JP5881700B2

JP5881700B2 - ブロナンセリン経口放出制御型医薬組成物

Info

Publication number: JP5881700B2
Application number: JP2013523675A
Authority: JP
Inventors: ブフタダ，プラビン，メハラッジ; デシュムク，アシシュ，アショクラオ; シャンドラン，サジェブ; クルカルニ，シリシュクマール
Original assignee: Lupin Ltd
Current assignee: Lupin Ltd
Priority date: 2010-08-10
Filing date: 2011-08-10
Publication date: 2016-03-09
Anticipated expiration: 2031-08-10
Also published as: WO2012020301A3; EP2603207A2; BR112013002280A2; JP2013533306A; KR20130137595A; MX2013001637A; WO2012020301A2; AU2011288256A1; US20130143897A1

Description

本発明は、ブロナンセリンを含む経口放出制御型医薬組成物及び精神病又は統合失調症のような異常の治療方法に関する。

統合失調症は、妄想、幻覚(陽性症状)ならびに関係形成欲の欠如(asociality)、失語及び無快感症(陰性症状)で特徴付けられる重篤な精神の病気である。抗精神病薬は、統合失調症治療の第一線の療法である。

ブロナンセリン(2-(4-エチル-1-ピペラジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5, 6, 7, 8, 9, 10-ヘキサヒドロシクロオクタ[b]ピリジン)は、US特許No. 5,021,421に開示された非定型抗精神病薬である。ブロナンセリンは、セロトニン(S₂)及びドーパミン(D₂)受容体に対して強力な結合特性を示し、それにより脳内モノアミン代謝物質の濃度の増大効果を有する。ブロナンセリンは、統合失調症において起こる、陽性症状(例えば幻覚、妄想など)、陰性症状(例えば感情離脱、感情鈍麻など)に対する効果を改善するために用いられる。

ブロナンセリンは、日本及び韓国において、ロナセン(登録商標)即時放出型錠剤2 mg、4 mg及び8 mgならびに散剤２％濃度(strength)として商業的に入手可能である。ブロナンセリンの承認された服用量は、成人について、１日２回食後の4 mgのブロナンセリン投与を含み、服用量は徐々に増大し得る。継続的に服用すると、１日当たり8〜16 mgが、２回に分けて食後に経口投与される。服用量は適切に増大又は低減されてもよいが、一回の服用量が24 mgを超えてはならない。

かくして、ブロナンセリンに推奨される服用方法には、ブロナンセリンの一定の治療レベルを達成するために頻繁な投与が必要とされ、このことは患者のコンプライアンスを悪化させ、推奨された用量を守れない可能性を増大し得る。即時放出型錠剤の頻繁な投与は、副作用を更に促進し得る薬物レベルの変動をもたらすので、この不可避の薬物濃度の変動は、定常状態の達成を困難にする。

即時放出型医薬組成物と比較して、放出制御型医薬組成物は、均一な薬物放出を提供し、治療上有効な血漿薬物レベルを維持するのに必要な投与頻度を低減することができる。更に、より一定の血液レベルを生み出すことにより、このような組成物は、投与間で見られる血漿レベルの変動を低減することができる。

慣用の即時放出型剤形に関連する問題を緩和できる医薬組成物を開発することが求められている。

本発明は、ブロナンセリン経口放出制御型医薬組成物を提供する。組成物は、延長された(prolonged or extended)期間に亘って制御された様式で治療上有効なブロナンセリン濃度を提供する。また、このような医薬組成物は、その他の利益、すなわち患者のコンプライアンス増大及び副作用の低減を提供する。

したがって、１つの実施態様は、ブロナンセリン及び放出制御物質を含む経口放出制御型医薬組成物を開示する。
別の実施態様は、ブロナンセリンならびに親水性及び/又は疎水性物質から選択される放出制御物質を含む経口放出制御型医薬組成物を開示する。
更に別の実施態様は、少なくとも約80％のブロナンセリンを20時間以内に放出するブロナンセリン経口放出制御型医薬組成物を開示する。
更に別の実施態様は、約50％のブロナンセリンを4〜14時間で放出する、ブロナンセリン経口放出制御型医薬組成物を開示する。

特定の実施態様において、ブロナンセリン放出制御型医薬組成物は、単回投与試験において、栄養条件下で１日２回投与される慣用のブロナンセリン即時放出型組成物と実質的な生物学的等価を示す。
更に別の実施態様において、ブロナンセリン放出制御型医薬組成物は、ブロナンセリン即時放出型組成物の用量に相当する、低減された用量のブロナンセリンを含み、栄養条件下で定常状態において、慣用のブロナンセリン即時放出型組成物と実質的な生物学的等価を示す。
更に、実施態様は、精神病又は統合失調症の治療のためのブロナンセリン経口放出制御型医薬組成物の使用を開示する。

図１は、900 mlの0.1N HCl, USP 装置II型(パドル)中50 rpm 20時間での、実施例Ｉのブロナンセリン放出制御型医薬組成物の放出プロフィールを示す。図２は、900 mlの0.1 N HCl, USP 装置II型(パドル)中50 rpmでの、実施例XI、実施例XII及び実施例XIIIの溶出プロフィールを表す。図３は、単回投与試験における、実施例XI、実施例XII及びリファレンスのインビボプロフィールの比較を表す。図４は、定常状態における、実施例XIII及びリファレンスの24時間のインビボプロフィールの比較を表す。図５は、定常状態における、実施例XIII及びリファレンスの96〜120時間のインビボプロフィールの比較を表す。

ブロナンセリン経口放出制御型医薬組成物は、ある期間又は延長された期間に亘って制御された様式でブロナンセリンを送達することができる。
経口放出制御型医薬組成物は、ブロナンセリン及び放出制御物質を含む。
ブロナンセリンの使用量は、約0.1 mg〜約24 mgの範囲、好ましくは約3 mg〜約16 mgの範囲である。

ここで用いるように、「ブロナンセリン」とは、そうでないと記載されていない限り、遊離塩基、医薬的に許容される塩、薬理学的に活性なブロナンセリンの代謝物質及びそれらの医薬的に許容される塩、水和物、エナンチオマー又はラセミ体を包含する。

医薬的に許容される塩は、限定されないが、無機酸塩(例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等)、有機酸塩(例えばマレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩等)を含む。好ましくは、ブロナンセリンは、遊離塩基として用いる。

ブロナンセリンは、水にほとんど溶けない(exhibit poor solubility)。このような水にほとんど溶けない薬物は、より低い溶出及び吸収(薬物のバイオアベイラビリティに順番に影響を与える)をもたらす。ほとんど溶けない薬物の粒子サイズの低減は溶出率を改善し、より良好な吸収を提供する。したがって、組成物は、ミクロ化形態のブロナンセリンを含んでいてもよい。ここで用いる用語「ミクロ化」とは、ブロナンセリンの効果的な粒子サイズを指し、100ミクロン未満である。ここで用いる用語「効果的な粒子サイズ」とは、ブロナンセリンのD₉₀粒子サイズを指し、約100ミクロン未満である。より好ましい実施態様において、ブロナンセリンD₉₀粒子サイズは、約50ミクロン未満である。最も好ましい実施態様において、ブロナンセリンのD₉₀粒子サイズは、約20ミクロン未満である。
粒子サイズの低減及び粒子サイズの測定は、当該技術において公知の様々な技術により行うことができる。

放出制御型医薬組成物は、ブロナンセリン及びその医薬的に許容される塩、ならびに放出制御物質及び任意に医薬的に許容される賦形剤を含む。
放出制御物質は、親水性放出制御物質、疎水性放出制御物質又はそれらの混合物から選択されてもよい。

親水性放出制御物質は、限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、グァーガム、キトサン及びその誘導体、カルボマー、カラギナン、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリグリコシル化グリセリド、ポリエチレングリコール又はそれらの混合物から選択される。

疎水性放出制御物質は、限定されないが、ポリビニルアセテート分散液、エチルセルロース、セルロースアセテート、(低、中又は高分子量)セルロースプロピオネート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、セルローストリアセテート、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(エチルメタクリレート)、ポリ(ブチルメタクリレート)、ポリ(イソブチルメタクリレート)、及びポリ(ヘキシルメタクリレート)、ポリ(イソデシルメタクリレート)、ポリ(ラウリルメタクリレート)、ポリ(フェニルメタクリレート)、ポリ(メチルアクリレート)、ポリ(イソプロピルアクリレート)、ポリ(イソブチルアクリレート)、ポリ(オクタデシルアクリレート)、ワックス、例えばミツロウ、カルナウバワックス、パラフィンワックス、微結晶ワックス、及びオゾケライト；脂肪族アルコール、例えばセトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール及びミリスチルアルコール、及び脂肪酸エステル、例えばグリセリルモノステアレート、グリセリルモノオレエート、アセチル化モノグリセリド、トリステアリン、トリパルミチン、セチルエステルワックス、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルベヘネート、又は硬化植物油から選択される。

放出制御物質の量は、組成物の約５重量％〜約95重量％の範囲であり得る。好ましくは、組成物の約25重量％〜約75重量％、より好ましくは組成物の約35重量％〜約65重量％である。
ブロナンセリン医薬組成物は、コア又はコーティング層のいずれかに存在する１又はそれより多い放出制御物質を用いて製造される。あるいは、放出制御物質は、コア及びコーティング層の両方に存在していてもよい。

ここで、用語「放出制御型医薬組成物」は、比較的長期間に亘るブロナンセリンの段階的な放出を提供するために製剤化されるブロナンセリンを含む任意の組成物を指し、ブロナンセリン濃度は、血中において、同一の薬物を同一の量で含む対応する即時放出型組成物よりも長時間、より均一な濃度で維持される。放出制御型医薬組成物は、即時放出型医薬組成物以外の任意の医薬組成物、又は、例えば延長された放出、持続された放出、遅延された放出、制御された放出もしくは特定の時点におけるパルス放出と交換可能な任意の医薬組成物を意味する。

ここで用いるように、用語「生物学的等価」とは、同一の活性成分を含む２又はそれより多い医薬組成物を互いに比較するときの科学的根拠を意味する。「生物学的等価」とは、適切に設計された研究において投与されるときに、医薬的等価物又は医薬的代替物中の活性物質が活性部位において利用可能となる速度及び程度における有意差の不存在を意味する。生物学的等価は、２つの組成物についての薬物動態学的パラメータを比較するインビボ試験により測定できる。生物学的等価試験においてしばしば用いられるパラメータは、C_max、AUC_0-inf及びAUC_0-tである。この関係において、２つの組成物の実質的な生物学的等価は、AUCについて0.80〜1.25の間の90％信頼区間(CI)により確定する。

単回投与試験は、興味ある放出制御型製品を一回だけ患者に投与する試験であり、対応するリファレンスとして挙げられた即時放出型医薬が、リファレンスとして挙げられた対応する即時放出型医薬について承認された表示により示される12時間に等しい用量で投与される。放出制御型医薬組成物は、単回投与試験において、約0.15〜0.9 ng/mlの範囲、好ましくは約0.25〜約0.6 ng/mlの範囲の平均C_maxを示す。放出制御型医薬組成物は、単回投与試験において、約4.4872〜8.9622 ng/ml^*hの範囲、好ましくは約3.0821〜約5.7239 ng/ml^*hの範囲の平均AUC(0-t)を示す。

定常状態試験は、試験期間中、薬物の血清レベルの定常状態が達成されるまで、興味ある放出制御型製品及びリファレンスとして挙げられた即時放出型医薬を反復的に与える試験である。フレーズ「C_max SS」は、定常状態に到達した後に反復投与された患者に見られる最も高い血清濃度(例えばng/ml)を指す。フレーズ「C_min SS」は、当該薬物について定常状態に達した後の患者に見られる最も低い血清濃度(例えばng/ml)を指す。フレーズ「C_avg SS」は、定常状態における平均血清濃度を指す。放出制御型医薬組成物は、定常状態において、約0.15〜1.2 ng/mlの範囲、好ましくは約0.4〜約0.8 ng/mlの範囲の平均C_maxを示す。放出制御型医薬組成物は、定常状態において、約4.4872〜14.5824 ng/ml^*hの範囲、好ましくは約7.5050〜約13.8340 ng/ml^*hの範囲の平均AUCを示す。

低減された用量の放出制御型医薬組成物は、栄養条件下で定常状態において、慣用のブロナンセリン即時放出型組成物と実質的な生物学的等価を示す。放出制御型医薬組成物は、定常状態において、約0.15〜0.9 ng/mlの範囲、好ましくは約0.3〜約0.7 ng/mlの範囲の平均C_maxを示す。放出制御型医薬組成物は、定常状態において、約4.4872〜12.3950 ng/ml^*hの範囲、好ましくは約5.6288〜約11.7589 ng/ml^*hの範囲の平均AUCを示す。

ここで用いる用語「低減された用量」とは、即時放出型組成物に用いられるブロナンセリン用量よりも低い15〜25％を指す。例えば、放出制御型医薬組成物の低減された用量とは、2 mgのブロナンセリンを含む即時放出型組成物であれば、約1.5 mg〜約1.7 mgである。同様に、放出制御型医薬組成物の低減された用量とは、4 mgのブロナンセリンを含む即時放出型組成物であれば、約3.0 mg〜約3.4 mgである。更に、放出制御型医薬組成物の低減された用量とは、8 mgのブロナンセリンを含む即時放出型組成物であれば、約6.0 mg〜約6.80 mgである。同様に、放出制御型医薬組成物の低減された用量とは、16 mgのブロナンセリンを含む即時放出型組成物であれば、約12.0 mg〜約13.60 mgである。

別の実施態様において、ブロナンセリン放出制御型医薬組成物は、栄養条件下で定常状態において、慣用のブロナンセリン即時放出型組成物と実質的な生物学的等価を示し、ここで、ブロナンセリン放出制御型医薬組成物についての定常状態における最大及び最小濃度の差は、慣用のブロナンセリン即時放出型組成物についてよりも小さい。

用語「T_max」とは、投与後、最大の血漿濃度(C_max)に到達するまでの時間を意味する。AUC_0-inf又はAUCとは、時間０〜無限大の血漿濃度の経時曲線下面積を意味する。AUC_0-tとは、時間０〜時間ｔの血漿濃度の経時曲線下面積を意味する。薬物動態学的データの統計学的解析について、対数変換したAUC_0-t、AUC_0-∞又はC_maxデータは、分散分析を用いて、統計学的に解析することができる。

用語「放出制御型医薬組成物」とは、如何なる特定のタイプの組成物にも限定されない。様々なタイプの放出制御型医薬組成物は、例えば１又はそれより多い個別ユニットを含む固形の経口医薬組成物として用いてもよい。個別ユニットは、顆粒、ペレット、ミニタブレット又はビーズの形態にあってもよい。顆粒、ペレット、ミニタブレット又はビーズは、カプセル、サシェに詰められていてもよいし、あるいは錠剤に圧縮されていてもよい。

固形の経口医薬組成物は、任意の慣用の技術(限定されないが、乾式造粒、直接圧縮、湿式造粒、及び押出-球形化、溶融造粒又は圧縮コーティング)により製造されてもよい。

医薬的に許容される賦形剤は、限定されないが、当業者に公知の希釈剤、結合剤、可溶化剤、溶出促進剤、孔形成剤、オスマジェント(osmagent)、ガス発生剤、滑沢剤及び流動促進剤を含む。

希釈剤は、限定されないが、ラクトース、フルクトース、デキストロース、スクロース、マルトース、微結晶セルロース、デンプン、リン酸水素カルシウム、マンニトール又はそれらの任意の組合せを含む。

結合剤は、限定されないが、デンプン、糖、ガム、ポリビニルピロリドン、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース又はそれらの任意の組合せを含む。
可溶化剤は、限定されないが、界面活性剤、シクロデキストリン及びその誘導体、親油性物質又はそれらの任意の組合せを含む。

界面活性剤は、限定されないが、水溶性又は水に分散可能なノニオン性、半極性ノニオン性、アニオン性、カチオン性、両極性もしくは双極性の界面活性剤又はそれらの任意の組合せを含む。

非イオン性界面活性剤の例は、限定されないが、脂肪族アルコール(例えばセチルアルコール、ステアリルアルコール、(主にセチル及びステアリルアルコールからなる)セトステアリルアルコール及びオレイルアルコール)、ポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレングリコールアルキルエステル(Brij)(例えばオクタエチレングリコールモノドデシルエーテル、ペンタエチレングリコールモノドデシルエーテル)、グルコシドアルキルエーテル(例えばデシルグルコシド、ラウリルグルコシド、オクチルグルコシド)、ポリオキシエチレングリコールオクチルフェノールエーテル(Triton X-100)、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル(例えばポリソルベート(Polysorbate))、ソルビタンアルキルエステル(例えばスパン(Span))、ならびにポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールのブロック共重合体(例えばポロキサマー(Poloxamer))を含む。

アニオン性界面活性剤の非限定的な例は、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸ナトリウム、ミレス硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウムを含む。
カチオン性界面活性剤は、限定されないが、第４級アンモニウムカチオン、例えばアルキルトリメチルアンモニウム塩；セチルトリメチルアンモニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド、ベンズアルコニウムクロリド及びベンズエトニウムクロリドを含む。

両極性界面活性剤は、限定されないが、イミダゾリン系及び脂質アミン系界面活性剤を含む。例としては、イミダゾリン系両極性界面活性剤、例えばコカミドアルキルアミノモノアセテート(cocoamidoalkylamino)、コカミドアルキルアミノモノプロピオネート、コカミドアルキルアミノヒドロキシプロピル硫酸ナトリウム、カプリルアミドアルキルアミノヒドロキシプロピル硫酸ナトリウム及び脂肪族アルキルアミン系両極性界面活性剤、例えばココアルキルアミン(cocoalkylamine)アセテート、ココアルキルアミンジアセテート、ココアルキルアミンプロピオネート、ココアルキルアミンジプロピオネート及びココアルキルアミンヒドロキシプロピルスルホネートを含む。

その他の可溶化剤は、限定されないが、ビタミンＥ及びその誘導体；一価アルコールエステル、例えばクエン酸トリアルキル、ラクトン及び低級アルコール脂肪酸エステル；窒素含有溶媒；リン脂質；グリセロールアセテート、例えばアセチン、ジアセチン及びトリアセチン；脂肪酸グリセロールエステル、例えばモノ-、ジ-及びトリグリセリド及びアセチル化モノ-及びジグリセリド；プロピレングリセロールエステル；エチレングリコールエステル及びそれらの組合せを含む。

溶出促進剤は、限定されないが、有機酸、無機酸又はその組合せを含む。有機酸は、限定されないが、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、シュウ酸、アスパラギン酸、マンデル酸、グルタル酸及びグルタミン酸を含む。無機酸は、限定されないが、塩酸、リン酸、硝酸及び硫酸を含む。

孔形成剤は、限定されないが、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、遷移金属塩、有機化合物又はその組合せを含んでいてもよい。アルカリ金属塩は、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硝酸ナトリウムなどを含む。アルカリ土類金属塩は、リン酸カルシウム、硝酸カルシウムなどを含む。遷移金属塩は、塩化第二鉄、硫酸第一鉄、硫酸亜鉛、塩化銅、フッ化マンガン、ケイフッ化マンガンなどを含む。孔形成剤は、有機化合物、例えば多糖を含む。

オスマジェント(osmagent)は、限定されないが、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、d-マンニトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、ラフィノース、スクロース、グルコース、それらの混合物などを含む。オスマジェントは、通常、過剰量で存在し、任意の物理的形態、例えば粒子、粉体、顆粒などであり得る。

固体のガス発生剤は、限定されないが、適切な炭酸塩、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸水素ナトリウムを含み、好ましくは炭酸水素ナトリウムである。液体のガス発生剤は、ギ酸メチル、テトラメチルシラン、イソペンタン、パーフルオロペンタンの異性体、ジエチルもしくはジエテニルエーテルであり得る。ガス発生剤は、上記マトリックスと組み合わせられていてもよいし、それに直接又は間接的に固定されていてもよい。

滑沢剤は、限定されないが、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウムなどを含む。
流動促進剤は、限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素、タルクなどを含む。

ある実施態様において、ブロナンセリン及び放出制御物質は、適切な医薬的賦形剤と混合され、ブレンドは、放出制御物質を任意に含む適切な溶媒を用いて顆粒化される。顆粒化したブレンドを乾燥し、適切な医薬的賦形剤と更に混合する。このブレンドは、カプセル中に詰められてもよいし、錠剤に打錠されていてもよい。

別の実施態様において、ブロナンセリン、適切な医薬的賦形剤及び任意に放出制御物質は、当該技術において公知の技術により顆粒化される。放出制御物質を含むコーティング剤は、カプセルに詰められているか、又は錠剤に圧縮されていてもよい顆粒に用いられる。

１つの実施態様において、放出制御型医薬組成物は、剤形の１又はそれより多いセグメント上に半透膜をコーティング剤として含むか、又は開口部を含んで製造され得る浸透圧錠剤(osmotic tablet)の形態に製剤化され得る。錠剤のセグメントは、打錠後にコーティングされてもよい。膜の目的は、液体の流入を可能にすることであり、このことにより典型的には不活性な層を膨潤させ、活性層に対する浸透圧勾配を生み出すことが可能となる。

浸透圧錠剤は、薬物層及び押出層(push layer)を有する二層錠の形態にあってもよい。薬物層は、ブロナンセリン、放出制御物質及び任意に適切な医薬的賦形剤を含む。押出層は、放出制御物質及びオスマジェントから構築される。組成物が水性環境と接触するとき、下部の区画が膨潤し、隔膜を押す。結果として、隔室の上部が狭くなり、開口部を介して薬物を溶液又は懸濁液として送達する。

ここで用いる開口部とは、浸透圧系から活性成分又は薬物を放出するのに適した手段及び方法を含む。開口部は、機械的穿孔、レーザー穿孔によって、又はゼラチン栓のような使用環境において浸食可能な因子の浸食によって、形成することができる。

別の実施態様において、放出制御型医薬組成物は、送達する薬物、放出制御物質及び１又はそれより多い生体接着剤を含む粘膜接着マトリックス系(当該ポリマーマトリックス系中には活性成分又は薬物が溶解及び/又は分散されている)の形態に製剤化されてもよい。生体接着剤は、固形の経口剤形のマトリックス中に分散されていてもよいし、直接圧縮コーティング剤として固形の経口剤形に用いられてもよい。圧縮コーティング剤は、錠剤の１つの面又は複数の面に用いられてもよい。

ここで用いるように、「粘膜接着性」とは、一般的に、延長された時間に亘って生物学的な表面に接着する物質の能力を指す。
粘膜接着剤は、非水溶性であるのに十分に疎水性であるが、接着を促進するのに十分な量の、表面に露出したカルボキシル基を含む。なかでも、これらは、非水溶性のポリアクリレート及びポリメタクリレート；ヒドロキシ酸のポリマー、例えばポリラクチド及びポリグリコリド；ポリ無水物；ポリオルトエステル；これらポリマーを含むブレンド；これらポリマーのモノマーを含むコポリマーを含む。
任意に、粘膜接着剤は、親水性の剤及び疎水性の粘膜接着剤のブレンドである。

別の実施態様において、放出制御型医薬組成物は、胃保持型(gastroretentive)剤形の形態に製剤化されてもよい。胃保持型剤形は、基本的な原理、例えば膨潤及び膨張系(Swelling and Expanding Systems)、浮遊及び浮力系(Floating and Buoyancing System)、生体接着系、イオン交換樹脂、磁気制御胃内滞留などのいずれかを採用して製造することができる。
別の実施態様は、少なくとも約80％のブロナンセリンを20時間以内に放出する、ブロナンセリン経口放出制御型医薬組成物を提供する。好ましい実施態様において、ブロナンセリン経口放出制御型医薬組成物は、約50％のブロナンセリンを4〜14時間で放出する。

適切な溶出試験では、II型溶出(50 rpm)装置中で、米国薬局方(USP)に従って0.1 N HCl中37℃で20時間、又はこれについて当業者に周知の変形に従って、測定が行われる。
別の実施態様は、精神病及び統合失調症のような異常又は疾患の治療のための、速度調節剤を含む経口放出制御型医薬組成物の使用を提供する。

ブロナンセリン及び放出制御物質を含む放出制御型医薬組成物は、１日２回投与される慣用のブロナンセリン(ロナセン(登録商標)2 mg)即時放出型組成物と実質的に生物学的等価である。２つの研究に従って、本発明の組成物の実質的な生物学的等価の評価を行った。

研究１：この研究は、栄養条件下で、１日１回投与される２つの試験用のブロナンセリン放出制御型医薬組成物(実施例XI及び実施例XII)の単回用量の吸収の速度及び程度を、１日２回投与されるロナセン(登録商標)2 mg錠(12時間毎に１錠)と比較するために行った。
研究２：この研究は、栄養条件下で５日間、24時間毎に１回反復投与される試験用のブロナンセリン放出制御型医薬組成物(実施例XIII)の吸収及び程度を、１日２回投与されるロナセン(登録商標)2 mg錠(12時間毎に１錠)と比較するために行った。

研究１：
研究１は、標準的な栄養条件下で全ての包摂を満たす８人の健常な成人男性ボランティアについて行われた非盲検無作為割り付け群間比較(balanced)の、３投与(three treatment)、３連続(three-sequence)、３期間(three-period)の単回投与クロスオーバー生物学的等価研究であった。
以下の３つの治療は、研究目的のため、ボランティアに対して行った。
1) リファレンス [１日２回投与されるロナセン(登録商標)2 mg錠]
2) 実施例-XI [１日１回投与されるブロナンセリンER 4 mg錠]
3) 実施例- XII [１日１回投与されるブロナンセリンER 4 mg錠]

リファレンス及び試験対象(実施例XI及び実施例XII)の以下の薬物動態学的パラメータを比較した。
主なパラメータ：C_max、AUC_(0-t)及びAUC_(0-inf)
実質的な生物学的等価研究の結果：
表１は、実施例XI及び実施例XIIの組成物と、リファレンス(ロナセン(登録商標))の薬物動態学的パラメータとの比較を表す。

研究２
研究２は、標準的な栄養条件下で全ての包摂を満たす健常な成人男性ボランティアについて行われた非盲検無作為割り付け群間比較(balanced)の、２投与、２連続、２期間の、第１日及び定常状態(第５日)におけるクロスオーバー生物学的等価研究であった。
以下の２つの治療は、研究目的のために、ボランティアに対して行った。
1) リファレンス [５日間、１日２回投与されるロナセン(登録商標)2 mg錠]
2) 実施例XIII [５日間、１日１回投与されるブロナンセリン ER 4 mg錠]
表２ａ及び２ｂは、第１日及び第５日(定常状態)の、実施例XIIIの組成物の薬物動態学的パラメータと、リファレンス(ロナセン(登録商標))との比較を表す。

文脈中そうでないと明記しない限り、本明細書及び添付した特許請求の範囲において用いる単数形は、複数形も含むことに留意しなければならない。
以下の非限定的な実施例は、本発明の様々な実施態様を説明する。

実施例Ｉ：

簡単な製造手順：
第１層
1) 高速混合造粒機中でヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ラクトース一水和物及び微結晶セルロースを篩過し、混合する。
2) アルコール/ジクロロメタン混合物にブロナンセリン、ポロキサマー及びポリビニルピロリドンを溶解する。
3) 工程２の溶液を用いて工程１の混合物を顆粒化する。
4) 湿った顆粒を乾燥させ、適切な篩を介して篩過する。
5) ステアリン酸マグネシウムを顆粒に塗布する。
第２層
6) ラクトース一水和物、硬化植物油、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び二酸化ケイ素を篩過し、混合する。
7) ステアリン酸マグネシウムを工程６のブレンドに混ぜる。
8) 適切な形状のパンチダイスを用いて、工程５及び工程７の混ぜたブレンドを二層錠に打錠する。
9) オパドライコートを用いて、錠剤をコーティングする。

実施例II：

簡単な製造手順：
1) 40 # SS篩を介して微結晶セルロース及びラクトース一水和物を篩過する。
2) アルコール/ジクロロメタン混合物にブロナンセリン、ポロキサマー及びヒドロキシプロピルセルロースを溶解する。
3) 高速混合造粒機中で、工程２の溶液を用いて、工程１の乾燥混合物を顆粒化する。湿った顆粒を乾燥させ、25 # SS篩を介して乾燥した顆粒を篩過する。
4) 工程３の乾燥した顆粒を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び硬化植物油及びコロイド状二酸化ケイ素と混合する。
5) ステアリン酸マグネシウムを工程４の顆粒に塗布する。
6) 適切な道具を用いて、塗布したブレンドを打錠する。
7) イソプロピルアルコール/アセトン混合物中のammonio methacrylate copolymer- type A、ammonio methacrylate copolymer- type B及びクエン酸トリエチルの溶液を用いて、打錠剤をコーティングする。

実施例III：

簡単な製造手順：
1) 40 # SS篩を介してブロナンセリン、微結晶セルロース及びラクトース一水和物を篩過する。
2) 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を結合剤として用いて、上記ブレンドを顆粒化する。
3) 湿った顆粒を乾燥させ、20 # SS篩を介して乾燥した顆粒を篩過する。
4) 工程３の乾燥した顆粒を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルアセテートと混合する。
5) ステアリン酸マグネシウムを工程４の顆粒に塗布する。
6) 適切なサイズ＆形状のパンチを用いて、塗布したブレンドを打錠する。
7) オパドライコーティング用分散液を用いて、打錠剤をコーティングする。

実施例IV：

簡単な製造手順：
1) 40 # SS篩を介して微結晶セルロース及びラクトース一水和物を篩過し、高速混合造粒機中で混合する。
2) エタノールにブロナンセリン、ポリソルベート及びポリビニルピロリドンを溶解する。
3) 工程２の溶液を用いて、工程１のブレンドを顆粒化する。
4) 湿った顆粒を乾燥させ、25 # SS篩を介して乾燥した顆粒を篩過する。
5) ステアリン酸マグネシウムを顆粒に塗布し、適切なサイズ＆形状のパンチを用いて、塗布したブレンドを打錠する。
6) イソプロピルアルコール/ジクロロメタン/アセトン混合物中のエチルセルロース及びポリエチレングリコールの溶液を用いて、打錠剤をコーティングする。

実施例Ｖ：

簡単な製造手順：
1) 適切な篩を用いて、全ての成分を別々に篩過する。
2) ブロナンセリン、マンニトール及びラクトース一水和物を混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液を用いて顆粒化する。
3) 工程２の湿った顆粒を乾燥させ、25 # SS篩を介して乾燥した顆粒を篩過する。
4) 乾燥し、篩過した顆粒を、微結晶セルロース、ラウリル硫酸ナトリウムとブレンドする。
5) ステアリン酸マグネシウムを上記ブレンドに混ぜる。
6) 適切なサイズの丸型パンチを用いて、混ぜたブレンドを打錠する。
7) セルロースアセテートを、トリアセチン及びポリエチレングリコールと共に撹拌しながらアセトンに溶解する。
8) 工程７のコーティング溶液を用いて、工程６の打錠剤をコーティングする。
9) 錠剤用レーザー穿孔機を用いて錠剤を穿孔し、適切なサイズの開口部を形成させる。

実施例VI：

簡単な製造手順：
1) 疎水性ポリマー顆粒
1.1) 適切な篩を介して、全ての成分を別々に篩過する。
1.2) 60〜70℃の予め熱した蒸気で覆った(jacketed)容器中で硬化植物油、ステアリン酸及びポリエチレングリコールを溶融する。加熱を停止し、この溶融したものにブロナンセリンを撹拌しながら加え、均一なものが形成されるまで30〜45分間撹拌を続ける。
1.3) 溶融した均一なものを室温に冷却し、凝固したものをコミル中で適切な篩を用いて粉砕する。
1.4) 工程１．３の顆粒を、適切な篩を介して篩過する。
1.5) 工程１．４の顆粒を、適切なブレンダー中でラクトース一水和物及び二酸化ケイ素と混合する。
1.6) ステアリン酸マグネシウムを工程１．５のブレンドに混ぜる。

2) 親水性ポリマー顆粒
2.1) ブロナンセリンを、ラクトース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びキサンタンガムと混合し、アルコール/ジクロロメタン混合物中のポビドン溶液を用いて顆粒化する。
2.2) 工程２．１の顆粒を乾燥させ、それを適切な篩を介して篩過する。
2.3) 工程２．２の顆粒を、適切なブレンダー中でラクトース一水和物及び二酸化ケイ素と混合する。
2.4) ステアリン酸マグネシウムを工程２．３のブレンドに混ぜる。
5) 適切なパンチダイスを用いて、工程１．６及び工程２．４の２つの混ぜたブレンドを、二層錠に打錠する。
7) オパドライコートを用いて、打錠剤をコーティングする。

実施例VII：

簡単な製造手順：
1) 活性層
1.1) ブロナンセリンを篩過し、マンニトール及びポリエチレンオキサイドと混合する。
1.2) イソプロピルアルコール/ジクロロメタン混合物中のヒドロキシメチルセルロース結合剤溶液を用いて、上記混合物を顆粒化する。
1.3) 工程１．２の湿った顆粒を乾燥させ、適切な篩を介して篩過する。
1.4) ステアリン酸マグネシウムを工程１．３の顆粒に塗布する。

2) 顆粒コアのプッシュプル層(push-pull layer)
2.1) ポリエチレンオキサイド、塩化カリウム、ヒドロキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを篩過し、混合する。
2.2) ステアリン酸マグネシウムを上記ブレンドに混ぜる。
3) 適切なサイズ及び形状のパンチを用いて、工程１．４及び２．２の顆粒を二層錠に打錠する。
4)セルロースアセテートを、トリアセチン及びポリエチレングリコールと共に撹拌しながらアセトンに溶解する。
5) 工程３の打錠した二層錠を、工程４のコーティング溶液を用いてコーティングする。
6) レーザー穿孔技術を用いてコーティングした錠剤を穿孔し、適切なサイズの開口部を形成させる。

実施例VIII：

簡単な製造手順：
1) アルコール/ジクロロメタン混合物にブロナンセリン、ポロキサマー及びヒドロキシメチルセルロースを溶解する。
2) 流動床乾燥機を用いて、糖の球の上で上記溶液をコーティングする。
3) アルコール/ジクロロメタン混合物中のヒドロキシメチルセルロース溶液を用いて、上記の薬物含有(loaded)ペレットをコーティングする。
4) クエン酸トリエチルと共にアクリル酸エチル及びメタクリル酸メチル共重合体分散液を用いて、上記の薬物含有密閉コーティングペレットをコーティングする。
5) ペレットを適切なカプセルに詰めるか、又は錠剤に打錠する。

実施例IX：

簡単な製造手順：
1) ポロキサマー、コポビドン及びポリエチレングリコールを60〜80℃で溶融し、それにブロナンセリン及びポリソルベート80を加え、固体状のものが形成されるまで撹拌する。
2) 上記固体状のものを、コミルを介して通過させ、それにヒドロキシメチルセルロース、ラクトース及びコロイド状二酸化ケイ素を加え、よく混合する。
3) ステアリン酸マグネシウムを上記ブレンドに混ぜる。
4) 適切な道具を用いて上記ブレンドを打錠する。

実施例Ｘ：

簡単な製造手順：
1) ブロナンセリン、微結晶セルロース及びラクトース一水和物を、40 # SS篩を介して篩過する。
2) 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を結合剤として用いて、上記ブレンドを顆粒化する。
3) 湿った顆粒を乾燥させ、20 # SS篩を介して乾燥した顆粒を篩過する。
4) 工程３の乾燥した顆粒を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセテート及びフマル酸と混合する。
5) ステアリン酸マグネシウムを工程４の顆粒に塗布する。
6) 適切なサイズ＆形状のパンチを用いて、塗布したブレンドを打錠する。
7) オパドライコーティング用分散液を用いて、打錠剤をコーティングする。

実施例XI：

簡単な製造手順：
1. エタノール及び水の混合物にブロナンセリン及びクエン酸を溶解する。
2. 秤量した微結晶セルロース、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを、40# SS篩を介して篩過する。
3. 高速混合造粒機中に工程２のブレンドを入れ、それを低推進速度で(at impeller slow speed)で３分間乾燥混合する。
4. 工程１の溶液を用いて、工程２のブレンドを顆粒化する。
5. 適切な篩を介して顆粒を湿式粉砕する。
6. LODが3.0％ w/wに達するまで、工程５の湿った顆粒を乾燥させる。
7. 適切な篩を介して工程６の乾燥した顆粒を通過させる。
8. 粒外の量のコロイド状二酸化ケイ素を、40# SS篩を介して篩過する。
9. 工程７の顆粒を工程８と混合する。
10. 60#を通過したステアリン酸マグネシウムを工程９のブレンドに混ぜる。
11. 適切なパンチダイスを用いて、工程１０の塗布したブレンドを打錠する。

実施例XII：

簡単な製造手順：
1. エタノール及び水の混合物にブロナンセリン及びクエン酸を溶解させる。
2. 秤量した微結晶セルロース、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを、40# SS篩を介して篩過する。
3. 高速混合造粒機中に工程２のブレンドを入れ、それを低推進速度で３分間乾燥混合する。
4. 工程３のブレンドを、工程１の溶液を用いて顆粒化する。
5. 適切な篩を介して顆粒を湿式粉砕する。
6. LODが3.0％ w/wに達するまで、工程５の湿った顆粒を乾燥させる。
7. 適切な篩を介して工程６の乾燥した顆粒を通過させる。
8. 粒外の量のコロイド状二酸化ケイ素を、40# SS篩を介して篩過する。
9. 工程７の顆粒を工程８と混合する。
10. 60#を通過したステアリン酸マグネシウムを工程９のブレンドに混ぜる。
11. 適切なパンチダイスを用いて、工程１０の混ぜたブレンドを打錠する。

機能性コーティング：
12. イソプロピルアルコール＆ジクロロメタン混合物中の必要な量のエチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを、清澄な溶液が形成されるまで継続的に撹拌しながら溶解する。
13. 継続的に撹拌しながらクエン酸トリエチルを工程１２に加える。更に２０分間撹拌を続ける。
14. ２〜３％ w/wの重量増加が得られるまで、適切なコーティング用パラメータを用いて、工程１３のコーティング溶液を用いて工程１１の錠剤をコーティングする。
15. コーティングパン中50℃の注入口温度で15〜30分間錠剤を固める。

実施例XIII：

簡単な製造手順：
1. エタノール及び水の混合物にブロナンセリン及びクエン酸を溶解する。
2. 秤量した微結晶セルロース、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを、40# SS篩を介して篩過する。
3. 高速混合造粒機中に工程２のブレンドを入れ、それを低推進速度で３分間乾燥混合する。
4. 工程２のブレンドを、工程１の溶液を用いて顆粒化する。
5. 適切な篩を介して顆粒を湿式粉砕する。
6. LODが3.0％ w/wに達するまで、工程５の湿った顆粒を乾燥させる。
7. 工程６の乾燥させた顆粒を、適切な篩を介して通過させる。
8. 粒外の量のコロイド状二酸化ケイ素を、40# SS篩を介して篩過する。
9. 工程７の顆粒を工程８と混合する。
10. 60#を通過したステアリン酸マグネシウムを工程９のブレンドに混ぜる。
11. 適切なパンチダイスを用いて、工程１０の混ぜたブレンドを打錠する。

機能性コーティング：
12. イソプロピルアルコール＆ジクロロメタン混合物に必要な量のエチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを、清澄な溶液が形成されるまで継続的に撹拌しながら溶解する。
13. 継続的に撹拌しながらクエン酸トリエチルを工程１２に加える。更に２０分間撹拌を続ける。
14. ２〜３％ w/wの重量増加が適切なコーティング用パラメータを用いて得られるまで、工程１３のコーティング溶液を用いて工程１１の錠剤をコーティングする。
15. コーティングパン中50℃の注入口温度で15〜30分間錠剤を固める。

Claims

ブロナンセリン及び親水性放出制御物質ならびに医薬的に許容される賦形剤を含む放出制御型医薬組成物であって、
前記親水性放出制御物質は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを含み、
前記医薬的に許容される賦形剤は、クエン酸、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素を含み、
放出制御コートで更にコーティングされており、
溶出が900 mlの0.1 N HCl, USP装置II型(パドル)中で50 rpmで行われるとき、50％のブロナンセリンを4〜14時間で放出する、
放出制御型医薬組成物。
単回投与試験において、食後に投与されるときに、１日２回の慣用のブロナンセリン即時放出型組成物投与と実質的な生物学的等価を示す、請求項１に記載の放出制御型医薬組成物。
0.15〜0.9 ng/mlの平均C_maxを示す、請求項２に記載の放出制御型医薬組成物。
0.25〜0.6 ng/mlの平均C_maxを示す、請求項３に記載の放出制御型医薬組成物。
4.4872〜8.9622 ng/ml^*hの平均AUC_(0-t)を示す、請求項２に記載の放出制御型医薬組成物。
3.0821〜5.7239 ng/ml^*hの平均AUC_(0-t)を示す、請求項５に記載の放出制御型医薬組成物。
食後に投与されるときに、定常状態において、慣用のブロナンセリン即時放出型組成物投与と実質的な生物学的等価を示す、請求項１に記載の放出制御型医薬組成物。
0.15〜1.2 ng/mlの平均C_maxを示す、請求項７に記載の放出制御型医薬組成物。
0.4〜0.8 ng/mlの平均C_maxを示す、請求項８に記載の放出制御型医薬組成物。
4.4872〜14.5824 ng/ml^*hの平均AUCを示す、請求項７に記載の放出制御型医薬組成物。
7.5050〜13.8340 ng/ml^*hの平均AUCを示す、請求項１０に記載の放出制御型医薬組成物。
ブロナンセリン即時放出型組成物の用量に相当する、低減された用量のブロナンセリンを含む、請求項７に記載の放出制御型医薬組成物。
0.15〜0.9 ng/mlの平均C_maxを示す、請求項１２に記載の放出制御型医薬組成物。
0.3〜0.70 ng/mlの平均C_maxを示す、請求項１３に記載の放出制御型医薬組成物。
4.4872〜12.3950 ng/ml^*hの平均AUCを示す、請求項１２に記載の放出制御型医薬組成物。
5.6288〜11.7589 ng/ml^*hの平均AUCを示す、請求項１５に記載の放出制御型医薬組成物。