氧乙烯蓖麻油(cremaphor)、DMSO和磷酸钾缓冲液。

药物制剂可配制用于静脉内给药。药物组合物可以是适合于在油性或水性载体中作为无菌悬浮液、溶液或乳液肠胃外注射的形式，并且可以含有配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。用于肠胃外给药的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。活性化合物的悬浮液可以制备成油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油，如芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。悬浮液还可以含有合适的稳定剂或试剂，该合适的稳定剂或试剂增加化合物的溶解度以使得能制备高度浓缩的溶液。替代地，活性成分可以是粉末形式，以在使用之前用合适的载体(例如无菌无致热原的水)构造(constitution)。

活性化合物可以局部施用并且可以配制成可局部施用的组合物，例如溶液、悬浮液、洗剂、凝胶、糊剂、药物棒、香脂、霜剂和软膏。这样的药物组合物可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。

化合物还可以配制成用于直肠的组合物，例如灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫、直肠气溶胶、栓剂、果冻栓剂或保留灌肠剂，其含有常规栓剂基质如可可脂或其他甘油酯，以及合成聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮和PEG。在组合物的栓剂形式中，首先熔化低熔点蜡，例如任选与可可脂组合的脂肪酸甘油酯的混合物。

在实施本文提供的治疗方法或用途中，将治疗有效量的本文所述的化合物在药物组合物中施用于具有待治疗疾病或病症的受试者。在一些实施方式中，受试者是哺乳动物，例如人。治疗有效量可以根据疾病的严重性、受试者的年龄和相对健康、所用化合物的效力和其他因素而广泛变化。

可以使用包含赋形剂和助剂的一种或多种生理学上可接受的载体配制药物组合物，该载体有利于将活性化合物加工成药学上可使用的制剂。制剂可以根据所选择的给药途径进行修饰。包含本文所述化合物的药物组合物可以以常规方式制备，例如通过常规混合、溶解、制粒或乳化制备。

药物组合物可包括至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和本文所述的化合物或药学上可接受的盐形式。

用于制备包含本文所述化合物的组合物的方法可包括用一种或多种惰性的药学上可接受的赋形剂配制所述化合物。液体组合物包括例如其中溶解化合物的溶液，包含化合物的乳液或包含含有本文公开的化合物的脂质体、胶束或纳米颗粒的溶液。半固体组合物包括例如凝胶、悬浮液和霜剂。组合物可以是液体溶液或悬浮液，在使用前适合于液体中的溶液或悬浮液的固体形式，或作为乳液。这些组合物还可以含有少量无毒的辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂和其他药学上可接受的添加剂。

化合物可以通过脂质体技术递送。使用脂质体作为药物载体可以增大化合物的治疗指数。脂质体由天然磷脂组成，并且可以含有具有表面活性剂性质的混合脂质链(例如，卵磷脂酰乙醇胺(egg phosphatidylethanolamine))。脂质体设计可以使用表面配体以附着在不健康的组织上。脂质体的非限制性示例包括多层囊泡(MLV)、小单层囊泡(SUV)和大单层囊泡(LUV)。可以调节脂质体的物理化学性质以优化穿过生物屏障的渗透性和在给药部位的保留性，并减少发展过早降解和对非靶组织的毒性的可能性。最佳脂质体性质取决于给药途径：大尺寸脂质体在局部注射时显示出良好的保留性，小尺寸脂质体更适合于实现被动靶向。聚乙二醇化降低了肝脏和脾脏对脂质体的吸收，并增加了循环时间，从而导致由于提高的渗透性和保留性(EPR)效应而增强在发炎部位的定位。此外，可以修饰脂质体表面以实现包封的药物选择性递送到特定靶细胞。靶向配体的非限制性示例包括对于与集中在与疾病相关的细胞表面上的受体特异的单克隆抗体、维生素、肽和多糖。

适用于本公开的剂型的非限制性示例包括液体、酏剂、纳米悬浮液、水性或油性悬浮液、滴剂、糖浆剂及其任何组合。适用于本公开的药学上可接受的赋形剂的非限制性示例包括造粒剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、甜味剂、助流剂、抗粘剂、抗静电剂、表面活性剂、抗氧化剂、树胶、涂布剂、着色剂、调味剂、包衣剂、增塑剂、防腐剂、悬浮剂、乳化剂、植物纤维素材料和滚圆剂及其任何组合。

药学上可接受的赋形剂的非限制性示例可以在例如以下文献中找到：Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Nineteenth Ed(Easton,Pa.:Mack PublishingCompany,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,MackPublishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Seventh Ed.(LippincottWilliams&Wilkins1999)，其各自的全部内容通过引用并入本文。

本发明的组合物可以包装成试剂盒。在一些实施方式中，试剂盒包括关于组合物的施用/使用的书面说明。书面材料可以是例如标签。书面材料可以建议给药的条件方法。这些说明为受试者和监督医师提供了从治疗的施用中获得最佳临床结果的最佳指导。书面材料可以是标签。在一些实施方式中，标签可以由管理机构批准，管理机构如美国食品和药物管理局(FDA)、欧洲药物管理局(EMA)或其他监管机构。

配药。

本文所述的药物组合物可以是适于单次施用精确剂量的单位剂型。在单位剂型中，将制剂分成含有适量的一种或多种化合物的单位剂量。单位剂量可以是包含离散量的制剂的包装的形式。非限制性示例是小瓶或安瓿中的液体。水性悬浮液组合物可以包装在单剂量不可再封闭的容器中。可以使用多剂量可再封闭的容器，例如与防腐剂组合使用。用于肠胃外注射的制剂可以以单位剂型存在，例如在安瓿中，或在具有防腐剂的多剂量容器中存在。

本文所述的化合物可以以下述质量范围存在于组合物中：从约1mg至约2000mg；从约100mg至约2000mg；从约10mg至约2000mg；从约5mg至约1000mg，从约10mg至约500mg，从约50mg至约250mg，从约100mg至约200mg，从约1mg至约50mg，从约50mg至约100mg，从约100mg至约150mg，从约150mg至约200mg，从约200mg至约250mg，从约250mg至约300mg，从约300mg至约350mg，从约350mg至约400mg，从约400mg至约450mg，从约450mg至约500mg，从约500mg至约550mg，从约550mg至约600mg，从约600mg至约650mg，从约650mg至约700mg，从约700mg至约750mg，从约750mg至约800mg，从约800mg至约850mg，从约850mg至约900mg，从约900mg至约950mg，或从约950mg至约1000mg。

本文所述的化合物可以以下述量存在于组合物中：约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1000mg、约1050mg、约1100mg、约1150mg、约1200mg、约1250mg、约1300mg、约1350mg、约1400mg、约1450mg、约1500mg、约1550mg、约1600mg、约1650mg、约1700mg、约1750mg、约1800mg、约1850mg、约1900mg、约1950mg,或约2000mg。

在一些实施方式中，剂量可以以药物的量除以受试者的体重，例如药物毫克重/千克受试者体重表示。在一些实施方式中，组合物中存在的化合物的量为约250mg/kg至约2000mg/kg，约10mg/kg至约800mg/kg，约50mg/kg至约400mg/kg，约100mg/kg至约300mg/kg，或约150mg/kg至约200mg/kg。

上述范围仅仅是示意性的。可以根据许多变量来改变剂量，所述变量包括例如使用的化合物的活性、待治疗的疾病或病症、给药方式、个体受试者的要求、被治疗的疾病或病症的严重程度、以及医生的判断。

在一些实施方式中，提供了用于治疗疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用本文所述的化合物。在一些实施方式中，化合物以认为对于治疗本文的任何病症无效的方式施用。在一些实施方式中，与癌症治疗所需的量相比，化合物在多个治疗周期中以降低的累积剂量施用。

在一些实施方式中，化合物在治疗周期内施用，该治疗周期包括治疗过程和随后的非治疗间隔。一个或多个剂量的化合物可以在一天或多天施用。

在一些实施方式中，所述方法包括在至少两个治疗周期内施用所述化合物。非治疗间隔可以是至少约2周或约0.5个月至约12个月，例如至少约一个月，至少约2个月，至少约3个月，至少约4个月，至少约5个月，至少约6个月，至少约7个月，至少约8个月，至少约9个月，至少约10个月，至少约11个月，或至少约12个月。非治疗间隔可为约1至约2年或约1至约3年或更长。每个治疗过程可以例如不超过约1个月，不超过约2个月，或不超过约3个月；或不超过1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、26天、27天、28天、29天、30天、或31天。

在一些实施方式中，治疗窗口为约一天。在一些实施方式中，单独的治疗过程发生在不超过2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、26天、27天、28天、29天、30天、或31天。在这样的治疗窗口期间，化合物可以至少在2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、26天、27天、28天、29天、30天、或31天施用，其中不施用化合物的天数是可变的。例如，施用可以停止2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、26天、27天、28天、29天、30天、或31天，并且停止可以发生在方案(protocol)期间的任何时间。可以根据所治疗的疾病、施用的化合物、受试者的健康状况和其他相关因素选择间隔。

化合物的日剂量可以是单次施用，或者该剂量可以分成2次、3次、4次、或5次分开施用以提供化合物的总日剂量。

可以根据需要经常重复治疗周期。例如，治疗周期可以根据需要重复至少一次、至少两次、至少三次、至少四次、至少五次、至少六次、至少七次、至少八次、至少九次、至少十次、或更多次。连续周期可以具有相同、相似或不同的持续时间、剂量或方案(protocol)。可以重复治疗过程或治疗周期，例如当疾病或病症复发时，或当如上所述通过一个治疗过程明显减轻的疾病或病症的症状或后遗症增加或可检测到时，或当疾病或病症的症状或后遗症加重时，可以重复治疗过程。

化合物可以施用于受试者以减少发生或发展的可能性，或延缓疾病的发作、进展或严重性，并且可以施用可用于该目的的周期。

在一些实施方式中，本文所述的化合物在包含21天的治疗窗口中施用。在一些实施方式中，每天施用化合物持续14天，然后7天停止施用。在一些实施方式中，每天施用化合物持续13天，然后8天停止施用。在一些实施方式中，每天施用化合物持续12天，然后9天停止施用。在一些实施方式中，每天施用化合物持续11天，然后10天停止施用。在一些实施方式中，每天施用化合物持续10天，然后11天停止施用。在一些实施方式中，每天施用化合物持续9天，然后12天停止施用。在一些实施方式中，每天施用化合物持续8天，然后13天停止施用。在一些实施方式中，每天施用化合物持续7天，然后14天停止施用。在一些实施方式中，每天施用化合物持续6天，然后15天停止施用。在一些实施方式中，每天施用化合物持续5天，然后16天停止施用。在一些实施方式中，每天施用化合物持续4天，然后17天停止施用。在一些实施方式中，每天施用化合物持续3天，然后18天停止施用。在一些实施方式中，每天施用化合物持续2天，然后19天停止施用。在一些实施方式中，施用化合物持续1天，然后20天停止施用。

在一些实施方式中，化合物每天以约150mg至约325mg的剂量施用持续约21天、约14天或约7天。在一些实施方式中，化合物每天以约150mg至约300mg的剂量施用持续约21天、约14天或约7天。在一些实施方式中，化合物每天以约150mg至约275mg的剂量施用持续约21天、约14天或约7天。在一些实施方式中，化合物每天以约150mg至约250mg的剂量施用持续约21天、约14天或约7天。在一些实施方式中，化合物每天以约150mg至约225mg的剂量施用持续约21天、约14天或约7天。在一些实施方式中，化合物每天以约150mg至约200mg的剂量施用持续约21天、约14天或约7天。在一些实施方式中，化合物每天以约150mg至约175mg的剂量施用持续约21天、约14天或约7天。在一些实施方式中，化合物每天以约150mg的剂量施用持续约21天、约14天或约7天。在一些实施方式中，化合物每天以约125mg的剂量施用持续约21天、约14天或约7天。在一些实施方式中，化合物每天以约100mg的剂量施用持续约21天、约14天或约7天。在一些实施方式中，化合物每天以约75mg的剂量施用持续约21天、约14天或约7天。在一些实施方式中，化合物每天以约50mg的剂量施用持续约21天、约14天或约7天。在一些实施方式中，化合物每天以约25mg的剂量施用持续约21天、约14天或约7天。

在一些实施方式中，化合物在28天的治疗窗口中施用。在一些实施方式中，化合物每天施用持续10天，然后18天停止施用，每天施用持续9天，然后19天停止施用，每天施用持续8天，然后20天停止施用，每天施用持续7天，然后21天停止施用，每天施用持续6天，然后22天停止施用，每天施用持续5天，然后23天停止施用，每天施用持续4天，然后24天停止施用，每天施用持续3天，然后25天停止施用，每天施用持续2天，然后26天停止施用，或施用1天，然后27天停止施用。

在一些具体实施方式中，化合物以下述剂量每天施用持续约10天：约20mg/m²、约19mg/m²、约18mg/m²、约17mg/m²、约16mg/m²、约15mg/m²、约14mg/m²、约13mg/m²、约12mg/m²、约11mg/m²、约10mg/m²、约9mg/m²、约8mg/m²、约7mg/m²、约6mg/m²、约5mg/m²、约4mg/m²、约3mg/m²、约2mg/m²、约1mg/m²、约0.75mg/m²、约0.5mg/m²、约0.25mg/m²、约0.1mg/m²、或约0.01mg/m²。化合物可以以上述剂量施用持续5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、或14天。

实施例

实施例1：化合物在骨关节炎的动物模型中的功效。

C57BL/6J小鼠进行手术以切割后肢的前十字韧带(anterior cruciateligament)，以在该后肢的关节中诱发骨关节炎。手术后第2周，小鼠通过关节内注射使动手术的膝部接收2.5μg试验化合物，一天一次，持续5天，在术后第4周进行第二次治疗(2.5μg试验化合物，一天一次，持续5天)。手术后4周结束时，评估小鼠的动手术的关节的功能，监测炎症标志物，并进行组织学评估。

小鼠的两组对照组包括：包含进行假手术的(即除了切除ACL以外，都遵循外科手术)并且平行于治疗组接收关节内注射的载剂的C57BL/6J小鼠的一组；和包含进行ACL手术并接受关节内注射的载剂的C57BL/6J的一组。

手术后4周通过承重测试以确定小鼠偏好用哪条腿来评估四肢的功能。在进行测量之前，允许小鼠至少3次适应室。在室内操纵小鼠，以使每个刻度上站立1个后爪。在经过3秒钟时间段测量放置在每个后肢上的重量。在每个时间点对每只动物进行至少3次单独的测量。结果表示为动了手术的肢上放置的重量比对侧未动手术的肢上放置的重量的百分比。

也在手术后4周还通过热板分析以显示对疼痛刺激的敏感性和反应来评估肢体的功能。简言之，将小鼠放在55℃的热板上。当放置在板的热表面上时，由于达到疼痛阈值，小鼠将抬起它们的爪子并舔它们(爪舔响应)。后肢反应(爪舔响应)的延迟时间记录为响应时间。

还分析了蛋白聚糖层的组织病理学。

实施例2：化合物在心脏应激抵抗的动物模型中的功效。

在12个月龄时，小鼠每周用测试化合物注射三次，而对照组接受载剂。在18个月时，对雄性和雌性小鼠的子集进行心脏应激测试，其中小鼠注射致死量的异丙肾上腺素(680mg/kg)，并记录心脏停搏的时间。在经治疗和未经治疗的动物之间比较心脏停搏的时间。

实施例3：化合物在动脉粥样硬化的动物模型中的功效。

从第0周开始直到第12.5周，对10周龄的LDL^-/-小鼠喂食具有来自脂肪的42％卡路里热量的高脂肪饮食。然后将小鼠切换到正常的食物饮食。在接下来的100天，从12.5周开始，用测试化合物或载剂治疗小鼠，每个治疗周期包括5天施用测试化合物(每日腹膜内施用25mg/kg)和14天不施用。在100天治疗期结束时，处死小鼠，收集血浆和组织，并定量动脉粥样硬化。降主动脉被解剖，并用苏丹IV染色，以便能观察到斑块脂质。测量该主动脉的被斑块覆盖的面积百分比，并且在经治疗的和未经治疗的动物之间进行比较。

实施例4：化合物在肺部疾病的动物模型中的功效。

为了评估化合物治疗肺部疾病的功效，使用博来霉素诱导的损伤模型。在该模型中，博莱霉素治疗后的7-14天内，小鼠发生肺纤维化。

使用微型喷雾式注射器将博来霉素通过气管内抽吸(在50μlPBS中的2.5U/kg博莱霉素)施用于麻醉的6-8周龄小鼠。给对照小鼠施用盐水。在博来霉素处理之后的一天，施用测试化合物(PBS中25mg/kg)或载剂。连续5天通过腹膜内注射来治疗小鼠，然后休息5天，然后进行连续5天的第二个治疗周期。未经处理的小鼠接受等体积的载剂。在用博莱霉素治疗后的第7天、第14天和第21天，使用MouseSTATPhysioSuite脉搏血氧计(Kent Scientific)监测氧饱和度来评估肺功能。用异氟醚(1.5％)麻醉动物，并施加脚趾夹。监测小鼠30秒，并计算在该持续时间内的平均周围毛细血管氧饱和度(SpO₂)测量值。

在博莱霉素治疗后21天，检查小鼠的气道高反应性(AHR)。通过乙酰甲胆碱激发来测量小鼠的AHR，而使用SCIREQ flexiVent呼吸机来确定肺功能的其他参数(气道力学、肺容积和肺顺应性)。在***/甲苯噻嗪麻醉下并通过气管切开术(19Fr钝性路厄尔插管(19Fr blunt Luer cannula))进行气管插管时，在基线并响应于通过雾化(AeroNeb)递送的乙酰甲胆碱浓度(在PBS中0至50mg/mL)的增加来评估小鼠的气道阻力(弹力)和顺应性。动物保持在37℃，并且同时保持肌肉麻痹(溴化双哌雄双酯(pancuronium))；气道功能通过使用FlexiVent^TM呼吸机和肺力学***(SCIREQ，加拿大，魁北克，蒙特利尔)来测量。

通过腹腔(i.p.)注射戊巴比妥(pentobarbital)来使小鼠安乐死。获得并分析支气管肺泡灌洗液(BAL)流体和肺。测量肺的羟脯氨酸含量并进行定量组织病理学。

在用于肺部疾病(例如COPD)的第二动物模型中，将小鼠暴露于香烟烟雾中。通过肺功能和组织病理学评估测试化合物对暴露于烟雾的小鼠的作用。

六周龄的小鼠长期暴露于TeagueTE-10***的香烟烟雾，该***是一种自动控制的香烟烟雾机，其在腔室中产生侧流和主流香烟烟雾的组合，侧流和主流香烟烟雾的组合被运送到收集和混合室，其中不同量的空气与烟雾混合物混合。小鼠每天接受总共6小时的暴露的香烟烟雾，每周5天，共6个月。每支点燃的香烟喷烟持续2秒，每分钟一次，总共8次喷烟，流率为1.05L/min，以提供35cm³的标准喷烟量。该烟雾机通过一次熏烧2根香烟，产生侧流烟雾(89％)和主流烟雾(11％)的混合物。监测烟雾室气氛的总悬浮颗粒(80-120mg/m³)和一氧化碳(350ppm)。从第7天开始，分别用试验化合物或载剂(每周3次)(连续5天治疗，然后是16天停用药物，重复直到实验结束)治疗小鼠。相同数量的小鼠接受相应的载剂。

在两个月的香烟烟雾暴露后，使用MouseSTATPhysioSuite脉搏血氧计(KentScientific)监测氧饱和度来评估肺功能。用异氟烷麻醉动物(1.5％)，并施加脚趾夹。监测小鼠30秒，并计算在该持续时间内的平均周围毛细血管氧饱和度(SpO₂)。

在实验期结束时，如上所述使用SCIREQ flexiVent呼吸机和肺力学***检查小鼠对乙酰甲胆碱激发的气道高反应性(AHR)。在AHR测量后，小鼠通过i.p.注射戊巴比妥杀死以用于肺组织病理学的深入分析。简言之，在25厘米的恒定压力下，用0.5％低熔点琼脂糖使肺膨胀。将肺固定在10％的缓冲***中并包埋在石蜡中。切片(5μm)用苏木精和伊红染色。平均肺泡直径、肺泡长度和平均线性截距通过使用Image Pro Plus软件(MediaCybernetics)的计算机辅助形态测定计来确定。

实施例5：化合物在治疗化疗诱导的副作用中的功效

紫杉醇被施用于小鼠。小鼠组(n＝4组)每两天按20mg/kg紫杉醇或载剂处理三次。在三剂量的紫杉醇后两天，测试化合物每天按25mg/kg腹膜内施用持续三天(第1天、第2天和第3天)。在最后剂量的测试化合物后两天，将所有动物组置于代谢笼中，以监测由轮数确定的自愿运动。两天后收集和分析数据。由化学疗法引起的轮数降低被观察到被测试化合物复原。

实施例6：化合物在改善葡萄糖耐性和胰岛素敏感性方面的功效

针对四月龄小鼠将小鼠组(n＝9组)喂养高脂肪饮食或常规食物饮食。然后用试验化合物(每天按25mg/kg试验化合物施用，连续5天，进行3轮)或载剂治疗动物。在时间零点给予葡萄糖推注，在输注葡萄糖后20分钟、30分钟、60分钟、和120分钟监测血糖以测定葡萄糖处置物(glucose disposal)。定量AUC，AUC值较高表示葡萄糖不耐受。还测量血红蛋白A1c水平以评估葡萄糖耐性。胰岛素敏感性也被确定(胰岛素耐性测试(ITT))。还监测体重、身体组成和食物摄入量的变化。

Claims

1.一种治疗衰老相关病症的方法，其包括向有需要的受试者施用式(III)、(IV)或(V)表示的化合物或其盐：

A环是

Y选自(CH₂)_n-N(R^a)和

Z是O或NR^c；

R₄是氢、卤素、C_1-3烷基、CF₃或CN；

R₈选自氢、卤素、NO₂、CN、SO₂CF₃和CF₃；

R_b是氢或烷基；

n、r和s独立地是1、2、3、4、5或6。

2.一种治疗衰老相关病症的方法，其包括向有需要的受试者施用式(III)、(IV)或(V)表示的化合物或其盐：

其中所述衰老相关病症不是癌症，并且所述化合物或盐施用至少两个治疗周期，其中每个治疗周期独立地包括1天至3个月的治疗过程以及随后的至少2周的非治疗间隔，其中：

A环是

Y选自(CH₂)_n-N(R^a)和

Z是O或NR^c；

R₄是氢、卤素、C_1-3烷基、CF₃或CN；

R₈选自氢、卤素、NO₂、CN、SO₂CF₃和CF₃；

R_b是氢或烷基；

n、r和s独立地是1、2、3、4、5或6。

3.一种治疗衰老相关病症的方法，其包括向有需要的受试者施用式(III)、(IV)或(V)表示的化合物或其盐：

其中所述衰老相关病症不是癌症，并且所述化合物或盐以单剂量施用，其中：

A环是

Y选自(CH₂)_n-N(R^a)和

Z是O或NR^c；

R₄是氢、卤素、C_1-3烷基、CF₃或CN；

R₈选自氢、卤素、NO₂、CN、SO₂CF₃和CF₃；

R_b是氢或烷基；

n、r和s独立地是1、2、3、4、5或6。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，所述化合物为式(III)化合物或其盐。

5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述化合物是式(IV)化合物或其盐。

6.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述化合物是式(V)化合物或其盐。

7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中X是亚烷基。

8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中Y为

9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中n为1-3。

10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中R_b是氢或C_1-3烷基。

11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中Q是O、O(CH₂)_1-3、C(═O)O(CH₂)_1-3、OC(═O)(CH₂)_1-3、或C(═O)O(C₃H₇)_1-3。

12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中Z是O、NH或N(C_1-3烷基)。

13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中R₁是SO₂R′、SO₂NR′R″、NR′SOR″、H或烷基。

14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中R₂是H、C_1-3烷基、环烷基或卤素。

15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中R₃是H、C_1-3烷基或环烷基。

16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中R₄是H或卤素。

17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中R₅是H、卤素或C_1-3烷基。

18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中R₆是H、卤素、C_1-3烷基或环烷基。

19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中R₇是任选经-OH取代的(CH₂)_0-3环烷基。

20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中R₈是SO₂CF₃或CF₃。

21.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中R_b和R_c独立地是H或C_1-3烷基。

22.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物由以下结构中的任何一个表示：

或其盐。

23.一种治疗衰老相关病症的方法，其包括向有需要的受试者施用由式(I)表示的化合物：

或其盐，其中所述衰老相关病症不是癌症，并且所述化合物或盐以小于对癌症治疗有效的剂量的量施用，其中：

24.一种治疗衰老相关病症的方法，其包括向有需要的受试者施用由式(I)表示的化合物：

或其盐，其中所述衰老相关病症不是癌症，并且所述化合物或盐施用至少两个治疗周期，其中每个治疗周期独立地包括1天至3个月的治疗过程以及随后的至少2周的非治疗间隔，其中：

25.一种治疗衰老相关病症的方法，其包括向有需要的受试者施用由式(I)表示的化合物：

或其盐，其中所述衰老相关病症不是癌症，并且所述化合物或盐施用单个剂量，其中：

26.根据权利要求23至25中任一项所述的方法，其中环A、环B、环C、环D和环E独立地选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、1,2,3,-噁二唑基、1,2,3,-***基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3,4-噁***基、1,2,3,5-氧杂***基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基和1,3,5-三嗪基。

27.根据权利要求23至26中任一项所述的方法，其中环B是任选经取代的苯基或五元芳环或六元芳环，其中一至四个碳原子独立地被氮、氧或硫替代。

28.根据权利要求27所述的方法，其中环B选自：

29.根据权利要求23至26所述的方法，其中环A选自：

其中，

R₃选自H、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、OR′、NR′R″、CO₂R′、COR′、CONR′R″、CONR′SO₂R″、C_1-3亚烷基CH(OH)CH₂OH、SO₂R′、和SO₂NR′R″；

R'、R″和R′″独立地为H、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、CF₃、芳基、杂芳基、C_1-3亚烷基杂环烷基或杂环烷基；

R'和R″、或R″和R′″能与它们所键合的原子一起形成3至7元环；

30.根据权利要求29所述的方法，其中环A选自：

31.根据权利要求23至30中任一项所述的方法，其中环A的非芳族氮原子被C_1-6烷基、环烷基、-(CH₂)_1-3N(C_1-4烷基)₂或-(CH₂)_1-3CH(OH)CH₂OH取代，或A环的非芳族氮原子和A环的相邻碳原子一起形成五元或六元环。

32.根据权利要求23至30中任一项所述的方法，其中环A中的一至三个碳原子独立地被CH₃、C₂H₅、C₃H₇、CF₃、NH₂、Cl、CN、CO₂H、C(═O)CH₃、C(═O)C₂H₅、SO₂CH₃、SO₂C₂H₅、SO₂C₃H₇、SO₂CF₃、SO₂N(CH₃)₂、C(═O)NHSO₂CH₃、C(═O)NH₂、C(═O)NHCH₃、C(═O)NH(CH₂)_1-3N(CH₃)₂、C(═O)NHSO₂CH₃、

取代。

33.根据权利要求23至32中任一项所述的方法，其中环C是任选经取代的苯基。

34.根据权利要求23至33中任一项所述的方法，其中-X-Y-选自-C≡C-、-CH₂-CH₂-、-NH-CH₂-CH₂-NH-、

35.根据权利要求23至34中任一项所述的方法，其中环D是经取代或未经取代的苯基。

36.根据权利要求23至35中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物由以下结构表示：

其中R₄和R₅独立地选自H、CN、NO₂、卤素、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、OR′、SR′、NR′R″、CO₂R′、OCOR′、CONR′R″、CONR′SO₂R″、NR′COR″、NR′CONR″R′″、NR′C═SNR″R′″、NR′SO₂R″、SO₂R′和SO₂NR′R″。

37.根据权利要求23至36中任一项所述的方法，其中环E为任选经取代的苯基。

38.根据权利要求37所述的方法，其中式(I)化合物由以下结构表示：

其中R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰独立地是氢、CN、NO₂、CF₃、SO₂CF₃、卤素、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基、OR′、SR′、NR′R″、OCOR′、CO₂R′、CONR′R″、CONR′SO₂R″、NR′COR″、NR′CONR″R″′、NR′C＝SNR″R″′、NR′SO₂R″、SO₂R′、SO₂NR′R″，其中的任何一者是经取代的或未经取代的。

39.根据权利要求23至38中任一项所述的方法，其中环E被所述基团：

取代，

其中，R^a和R^b独立地为氢、甲基、任选经取代的烷基、任选经取代的环烷基、任选经取代的烷氧基、任选经取代的烯基、任选经取代的环烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环烷基、或

或R^a和R^b一起形成：

40.根据权利要求38或39所述的方法，其中式(I)化合物由式(II)表示：

其中，

41.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述化合物或盐是在两个或更多个治疗周期期间施用，并且其中在所述两个或更多个治疗周期期间施用的赛诺力克剂(senolytic agent)的总剂量少于对癌症治疗的有效量。

42.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中每个治疗过程不超过(a)一个月、或(b)不超过两个月、或(c)不超过3个月。

43.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中每个治疗过程不超过(a)5天、(b)7天、(c)10天、(d)14天或(e)21天。

44.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述化合物或盐在每个治疗过程中每隔1天或每隔2天施用。

45.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗过程是一天、两天、三天或四天。

46.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述化合物或盐在每个治疗过程中每天施用。

47.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述非治疗间隔为至少两周、至少一个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月或至少1年。

48.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗过程为一天，所述非治疗间隔为介于0.5-12个月之间。

49.根据权利要求1至48中任一项所述的方法，其中所述衰老相关病症是选自动脉粥样硬化、心绞痛、心律失常、心肌病、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、颈动脉疾病、心内膜炎、冠状动脉血栓形成、心肌梗死、高血压、主动脉瘤、心脏舒张功能障碍、高胆固醇血症、高脂血症、二尖瓣脱垂、外周血管疾病、心脏应激反应、心脏纤维化、脑动脉瘤和中风中的心血管疾病。

50.根据权利要求1至48中任一项所述的方法，其中所述衰老相关病症是选自骨关节炎、骨质疏松症、口腔粘膜炎、炎性肠病、脊柱后凸和椎间盘突出症中的炎性或自身免疫疾病或病症。

51.根据权利要求1至48中任一项所述的方法，其中所述衰老相关病症是选自阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、痴呆、轻度认知障碍和运动神经元功能障碍中的神经变性疾病。

52.根据权利要求1至48中任一项所述的方法，其中所述衰老相关病症是选自糖尿病、糖尿病性溃疡、代谢综合征和肥胖症中的代谢性疾病。

53.根据权利要求1至48中任一项所述的方法，其中所述衰老相关病症是选自肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、囊性纤维化、肺气肿、支气管扩张和与年龄相关的肺功能丧失中的肺部疾病。

54.根据权利要求1至48中任一项所述的方法，其中所述衰老相关病症是选自黄斑变性、青光眼、白内障、老花眼和视力丧失中的眼睛疾病或病症。

55.根据权利要求1至48中任一项所述的方法，其中所述衰老相关病症是选自肾脏疾病、肾衰竭、虚弱、听力损失、肌肉疲劳、皮肤病症、皮肤伤口愈合、肝纤维化、胰腺纤维化、口腔粘膜下纤维化和少肌症中的年龄相关疾病。

56.根据权利要求1至48中任一项所述的方法，其中所述衰老相关病症是皮肤病学疾病或病症，其选自湿疹、牛皮癣、色素沉着过度、痣、皮疹、特应性皮炎、荨麻疹、与感光性或光老化有关的疾病和病症、皱纹；瘙痒；感觉迟钝；湿疹型出疹；嗜酸粒细胞性皮肤病；反应性中性粒细胞性皮肤病；天疱疮；类天疱疮；免疫大疱性皮肤病；皮肤纤维组织增生；皮肤淋巴瘤和皮肤狼疮。

57.根据权利要求1至48中任一项所述的方法，其中所述衰老相关病症是动脉粥样硬化；骨关节炎；肺纤维化；高血压或慢性阻塞性肺疾病。

58.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述化合物或盐直接施用于包含所述赛诺力克(senolytic)细胞的器官或组织。

59.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述化合物或盐与至少一种药学上可接受的赋形剂组合以配制药学上可接受的组合物，以使所述化合物或盐定时释放。

60.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述化合物或盐以推注输液施用。

61.根据权利要求1至48中任一项所述的方法，其中所述衰老相关病症是骨关节炎，并且所述化合物或盐直接施用于骨关节炎关节。

62.根据权利要求1至48中任一项所述的方法，其中所述化合物或盐被经关节内施用于骨关节炎关节。

63.根据权利要求1至48中任一项所述的方法，其中所述化合物或盐通过局部、经皮或皮内施用。

64.权利要求1至48中任一项的方法，其中所述衰老相关病症是特发性肺纤维化。

65.根据权利要求1至48中任一项所述的方法，其中所述衰老相关病症是特发性肺纤维化，并且所述化合物或盐减少肺中纤维化肺组织的量。

66.根据权利要求1至48中任一项所述的方法，其中所述化合物或盐通过鼻内、通过吸入、经气管内或通过插管施用。

67.根据权利要求1至48中任一项所述的方法，其中所述衰老相关病症是动脉粥样硬化，并且其中所述化合物或盐增强了动脉粥样硬化斑块的稳定性。

68.根据权利要求1至48中任一项所述的方法，其中所述衰老相关病症是动脉粥样硬化，并且其中所述化合物或盐抑制受试者的血管中动脉粥样硬化斑块的形成。

69.根据权利要求1至48中任一项所述的方法，其中所述衰老相关病症是动脉粥样硬化，并且其中所述化合物或盐降低受试者血管中动脉粥样硬化斑块的脂质含量。

70.根据权利要求1至48中任一项所述的方法，其中所述衰老相关病症是动脉粥样硬化，并且其中所述化合物或盐增加斑块的纤维帽厚度。

71.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法杀死衰老细胞并且衰老细胞选自衰老前脂肪细胞、衰老内皮细胞、衰老成纤维细胞、衰老神经元、衰老上皮细胞、衰老间充质细胞、衰老平滑肌细胞、衰老巨噬细胞、衰老软骨细胞或其组合。

72.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述化合物或盐杀死在包含与所述衰老相关病症相关的所述衰老细胞的器官或组织中的至少20％的所述衰老细胞，并且杀死该器官或组织中的不超过5％的非衰老细胞。

73.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述化合物或盐杀死包含与所述衰老相关病症相关的所述衰老细胞的器官或组织中的至少25％的所述衰老细胞。