CN114014979A - 一种再生纤维素凝胶微球的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种再生纤维素凝胶微球的制备方法，具体为：首先，将溶胀的纤维素溶解在溶剂中，得到纤维素溶液，离心，得到透明的纤维素溶液，加入到油相和乳化剂中，搅拌，形成悬浮液体系；之后添加交联剂，搅拌，进行乳化交联，加入酸性凝固浴并将溶液pH调节至5‑7，得到再生纤维素微球；最后加入到双官能度单体水溶液中搅拌均匀，将溶于水的光引发剂滴加至该混合液中，在可见光下进行聚合反应，得到再生纤维素凝胶微球。利用具有低生物毒性和良好生物相容性的水溶性光引发剂，在可见光作用下以可见光引发活性自由基聚合制备再生纤维素基凝胶微球。且该方法制备工艺简单，对环境友好，可用于药物或酶载体。
Description
技术领域
本发明属于纤维素材料制备技术领域，具体涉及一种再生纤维素凝胶微球的制备方法。
背景技术
天然高分子化合物纤维素作为一种天然多糖，其来源于树木、棉花和麻类等植物，能够被自然界中微生物彻底降解，是自然界最丰富的天然聚合物，来源广泛。除了作为吸附剂载体外，还是一种常用的药物载体。纤维素具有良好的生物相容性和可降解性，骨架结构由多孔组成，比表面积大且富含羟基，容易进行表面改性，这为药物负载提供了物质基础。纤维素微球由于其独特的形貌和表面效应，可以提高药物的分散性和靶向性，通过将药物吸附或封装在纤维素球多孔网状结构内，有效地避免了药物在使用过程中的失活和破坏，增加了药物的稳定性，延长药物的持效期。然而，由于纤维素缺乏水溶性，纤维素大分子链形成的网络结构会导致药物泄露，其应用受到限制。通常采取修饰改性外表面来满足需求使药物释放载体到达目标区域释放药物。
当前，高分子修饰改性过程中由于苛刻的聚合条件会极大地影响药物的活性，限制了高分子合成在药物负载方面的应用。而可控/“活性”自由基聚合的出现为制备分子量可控、分子量分布指数窄及结构明确的聚合物“阀门”提供了有效手段。与传统的自由基聚合反应相比，通过两种方法可以实现可逆钝化自由基聚合(RDRP)的动态平衡：一种是增长链自由基自身能够可逆地钝化失活形成休眠种，这种休眠种可以通过催化过程在“活化态”和“休眠态”之间建立动态平衡，如原子转移自由基聚合(ATRP)。另一种方法则是增长自由基与休眠种之间的退化转移(DTRP)，如可逆加成断裂链转移自由基聚合(RARF)。但苛刻的反应条件限制了它们的应用。近年来，随着人们对生物材料安全性能要求的不断提高，迫切需要一种新型的可控/活性自由基聚合方式。而可见光作为一种温和有效的自由基引发方式，可以被用来实现药物负载。就目前而言，可见光引发活性自由基聚合已经逐渐得到大家的重视，如可见光引发ATRP聚合和可见光引发RAFT聚合等。虽然这些聚合方法在生物领域发挥了重大作用，但当直接在药物存在情况下进行聚合反应依然存在诸多障碍，主要原因是其反应条件多需高温、强辐射，引发剂是金属、强氧化剂或其它有毒试剂，这些因素限制了其在生物领域的应用。而室温下反应的可见光可控活性聚合，用可见光作为光源，低毒性的硫杂蒽酮类物质为光引发剂，具有反应温和、能量低、对生物活性物质友好等优点，适合用来作为其它生物材料合成的方法。可见光引发自由基聚合为材料的制备提供了更有效的手段。
发明内容
本发明的目的是提供一种再生纤维素凝胶微球的制备方法，采用生物相容性良好的凝胶封堵纤维素微孔，可以最大限度的阻止药物的泄露。
本发明所采用的技术方案是，一种再生纤维素凝胶微球的制备方法，具体按照以下步骤实施：
步骤1，将溶胀的纤维素溶解在溶剂中，得到纤维素溶液；
步骤2，将经步骤1后得到的纤维素溶液离心，得到透明的纤维素溶液，之后加入到油相和乳化剂中，搅拌，形成悬浮液体系；
步骤3，向经步骤2后得到的悬浮液体系中添加交联剂，搅拌，进行乳化交联，之后加入酸性凝固浴并将溶液pH调节至5-7，得到再生纤维素微球；
步骤4，将经步骤3后得到的再生纤维素微球加入到双官能度单体水溶液中搅拌均匀，在机械搅拌作用下，将溶于水的光引发剂滴加至该混合液中，在可见光下进行聚合反应，得到再生纤维素凝胶微球。
本发明的特点还在于，
步骤1中，溶解温度为0～-13℃，溶解时间为30-60min。
步骤1中，纤维素为棉纤维、棉短绒或者麻纤维；纤维素溶液的浓度为1％～4％；溶剂由质量比为7：12：41的强碱、有机物和水混合而成；强碱为NaOH或者LiOH；有机物为尿素或者硫脲。
步骤2中，离心速率为4000-10000rpm，搅拌速率为600-1000rpm。
步骤2中，油相为液体石蜡、煤油、石油醚、异辛烷中的任意一种；乳化剂为Span80、Tween 80或者脂肪酸甘油酯；纤维素溶液和油相的体积为1：5～8，油相和乳化剂的体积比为25～30：1。
步骤3中，交联剂为环氧氯丙烷或者戊二醛，交联时间为1-3h；酸性凝固浴为硫酸、盐酸或者硫酸钠溶液。
步骤4中，双官能度单体水溶液由双官能度单体和水混合而成；双官能度单体水溶液的浓度为1％～5％；双官能度单体为聚乙二醇或者聚乙二醇(二醇)二丙烯酸酯；光引发剂为硫杂蒽酮儿茶酚－O，O－二乙酸、2-氯硫杂蒽酮或者2-异丙基硫杂蒽酮；再生纤维素微球、双官能度单体水溶液和溶于水的光引发剂的质量比为1：2：2。
步骤4中，聚合反应温度为25-37℃，聚合反应时间为1-3h。
本发明的有益效果是：利用自然界分布广泛、具有良好生物相容性的天然纤维素制备再生纤维素微球作为载体来负载药物，然后利用具有低生物毒性和良好生物相容性的水溶性光引发剂，在可见光作用下以可见光引发活性自由基聚合制备再生纤维素基凝胶微球。且该方法制备工艺简单，对环境友好，可用于药物或酶载体。
附图说明
图1为本发明方法制备的再生纤维素微球的表面形貌图；
图2为本发明方法制备的再生纤维素凝胶微球的表面形貌图；
图3为本发明方法制备的再生纤维素微球的孔径尺寸分布图；
图4为本发明方法制备的再生纤维素凝胶微球的孔径尺寸分布图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明进行详细说明。
本发明一种再生纤维素凝胶微球的制备方法，具体按照以下步骤实施：
步骤1，将溶胀的纤维素溶解在溶剂中，得到纤维素溶液；
溶解温度为0～-13℃，溶解时间为30-60min；
纤维素为棉纤维、棉短绒或者麻纤维；纤维素溶液的浓度为1％～4％；
溶剂由质量比为7：12：41的强碱、有机物和水混合而成；强碱为NaOH或者LiOH；有机物为尿素或者硫脲；
步骤2，将经步骤1后得到的纤维素溶液离心，得到透明的纤维素溶液，之后加入到油相和乳化剂中，高速搅拌，形成悬浮液体系；
离心速率为4000-10000rpm，搅拌速率为600-1000rpm；
油相为液体石蜡、煤油、石油醚、异辛烷中的任意一种；
乳化剂为Span 80、Tween 80或者脂肪酸甘油酯；
纤维素溶液和油相的体积为1：5～8，油相和乳化剂的体积比为25～30：1；
步骤3，向经步骤2后得到的悬浮液体系中添加交联剂，高速搅拌，进行乳化交联，之后加入酸性凝固浴并将溶液pH调节至5-7，得到再生纤维素微球；
交联剂为环氧氯丙烷或者戊二醛，交联时间为1-3h；
酸性凝固浴为硫酸、盐酸或者硫酸钠溶液；
步骤4，将经步骤3后得到的再生纤维素微球加入到双官能度单体水溶液中搅拌均匀，在机械搅拌作用下，将溶于水的光引发剂滴加至该混合液中，在可见光下进行聚合反应，得到再生纤维素凝胶微球；
双官能度单体水溶液由双官能度单体和水混合而成；双官能度单体水溶液的浓度为1％～5％；双官能度单体为聚乙二醇(PEG)或者聚乙二醇(二醇)二丙烯酸酯(PEGDA)；
光引发剂为硫杂蒽酮儿茶酚－O，O－二乙酸(TX-Ct)、2-氯硫杂蒽酮(CTX)或者2-异丙基硫杂蒽酮(ITX)；
再生纤维素微球、双官能度单体水溶液和溶于水的光引发剂的质量比为1：2：2；
聚合反应温度为25-37℃，聚合反应时间为1-3h。
实施例1
本发明一种再生纤维素凝胶微球的制备方法，具体按照以下步骤实施：
将质量比为7/12/41的NaOH/尿素/水溶液预冷至-12℃，然后加入含有3g棉短绒的40mL水溶液，溶解50min，得到纤维素溶液；然后将得到的纤维素溶液以8000rpm的速率离心，得到透明纤维素溶液，之后加入到2mL Span 80和50mL液体石蜡中，800rpm搅拌30min形成悬浮液体系。然后在所得悬浮液滴加1mL环氧氯丙烷，以1000rpm的速率搅拌3小时以乳化和交联。之后加入酸性凝固浴硫酸并将溶液的pH调节至7，得到再生纤维素微球。将得到的5mg再生纤维素微球加入到50mL 0.2mg/mL的光引发剂TX-Ct溶液中并搅拌15分钟。然后将50mL 10wt％双官能度单体PEGDA水溶液快速加入混合物中，在机械搅拌作用下，用LED灯照射1.5小时进行聚合反应，得到再生纤维素凝胶微球。
实施例2
本发明一种再生纤维素凝胶微球的制备方法，具体按照以下步骤实施：
将质量比为7/12/41的NaOH/尿素/水溶液预冷至-13℃，然后加入含有2g棉纤维的40mL水溶液，溶解30min，得到纤维素溶液。然后将得到的纤维素溶液以8000rpm的速率离心，得到透明纤维素溶液，之后加入到2mL Tween 80和50mL液体石蜡中，800rpm的速率搅拌30min形成悬浮液体系。然后在所得悬浮液滴加1mL戊二醛，然后以1000rpm的速率搅拌3小时以乳化和交联。之后加入酸性凝固浴硫酸并将溶液的pH调节至7，得到再生纤维素微球。将得到的10mg再生纤维素微球加入到100mL 0.2mg/mL的光引发剂TX-Ct溶液中并搅拌15分钟。然后将100mL 10wt％双官能度单体PEGDA水溶液快速加入混合物中，在机械搅拌作用下，然后用LED灯照射3小时进行聚合反应，得到再生纤维素凝胶微球。
实施例3
本发明一种再生纤维素凝胶微球的制备方法，具体按照以下步骤实施：
将质量比为7/12/41的NaOH/硫脲/水溶液预冷至-12℃，然后加入提前溶胀的含有4g棉短绒的40mL水溶液，溶解1h，得到纤维素溶液。然后将得到的纤维素溶液以8000rpm的速率离心，得到透明纤维素溶液，之后加入到4mL Span 80和100mL液体石蜡中，800rpm的速率搅拌30min形成悬浮液体系。然后在所得悬浮液滴加1mL环氧氯丙烷，然后以1000rpm的速率搅拌3小时以乳化和交联。之后加入酸性凝固浴硫酸钠并将溶液的pH调节至7，得到再生纤维素微球。将得到的5mg再生纤维素微球加入50mL 0.2mg/mL的光引发剂TX-Ct溶液中并搅拌15分钟。然后将50mL 10wt％双官能度单体PEGDA水溶液快速加入混合物中，在机械搅拌作用下，然后用LED灯照射2小时进行聚合反应，得到再生纤维素凝胶微球。
图1和图2分别为本发明方法制备的再生纤维素微球和再生纤维素凝胶微球的表面形貌图，再生纤维素微球表现出良好的球形形貌，且微球粒径在35μm左右，微球表面具有网格多孔结构。这是由于微球从纤维素溶液在准凝胶态直接再生和通过物理交联和氢键相互作用形成的，其溶胶凝胶的转相导致纤维素表面的多孔结构。而在接枝PEGDA聚合物交联壳后微球粒径尺寸变大，直径在41μm左右，表面光滑，有效地改善了再生纤维素微球孔径尺寸，这说明PEGDA聚合物壳层成功接枝在纤维素微球表面。图3和图4分别为制备的再生纤维素微球和再生纤维素凝胶微球的孔径尺寸分布图，孔径范围由20-100nm变为20nm。这表明使用生物相容性良好的PEG凝胶封堵纤维素微孔，可以最大限度的改善孔径尺寸。
Claims (8)
1.一种再生纤维素凝胶微球的制备方法，其特征在于，具体按照以下步骤实施：
步骤1，将溶胀的纤维素溶解在溶剂中，得到纤维素溶液；
步骤2，将经步骤1后得到的纤维素溶液离心，得到透明的纤维素溶液，之后加入到油相和乳化剂中，搅拌，形成悬浮液体系；
步骤3，向经步骤2后得到的悬浮液体系中添加交联剂，搅拌，进行乳化交联，之后加入酸性凝固浴并将溶液pH调节至5-7，得到再生纤维素微球；
步骤4，将经步骤3后得到的再生纤维素微球加入到双官能度单体水溶液中搅拌均匀，在机械搅拌作用下，将溶于水的光引发剂滴加至该混合液中，在可见光下进行聚合反应，得到再生纤维素凝胶微球。
2.根据权利要求1所述的一种再生纤维素凝胶微球的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，溶解温度为0～-13℃，溶解时间为30-60min。
3.根据权利要求1所述的一种再生纤维素凝胶微球的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，纤维素为棉纤维、棉短绒或者麻纤维；纤维素溶液的浓度为1％～4％；溶剂由质量比为7：12：41的强碱、有机物和水混合而成；强碱为NaOH或者LiOH；有机物为尿素或者硫脲。
4.根据权利要求1所述的一种再生纤维素凝胶微球的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，离心速率为4000-10000rpm，搅拌速率为600-1000rpm。
5.根据权利要求1所述的一种再生纤维素凝胶微球的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，油相为液体石蜡、煤油、石油醚、异辛烷中的任意一种；乳化剂为Span 80、Tween 80或者脂肪酸甘油酯；纤维素溶液和油相的体积为1：5～8，油相和乳化剂的体积比为25～30：1。
6.根据权利要求1所述的一种再生纤维素凝胶微球的制备方法，其特征在于，所述步骤3中，交联剂为环氧氯丙烷或者戊二醛，交联时间为1-3h；酸性凝固浴为硫酸、盐酸或者硫酸钠溶液。
7.根据权利要求1所述的一种再生纤维素凝胶微球的制备方法，其特征在于，所述步骤4中，双官能度单体水溶液由双官能度单体和水混合而成；双官能度单体水溶液的浓度为1％～5％；双官能度单体为聚乙二醇或者聚乙二醇(二醇)二丙烯酸酯；光引发剂为硫杂蒽酮儿茶酚－O，O－二乙酸、2-氯硫杂蒽酮或者2-异丙基硫杂蒽酮；再生纤维素微球、双官能度单体水溶液和溶于水的光引发剂的质量比为1：2：2。
8.根据权利要求1所述的一种再生纤维素凝胶微球的制备方法，其特征在于，所述步骤4中，聚合反应温度为25-37℃，聚合反应时间为1-3h。
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