CN113956246B - 一种含3-苯基呋喃的2-苯基-4h-苯并[1,3]噁嗪类衍生物及其制备与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化工技术领域,具体涉及一种含3‑苯基呋喃的2‑苯基‑4H‑苯并[1,3]噁嗪类衍生物及其制备与应用,本发明提供的含3‑苯基呋喃的2‑苯基‑4H‑苯并[1,3]噁嗪类衍生物只需一步反应即可制备得到;本发明以市场可购或者容易合成的化合物为原料,反应具有操作简单、条件温和、步骤少、反应速度快、成本低、产生的废弃物少、原子经济性高等特点。同时,该衍生物对四种肿瘤细胞(人骨肉瘤细胞、人结肠癌细胞、人非小细胞肺癌细胞、人乳腺癌细胞)均表现出一定的抑制活性,有望制备成抑制肿瘤细胞的药物,尤其是抑制非小细胞肺癌细胞的药物。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域,具体涉及一种含3-苯基呋喃的2-苯基-4H-苯并[1,3]噁嗪类衍生物及其制备与应用。
背景技术
4H-[1,3]-苯并噁嗪具有优异的药物活性,并且具有转化为更复杂化合物的潜力。4H-[1,3]苯并噁嗪类及其衍生物的生物活性通常表现为抗肿瘤、术后镇痛、抗炎和抗菌等。4H-[1,3]苯并噁嗪是一类重要的核心骨架,其不仅广泛存在于药物和天然产物中(如:抗焦虑药艾替伏辛和杀真菌剂),而且在具有重要生物活性的杂环化合物合成中常被作为一类重要的中间体(如:除莠剂和孕酮受体激动剂),同时,苯并噁嗪在材料中的应用能够使材料具有抗氧化和耐腐蚀的性能,同时也提高了材料的力学性能。
噁嗪类化合物因其用途广泛而备受关注。当前,4H-苯并[1,3]噁嗪类化合物的合成主要采用传统合成方法和路易斯酸介导烯烃合成法,其中苯并噁嗪的传统合成方法是利用金属催化或不含金属的反应体系下,将醛与邻乙醇苯胺关环生成苯并噁嗪,该法不能产生光学纯度的苯并噁嗪。路易斯酸介导烯烃合成苯并噁嗪的方法是在路易斯酸介导下使苯乙烯与其邻位上的酰胺发生关环反应,生成苯并噁嗪,该法反应时间长,通常需要一至三天的反应时间且无法实现立体选择性合成。可见,当前的4H-苯并[1,3]噁嗪类化合物合成法存在难以实现立体选择性控制、反应时间长、需要添加剂、反应条件苛刻复杂等缺点。因此,开发快速、简单的噁嗪类化合物合成途径显得尤为重要。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足,本发明的首要目的是提供一种含3-苯基呋喃的2-苯基-4H-苯并[1,3]噁嗪类衍生物。
本发明的第二个目的是提供上述含3-苯基呋喃的2-苯基-4H-苯并[1,3]噁嗪类衍生物的制备方法。该制备方法步骤少、反应快、操作相对简单安全。
本发明的第三个目的是提供上述含3-苯基呋喃的2-苯基-4H-苯并[1,3]噁嗪类衍生物的应用。
为了实现上述目的,本发明所采用的技术方案是:
本发明提供了一种含3-苯基呋喃的2-苯基-4H-苯并[1,3]噁嗪类衍生物,所述衍生物具有如通式(Ⅰ)所示的结构:
式(Ⅰ)中,R1为氢、烷基、烷氧基或卤素取代基;R2为芳基、取代芳基或杂环芳基;R3为芳基、取代芳基或杂环芳基;Ar1为芳基或取代芳基;Ar2为芳基或取代芳基;所述芳基为C6-10芳基;所述杂环芳基为含硫原子的C5-6芳基或含氮原子的C5-6芳基;所述取代芳基为烷基、烷氧基硝基或卤素取代的芳基。
优选地,所述R1为氢、甲基、异丙基或卤素取代基;R2为苯基、对甲苯基、对氟苯基或对氯苯基;R3为苯基、对甲苯基、对氯苯基、萘或噻吩;Ar1为芳基或氯取代芳基;Ar2为芳基或氯取代芳基。
更优选地,所述R1为氢、甲基、异丙基、氟原子取代基或氯原子取代基;R2为苯基、对甲苯基、对氟苯基或对氯苯基;R3为苯基、对甲苯基、对氯苯基、萘或噻吩;Ar1为氯取代芳基;Ar2为苯基。
更优选地,所述R1为氢、甲基、异丙基、氟原子取代基或氯原子取代基;R2为苯基或对甲苯基;R3为苯基或对甲苯基。Ar1为氯取代芳基;Ar2为苯基。
本发明还提供了上述的含3-苯基呋喃的2-苯基-4H-苯并[1,3]噁嗪类衍生物的制备方法,具体为:根据以下反应式,以化合物1a和化合物1b为原料,chiral PA、Rh2(OAc)4为催化剂,分子筛为吸水剂,先将化合物1b、Rh2(OAc)4、PA和分子筛混溶于有机溶剂中配成溶液A,并用氩气保护,将化合物1a用有机溶剂溶解配成溶液B,然后在-30℃~30℃下将溶液B滴加到溶液A中,滴加后继续反应0.5h~3h,即可制备得到通式(Ⅰ)所示的目标产物;
优选地,化合物1a、化合物1b,chiral PA与Rh2(OAc)4的反应摩尔比为1.0~1.5:0.5~1.2:0.05~0.1:0.01~0.05。在反应过程中,当化合物1a和化合物1b的用量过多,超过上述范围时,会导致副反应增多,副产物增多,不符合原子经济性,最终目标产物的产率会受到影响;当反应原料的用量比例在上述范围内时,副产物最少,最终目标产物的产率更高,符合原子经济性。
更优选地,化合物1a、化合物1b,chiral PA与Rh2(OAc)4的反应摩尔比为1.0:1.2:0.1:0.01。
优选地,以化合物1a的用量为基准,所述分子筛的投料量为10.0mg/mmol;所述有机溶剂的用量为5mL~10mL/mmol。
更优选地,所述有机溶剂的用量为10mL/mmol。
优选地,滴加后的反应温度为-30℃~30℃,反应时间为0.5h~3h。
更优选地,滴加反应的温度为0℃,反应温度为室温,所述反应时间为1.0h时,目标产物的产率更高,不需要加热,操作简单、耗能低。
优选地,所述有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷,所述分子筛为分子筛。
本发明还提供了上述的含3-苯基呋喃的2-苯基-4H-苯并[1,3]噁嗪类衍生物在制备抑制肿瘤细胞活性的药物中的应用,所述肿瘤细胞包括人骨肉瘤细胞、人结肠癌细胞、人非小细胞肺癌细胞、人乳腺癌细胞。
优选地,所述肿瘤细胞为人非小细胞肺癌细胞。
本发明经研究发现,含3-苯基呋喃的2-苯基-4H-苯并[1,3]噁嗪类衍生物对四种肿瘤细胞(人骨肉瘤细胞、人结肠癌细胞、人非小细胞肺癌细胞、人乳腺癌细胞)均表现出一定的抑制活性。其中,化合物3、4、5、6、7、8、11、17、20在20μM浓度下对非小细胞肺癌A549细胞的抑制率均大于60%,有望制备成抑制肿瘤细胞的药物,尤其是制备成为抗非小细胞肺癌细胞的药物进行应用。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:
本发明提供了一种含3-苯基呋喃的2-苯基-4H-苯并[1,3]噁嗪类衍生物,只需一步反应即可制备得到;本发明以市场可购或者容易合成的化合物为原料,反应具有操作简单、条件温和、步骤少、反应速度快、成本低、产生的废弃物少、原子经济性高等特点。同时,该衍生物对四种肿瘤细胞(人骨肉瘤细胞、人结肠癌细胞、人非小细胞肺癌细胞、人乳腺癌细胞)均表现出一定的抑制活性,有望制备成抑制肿瘤细胞的药物,尤其是抑制非小细胞肺癌细胞的药物。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是,对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明,但并不构成对本发明的限定。此外,下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
下述实施例中的实验方法,如无特殊说明,均为常规方法,下述实施例中所用的试验材料,如无特殊说明,均为可通过常规的商业途径购买得到。
实施例1含3-苯基呋喃的2-苯基-4H-苯并[1,3]噁嗪类衍生物的制备
合成反应式如下:
在上述反应式的各结构式中,R1为氢、甲基、异丙基或卤素取代基;R2为苯基、对甲苯基、对氟苯基或对氯苯基;R3为苯基、对甲苯基、对氯苯基、萘或噻吩;Ar1为芳基或取代芳基;Ar2为芳基或取代芳基。
根据上述化学反应式,以化合物1a和化合物1b为原料,chiral PA(手性聚酰胺)、二聚醋酸铑Rh2(OAc)4为催化剂,分子筛为吸水剂(化合物1a、化合物1b,chiral PA与Rh2(OAc)4的反应摩尔比为1.0~1.5:0.5~1.2:0.05~0.1:0.01~0.05;以化合物1a的用量为基准,分子筛的投料量为10.0mg/mmol;有机溶剂的用量为0.5mL~1.0mL/mmol),先将化合物1b、二聚醋酸铑、PA和/>分子筛混溶于有机溶剂(二氯甲烷或三氯甲烷)中配成溶液A,并用氩气保护,将化合物1a用有机溶剂(二氯甲烷或三氯甲烷)溶解配成溶液B,然后在-30℃~30℃下将溶液B滴加到溶液A中,滴加后继续反应0.5h~3h,即可制备得到通式(Ⅰ)所示的目标产物。
含3-苯基呋喃的2-苯基-4H-苯并[1,3]噁嗪类衍生物(化合物1-21)的具体合成过程如下:
1、化合物1的制备
化合物1是R1为氢、R2为苯基、R3为苯基、Ar1为对氯苯基、Ar2为苯基的含3-苯基呋喃的2-苯基-4H-苯并[1,3]噁嗪类衍生物,化合物1的结构如式(1)所示:
制备过程包括以下步骤:
(1)将1-(4-氯苯基)-N-苯基甲亚胺(0.1mmol)、二聚醋酸铑(0.001mmol)、PA(0.01mmol)和分子筛(1.0mg)溶于1.0mL干燥二氯甲烷中配成混合溶液A,并用氩气保护;
(2)将3-重氮-2-苯基乙酸-3-(2-苯甲酰胺苯基)丙-2-炔-1-基酯(0.12mmol)溶于1.0mL干燥二氯甲烷中配制成溶液B;
(3)在0℃下,将溶液B用注射泵滴加到混合溶液A中,滴加时间为1小时,滴加过程中剧烈搅拌;溶液B滴加完毕后,室温下继续搅拌反应60分钟。
待反应结束后,过滤,并将得到的滤液旋蒸除去溶剂,然后对得到的粗产物进行柱层析(以石油醚:乙酸乙酯=5:1~3:1为洗脱剂)纯化得到纯产品,产物的分离产率为58%,该化合物的dr值为93:7,ee值为97%。该化合物的质谱信息如下:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.89(d,J=7.5Hz,2H),7.53–7.50(m,1H),7.45–7.37(m,6H),7.30–7.24(m,2H),7.19–7.05(m,5H),6.76(td,J=7.4,1.9Hz,1H),6.71–6.67(m,3H),6.55(d,J=7.7Hz,1H),6.42(d,J=8.0Hz,2H),5.16(d,J=7.3Hz,1H),4.58(d,J=17.8Hz,1H),4.46(d,J=7.3Hz,1H),3.93(d,J=17.8Hz,1H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ172.5,160.1,154.8,145.2,135.7,135.0,132.2,131.9,130.7,130.1,130.0,129.4,129.0,128.7,128.6,128.5,128.4,127.7,127.0,125.7,124.5,121.8,118.8,113.5,83.7,72.2,61.4.HRMS(ESI)Calcd.for C37H27N2O3Cl(M+H)+583.1783,found:583.1786.HPLC(Chrial IA,λ=254nm,hexane/2-propanol=94:6,flow rate=1.0mL/min),tmajor=15.33min,tminor=19.62min。
2、化合物2的制备
化合物2是R1为甲基、R2为苯基、R3为苯基、Ar1为对氯苯基、Ar2为苯基的含3-苯基呋喃的2-苯基-4H-苯并[1,3]噁嗪类衍生物,化合物2的结构如式(2)所示:
该化合物的制备过程同实施例1,不同之处在于:将步骤(2)中的3-重氮-2-苯基乙酸-3-(2-苯甲酰胺苯基)丙-2-炔-1-基酯替代为3-(2-苯甲酰胺基-5-甲基苯基)丙-2-炔-1-基2-重氮-2-苯基乙酸酯,即将化合物1的R1氢转变成化合物2的R1甲基,可制备得到化合物2,产物分离产率为54%,该化合物的dr值为89:11,ee值为91%。该化合物的质谱信息如下:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.91(d,J=7.6Hz,2H),7.53–7.38(m,7H),7.23–7.16(m,4H),7.09–7.05(m,3H),6.75–6.66(m,3H),6.41(d,J=7.9Hz,2H),6.28(s,1H),5.15(d,J=7.2Hz,1H),4.55–4.46(m,2H),3.84(d,J=17.9Hz,1H),1.93(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ172.6,160.6,154.1,145.4,137.4,137.1,135.9,134.9,132.0,131.6,130.9,130.8,130.2,129.5,129.3,129.0,128.7,128.7,128.5,128.2,127.6,125.5,125.5,121.5,118.7,113.6,83.7,72.4,61.5,21.3.HRMS(ESI)Calcd.forC38H29N2O3Cl(M+H)+597.1939,found:597.1931.HPLC(Chrial IA,λ=254nm,hexane/2-propanol=94:6,flow rate=1.0mL/min),tmajor=22.61min,tminor=18.99min。
3、化合物3的制备
化合物3是R1为异丙基、R2为苯基、R3为苯基、Ar1为对氯苯基、Ar2为苯基的含3-苯基呋喃的2-苯基-4H-苯并[1,3]噁嗪类衍生物,化合物3的结构如(3)所示:
该化合物的制备过程同实施例1,不同之处在于:将步骤(2)中的3-重氮-2-苯基乙酸-3-(2-苯甲酰胺苯基)丙-2-炔-1-基酯替代为3-(2-苯甲酰胺基-5-异丙基苯基)丙-2-炔-1-基2-重氮-2-苯基乙酸酯,即将化合物1的R1氢转变成化合物3的R1异丙基,可制备得到化合物3,产物分离产率为56%,该化合物的dr值为95:5,ee值为91%。该化合物的质谱信息如下:
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.85(d,J=7.7Hz,2H),7.50–7.33(m,7H),7.24–7.04(m,7H),6.73–6.66(m,3H),6.43–6.39(m,3H),5.12(d,J=6.3Hz,1H),4.67(d,J=17.8Hz,1H),4.43(d,J=7.1Hz,1H),4.07(d,J=17.8Hz,1H),2.44(p,J=7.0Hz,1H),1.02(d,J=6.9Hz,3H),0.85(d,J=7.0Hz,3H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ172.7,159.8,154.2,148.0,145.7,137.7,136.0,134.8,131.9,131.7,131.0,130.1,129.5,129.4,128.9,128.7,128.6,128.2,127.8,127.5,125.7,123.1,121.3,118.8,113.4,83.8,72.0,61.9,33.4,24.4,22.6.HRMS(ESI)Calcd.for C40H33N2O3Cl(M+H)+625.2252,found:625.2254.HPLC(Chrial IA,λ=254nm,hexane/2-propanol=94:6,flow rate=1.0mL/min),tmajor=20.02min,tminor=12.59min。
4、化合物4的制备
化合物4是R1为氟、R2为苯基、R3为苯基、Ar1为对氯苯基、Ar2为苯基的含3-苯基呋喃的2-苯基-4H-苯并[1,3]噁嗪类衍生物,化合物4的结构如(4)所示:
该化合物的制备过程同实施例1,不同之处在于:将步骤(2)中的3-重氮-2-苯基乙酸-3-(2-苯甲酰胺苯基)丙-2-炔-1-基酯替代为3-重氮-2-苯乙酸3-(2-苯甲酰胺基-5-氟苯基)丙-2-炔-1-基脂,即将化合物1的R1氢转变成化合物4的R1氟,可制备得到化合物4,产物分离产率为65%,该化合物的dr值为93:7,ee值为91%。该化合物的质谱信息如下:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.92(d,J=7.7Hz,2H),7.56–7.39(m,7H),7.29–7.21(m,4H),7.08(t,J=7.7Hz,2H),6.95(dt,J=8.6,4.3Hz,1H),6.76–6.68(m,3H),6.43(d,J=7.9Hz,2H),6.17(d,J=8.0Hz,1H),5.11(d,J=7.9Hz,1H),4.51–4.47(m,2H),3.78(d,J=17.9Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.57,160.59,154.14,145.40,137.36,137.05,135.86,134.90,132.04,131.56,130.85,130.79,130.17,129.49,129.31,129.02,128.72,128.69,128.54,128.24,127.58,125.50,125.45,121.53,118.67,113.62,83.70,72.38,61.48,21.33.19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-112.77(td,J=8.4,5.2Hz).HRMS(ESI)Calcd.For C37H26N2OFCl(M+H)+601.1689,found:601.1686.HPLC(Chrial IA,λ=254nm,hexane/2-propanol=9:1,flow rate=1.0mL/min),tmajor=12.37min,tminor=9.28min。
5、化合物5的制备
化合物5是R1为氯、R2为苯基、R3为苯基、Ar1为对氯苯基、Ar2为苯基的含3-苯基呋喃的2-苯基-4H-苯并[1,3]噁嗪类衍生物,化合物5的结构如(5)所示:
该化合物的制备过程同实施例1,不同之处在于:将步骤(2)中的3-重氮-2-苯基乙酸-3-(2-苯甲酰胺苯基)丙-2-炔-1-基酯替代为3-重氮-2-苯乙酸3-(2-苯甲酰胺基-5-氯苯基)丙-2-炔-1-基脂,即将化合物1的R1氢转变成化合物5的R1氯,可制备得到化合物5,产物分离产率为51%,该化合物的dr值为91:9,ee值为91%。该化合物的质谱信息如下:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J=7.4Hz,1H),7.56–7.53(m,1H),7.46–7.37(m,3H),7.26(dd,J=14.8,9.1Hz,2H),7.08(t,J=7.4Hz,1H),6.77(d,J=6.3Hz,1H),6.71(t,J=7.1Hz,1H),6.44(d,J=6.6Hz,1H),5.13(d,J=7.6Hz,1H),4.47(dd,J=26.2,12.7Hz,1H),3.82(d,J=17.8Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.75,155.00,144.90,138.34,135.32,135.12,132.53,132.24,130.40,130.25,130.08,129.43,129.13,128.83,128.55,128.22,127.78,126.74,125.29,123.33,119.04,113.76,83.42,72.17,61.25.HRMS(ESI)Calcd.for C37H26N2O3Cl2(M+H)+617.1393,found:617.1395.HPLC(Chrial IA,λ=254nm,hexane/2-propanol=94:6,flow rate=1.0mL/min),tmajor=21.77min,tminor=16.46min。
6、化合物6的制备
化合物6是R1为氢、R2为对甲基苯基、R3为苯基、Ar1为对氯苯基、Ar2为苯基的含3-苯基呋喃的2-苯基-4H-苯并[1,3]噁嗪类衍生物,化合物6的结构如(6)所示:
该化合物的制备过程同实施例1,不同之处在于:将步骤(2)中的3-重氮-2-苯基乙酸-3-(2-苯甲酰胺苯基)丙-2-炔-1-基酯替代为3-(2-苯甲酰氨基苯基)丙-2-炔-1-基-2-重氮-2-(对甲苯基)乙酸酯,即将化合物1的R2苯基转变成化合物6的R2对甲基苯基,可制备得到化合物6,产物分离产率为57%,该化合物的dr值为91:9,ee值为93%。该化合物的质谱信息如下:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.85(d,J=7.7Hz,2H),7.52–7.38(m,7H),7.30–7.28(m,2H),7.07(t,J=7.6Hz,2H),6.90(d,J=7.7Hz,2H),6.83–6.79(m,1H),6.69(t,J=7.4Hz,1H),6.61(d,J=7.7Hz,1H),6.52(d,J=7.6Hz,2H),6.42(d,J=8.0Hz,2H),5.17(d,J=7.1Hz,1H),4.60(d,J=17.8Hz,1H),4.46(d,J=7.1Hz,1H),3.95(d,J=17.8Hz,1H),2.22(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ172.7,159.5,154.9,145.3,139.7,138.5,135.8,134.9,132.0,131.8,130.7,130.2,130.0,129.4,129.0,128.5,128.4,127.7,127.0,126.3,125.7,124.5,121.9,118.7,113.4,83.8,72.0,61.3,21.2.HRMS(ESI)Calcd.for C38H29N2O3Cl(M+H)+597.1939,found:597.1941.HPLC(Chrial IA,λ=254nm,hexane/2-propanol=97:3,flow rate=1.0mL/min),tmajor=31.87min,tminor=29.24min。
7、化合物7的制备
化合物7是R1为氢、R2为对氟苯基、R3为苯基、Ar1为对氯苯基、Ar2为苯基的含3-苯基呋喃的2-苯基-4H-苯并[1,3]噁嗪类衍生物,化合物7的结构如(7)所示:
该化合物的制备过程同实施例1,不同之处在于:将步骤(2)中的3-重氮-2-苯基乙酸-3-(2-苯甲酰胺苯基)丙-2-炔-1-基酯替代为3-(2-苯甲酰氨基苯基)丙-2-炔-1-基-2-重氮-2-(4-氟苯基)乙酸酯,即将化合物1的R2苯基转变成化合物7的R2对氟苯基,可制备得到化合物7,产物分离产率为60%,该化合物的dr值为95:5,ee值为89%。该化合物的质谱信息如下:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.86(d,J=7.8Hz,2H),7.54(t,J=7.4Hz,1H),7.45–7.34(m,8H),7.11(t,J=7.7Hz,2H),6.97–6.94(m,1H),6.80–6.73(m,4H),6.62–6.59(m,2H),6.46(d,J=7.9Hz,2H),5.16(d,J=7.4Hz,1H),4.73(d,J=18.0Hz,1H),4.48(d,J=7.4Hz,1H),4.11(d,J=17.8Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.57,160.59,154.14,145.40,137.36,137.05,135.86,134.90,132.04,131.56,130.85,130.79,130.17,129.49,129.31,129.02,128.72,128.69,128.54,128.24,127.58,125.50,125.45,121.53,118.67,113.62,83.70,72.38,61.48,21.33.19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-112.41(tt,J=9.0,5.2Hz).HRMS(ESI)Calcd.for C37H26N2O3FCl(M+H)+601.1689,found:601.1688.HPLC(Chrial IA,λ=254nm,hexane/2-propanol=94:6,flow rate=1.0mL/min),tmajor=18.49min,tminor=17.19min。
8、化合物8的制备
化合物8是R1为氢、R2为对氯苯基、R3为苯基、Ar1为对氯苯基、Ar2为苯基的含3-苯基呋喃的2-苯基-4H-苯并[1,3]噁嗪类衍生物,化合物8的结构如(8)所示:
该化合物的制备过程同实施例1,不同之处在于:将步骤(2)中的3-重氮-2-苯基乙酸-3-(2-苯甲酰胺苯基)丙-2-炔-1-基酯替代为3-(2-苯甲酰氨基苯基)丙-2-炔-1-基2-(4-氯苯基)-2-重氮乙酸酯,即将化合物1的R2苯基转变成化合物8的R2对氯苯基,可制备得到化合物8,产物分离产率为55%,该化合物的dr值为91:9,ee值为92%。该化合物的质谱信息如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.86(d,J=6.7Hz,1H),7.49(d,J=6.3Hz,1H),7.33(dd,J=60.4,18.9Hz,4H),7.07(s,1H),6.87(s,1H),6.74–6.64(m,1H),6.64–6.50(m,2H),6.42(d,J=7.0Hz,1H),5.16(d,J=6.1Hz,1H),4.62(d,J=17.7Hz,1H),4.46(d,J=5.8Hz,1H),3.98(d,J=17.7Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.57,160.59,154.14,145.40,137.36,137.05,135.86,134.90,132.04,131.56,130.85,130.79,130.17,129.49,129.31,129.02,128.72,128.69,128.54,128.24,127.58,125.50,125.45,121.53,118.67,113.62,83.70,72.38,61.48,21.33.HRMS(ESI)Calcd.for C37H26N2O3Cl2(M+H)+617.1393,found:617.1393.HPLC(Chrial IA,λ=254nm,hexane/2-propanol=9:1,flow rate=1.0mL/min),tmajor=12.96min,tminor=8.79min。
9、化合物9的制备
化合物9是R1为氢、R2为苯基、R3为对甲苯基、Ar1为对氯苯基、Ar2为苯基的含3-苯基呋喃的2-苯基-4H-苯并[1,3]噁嗪类衍生物,化合物9的结构如(9)所示:
该化合物的制备过程同实施例1,不同之处在于:将步骤(2)中的3-重氮-2-苯基乙酸-3-(2-苯甲酰胺苯基)丙-2-炔-1-基酯替代为3-重氮-2-苯基乙酸3-(2-(4-(甲基苯甲酰胺基)苯基)丙-2-炔-1-基酯,即将化合物1的R3苯基转变成化合物9的R3对甲基苯基,可制备得到化合物9,产物分离产率为63%,该化合物的dr值为94:6,ee值为94%。该化合物的质谱信息如下:
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.81(d,J=7.9Hz,2H),7.47(d,J=8.0Hz,2H),7.39(d,J=8.0Hz,2H),7.28–7.19(m,5H),7.14(t,J=7.5Hz,2H),7.07(t,J=7.7Hz,2H),6.71–6.67(m,4H),6.48(d,J=7.8Hz,1H),6.41(d,J=7.9Hz,2H),5.16(d,J=7.0Hz,1H),4.60–4.43(m,2H),3.82(d,J=17.9Hz,1H),2.42(s,3H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ172.6,160.5,155.1,145.3,142.9,139.8,135.9,134.9,131.8,130.2,129.9,129.5,129.4,129.4,129.0,128.6,128.5,128.4,127.9,127.8,126.7,125.5,124.5,121.9,118.7,113.4,83.6,72.3,61.4,21.7.HRMS(ESI)Calcd.for C38H29N2O3Cl(M+H)+597.1939,found:597.1941.HPLC(Chrial IA,λ=254nm,hexane/2-propanol=9:1,flow rate=1.0mL/min),tmajor=14.84min,tminor=8.43min。
10、化合物10的制备
化合物10是R1为氢、R2为苯基、R3为对氯苯基、Ar1为对氯苯基、Ar2为苯基的含3-苯基呋喃的2-苯基-4H-苯并[1,3]噁嗪类衍生物,化合物10的结构如(10)所示:
该化合物的制备过程同实施例1,不同之处在于:将步骤(2)中的3-重氮-2-苯基乙酸-3-(2-苯甲酰胺苯基)丙-2-炔-1-基酯替代为3-重氮-2-苯基乙酸3-(2-(4-氯苯甲酰胺基)苯基)-2-丙炔基-2-丙-1-基酯,即将化合物1的R3苯基转变成化合物10的R3对氯苯基,可制备得到化合物10,产物分离产率为53%,该化合物的dr值为89:11,ee值为97%。该化合物的质谱信息如下:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.76(d,J=8.6Hz,2H),7.40–7.30(m,8H),7.19–7.09(m,5H),6.90(td,J=7.4,1.8Hz,1H),6.75–6.67(m,4H),6.46(d,J=7.9Hz,2H),5.17(d,J=7.5Hz,1H),4.69(d,J=17.8Hz,1H),4.42(d,J=7.6Hz,1H),4.14(d,J=17.8Hz,1H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ172.4,159.5,153.9,145.1,139.4,138.3,135.5,135.0,132.0,130.2,130.0,129.4,129.4,129.3,129.0,128.8,128.6,128.5,128.3,127.2,125.9,124.4,121.5,119.0,113.6,83.7,71.9,61.5.HRMS(ESI)Calcd.forC37H26N2O3Cl2(M+H)+617.1393,found:617.1393.HPLC(Chrial IA,λ=254nm,hexane/2-propanol=9:1,flow rate=1.0mL/min),tmajor=17.47min,tminor=9.65min。
11、化合物11的制备
化合物11是R1为氢、R2为苯基、R3为萘基、Ar1为对氯苯基、Ar2为苯基的含3-苯基呋喃的2-苯基-4H-苯并[1,3]噁嗪类衍生物,化合物11的结构如下所示:
该化合物的制备过程同实施例1,不同之处在于:将步骤(2)中的3-重氮-2-苯基乙酸-3-(2-苯甲酰胺苯基)丙-2-炔-1-基酯替代为3-重氮-2-苯乙酸3-(2-(2-(萘基)苯基)丙-2-炔-1-基酯,即将化合物1的R3苯基转变成化合物11的R3萘基,可制备得到化合物11,产物分离产率为43%,该化合物的dr值为86:14,ee值为98%。该化合物的质谱信息如下:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.26(s,1H),8.06(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),7.92–7.87(m,3H),7.65–7.59(m,2H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.39–7.31(m,2H),7.13–7.08(m,5H),6.85(td,J=7.5,1.5Hz,1H),6.75–6.71(m,3H),6.65(d,J=7.4Hz,1H),6.48(d,J=7.9Hz,2H),5.24(d,J=7.4Hz,1H),4.70(d,J=17.9Hz,1H),4.52(d,J=7.4Hz,1H),4.07(d,J=17.9Hz,1H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ172.5,160.0,154.9,145.2,139.8,135.8,135.1,132.6,131.9,130.2,130.1,129.4,129.4,129.1,129.0,128.6,128.5,128.4,128.4,128.3,128.1,128.1,127.9,127.0,126.9,125.8,124.5,124.0,121.8,118.8,113.5,83.7,72.1,61.5.HRMS(ESI)Calcd.for C41H29N2O3Cl(M+H)+633.1939,found:633.1942.HPLC(Chrial IA,λ=254nm,hexane/2-propanol=94:6,flow rate=1.0mL/min),tmajor=25.68min,tminor=28.53min。
12、化合物12的制备
化合物12是R1为氢、R2为苯基、R3为2-噻吩基、Ar1为对氯苯基、Ar2为苯基的含3-苯基呋喃的2-苯基-4H-苯并[1,3]噁嗪类衍生物,化合物12的结构如下所示:
制备过程参照实施例1,不同之处在于:将步骤(2)中的3-重氮-2-苯基乙酸-3-(2-苯甲酰胺苯基)丙-2-炔-1-基酯替代为3-(2-(噻吩-2-羧酰胺基)苯基)2--2-重氮基-2-重氮-2-苯基乙酸酯,即可将化合物1的R3苯基转变成化合物12的R32-噻吩基,可制备得到化合物12,产物分离产率为64%。该化合物的dr值为95:5,ee值为95%。该化合物的质谱信息如下:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.53(d,J=5.0Hz,1H),7.49–7.47(m,3H),7.41(d,J=8.2Hz,2H),7.28–7.05(m,8H),6.73–6.67(m,4H),6.49(d,J=7.7Hz,1H),6.42(d,J=7.9Hz,2H),5.15(d,J=7.0Hz,1H),4.63(d,J=17.9Hz,1H),4.46(d,J=7.1Hz,1H),3.81(d,J=17.9Hz,1H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ172.4,160.0,151.5,145.3,139.7,135.7,135.0,134.9,131.8,131.6,130.4,130.2,130.0,129.4,129.3,129.1,128.6,128.5,128.4,128.2,126.8,125.4,124.5,121.7,118.7,113.4,84.0,72.1,61.3.HRMS(ESI)Calcd.for C35H25N2O3SCl(M+H)+589.1347,found:589.1347.HPLC(Chrial IA,λ=254nm,hexane/2-propanol=97:3,flow rate=1.0mL/min),tmajor=46.38min,tminor=42.64min。
13、化合物13的制备
化合物13是R1为氢、R2为苯基、R3为苯基、Ar1为苯基、Ar2为苯基的含3-苯基呋喃的2-苯基-4H-苯并[1,3]噁嗪类衍生物,化合物13的结构如下所示:
该化合物的制备过程同实施例1,不同之处在于:将步骤(1)中的1-(4-氯苯基)-N-苯基甲亚胺替代为1-苯基-N-苯基甲亚胺,即将化合物1的Ar1对氯基苯基转变成化合物13的Ar1苯基,可制备得到化合物13,产物分离产率为64%,该化合物的dr值为95:5,ee值为95%。该化合物的质谱信息如下:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.53(d,J=5.0Hz,1H),7.49–7.47(m,3H),7.41(d,J=8.2Hz,2H),7.28–7.05(m,8H),6.73–6.67(m,4H),6.49(d,J=7.7Hz,1H),6.42(d,J=7.9Hz,2H),5.15(d,J=7.0Hz,1H),4.63(d,J=17.9Hz,1H),4.46(d,J=7.1Hz,1H),3.81(d,J=17.9Hz,1H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ172.4,160.0,151.5,145.3,139.7,135.7,135.0,134.9,131.8,131.6,130.4,130.2,130.0,129.4,129.3,129.1,128.6,128.5,128.4,128.2,126.8,125.4,124.5,121.7,118.7,113.4,84.0,72.1,61.3.HRMS(ESI)Calcd.for C35H25N2O3SCl(M+H)+589.1347,found:589.1347.HPLC(Chrial IA,λ=254nm,hexane/2-propanol=97:3,flow rate=1.0mL/min),tmajor=46.38min,tminor=42.64min。
14、化合物14的制备
化合物14是R1为氢、R2为苯基、R3为苯基、Ar1为对氟苯基、Ar2为苯基的含3-苯基呋喃的2-苯基-4H-苯并[1,3]噁嗪类衍生物,化合物14的结构如下所示:
该化合物的制备过程同实施例1,不同之处在于:将步骤(1)中的1-(4-氯苯基)-N-苯基甲亚胺替代为1-(4-氟苯基)-N-苯基甲亚胺,即将化合物1的Ar1对氯基苯基转变成化合物14的Ar1对氟基苯基,可制备得到化合物14,产物分离产率为74%,该化合物的dr值为84:16,ee值为74%。该化合物的质谱信息如下:
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.90(d,J=7.7Hz,2H),7.53–7.46(m,3H),7.42(t,J=7.6Hz,2H),7.29–7.24(m,2H),7.19–7.06(m,7H),6.77–6.67(m,4H),6.55(d,J=7.7Hz,1H),6.43(d,J=7.9Hz,2H),5.17(d,J=6.9Hz,1H),4.57(d,J=17.9Hz,1H),4.47(d,J=7.1Hz,1H),3.90(d,J=17.8Hz,1H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ172.6,163.0(d,J=248.9Hz),160.3,154.8,145.3,139.7,132.8(d,J=3.2Hz),132.2,131.8,130.8,130.4(d,J=8.1Hz),129.9,129.4,129.4,128.6,128.6,128.5,128.4,127.7,126.9,125.6,124.5,121.8,118.7,116.0,115.8,113.5,83.7,72.2,61.3.19F NMR(471MHz,Chloroform-d)δ-112.09.HRMS(ESI)Calcd.for C37H28N2O3F(M+H)+567.2078,found:567.2079.HPLC(Chrial IA,λ=254nm,hexane/2-propanol=90:10,flow rate=1.0mL/min),tmajor=10.67min,tminor=12.02min。
15、化合物15的制备
化合物15是R1为氢、R2为苯基、R3为苯基、Ar1为间氟苯基、Ar2为苯基的含3-苯基呋喃的2-苯基-4H-苯并[1,3]噁嗪类衍生物,化合物15的结构如下所示:
该化合物的制备过程同实施例1,不同之处在于:将步骤(1)中的1-(4-氯苯基)-N-苯基甲亚胺替代为1-(3-氟苯基)-N-苯基甲亚胺,即将化合物1的Ar1对氯基苯基转变成化合物15的Ar1间氟基苯基,可制备得到化合物15,产物分离产率为63%,该化合物的dr值为91:9,ee值为63%。该化合物的质谱信息如下:
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.92(d,J=7.8Hz,2H),7.51(t,J=7.4Hz,1H),7.42(t,J=7.6Hz,2H),7.37(q,J=7.5Hz,1H),7.32–7.25(m,4H),7.19–7.07(m,6H),6.76(t,J=7.5Hz,1H),6.71–6.68(m,3H),6.54(d,J=7.7Hz,1H),6.45(d,J=8.0Hz,2H),5.19(d,J=7.1Hz,1H),4.57(d,J=17.8Hz,1H),4.48(d,J=7.2Hz,1H),3.86(d,J=17.8Hz,1H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ172.5,163.1(d,J=248.0Hz),160.1,154.8,145.3,140.1(d,J=6.4Hz),139.7,132.2,131.8,130.7,130.3(d,J=8.1Hz),130.0,129.4,129.4,128.7,128.6,128.5,128.4,127.7,127.0,125.7,124.5(d,J=2.8Hz),124.5,121.8,118.8,116.2,116.1(d,J=4.3Hz),115.9,113.4,83.7,72.2,61.5.19F NMR(471MHz,Chloroform-d)δ-111.60.HRMS(ESI)Calcd.for C37H28N2O3F(M+H)+567.2078,found:567.2080.HPLC(Chrial IA,λ=254nm,hexane/2-propanol=94:6,flow rate=1.0mL/min),tmajor=15.55min,tminor=17.16min。
16、化合物16的制备
化合物16是R1为氢、R2为苯基、R3为苯基、Ar1为对溴苯基、Ar2为苯基的含3-苯基呋喃的2-苯基-4H-苯并[1,3]噁嗪类衍生物,化合物16的结构如下所示:
该化合物的制备过程同实施例1,不同之处在于:将步骤(1)中的1-(4-氯苯基)-N-苯基甲亚胺替代为1-(4-溴苯基)-N-苯基甲亚胺,即将化合物1的Ar1对氯基苯基转变成化合物16的Ar1对溴基苯基,可制备得到化合物16,产物分离产率为58%,该化合物的dr值为89:11,ee值为98%。该化合物的质谱信息如下:
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.92(d,J=7.7Hz,2H),7.58–7.53(m,3H),7.47–7.41(m,4H),7.34–7.28(m,2H),7.22–7.09(m,5H),6.79(t,J=7.4Hz,1H),6.73–6.71(m,3H),6.59(d,J=7.7Hz,1H),6.45(d,J=7.9Hz,2H),5.18(d,J=7.1Hz,1H),4.62(d,J=17.8Hz,1H),4.50(d,J=7.1Hz,1H),3.96(d,J=17.9Hz,1H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ172.5,160.1,154.8,145.2,139.7,136.3,132.2,132.0,131.9,130.7,130.5,130.0,129.4,129.4,128.7,128.6,128.5,128.4,127.7,127.0,125.7,124.5,123.1,121.8,118.8,113.5,83.6,72.2,61.5.HRMS(ESI)Calcd.for C37H28N2O3Br(M+H)+627.1278,found:627.1282.HPLC(Chrial IA,λ=254nm,hexane/2-propanol=94:6,flow rate=1.0mL/min),tmajor=19.04min,tminor=23.06min。
17、化合物17的制备
化合物17是R1为氢、R2为苯基、R3为苯基、Ar1为对甲基苯基、Ar2为苯基的含3-苯基呋喃的2-苯基-4H-苯并[1,3]噁嗪类衍生物,化合物17的结构如下所示:
该化合物的制备过程同实施例1,不同之处在于:将步骤(1)中的1-(4-氯苯基)-N-苯基甲亚胺替代为1-(4-甲基苯基)-N-苯基甲亚胺,即将化合物1的Ar1对氯基苯基转变成化合物17的Ar1对甲基苯基,可制备得到化合物17,产物分离产率为59%,该化合物的dr值为95:5,ee值为96%。该化合物的质谱信息如下:
1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.98(d,J=7.8Hz,2H),7.54–7.41(m,5H),7.30–7.11(m,7H),7.06(t,J=7.8Hz,2H),6.70–6.63(m,4H),6.51(d,J=7.7Hz,1H),6.45(d,J=8.0Hz,2H),5.18(s,1H),4.51–4.43(m,2H),3.66(d,J=17.8Hz,1H),2.40(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ172.7,160.8,155.1,145.7,139.8,138.9,134.0,132.1,131.5,130.9,129.6,129.6,129.3,128.7,128.6,128.6,128.5,128.3,127.8,126.8,125.4,124.6,122.4,118.3,113.4,84.0,72.4,61.4,21.3.HRMS(ESI)Calcd.for C38H31N2O3(M+H)+563.2329,found:563.2329.HPLC(Chrial IA,λ=254nm,hexane/2-propanol=90:10,flow rate=1.0mL/min),tmajor=9.24min,tminor=10.86min。
18、化合物18的制备
化合物18是R1为氢、R2为苯基、R3为苯基、Ar1为2,3-二甲基苯基、Ar2为苯基的含3-苯基呋喃的2-苯基-4H-苯并[1,3]噁嗪类衍生物,化合物18的结构如下所示:
该化合物的制备过程同实施例1,不同之处在于:将步骤(1)中的1-(4-氯苯基)-N-苯基甲亚胺替代为1-(3,4-二甲基苯基)-N-苯基甲亚胺,即将化合物1的Ar1对氯基苯基转变成化合物18的Ar13,4-二甲基苯基,可制备得到化合物18,产物分离产率为57%,该化合物的dr值为81:19,ee值为92%。该化合物的质谱信息如下:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.98(d,J=7.7Hz,2H),7.54–7.38(m,4H),7.30–7.05(m,9H),6.72–6.64(m,4H),6.53–6.47(m,3H),5.13(d,J=7.2Hz,1H),4.51–4.44(m,2H),3.65(d,J=17.7Hz,1H),2.29(s,6H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ172.7,160.8,155.1,145.8,139.8,137.5,137.1,134.3,132.1,131.3,130.9,130.3,129.9,129.6,129.6,129.3,128.6,128.6,128.4,128.3,127.9,126.8,126.1,125.4,124.6,122.4,118.2,113.4,84.0,72.4,61.4,19.9,19.7.HRMS(ESI)Calcd.for C39H33N2O3(M+H)+577.2486,found:577.2487.HPLC(Chrial IA,λ=254nm,hexane/2-propanol=94:6,flowrate=1.0mL/min),tmajor=12.72min,tminor=13.53min。
19、化合物19的制备
化合物19是R1为氢、R2为苯基、R3为苯基、Ar1为苯基、Ar2为苯基的含3-苯基呋喃的2-苯基-4H-苯并[1,3]噁嗪类衍生物,化合物19的结构如下所示:
该化合物的制备过程同实施例1,不同之处在于:将步骤(1)中的1-(4-氯苯基)-N-苯基甲亚胺替代为1-(4-氯苯基)-N-(4-甲基苯基)甲亚胺,即将化合物1的Ar2苯基转变成化合物19的Ar2对甲基苯基,可制备得到化合物19,产物分离产率为52%,该化合物的dr值为80:20,ee值为95%。该化合物的质谱信息如下:
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.90(d,J=7.7Hz,2H),7.54(t,J=7.4Hz,1H),7.44–7.38(m,6H),7.32–7.28(m,2H),7.21–7.13(m,3H),6.92(d,J=7.9Hz,2H),6.81(t,J=6.3Hz,1H),6.74(d,J=7.4Hz,2H),6.62(d,J=7.7Hz,1H),6.38(d,J=7.9Hz,2H),5.16(d,J=6.6Hz,1H),4.64(d,J=17.9Hz,1H),4.37(d,J=6.9Hz,1H),4.02(d,J=17.9Hz,1H),2.20(s,3H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ172.6,160.3,154.8,142.9,139.7,135.8,134.9,132.1,131.8,130.8,130.1,123.0,129.9,129.5,129.0,128.6,128.6,128.5,128.3,128.1,127.7,126.9,125.7,124.5,121.8,113.6,83.6,72.2,61.7,20.4.HRMS(ESI)Calcd.for C38H30N2O3Cl(M+H)+597.1939,found:597.1939.HPLC(ChrialIA,λ=254nm,hexane/2-propanol=94:6,flow rate=1.0mL/min),tmajor=15.71min,tminor=17.71min。
20、化合物20的制备
化合物20是R1为氢、R2为苯基、R3为苯基、Ar1为对溴苯基、Ar2为对甲基苯基的含3-苯基呋喃的2-苯基-4H-苯并[1,3]噁嗪类衍生物,化合物20的结构如下所示:
该化合物的制备过程同实施例1,不同之处在于:将步骤(1)中的1-(4-氯苯基)-N-苯基甲亚胺替代为1-(4-溴苯基)-N-(4-甲基苯基)甲亚胺,即将化合物1的Ar1对氯基苯基转变成化合物20的Ar1对溴基苯基,将化合物1的Ar2苯基转变成化合物20的Ar2对甲基苯基,可制备得到化合物20,产物分离产率为62%,该化合物的dr值为86:14,ee值为98%。该化合物的质谱信息如下:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.86(d,J=7.7Hz,2H),7.51(d,J=8.0Hz,3H),7.41(t,J=7.6Hz,2H),7.35(d,J=8.1Hz,2H),7.27–7.25(m,2H),7.18–7.09(m,3H),6.88(d,J=7.9Hz,2H),6.78(t,J=5.9Hz,1H),6.69(d,J=7.2Hz,2H),6.58(d,J=7.7Hz,1H),6.34(d,J=7.9Hz,2H),5.11(d,J=6.6Hz,1H),4.61(d,J=17.9Hz,1H),4.34(d,J=6.9Hz,1H),3.99(d,J=17.9Hz,1H),2.16(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ172.6,160.2,154.8,142.9,139.7,136.4,132.1,131.9,131.8,130.8,130.4,130.0,129.9,129.4,128.6,128.6,128.5,128.3,128.1,127.7,126.9,125.7,124.5,123.0,121.8,113.6,83.6,72.2,61.8,20.4.HRMS(ESI)Calcd.for C38H30N2O3Br(M+H)+641.1434,found:641.1437.HPLC(Chrial IA,λ=254nm,hexane/2-propanol=94:6,flow rate=1.0mL/min),tmajor=17.77min,tminor=20.22min。
21、化合物21的制备
化合物21是R1为氢、R2为苯基、R3为苯基、Ar1为苯基、Ar2为苯基的含3-苯基呋喃的2-苯基-4H-苯并[1,3]噁嗪类衍生物,化合物21的结构如下所示:
该化合物的制备过程同实施例1,不同之处在于:将步骤(1)中的1-(4-氯苯基)-N-苯基甲亚胺替代为1-(4-氟苯基)-N-(4-氯苯基)甲亚胺,即将化合物1的Ar1对氯基苯基转变成化合物21的Ar1对氟基苯基,将化合物1的Ar2苯基转变成化合物21的Ar2对氯基苯基,可制备得到化合物21,产物分离产率为71%,该化合物的dr值为83:17,ee值为98%。
该化合物的质谱信息如下:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.91(d,J=7.7Hz,2H),7.54–7.41(m,5H),7.31–7.26(m,2H),7.22–7.11(m,5H),7.02(d,J=8.5Hz,2H),6.77–6.69(m,3H),6.48(d,J=7.8Hz,1H),6.35(d,J=8.4Hz,2H),5.12(d,J=6.9Hz,1H),4.56–4.48(m,2H),3.82(d,J=17.8Hz,1H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ172.4,163.0(d,J=249.3Hz),160.0,154.8,143.9,139.7,132.4(d,J=3.2Hz),132.3,131.9,130.7,130.4(d,J=8.2Hz),130.0,129.3,129.3,128.7,128.7,128.5,128.4,127.7,126.9,125.7,124.3,123.4,121.8,116.1,115.9,114.5,83.7,72.2,61.4.19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-111.64.HRMS(ESI)Calcd.for C37H27N2O3FCl(M+H)+601.1689,found:601.1690.HPLC(Chrial IA,λ=254nm,hexane/2-propanol=90:10,flow rate=1.0mL/min),tmajor=12.78min,tminor=16.06min。
实施例2含3-苯基呋喃的2-苯基-4H-苯并[1,3]噁嗪类衍生物对肿瘤细胞的抑制活性
1、测试所采用的肿瘤细胞有:人骨肉瘤细胞(Sjsa-1)(购买自广州赛库生物技术有限公司)、人结肠癌细胞(HCT116)(购买自广州赛库生物技术有限公司)、人非小细胞肺癌细胞(A549)(购买自广州赛库生物技术有限公司)、人乳腺癌细胞(MCF-7)(购买自武汉普诺赛生命科技有限公司)。
2、测试方法:采用CCK-8法测定含3-苯基呋喃的2-苯基-4H-苯并[1,3]噁嗪类衍生物(化合物1至21)对于人骨肉瘤细胞、人结肠癌细胞、人非小细胞肺癌细胞、人乳腺癌细胞增殖抑制效果,具体测试过程如下:
(1)将上述肿瘤细胞用对应的完全培养基配置成单细胞悬液,单细胞悬液的浓度为50000个细胞/mL,取100uL细胞悬液接种于96孔培养板中,置于CO2培养箱(37℃,5%CO2,95%空气)中培养24h;其中人骨肉瘤细胞(Sjsa-1)、人结肠癌细胞(HCT116)、人非小细胞肺癌细胞(A549)采用1640培养基(含10%新生牛血清、1%双抗);人乳腺癌细胞(MCF-7)采用MEM培养基(含10%新生牛血清、1%双抗、0.01mg/mL胰岛素)培养。
(2)分别用DMSO溶解化合物1至21,并配制成10mM的母液,然后分别稀释到浓度为2mM。分别取1.0uL稀释后的化合物1至21加入到上述每孔细胞中,每一化合物设置两个平行孔,阴性对照组与空白对照组则分别加入1.0uL的DMSO,置于CO2培养箱中培养48小时。
(3)培养48h后,除去培养基,并更换新鲜培养基,然后于每孔细胞加入10uL的CCK-8(Cell Counting Kits-8)试剂,37℃孵育2小时后,使用Biotek多功能酶标仪测450nm处的吸光度A,计算化合物1至21对肿瘤细胞生长的抑制率;抑制率的计算方法为:[1-(A药物处理组-A空白对照)/(A阴性对照组-A空白对照)]×100%,A为吸光度。
3、测试结果:如表1所示,含3-苯基呋喃的2-苯基-4H-苯并[1,3]噁嗪类衍生物对四种肿瘤细胞(人骨肉瘤细胞、人结肠癌细胞、人非小细胞肺癌细胞、人乳腺癌细胞)均表现出一定的抑制活性。其中,化合物3、4、5、6、7、8、11、17、20在20μM浓度下对非小细胞肺癌A549细胞的抑制率均大于60%,具有良好的抗肿瘤作用。可见,本发明的含3-苯基呋喃的2-苯基-4H-苯并[1,3]噁嗪类衍生物有望制备成抑制肿瘤细胞(人骨肉瘤细胞、人结肠癌细胞、人非小细胞肺癌细胞、人乳腺癌细胞)的药物,尤其是制备成为抗非小细胞肺癌细胞的药物进行应用。
表1含3-苯基呋喃的2-苯基-4H-苯并[1,3]噁嗪类衍生物对多种癌细胞系的抑制作用
【注】:ND:not detected.
以上对本发明的实施方式作了详细说明,但本发明不限于所描述的实施方式。对于本领域的技术人员而言,在不脱离本发明原理和精神的情况下,对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型,仍落入本发明的保护范围内。
Claims (9)
1.一种含3-苯基呋喃的2-苯基-4H-苯并[1,3]噁嗪类衍生物,其特征在于,所述衍生物选自化合物1-21中的至少一种:
2.权利要求1所述的含3-苯基呋喃的2-苯基-4H-苯并[1,3]噁嗪类衍生物的制备方法,其特征在于,根据以下反应式,以化合物1a和化合物1b为原料,chiral PA、Rh2(OAc)4为催化剂,分子筛为吸水剂,先将化合物1b、Rh2(OAc)4、PA和分子筛混溶于有机溶剂中配成溶液A,并用氩气保护,将化合物1a用有机溶剂溶解配成溶液B,然后在-30℃~30℃下将溶液B滴加到溶液A中,滴加后继续反应0.5h~3h,即可制备得到权利要求1所述的目标产物;
式(Ⅰ)中,R1选自氢、甲基、异丙基、氟、氯,R2选自苯基、对甲基苯基、对氟苯基、对氯苯基,R3选自苯基、对甲苯基、对氯苯基、萘基、2-噻吩基,Ar1选自对氯苯基、苯基、对氟苯基、间氟苯基、对溴苯基、对甲基苯基、2,3-二甲基苯基,Ar2选自苯基、对甲基苯基、对氯基苯基。
3.根据权利要求2所述的含3-苯基呋喃的2-苯基-4H-苯并[1,3]噁嗪类衍生物的制备方法,其特征在于,化合物1a、化合物1b,chiral PA与Rh2(OAc)4的反应摩尔比为1.0~1.5:0.5~1.2:0.05~0.1:0.01~0.05。
4.根据权利要求2所述的含3-苯基呋喃的2-苯基-4H-苯并[1,3]噁嗪类衍生物的制备方法,其特征在于,以化合物1a的用量为基准,所述分子筛的投料量为10.0mg/mmol;所述有机溶剂的用量为5mL~10mL/mmol。
5.根据权利要求2所述的含3-苯基呋喃的2-苯基-4H-苯并[1,3]噁嗪类衍生物的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷,所述分子筛为分子筛。
6.权利要求1所述的含3-苯基呋喃的2-苯基-4H-苯并[1,3]噁嗪类衍生物在制备抑制肿瘤细胞活性的药物中的应用,其特征在于,所述肿瘤细胞为结肠癌细胞,所述衍生物选自化合物2-9、化合物11-12、化合物14-18、化合物20-21中的至少一种:
7.权利要求1所述的含3-苯基呋喃的2-苯基-4H-苯并[1,3]噁嗪类衍生物在制备抑制肿瘤细胞活性的药物中的应用,其特征在于,所述肿瘤细胞为乳腺癌细胞,所述衍生物选自化合物3、化合物5、化合物9、化合物20-21中的至少一种:
8.权利要求1所述的含3-苯基呋喃的2-苯基-4H-苯并[1,3]噁嗪类衍生物在制备抑制肿瘤细胞活性的药物中的应用,其特征在于,所述肿瘤细胞为非小细胞肺癌细胞,所述衍生物选自化合物2-9、化合物11-12、化合物15-16、化合物20-21中的至少一种:
9.权利要求1所述的含3-苯基呋喃的2-苯基-4H-苯并[1,3]噁嗪类衍生物在制备抑制肿瘤细胞活性的药物中的应用,其特征在于,所述肿瘤细胞为骨肉瘤细胞,所述衍生物选自化合物5-8、化合物14、化合物16、化合物20-21中的至少一种:
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GR01 | Patent grant | ||
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