CN114042441A - 在血液灌流树脂微球表面修饰并固载肝素的方法及其制备的吸附剂 - Google Patents
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Abstract
本方案属于血液净化技术领域，公开了一种在血液灌流树脂微球表面修饰并固载肝素的方法及其制备的吸附剂。该方法为：将树脂微球浸泡在含有紫胶和肝素盐的氨水溶液中，加热蒸发，使紫胶在树脂微球外表面及其孔洞表面附着，实现亲水性修饰并固载肝素。本方案所用紫胶溶于氨水溶液，加热蒸发氨水过程中粘附在树脂微球孔洞表面实现修饰，紫胶分子的亲水端暴露在孔洞表面提高其血液相容性；同时，固载的肝素具有优良的抗凝血性能，能够减少血液与树脂微球接触时出现的凝血现象。该制备方法简单有效，适用于目前临床上使用的各类树脂型血液灌流产品，提高临床应用的安全性。
Description
技术领域
本方案属于血液净化技术领域，具体涉及一种在血液灌流树脂微球表面修饰并固载肝素的方法及其制备的吸附剂。
背景技术
血液灌流是将患者的血液引入装有吸附剂的灌流器中，通过吸附作用，清除血液中透析不能清除的外源性或内源性毒素、药物或代谢废物的一种血液净化技术。血液灌流技术作为血液净化的基本治疗模式之一，在近十年间得到了迅速的发展，应用范围越来越广泛。树脂微球是目前市场上最常见的一种血液灌流吸附剂，主要用于抢救药物和毒物中毒，也可与血液透析合用以清除慢性肾功能衰竭维持性透析患者体内的中大分子毒素。
血液灌流树脂微球一般由苯乙烯和二乙烯基苯聚合制备，具有丰富的孔洞结构，因而对各种毒素分子具有吸附作用。由于树脂微球中的苯环具有很强的疏水性，在临床使用过程中，血液中的血细胞(如血小板)会粘附聚集在树脂微球表面，造成凝血。因此，通常需要对树脂微球的孔洞表面进行亲水性修饰来改善吸附剂的血液相容性。目前，市场上使用的血液灌流树脂微球通过使用火棉胶(硝基纤维素)进行孔洞表面修饰。将火棉胶溶于乙醇中，与树脂微球混合搅拌，过滤晾干可得到修饰的树脂微球吸附剂。虽然火棉胶在一定程度上能改善吸附剂的血液相容性，但吸附剂的抗凝血能力改善非常有限，吸附剂与血液接触时仍然容易产生凝血。因此，在进行血液灌流时，通常需要在患者静脉注射一定量的肝素，进行全身抗凝，以保证血液灌流治疗的顺利进行。若肝素用量太大，则可能在体内引起难以控制的出血，甚至造成多器官功能障碍。由于火棉胶不溶于水，在进行树脂孔洞表面修饰的同时不能将肝素固载到树脂微球上，临床全血灌流时经常出现凝血现象。因此，寻找一种在树脂微球孔洞表面亲水性修饰并固载肝素的方法，开发出表面具有抗凝血能力的树脂微球，对血液灌流治疗过程中减少肝素用量、提高治疗安全性有重要意义。
发明内容
鉴于此，本方案旨在克服现有技术中的至少一种不足，提供一种新的简单有效的在血液灌流树脂微球表面修饰并固载肝素的方法，解决现有表面修饰技术对血液相容性改善不足、凝血时间短的技术问题。
为了解决上述技术问题，采取下述技术方案：
第一方面，本方案提供一种在血液灌流树脂微球表面修饰并固载肝素的方法：将树脂微球浸泡在含有紫胶和肝素盐的氨水溶液中，加热蒸发，使紫胶在树脂微球外表面及其孔洞表面自组装，实现亲水性修饰并固载肝素。
本方案首先将紫胶溶于氨水溶液中后，加入适量肝素盐混合溶解，接着加入树脂微球常温搅拌，使紫胶和肝素盐渗透到树脂微球的孔洞中，然后通过加热蒸发氨水，使紫胶在树脂微球外表面及其孔洞表面自组装附着，同时将肝素分子固载到树脂微球表面。本方案中紫胶在树脂微球表面(包括其外表面及其孔洞表面)自组装黏附，紫胶通过疏水相互作用附着在树脂微球表面，其亲水基团暴露在外，可以改善所得吸附剂的血液相容性；固载的肝素盐具有优良抗凝血性能，可以减少血液与树脂微球接触时出现凝血的现象，从而提高其抗凝血性能。本方案简单有效，适用于目前临床上使用的各类树脂血液灌流产品，提高临床应用的安全性。
第二方面，本方案提供一种血液灌流吸附剂，该血液灌流吸附剂由本方案第一方面提供的方法制备得到。
本方案与现有技术相比较有如下有益效果：
本方案所用紫胶溶于氨水溶液，加热蒸发氨水过程中粘附在树脂微球外表面及其孔洞表面，亲水端会暴露在树脂微球表面提高其血液相容性，同时固载的肝素有优良的抗凝血性能，能够减少血液与树脂微球接触时出现的凝血现象。该制备方法简单有效，适用于目前临床上使用的各类树脂型血液灌流产品，提高临床应用的安全性。
本方案的实施，在血液灌流上表现为提高了临床治疗效果和安全性。吸附数据和抗凝血试验表明，树脂微球经过本方案的制备方法处理后，对对肌酐、戊巴比妥钠、VB12的吸附量略降低，凝血时间从20分钟延长到40～120分钟，更有利于临床灌流避免出现凝血的要求。
附图说明
图1是紫胶的化学结构式。
图2是毒素清除率与紫胶浓度之间的变量关系图。
图3凝血时间与加入的肝素浓度之间的变量关系图。
具体实施方式
本方案提出一种在血液灌流树脂微球表面修饰并固载肝素的方法，简单有效，适用于生产目前临床上使用的各类树脂血液灌流产品，提高临床应用的安全性。
该在血液灌流树脂微球表面修饰并固载肝素的方法为：将树脂微球浸泡在含有紫胶和肝素盐的氨水溶液中，加热蒸发，使紫胶在树脂微球外表面及其孔洞表面自组装，实现亲水性修饰并固载肝素。
紫胶(虫胶，shellac)是从紫胶介壳虫的分泌物中得到的天然物质，主要成分为紫胶桐酸与壳脑酸通过酯化聚合形成的内酯和交酯，目前已知其平均分子量为1000左右，可以用C60H90O5表示，其化学结构见图1，其表面含有丰富的羟基和羧基。紫胶完全无毒，起初用于食品添加剂，经纯化漂白的紫胶，称为白色紫胶。白色紫胶能溶于乙醇和碱性水溶液中，干燥后具有包膜成形性，所以可作为来自天然物的安全性高的可食性包膜材料，常用于糖果类、医药类等药片的包膜，但用于树脂微球的亲水性修饰未见报道。
本方案首先将紫胶溶于氨水溶液中后，加入适量肝素盐混合溶解，接着加入树脂微球常温搅拌，使紫胶和肝素盐渗透到树脂微球的孔洞中，然后通过加热蒸发氨水，使紫胶在树脂微球孔洞表面自组装黏附，同时将肝素分子固载到吸附剂表面。本方案中紫胶在树脂微球孔洞表面实现亲水性修饰，紫胶的亲水基团暴露在外，可以改善吸附剂的血液相容性；固载的肝素盐具有优良抗凝血性能，可以减少血液与树脂微球接触时出现凝血的现象，从而提高其抗凝血性能。
由于紫胶能够溶于碱性水溶液中，通过控制条件，紫胶的疏水性烷基可附着在树脂微球的孔洞表面，同时暴露亲水性的羧基部分，增强树脂微球的生物相容性。同时，肝素盐也可以溶于碱性水溶液中，紫胶对树脂微球进行表面修饰的同时能将肝素盐固载在树脂微球外表面及其孔洞表面，提高其抗凝血性能。本方案中，树脂微球孔洞表面修饰和固载肝素同时进行，提供了一种新型的、制备简单的方法，解决血液灌流树脂微球在临床使用过程中产生凝血的问题。
具体地，在血液灌流树脂微球表面修饰并固载肝素的方法包括如下步骤：
S1.渗透：将树脂微球浸泡在含有紫胶和肝素盐的氨水溶液中，室温搅拌0.5～2小时，使紫胶和肝素盐渗透到树脂微球的孔洞内部；
S2.表面修饰：加热蒸发氨水，使紫胶在树脂微球外表面及其孔洞表面自组装，实现亲水性修饰并固载肝素；
S3.洗涤：用纯化水洗涤。
优选地，在渗透步骤中，氨水溶液的浓度为0.05～0.5mol/L。紫胶在氨水溶液中的浓度为0.05～1％(g/mL)；肝素盐在氨水溶液中的浓度为0.1～1g/L，肝素盐选自肝素钠、肝素钙或肝素锂，更优选肝素钠。
优选地，在表面修饰步骤中，加热的温度为50～80℃。
进一步地，在血液灌流树脂微球表面修饰并固载肝素的方法包括如下步骤：
S1.渗透：将树脂微球浸泡在含有0.05～1％(g/mL)紫胶和0.1～1g/L肝素钠的氨水溶液中，该氨水的浓度为0.05～0.5mol/L，室温搅拌0.5～2小时，使紫胶和肝素钠渗透到树脂微球的孔洞内部；
S2.表面修饰：50～80℃加热蒸发氨水，使紫胶在树脂微球外表面及其孔洞表面自组装，实现亲水性修饰并固载肝素；
S3.洗涤：用纯化水洗涤。
由此，本方案还提出一种采用上述方法制备得到的血液灌流吸附剂。
为了让本领域的技术人员更好地理解本方案，下面结合具体实施例对本方案做进一步阐述。实施例中所使用的工艺方法如无特殊说明，均为常规方法；所用的材料，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
其中，大孔吸附树脂购自天津允开树脂科技有限公司，型号为：YKDH-19；紫胶购自南京都莱生物科技有限公司。
实施例1
将1.5g紫胶加入到150mL浓度为0.5mol/L的氨水溶液中，搅拌溶解。继续加入150mg肝素钠，配制含有1.0％(g/mL)紫胶、1g/L肝素钠的氨水溶液150mL。把100mL血液灌流树脂微球加入该溶液中浸泡，缓慢搅拌2h，有利于紫胶和肝素钠扩散到吸附剂孔洞中。然后在通风橱中加热至80℃，直至氨水溶液完全蒸发，得到紫胶表面修饰并固载有肝素的吸附剂。最后，过滤收集吸附剂，并用纯化水冲洗，烘干得到吸附剂成品。
实施例2
将0.75g紫胶加入到150mL浓度为0.2mol/L的氨水溶液中，搅拌溶解。继续加入75mg肝素钠，配制含有0.5％(g/mL)紫胶、0.5g/L肝素钠的氨水溶液150mL。把100mL血液灌流树脂微球加入该溶液中浸泡，缓慢搅拌1h，有利于紫胶和肝素钠扩散到吸附剂孔洞中。然后在通风橱中加热至80℃，直至氨水溶液完全蒸发，得到紫胶表面修饰并固载有肝素的吸附剂。最后，过滤收集吸附剂，并用纯化水冲洗，烘干得到吸附剂成品。
实施例3
将0.30g紫胶加入到150mL浓度为0.2mol/L的氨水溶液中，搅拌溶解。继续加入75mg肝素钠，配制含有0.2％(g/mL)紫胶、0.5g/L肝素钠的氨水溶液150mL。把100mL血液灌流树脂微球加入该溶液中浸泡，缓慢搅拌1h，有利于紫胶和肝素钠扩散到吸附剂孔洞中。然后在通风橱中加热至70℃，直至氨水溶液完全蒸发，得到紫胶表面修饰并固载有肝素的吸附剂。最后，过滤收集吸附剂，并用纯化水冲洗，烘干得到吸附剂成品。
实施例4
将0.15g紫胶加入到150mL浓度为0.2mol/L的氨水溶液中，搅拌溶解。继续加入30mg肝素钠，配制含有0.1％(g/mL)紫胶、0.2g/L肝素钠的氨水溶液150mL。把100mL血液灌流树脂微球加入该溶液中浸泡，缓慢搅拌1h，有利于紫胶和肝素钠扩散到吸附剂孔洞中。然后在通风橱中加热至70℃，直至氨水溶液完全蒸发，得到紫胶表面修饰并固载有肝素的吸附剂。最后，过滤收集吸附剂，并用纯化水冲洗，烘干得到吸附剂成品。
实施例5
将0.15g紫胶加入到150mL浓度为0.1mol/L的氨水溶液中，搅拌溶解。继续加入15mg肝素钠，配制含有0.1％(g/mL)紫胶、0.1g/L肝素钠的氨水溶液150mL。把100mL血液灌流树脂微球加入该溶液中浸泡，缓慢搅拌0.5h，有利于紫胶和肝素钠扩散到吸附剂孔洞中。然后在通风橱中加热至80℃，直至氨水溶液完全蒸发，得到紫胶表面修饰并固载有肝素的吸附剂。最后，过滤收集吸附剂，并用纯化水冲洗，烘干得到吸附剂成品。
实施例6
将0.075g紫胶加入到150mL浓度为0.05mol/L的氨水溶液中，搅拌溶解。继续加入15mg肝素钠，配制含有0.05％(g/mL)紫胶、0.1g/L肝素钠的氨水溶液150mL。把100mL血液灌流树脂微球加入该溶液中浸泡，缓慢搅拌0.5h，有利于紫胶和肝素钠扩散到吸附剂孔洞中。然后在通风橱中加热至50℃，直至氨水溶液完全蒸发，得到紫胶表面修饰并固载有肝素的吸附剂。最后，过滤收集吸附剂，并用纯化水冲洗，烘干得到吸附剂成品。
对比例1
未做任何处理的树脂微球。
对比例2
市场上用火棉胶表面修饰处理的树脂微球(珠海健帆产品)。
对比例3
市场上用火棉胶表面修饰处理的树脂微球(廊坊爱尔产品)。
对比例4
除了将氨水溶液替换为Na2CO3水溶液，其他同实施例1。
实施例5
除了将氨水溶液替换为NaOH水溶液，其他同实施例1。
对上述实施例及对比例进行如下测试：
1、吸附性能测试：根据标准YY0464-2009《一次性使用血液灌流器》的吸附性能测试方法，测试树脂微球样品对戊巴比妥钠、肌酐和VB12的吸附性能；
2、全凝血试验：将待测样品1mL加入玻璃试管中，用生理盐水润洗3次，然后沿管壁加入2mL新鲜兔血。5min后每隔1min倾斜试管，直到试管中的血液不流动为止，此时的时间记为凝血时间。
各实施例和对比例的成品性能测试结果如下表所示：
| 样品 | 戊巴比妥钠(％) | 肌酐(％) | VB12(％) | 凝血时间(min) |
| 实施例1 | 62.1 | 62.5 | 53.2 | 86 |
| 实施例2 | 65.2 | 65.4 | 58.2 | 82 |
| 实施例3 | 72.8 | 73.2 | 63.2 | 76 |
| 实施例4 | 78.9 | 78.4 | 68.6 | 65 |
| 实施例5 | 82.1 | 81.4 | 72.2 | 55 |
| 实施例6 | 83.4 | 82.2 | 75.1 | 51 |
| 对比例1 | 93.8 | 91.2 | 81.4 | 26 |
| 对比例2 | 80.1 | 79.6 | 70.2 | 52 |
| 对比例3 | 78.2 | 80.1 | 67.5 | 46 |
| 对比例4 | 87.1 | 85.5 | 78.6 | 31 |
| 对比例5 | 86.8 | 85.8 | 78.5 | 32 |
上表数据表明：①通过紫胶表面修饰后，凝血时间得到明显延长(各实施例及对比例2、3与对比例1相比)，表明紫胶表面修饰对提高树脂微球血液相容性有非常重要的影响。②本方案中紫胶表面修饰并固载肝素的方法与火棉胶处理相比(各实施例与对比例2、3比较)，本方案的处理会使凝血时间明显延长，随着固载肝素含量的增加，凝血时间依次延长。③本方案中紫胶表面修饰并固载肝素的方法与火棉胶处理相比(各实施例与对比例2、3比较)，随着紫胶含量的增加，对戊巴比妥钠、肌酐和VB12的清除率依次下降，但下降不多。④本方案中紫胶表面修饰并固载肝素的方法与火棉胶处理相比(实施例5、6与对比例2、3比较)，当紫胶含量较少时，对戊巴比妥钠、肌酐和VB12的清除率以及凝血时间均较对比例有所上升。⑤本方案中紫胶表面修饰并固载肝素的方法与火棉胶处理相比(实施例4与对比例2、3比较)，当紫胶含量为0.1％(g/mL)时，实施例对戊巴比妥钠、肌酐和VB12的清除率与对比例相当，但凝血时间得到大幅提升。⑥本方案中采用其它碱与采用氨水相比(对比例4、5与各实施例比较)，凝血时间明显降低，和原树脂微球(对比例1)相比没有明显提高，说明紫胶没有修饰在孔洞表面，肝素也没有固载在树脂微球上。
综上所述，采用本方案的树脂微球孔洞表面修饰并固载肝素的方法，可以明显延长凝血时间，改善吸附剂的抗凝血性能，从而增加临床血液灌流的安全性。吸附数据和抗凝血试验表明，树脂微球经过本方案的制备方法处理后，对对肌酐、戊巴比妥钠、VB12的吸附量略降低，凝血时间从20分钟延长到40～120分钟，更有利于临床灌流避免出现凝血的要求。
此外，除了上述实施例所用原料，肝素盐还可以选自肝素钙或肝素锂。
显然，本方案的上述实施例仅仅是为清楚地说明本方案所作的举例，而并非是对本方案的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本方案的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本方案权利要求的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种在血液灌流树脂微球表面修饰并固载肝素的方法，其特征在于，将树脂微球浸泡在含有紫胶和肝素盐的氨水溶液中，加热蒸发，使紫胶在树脂微球外表面及其孔洞表面自组装，实现亲水性修饰并固载肝素。
2.根据权利要求1所述在血液灌流树脂微球表面修饰并固载肝素的方法，其特征在于，包括以下步骤：
渗透：将树脂微球浸泡在含有紫胶和肝素盐的氨水溶液中，室温搅拌0.5～2小时，使紫胶和肝素盐渗透到树脂微球的孔洞内部；
表面修饰：加热蒸发氨水，使紫胶在树脂微球外表面及其孔洞表面自组装，实现亲水性修饰并固载肝素；
洗涤：用纯化水洗涤。
3.根据权利要求1所述在血液灌流树脂微球表面修饰并固载肝素的方法，其特征在于，在渗透步骤中，所述氨水溶液的浓度为0.05～0.5mol/L。
4.根据权利要求1所述在血液灌流树脂微球表面修饰并固载肝素的方法，其特征在于，在渗透步骤中，所述紫胶在所述氨水溶液中的浓度为0.05～1％(g/mL)。
5.根据权利要求1所述在血液灌流树脂微球表面修饰并固载肝素的方法，其特征在于，在渗透步骤中，所述肝素盐在所述氨水溶液中的浓度为0.1～1g/L。
6.根据权利要求1所述在血液灌流树脂微球表面修饰并固载肝素的方法，其特征在于，在渗透步骤中，所述肝素盐为肝素钠、肝素钙或肝素锂。
7.根据权利要求6所述在血液灌流树脂微球表面修饰并固载肝素的方法，其特征在于，在渗透步骤中，所述肝素盐为肝素钠。
8.根据权利要求1所述在血液灌流树脂微球表面修饰并固载肝素的方法，其特征在于，在表面修饰步骤中，所述加热的温度为50～80℃。
9.一种由如权利要求1～8任一项所述方法制备的血液灌流吸附剂。
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